MIELOMA MULTIPLE (o Mielomatosis o Enfermedad de Kahler)

Concepto: Prototipo de gammapatia monoclonal maligna, caracterizada por:

- Proliferación de células de estirpe linfoide B de origen post-centro germinal situadas

en el último estadio madurativo: células plasmáticas
- Presencia de una paraproteina en suero y/u orina.

Clasificación:

Epidemiologia:

- Neoplasia de CP mas frecuente

- Incidencia reportada internacionalmente varia de 0,2 a 5,1 casos x 100.000 habitantes
año.
- 1% de todas las neoplasias
- 10% de las hemopatías malignas en caucásicos
- 20% de las hemopatías malignas en Afroamericanos
- Relación Masculino-Femenino 1.4: 1
- Es 2 veces mas frecuente en raza negra
- Edad media presentación: 60-70 años.
 15% menor 50 años
 2% menor 40 años
 Excepcional 0,3 % menor a 30 años

Factores de riesgo:

 Raza, sexo
 Insecticidas y pesticidas (dioxina aumenta el riesgo de mieloma 3-4 veces)
 Químicos ambientales: Benceno
 Radiaciones ionizantes
 Agentes virales
-VIH
-HV8SK (Virus herpes simple tipo 8)
 Otros desencadenantes:
-GMSI
-Historia familiar
-Enfermedad extramedular
  Profesiones riesgosas
-Departamentos que usan radionúclidos
-Uso de sustancias químicas en la agricultura procesadores de alimentos
-Industrias del: caucho, cosméticos y decoración.

Fisiopatología:

dentro de estas
Estimulacion Paraproteina
Trastorno del sistema inmune Secrecion de Ig habra proliferacion
antigenica monoclonal como
asociado con edad especifica de celulas
prolongada produccion.
plasmaticas

Teoría molecular del Mieloma Múltiple:

Translocación 11;14:
- Se detecta por cariotipo de metafase en 5% y por FISH en 15%-20%
- Produce la sobreexpresión del gen de ciclina D1
- Pacientes tienen con frecuencia un mieloma oligosecretor o de cadenas ligeras.
- Expresan CD20
- Morfología linfoplasmocitaria
- Inicialmente caracterizada por un subgrupo de pacientes con mejor pronostico
- Estudios recientes en pacientes tratados con QMT en altas dosis y TMO autólogo
sugieren un efecto neutro.
Translocación 4;14
- Se detecta por FISH en 15% de los pacientes con MM
- Se caracteriza por la formación de un gen de fusión IgH-MMSET y sobreexpresión de
FGFR3.
- Asociada con:
o Sobrevida menor en los pacientes tratados con QMT convencional o TAMO
o Menor sobrevida libre de eventos post-TAMO
o Sobrevida global significativamente menor.
Traslocación 14;16
- Detectada en 2% a 10% de los pacientes
- La sobreexpresión de c-MAF
o Estimula la progresión en el ciclo celular mediante la sobreexpresión de ciclina
D2.
o Promueve la interacción con el microambiente de la MO, lo que aumenta la
secreción de VEGF, fenómenos importantes en la sobrevida de la célula
mielomatosa.
- Sobrevida menor en pacientes tratados con QMT convencional

FGFR3:

- Se encuentra disregulado en el 25% de los pacientes con MM

- La sobre-expresion del receptor ocasiona activación de:
STAT1
STAT5a Producción de citocinas que favorecen el crecimiento tumoral.
STAT5b

D13a14:
 - Detectada por citogenética en 10% a 20% de los casos, y por FISH en 30 a 55% de los
casos en todas las fases del mieloma.
- 20-25% de los pacientes fuerte asociación con:
o Menor tasa de respuestas
o Resistencia a drogas
o Corta sobrevida
- Sobreexposición de genes relacionados con el control del ciclo celular explicando el
peor pronostico asociado.

