Medicina Clínica 1 (Hematología) Gargiulo Tomás / Gallo Matías Nicolás - 2018

Mieloma múltiple
El mieloma múltiple constituye una proliferación maligna de las células plasmáticas derivadas de un solo
clon. El tumor, sus productos y la respuesta del huésped, ocasionan diversos trastornos funcionales
orgánicos y síntomas como:

 Dolores óseos o fracturas  Trastornos de la coagulación

 Insuficiencia renal  Síntomas neurológicos
 Predisposición a infecciones  Manifestaciones vasculares de
26  Anemias hiperviscosidad sanguínea
 Hipercalcemia
Etiología
La causa del mieloma múltiple es DESCONOCIDA. Tiene algún tipo de relación con la radiación
nuclear ya que se vieron casos en soldados de la segunda guerra mundial, después de 20 años de
latencia.

Eso sí, en pacientes con mieloma, se detectaron muchas alteraciones cromosómicas como:

 Hiperdiploidia (Cromosomas extra)

 Deleciones 13q14 y 17p13 Muchas son las mutaciones pero no hay una
 Traslocaciones t (11;14) – (t/4;14) – t(14;16) en común que me indique riesgo de
 Mutaciones N-ras, K-ras, B-raf mieloma

Incidencia y prevalencia
Mieloma múltiple representa el 1,3% de todas las neoplasias existentes y es el segundo cáncer
hematológico más frecuente después de los linfomas (13% en raza blanca/33% en raza negra).

En Argentina se diagnostican entre 4 y 5 casos cada 100000 habitantes por año.1

Patogenia
Las celulas del mieloma múltiple se unen a las celulas del estroma de medula ósea y a la matriz
extracelular gracias a proteínas de adhesión. Su unión permite la liberación de diferentes
mediadores y citocinas con efectos de supervivencia, antiapoptóticos, proliferación de las células
del mieloma múltiple y la resistencia a los fármacos.

1
https://www.diagnosticsnews.com/noticias/26472-sociedad-argentina-de-hematologia-taller-de-mieloma-
multiple-entrevista-al-dr-edvan-crusoe-2

Gargiulito®
-2018-
 Medicina Clínica 1 (Hematología) Gargiulo Tomás / Gallo Matías Nicolás - 2018

Clínica
DOLOR ÓSEO (70%)

Es el síntoma más frecuente del mieloma múltiple y se caracteriza

Las lesiones óseas pueden
de otras patologías porque se acentúa con los movimientos (A
aumentar a tal punto de
diferencia de las metástasis que duele por la noche). Un dolor óseo
presentarse como tumoraciones
que persiste durante el día, suele indicar una fractura patológica.
palpables en especial en cráneo,
Es importante que el paciente se mantenga activo pero evitando
clavículas y esternón. Pueden
27 los traumatismos.
incluso aparecer en vertebras y
Las lesiones óseas del mieloma son ocasionadas por la comprimir la medula.
proliferación de celulas tumorales y activación de osteoclastos que
destruyen al hueso. Para colmo, las celulas del mieloma producen factores activadores de
osteoclastos y proteínas inhibidoras de formación osteoblástica.

Este proceso de catabolismo óseo genera gran movilización de calcio en sangre por lo que el cuadro
clínico puede estar dominado por complicaciones de la hipercalcemia. Con un suero salino +
prednisona (25mg 4vpd) suele aliviarse la hipercalcemia. Pueden agregarse Bifosfonatos.

PREDISPOSICIÓN A INFECCIONES

Otro problema que sufren estos pacientes son una mayor predisposición a infecciones bacterianas
(Neumonía y pielonefritis las más frecuentes) por microorganismos como:

 Streptococcus pneumoniae
 Staphylococcus aureus Más del 75% de los pacientes con
 Klebsiella pneumoniae mieloma múltiple padecen una
 Escherichia coli infección grave en algún momento
 BGN del aparato urinario de la evolución de la enfermedad.

Los factores que favorecen la predisposición a las infecciones son diversos:

 Los pacientes con mieloma tienen hipogammaglobulinemia difusa (Menor producción y mayor
destrucción de anticuerpos normales). Estos pacientes tienen respuestas de anticuerpos muy
pobres, especialmentente frente a antigenos
polisacaridos como aquellos que se encuentran en Cuando decimos mieloma múltiple,
la paredes bacterianas. hacemos referencia a que son
 Descenso de los subgrupos de linfocitos CD4+ “múltiples” celulas plasmáticas
 Granulocitos con poca lisozima involucradas. El mieloma que solo
 Migracion leucocitica mas lenta incluye IgG se lo denomina, Mieloma
 Anomalias en el complemento IgG.