Mutaciones de proteínas RAS:

- Detectadas en 35% a 50% de los pacientes

- A través de señalizaciones intracelulares se produce la activación de la ciclina D1.
- La frecuencia de las mutaciones puede aumenta en las fases mas avanzadas de la
enfermedad.
- Mutaciones en K-ras, pero no en N-ras, han sido asociadas con una sobrevida menor.

Deleción del cromosoma 17p13 (p53)

- Presente en 10% de los pacientes con MM

- Asociada con una sobrevida menor en pacientes tratados con QMT convencional
- Pronostico muy desfavorable y resistencia a la QMT

ALTERACIONES GENETICAS PRIMARIAS:

Traslocaciones recurrentes en 50% de los pacientes con mieloma multiple que serán el evento
inicial para involucrar a la región “switch” del gen IgH (14q32), regiones no aleatorias en las
cuales se localizan:

- Genes de la familia de las ciclinas D (ciclina D3, D1)

- Miembros de la familia MAF
- FGFR3

Otra mitad de los pacientes se caracterizan por:

- Múltiples trisomías (Hiperdiploidía), de los cromosomas 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19, 21.

ALTERACIONES GENETICAS SECUNDARIAS:

- Consecuencias de la inestabilidad genómica de las células neoplásicas.

- Destacan:
o Monosomia/deleción del cromosoma 13
o Deleción del cromosoma 17
o Amplificación del cromosoma 1
- Otras alteraciones genéticas comunes son las mutaciones somaticas en genes tales
como:
o P53 (con la consiguiente perdida de función)
o FGFR3
o NRAS
o KRAS
- Una región que comúnmente se encuentra presente en las translocaciones
secundarias es la 8q24, donde está localizado el gen MYC.
Hay otra teoría:

Teoría del microambiente medular:

Moléculas de adhesión en las células

o Anclaje de las CP
o Papel en el trafico celular
o Estimulo de secreción de IL-6
o Transducción de señales para el
crecimiento, diferenciación y
supervivencia de la célula
mielomatosa.

estas alteraciones en el microambiente

medular produce alteraciones en células B,
que dan origen a un mieloma multiple, estas
células se acumulan en espacios medulares
(lesiones en sacabocado).

Esta alteración produce una alteración en regeneración, resorción normal del hueso.

- Producen hiperactivación de osteoclastos por lo tanto nuestros huesos no tienen la

misma actividad de resorción y reparación.

El sistema RANK/RANKL/OPG:

- Es un sistema que nos permite la activación del osteoclasto, será interrumpido en las
células alteradas.

Oncogenes anti-apoptoticos:

Bcl-2:
 Proteína localizada en las membranas mitocondriales en donde funciona como
inhibidor de la cascada de la apoptosis.
 5-15% de los pacientes existe translocación de Bcl-2
 80-100% de los pacientes expresan niveles elevados.
  Molécula reguladora del ciclo celular.
 Relación inversamente proporcional entre la expresión de Bcl-2 y el índice proliferante
de las células de MM.

Manifestaciones clínicas:

Secundarias a:
- Proliferación tumoral plasmocelular en la MO
- Proliferacion en otros órganos y tejidos
- Proliferacion de la proteína monoclonal
- Secrecion de citoquinas
- Alteraciones del sistema inmune
Principales manifestaciones clínicas:
 Anemia
 Insuficiencia renal
 Hipercalemia
 Lesiones osteolíticas

DOLOR OSEO: (60-80%)

 Esta en intima relación con:

- Hipercalcemia
- Manifestaciones neurológicas
 Tipo mecánico: (huesos que contienen mayor cantidad de tejido hematopoyético):
cráneo humero, costillas, espina dorsal, pelvis y fémur.
 Localización especifica
 Particularidad radiológica
- Osteolisis
- Osteoporosis 80%
- Fracturas patológicas
- Masas tumorales
- Vértebras en forma de cuña
- Hundimientos vertebrales

HIPERCALEMIA:

 1/3 de los pacientes al momento del diagnostico

 1/3 durante el curso evolutivo de la enfermedad
 Condicionando por aumento de la resorción ósea derivada de la activación de los
oseoclastos
 Responsable de las manifestaciones clínicas GI, SNC, renales
Manifestaciones radiológicas:

Nos evidencian:

1. Osteoporosis
2. Lesiones osteolíticas (pueden dar
fracturas)
3. Imágenes en sacabocado
4. Lesiones líticas
5. Presencia de fracturas patológicas
6. Aplastamientos vertebrales

Constitucionales 25%:

 Astenia
 Perdida de peso
 Anemia
 Fiebre debida a la enfermedad en menos del 5%.

Estas manifestaciones se deben a:

a) Infiltración medular
b) Mala utilización de Fe
c) Eritropoyesis ineficaz
d) Insuficiencia renal
e) Mala respuesta a la EPO
f) Sangramientos
g) Anemia hemolítica autoinmune

La Insuficiencia renal:

 Característica del MM y es 2da causa de muerte

 Creatinina mayor a 2 mg/Dl (25-30%)
 Insuf renal (crónica, aguda, síndrome de Fanconi, nefrótico)

Insuficiencia renal crónica es multifactorial:

Factores mas importantes:

- Eliminación de cadenas ligeras de Ig ( proteinuria de vence-Jones)
- Hipercalcemia
- Deshidratación
Otros factores:
- Hiperuricemia
- Sepsis urinaria
- Hiperviscosidad
- Infiltración tumoral
- Amiloidosis

Riñón del mieloma:

  Cilindros hialinos o reticulares rodeados por sincitio de células epiteliales o gigantes
multinucleares depositadas a nivel de los tubulos distales y colectores.
 Gotas hialinas en células epiteliales
 Nefrocalcinosis
 Fibrosis intersticial
 Atrofia tubular

Los glomérulos están preservados excepto en 2 ocasiones:

1. Cuando hay amiloidosis, predominantemente asociada a cadenas ligeras lambda.

2. Enfermedad de deposito de las cadenas ligeras tipo Kappa

Que dan una proteinuria glomerular con valores de síndrome nefrótico.

Infecciones:

- Primera causa de muerte

- Incidencia de 0,5-3 episodios/paciente/año
- Sitios + frecuentes:
o Pulmonar(neumonía neumocócica)
o Urinario (bacilos gram -)
o Piel (herpes zoster) es rara
- Hipoganmaglobulinemia policlonal: responsable de la suceptibilidad infecciosa.

Se producen por la:

 disminución de los linfocitos B

 disminución de IL-4
 alteraciones funcional de las NK y actividad de sistema de complemento
 neutropenia
 infiltración
 quimioterapia
 insuficiencia renal

 Alteraciones cuantitativas o cualitativas de los linfocitos:

o desaparición de células de memoria antigénica B y T
o maduración incompleta de células pre B y T
o disminución de la proporción Cd4+/CD8+
 mayor catabolismo de las Ig
 inhibición selectiva de células plasmáticas
 neutralización de linfocitos productores de Ac
 defectos del complemento y la opsonización
 disfunción granulocítica
 agravamiento por otros factores: neutropenia, R/ al tto.

Alteraciones neurológicas:

 Comprension medular y radicular

 Infiltración del SNC
 Lesiones asociadas a amiloidosis:
 - Síndrome de túnel carpiano
- Polineuropatía mixta progresiva difusa
 Polineuropatia no asociada a amiloidosis
 Leucoencefalopatía multifocal progresiva
 Encefalopatía hipercalcémica

Alteraciones cardiovasculares:

 Infiltración amioloide
 Miocardiopatía
- Dilatada
- Restrictiva
 Insuficiencia cardiaca congestiva

Efecto de la proteína anormal:

Síndrome de hiperviscosidad: (4-8%)