Gargiulito®
-2018-
 Medicina Clínica 1 (Hematología) Gargiulo Tomás / Gallo Matías Nicolás - 2018

INSUFICIENCIA RENAL (25%)

Este problema es causado por diversos factores tales como:

 Hipercalcemia (+++)
 Daño tubular por excreción de cadenas ligeras (¡De los anticuerpos destruidos!) – El túbulo se
satura y se daña por acción toxica de las cadenas y por liberación de enzimas lisosómicas
28 intracelulares.
 Depósito de amiloide en glomérulos
 Hiperuricemia
 Infecciones repetidas Todos estos cuadros son reversibles
 Uso y abuso de AINES (Para aliviar eldolor) con su respectivo tratamiento.
 Uso de medios de contraste yodados
 Bifosfonatos
 Infiltración mielomatosa en el riñón (Raro)

La manifestación de esta lesión tubular es el síndrome de Fanconi del adulto que cursa con aumento
de la pérdida urinaria de glucosa y aminoácidos y una incapacidad del riñón de poder acidificar y
concentrar la orina.

Casi todas esas proteínas que se pierden por orina son cadenas ligeras y en general, la orina de estos
pacientes contiene poca albumina porque su función glomerular suele ser normal. Si hay lesión
glomerular, hay proteinuria no selectiva.

Este cuadro suele acompañarse de pseudohiponatremia (Es pseudo porque cada volumen de suero
contiene menos volumen por su pérdida de proteínas. Si estos pacientes se deshidratan, son
susceptibles a presentar IRA.

Se puede tratar esta complicación aumentando la hidratación con la adición de diuréticos para así
mejorar la diuresis y por ende mejorar la excreción de las cadenas.

Anemia normocítica/crómica (80%)

Esta complicación es secundaria a:

 Sustitución de la medula sana por celulas del mieloma

 Inhibición de la hematopoyesis por factores elaborados por el tumor
 Reducción de la produccion renal de eritropoyetina
 Ligera hemólisis

Algunos pacientes pueden presentar anemia megaloblástica por déficit de folatos.

Gargiulito®
-2018-
 Medicina Clínica 1 (Hematología) Gargiulo Tomás / Gallo Matías Nicolás - 2018

Suele responder a la adición de eritropoyetina.

Otras complicaciones
 Granulocitopenia/Trombocitopenia
 Anomalías de la coagulación (El componente M (Monoclonal) interactúa con los factores de
coagulación)
 TVP por uso de Talidomida, Lenalidomia, o Pomalidomida/Dexametasona
29  Alteraciones circulatorias/Fenómeno de Raynaud (Por formación de crioglobulinas
mielomatosas)
 Hiperviscosidad (Por las propiedades de las cadenas M) suele producir:
o Cefalea
o Fatiga
o Disnea
o Exacerbación o desencadenamiento de IC
o Trastornos visuales
o Retinopatías
o Coma
 Manifestaciones neurológicas (Suelen ser por la hipercalcemia)
o Dolores radiculares por colapsos óseos (+++)
o Letargia
o Debilidad
o Depresión
o Confusión
 Síndrome del túnel carpiano – Infiltraciones de nervios periféricos
 Hepatomegalia por infiltración de células plasmáticas (Raro)

Diagnóstico y estadificación
Para establecer el diagnostico de mieloma, deben ocurrir:
1. Plasmacitosis medular (>10%) – Plasmacitos CD138 con una cadena Kappa (65%) o Lambda
(35%) monoclonal. En un 3% de los pacientes no se detecta proteína M secretada (Mieloma no
secretor)
2. Componente M (Monoclonal – O sea Neoplásico) en suero, orina o ambos líquidos.
3. Daño terminal de órganos
Los pacientes que muestran 1 de estas 3 características tienen un 25% de posibilidad de evolucionar
y llegar a MM en cinco años mientras que aquellos con las tres características, tienen un 76% de
probabilidad.
Hay dos variantes importantes del mieloma, ambas muy sensibles a la radioterapia:
 Plasmocitoma óseo solitario – Lesión osteolítica única sin plasmocitosis medular. Pueden
reaparecer en otros huesos o evolucionar a un mieloma.

Gargiulito®
-2018-
 Medicina Clínica 1 (Hematología) Gargiulo Tomás / Gallo Matías Nicolás - 2018

 Plasmocitoma extramedular – Lesiones en tejido linfoide submucoso de la nasofaringe o los

senos paranasales sin que exista plasmocitosis medular. Es raro que pase a ser MM.

Ambas se acompañan de componente M (Monoclonal) en el 30% de los casos y tienen una

supervivencia media de 10 años.

El diagnóstico se basa en
 Una buena valoración clínica, buscando dolor óseo a la
palpación y tumoraciones.
30  Radiografía de tórax y huesos que puedan indicar lesiones
líticas en sacabocados u osteopenia difusa en el 80% de los
pacientes. No se debe usar la gammagrafía ósea con Tecnecio
99. Si hay dudas se puede optar por una tomografía por
emisión de positrones o una RMN.
 RMN para evaluar la compresión de la medula o raíces
nerviosas.
 Afectación renal – 20% de los pacientes pueden presentar aumento de la creatinina sérica por
encima de los 2mg/dl.
 Hemogramas/Biometrías hemáticas para buscar anemias y ERS
(Va a estar elevada)
 Electroforesis de proteínas y medición de inmunoglobulinas
sérica para poder detectar proteína M (80% de los casos)
 Inmunoelectroforesis (IEF) para detectar las concentraciones
de los componentes M que la electroforesis de proteínas no
capta (93% de los casos).
 Orina de 24 horas para detectar la excreción de proteínas de
Bence Jones (Si hacemos electroforesis e IEF tenemos proteína Punción de la MO ¡¡Mirá la
(+) en el 97% de los casos). cantidad de células plasmáticas!!
 Cuantificación de microglobulina β2 (!!!)
Las proteínas de Bence Jones son proteínas de
La FAL so sirve porque suele estar normal debido a la falta de actividad
bajo peso moléculas, constituidas por cadenas
osteoblástica. ligeras de inmunoglobulinas. Estas proteínas
Un 1% de los pacientes puede padecer una leucemia de celulas aparecen en la orina de pacientes con mieloma
plasmáticas. múltiple.
El componente del suero es:
IgG 53%
IgA 25%
IgD 1%
En el 1% de los casos no se encuentra componente monoclonal. Esto se debe a que las cadenas
ligeras las catabolizó el riñón previamente. En casos así, se las busca en suero.
20% de los pacientes solo tiene cadenas ligeras en el suero y la orina.
Con respecto a la foto del frotis, en la medula ósea, las células plasmáticas suponen más del 10% de
las células nucleadas en el 96% de los pacientes. En el 4% restante, el estudio muestra menos del

Gargiulito®
-2018-
 Medicina Clínica 1 (Hematología) Gargiulo Tomás / Gallo Matías Nicolás - 2018

10% (Porque la afectación es focal y no difusa). Si esto ocurre se debe repetir el estudio o hacer una
biopsia de una lesión ósea o extramedular discreta.

Pronóstico
El isotipo de las cadenas ligeras influye en el pronóstico y el tratamiento del paciente. Pacientes con
cadenas ligeras Lambda tienen menor supervivencia porque producen lesiones renales y formación
de amiloide con más frecuencia que aquellos que tienen cadenas ligeras Kappa.
31 La microglobulina β2 es el factor de predicción más poderoso para pronosticar la supervivencia y
sustituye a la estadificación. Esta microglobulina es una proteína con homologías con la región
constante de las inmunoglobulinas. Dependiendo la concentración de la misma y de la albumina, se
puede pronosticar la supervivencia del paciente (Sistema ISS):

Concentración de microglobulina β2 (M-β2) Supervivencia esperada promedio

M-β2 <0,004 g/L 43 meses
M-β2 >0,004 g/L 12 meses
Concentración Estadio Supervivencia esperada media
M-β2 <3,5 y albúmina >3,5 I (28%) 62 meses
M-β2 <3,5 y albúmina <3,5 o II (39%) 44 meses
M-β2 = 3,5-5,5
M-β2 > 5,5 III (33%) 29 meses

Otros elementos que sugieren enfermedad de alto riesgo

 Leucemia de novo de Plasmacitos
 Enfermedad extramedular
 Mayor nivel de LDH
 Perfil de expresión génica de alto riesgo –Anomalías citogenéticas e hiplodiploidia!

El sistema ISS y el análisis de cambios citogenéticos es el método más usado para valorar el
pronóstico.

Gargiulito®
-2018-
 Medicina Clínica 1 (Hematología) Gargiulo Tomás / Gallo Matías Nicolás - 2018

El Mieloma Múltiple es INCURABLE

Expectativa de vida 2018 ≈ 5 años

32

La respuesta al tratamiento la
puedo medir con la concentración
de cadenas ligeras libres en suero.
Tratamiento
Solo se tratará con trasplante de células progenitoras autólogas a los pacientes con Mieloma
Múltiple confirmado. Aquellos con MM latente o GMSI (Gammapatía monoclonal de significado
incierto) tienen otro esquema de tratamiento.

Gargiulito®
-2018-
 Medicina Clínica 1 (Hematología) Gargiulo Tomás / Gallo Matías Nicolás - 2018

33

A pacientes que presentan buen estado general, patologías asociadas y edad menor a 70 años se los
considera para el trasplante de células de sangre periférica con quimioterapia en dosis altas. Este
tratamiento no cura la enfermedad pero prolonga la supervivencia libre de recidivas total.