- Depende de la concentración y características medulares de la paraproteina
- Mas frecuente en IgA, IgG2 por la estructura de Ig que favorece la formación de
polímeros y agregados.
- Se asocia con frecuencia a hemorragias.
Fenómenos hemorrágicos:
- 15% de IgG
- 30% de IgA
- Factores V, X, VIII, II, I
- Alteración funcional plaquetaria
- Enf. De Von Willebrand adquirido
- Diátesis hemorrágica: hematuria, epistaxis, equimosis.
Amiloidosis:
- 10% de los casos
- En el caso de MM BJ Lambda: Amiloidosis asociada
- Cuadro clínico debido a:
1. ICC
2. Sx del túnel carpiano
3. Polineuropatía periférica
4. Hipotensión ortostática
5. Dolores articulares

Examen físico:

 Dolor oseo a la presión (muy frecuente)

 Palidez cutaneo mucosa
 Hepatomegalia (20-30%)
 Esplenomegalia (excepcional)
 Tumores de CP fundamentalmente en cráneo y parrilla costal (10-15%)
 Exploración neurológica
- Paraparesia espástica
- Cuadro radicular en forma de ciatalgia
 Si tiene Amiloidosis asociada:
1. Ojos en mapache
 2. Macroglosia
3. Sx de túnel carpiano
4. Neuropatía periférica
5. Cardiomegalia
6. Arritmias
7. Alteraciones de la conducción EKG
8. Bajo voltaje
9. Hipotensión ortostática
 Plasmocitomas extraóseos es infrecuente

Complementarios:

 Hemograma
 Eritrosedimentación
 Coagulograma
 Fibrinógeno
 Estudio de función hepática
 Estudio de función renal
 Glicemia
 Calcio serico
 Deshidrogenasa láctica
 Estudios serológicos
 Proteinuria de Bence Jones
 Proteinas totales
 Electroforesis de proteínas en suero
 Inmunoelectroforesis de proteínas en suero.

COMPLEMENTARIOS:
Cuantificación de inmunoglobulinas séricas.
Determinación de cadenas ligeras en suero.
Prueba de Coombs.
Medulograma.
Biopsia de médula ósea.
Survey óseo: es un estudio radiológico de todo el cuerpo, desde la cabeza hasta miembros
inferiores.
Rx de tórax.
Ultrasonido abdominal.
Resonancia Magnética Nuclear (opcional)
TAC (opcional)
Ganmagrafía ósea (opcional)
Prueba de la función plaquetaria (opcional)
Actividad Proliferativa
Estudios para multirresistencia a drogas
Hemograma.
Anemia moderada: Hb >10 g/dl (50-70%)
Anemia severa: Hb < 8g/dl (20-25%)
Esta anemia se debe a:
- Infiltración medular
- Mala utilización del Fe
- Eritropoyesis ineficaz
 - Insuficiencia renal
- Mala respuesta a la Eritropoyetina
Recuento de leucocitos normal
Neutropenia y Trombocitopenia (en estadios finales)
Sangre periférica:
Fenómeno de Rouleaux, típico del mieloma múltiple, son glóbulos rojos en apilado de
monedas.
Plasmocitos generalmente escasos y si >2.000/ microlitro se plantea que el MM se ha
leucemizado

Eritrosedimentación:
Marcadamente elevada. habitualmente > 40 mm/h.
Es uno de los procedimientos que se realizan con frecuencia y que junto con los dolores óseos
y la anemia hace sospechar la enfermedad.
Medulograma:
Médula infiltrada por la presencia de Células Plasmáticas >10% (40-60%)
Patrón característico de infiltración en parcheado (escasa influencia pronóstica)
El porcentaje de Células Plasmáticas puede variar según el lugar de punción.