Casi todos los pacientes con mieloma múltiple recidivan al final (Mieloma refractario).
Dexametasona, alquilantes, Talidomida, Lenalidomida y Bortezomib en monoterapia o combinados
son opciones para tratar este cuadro.

Se puede además, adicionar radioterapia paliativa solo para aquellos pacientes que tengan mieloma
múltiple con dolor incapacitante y un proceso focal bien definido que no haya respondido a la
quimioterapia. Los analgésicos combinados con quimioterapia suelen permitir controla el dolor.

Gargiulito®
-2018-
 Medicina Clínica 1 (Hematología) Gargiulo Tomás / Gallo Matías Nicolás - 2018

Formas clínicas especiales (Variantes del mieloma múltiple)

1. Mieloma múltiple latente (Asintomático)
Existe presencia de proteína M superior a 3g/dl en suero o de 10-60% de celulas plasmáticas clonales
en la medula ósea sin que existan acontecimientos definidores de mieloma ni amiloidosis.

Son pacientes parecidos a GMSI pero tienen mayor riesgo a progresar a un Mieloma Múltiple.

2. Leucemia de celulas plasmáticas

34 Tienen más del 20% de celulas plasmáticas en sangre periférica. La leucemia es primaria si está en
fase leucémica al momento del diagnóstico o secundaria si es por un mieloma múltiple que tuvo
transformación leucémica.

3. Mieloma no secretor
No tienen proteína M en suero ni orina y son solo el 3% de los casos de mieloma. Debo confirmar el
diagnóstico mediante inmunoperoxidasa, inmunofluorescncia o Citometría de flujo.

4. Mieloma osteoesclerótico (Síndrome POEMS – Cada letra es una característica)

Se caracteriza por Polineuropatía, Órganomegalia, Endocrinopatía, proteína M y cambios cutáneos
(Skin).

5. Plasmocitoma óseo solitario

Se diagnostica evidenciando celulas plasmáticas de mieloma conformando un tumor solitario. No
debe haber otra lesión evidenciada. Se trata con radioterapia y tiene buena supervivencia. No suelen
progresar a Mieloma Múltiple pasados los 3 años.

6. Plasmocitoma extramedular
Se localizan en un 80% en las VAS (Sobretodo cavidad nasal y senos paranasales, nasofaringe y
laringe). Otras localizaciones son tubo digestivo, SNC, vejiga, tiroides, mama, testículo, glándula
parótida o ganglios linfáticos.

Gargiulito®
-2018-
 Medicina Clínica 1 (Hematología) Gargiulo Tomás / Gallo Matías Nicolás - 2018

Diagnóstico diferencial

1. Macroglobulinemia de Waldenström – Macroglobulinemia primaria

Se da por proliferación de celulas plasmáticas y linfocitos con produccion de proteína M de tipo IgM.
No se sabe la causa. Suelen presentar debilidad, astenia y hemorragias. También puede haber visión
borrosa, pérdida de peso, síntomas neurológicos, IC e infecciones a repetición. Las complicaciones
descriptas para el MM son raras en este caso.

Al examen físico se constata palidez, hepatoesplenomegalia y linfoadenopatías. Puede haber

35
infiltrados pulmonares difusos y masas aisladas.

Solo se los trata si presentan anemia u otra complicación. El Rituximab es una opción viable.

2. Sindrome de hiperviscosidad
Se produce en pacientes con macroglobulinemia de Waldeström que tienen concentraciones séricas
elevadas de proteína M tipo IgM (>5g/dl) y en ocasiones con pacientes con MM con IgA. El paciente
se presenta con hemorragias nasales, gingivorragia, hemorragia posquirúrgica y/o digestiva.
También se pueden ver hemorragias retinianas con congestión vascular en “ristra de salchichas”.

En ocasiones el paciente puede referir visión borrosa, mareos, cefalea, vértigo, hipoacusia, ataxia,
parestesias, somnolencia y hasta coma. Para el tratamiento debe hacerse plasmaféresis con
albumina hasta que el paciente este asintomático.

3. Enfermedades de cadenas pesadas

Se caracteriza por encontrar proteína M que corresponde a una porción de la cadena pesada. El
paciente se presenta con clínica similar a un linfoma y hasta puede estar asintomático. Aparece
hepatoesplenomegalia en un 60% y anemia casi en la totalidad de los pacientes.

Se trata con Melfalán más Prednisona o el mismo tratamiento para un Linfoma NH.

4. Crioglobulinemia
Las crioglobulinas son proteínas plasmáticas que precipitan cuando se enfrían y se disuelven cuando
se calientan. Suelen ser IgM o IgG y se asocian a macroglobulinea, MM o GMSI. Los pacientes
presentan grave compromiso cutáneo (Ulceras y esfacelación de la piel y TCS).

Se los trata de manera sintomática.

Gargiulito®
-2018-