Las células tendrán una morfología heterogénea, quiere decir que encontraremos células
plasmáticas normales, con células plasmáticas atípicas.
Células Plasmáticas atípicas:
- Derivadas de un asincronismo madurativo núcleo citoplasma.
- Anormalidades en la estructura nuclear con nucleolos prominentes y cromatina poco
condensada.
Células Plasmáticas multinucleada:
 - Cuerpos de Dutcher: inclusiones dentro del núcleo
- Cuerpos de Russell: inclusiones citoplasmáticas.
- CF flameada
- Células plasmáticas de Mott: presencia de vesículas dentro de la célula.
Biopsia de médula ósea (BMO):
Se discute su realización opcional
Indicada cuando fracasa la punción aspirativa
Ventajas sobre el medulograma:
- Mejor valoración del grado de infiltración tumoral
- Permite evaluar la angiogénesis
- Información pronóstica.
Estudios electroforéticos:
Se caracteriza por la electroforesis de proteína
Esquema de electroforesis de proteína normal:
- La curva de la albumina siempre será la más alta.
- La curva de gamma es la mas prolongada por todas las Ig.

Componente monoclonal:
Estos estudios son de un paciente con mieloma múltiple, donde observamos:
- Pico en gamma que se traduce en la presencia de un componente M (monoclonal).
Para saber cual es el componente monoclonal en el mieloma múltiple se hace un estudio de
nefelometría que identifica o cuantifica específicamente a las Ig involucradas.
- El estudio electroforético es el marcador biológico más característico del mieloma
múltiple, es la presencia del Componente Monoclonal en suero u orina.
- La presencia del Componente Monoclonal condiciona una hiperproteinemia en el 80%
de los casos con una albumina normal o baja.
- Hipogammaglobulinemia policlonal (75%).
- Hipoalbuminemia.
Clasificación de acuerdo con el isotopo de Ig monoclonal:

Inmunofijación:
Inmunoelectroforesis e inmunofijación.
- Una vez detectado el Componente Monoclonal es necesario identificar el isotipo de
cadena pesada o ligera
- Confirma el carácter monoclonal
- Precipita la Ig monoclonal con el antisuero correspondiente
Nefelometría y densitometría
- Cuantificación de Ig.
Bioquímica sanguínea:
Creatinina elevada (25-30%)
Hipercalcemia (20-30%)
Hiperuricemia (más rara)
Beta 2 Microglobulina ↑: Indica actividad T y fallo renal
Proteína C reactiva ↑ (IL-6/sIL-6R): ↑ (30-60%)
LDH elevada
Albúmina disminuida
Marcadores urinarios de reabsorción ósea estarán elevados:
- Desoxipirinolona
- Colágeno tipo I Impacto pronóstico, monitorización en el tto con bifosfonatos.
- Telopeptido
Citogenética y biología molecular:
Cariotipo convencional (Se detectan alteraciones en 30-60%)
FISH (Alteraciones en +80%)
Sondas para todos los cromosomas (100%)
Alteraciones más frecuentes
- Trisomías: 1, 3, 5, 8, 9, 11.
- Monosomías: 12, 22, 14, 6, 8, 10, X, Y.
- GEN IgS 14q32:
o Traslocación (4; 14)
o Traslocación (11; 14)
 o Traslocación (14, 16)
o Cariotipos complejos
Estas alteraciones en el cariotipo se traducen como alteraciones geneticas por elevaciones de
los oncogenes y proteinas resultantes de estos.
Oncogenes:

Inmunofenotipo: es el estudio de los marcadores de superficie celular.

Marcadores inmunológicos:
- Importante en el monitoreo de la enfermedad residual tras el tratamiento.
- Permite el Diagnostico Diferencial entre GMSI y MM
Una célula plasmática normal marcará: CD 138+, CD 38++, CD 19 +, CD 56 -, CD 27+.
Una células plasmática mielomatosa marcará: CD 45 +, CD 38 +++, CD 19 -, CD 56++, CD 27 -, T
CD 4 disminuidas en sangre periférica, expresión de antígenos aberrantes.
El inmunofenotipo es importante en el monitoreo de la enfermedad residual tras el
tratamiento. Permite el diagnóstico diferencial entre gamapatía monoclonal de significado
incierto (GMSI) y Mieloma Múltiple.

Actividad proliferativa:
Incorporación de timidina tritiada.
Incorporación de bromo-deoxi-uridina.
Expresión nuclear del antígeno Ki-67.
Tinción del ADN con ioduro de propidio con marcaje antigénico simultáneo de las células
plasmáticas (CD 38/CD138).
Análisis por citometría de flujo:
Permite conocer la distribución del ciclo celular de la Célula Plasmática y definir qué porcentaje
está en fase de síntesis.
Los pacientes con fase de síntesis > 2% de las Células Plasmáticas: mal pronóstico.
Multiresistencia a drogas:
Eliminación o inactivación de la droga por mecanismo de antiapoptosis y reparación del daño
celular inducido por la droga.
DIAGNÓSTICO:
International Myeloma Working Group: según los siguientes criterios

Criterios mayores:
I Plasmocitoma demostrado por biopsia
II Plasmocitosis medular > 30%
III Pico monoclonal en suero
- > 3,5 g/dl para IgG ó
- > 2 g/dl para IgA ó
- ≥ 1 g/24h de cadenas ligeras en orina
Criterios menores:
A Plasmocitosis medular del 10-30%
B Pico monoclonal presente, pero menor que el definido arriba
C Lesiones óseas líticas.
D Inmunoglobulinas normales disminuidas
- IgM < 50 mg/dl
- IgA < 100 mg/dl
- IgG < 600 mg/dl

VARIEDADES:
- Mieloma franco
- Mieloma quiescente
 - Leucemia de células plasmáticas
- Mieloma no secretor
- Mieloma de IgD
- Mieloma multiesclerotico (POEMS)
- Plasmocitoma solitario del hueso
- Plasmocitoma extramedular
MIELOMA QUIESCENTE:
- Componente M sérico > 3 g/dl
- Medula Osea: > 10% de Células plasmáticas.
- No hay anemia e insuficiencia renal
- No hay alteraciones esqueléticas
- Hipogammaglobulinemia policlonal
- Pequeñas cantidades de componente M en orina
- Agregados de Células Plasmáticas en Biopsia de Médula ósea
- Índice de marcaje de células plasmáticas +
- Índice de proliferación celular bajo
La progresión depende de:
- La cuantía del Componente monoclonal
- Tipo inmunológico (IgA)
- La proteinuria de Bence Jones > 50mg/24h
No se debe administrar tratamiento si no hay progresión evidente de la enfermedad.
LEUCEMIA DE CÉLULAS PLASMÁTICAS:
2% de todos los casos de mieloma múltiple
Sangre Periférica: > 20% de Células Plasmáticas circulantes (CACP > 2.000/microlitro)
Proporción de células plasmáticas en fase de síntesis es mayor
Primaria (conteo mayor 60%)
- Responde mejor a la poliquimioterapia que al melfalán y la prednisona
- Respuesta de corta duración.
Secundaria (conteo mayor 40%)
- Manifestación leucémica del mieloma múltiple en fase terminal
- Tienen más alteraciones citogenéticas y valores más elevados de IL-6 que los pacientes
con mieloma múltiple.
Citogenética: cariotipo complejo (monosomía del 13 y 7)
Curso más agresivo, pero menos lesiones osteolíticas
Mayor frecuencia de afectación extramedular, anemia, trombocitopenia, hipercalcemia e IR
Tratamiento: mala respuesta, malos resultados
Mediana de supervivencia < 6 meses
MIELOMA NO SECRETOR:
Clínica sugestiva de mieloma, representa en 1 % de los Mielomas Múltiples.
No se detecta el componente monoclonal en sangre ni orina.
Por métodos inmunohistoquímicos o de inmunofluorescencia se puede detectar la presencia
de la proteína monoclonal en el citoplasma de la célula plasmática “no excretor”.
En algunos casos no se puede demostrar la síntesis del componente M por la célula plasmática
“no productor” o no secretor propiamente dicho.
Cuando el mieloma es de tipo Bence Jones kappa y solo se detectan cadenas ligeras en suero u
orina mínimas cantidades se denomina “oligosecretor”.
Menor afectación renal. Sobrevida más larga.
MIELOMA SECRETOR DE IGD:
Algunos lo discuten como entidad aparte
2 % de los pacientes con mieloma múltiple.
Descrito en pacientes más jóvenes con curso clínico más agresivo
Componente monoclonal más pequeño o ausente (siempre sospecharlo ante
hipogammaglobulinemia severa en ausencia de componente monoclonal).
La proteinuria de Bence Jones es más frecuente del tipo lambda (60%)
Los plasmocitomas extramedulares, la insuficiencia renal, la leucemia de células plasmáticas y
la amiloidosis son más frecuentes en el Mieloma IgD.
Sobre vida más corta.
MIELOMA OSTEOESCLERÓTICO (SÍNDROME DE POEMS)
Polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica con incapacidad motora, más lesiones
óseas.
Muy infrecuente. Se presenta en 4º-5º década de la vida
Relación M/F: 2/1
Hb normal, trombocitosis frecuente
Medula ósea: < 5% de infiltración por Células Plasmáticas.
Hipercalcemia e Insuficiencia renal poco frecuentes.
Proteína monoclonal tipo IgA λ frecuente
Proteinorraquia alta
Hepatoesplenomegalia, hiperpigmentación, ginecomastia, edemas, acropaquías, hipertricosis,
atrofia testicular e impotencia.
Diagnóstico: biopsia de la lesión osteosclerótica
La radioterapia en las lesiones mejora la sintomatología
Si hay múltiples lesiones: trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) -autólogo
y tratamiento citostático
Los pacientes pueden sobrevivir muchos años.
PLASMOCITOMA SOLITARIO DE HUESO:
Evidencia histológica de que el tumor se compone de Células Plasmáticas idénticas a las del
Mieloma múltiple.
Medula ósea: no evidencia de mielo múltiple.
No hay componente monoclonal en suero ni orina
No otras lesiones óseas de Mieloma múltiple.
Localización en CV (vértebras torácicas en el 50% de los casos)
1/3 se localiza en cintura escapular, pelvis o huesos largos de las extremidades
Entre 1/3 y ½ de las lesiones óseas se extienden por contigüidad a partes blandas.
De existir algunas excepciones que muestren componente monoclonal, el tratamiento para las
lesiones solitarias (radioterapia) deben hacerlo desaparecer
No tiene ventajas de la quimioterapia convencional.
- 55% de los pacientes evolucionan a mieloma múltiple franco en 10 años
- 10% de los pacientes presentan recurrencias locales
Sobrevida de aproximadamente 10 años

PLASMOCITOMA EXTRAMECULAR:
Origen fuera de la medula ósea.
Localización más frecuente: vías respiratorias superiores y cavidad oral (80%)
Síntomas respiratorios
Predominio de proteína monoclonal IgA
Diagnóstico basado en la histología del tumor extramedular con ausencia de mielo múltiple.
Tratamiento: irradiación que con frecuencia lleva a la curación
15% evoluciona a mieloma múltiple franco.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:
Gamapatías monoclonal de significado incierto (GMSI):
- Componente monoclonal < 3g/dl
- Medula ósea: infiltración < 10% de células plasmáticas.
- No osteólisis
- No Insuficiencia renal
- No anemia
Amiloidosis
- Componente monoclonal < 3g/dl
- Medula ósea < 20% células plasmáticas.
- No osteólisis
- Clínica típica de Amiloidosis
Linfoma + Componente monoclonal
- Histología de las células que infiltran Medula ósea o ganglio
- No osteólisis
Carcinoma
- No hay componente monoclonal
- Histología de las células proliferantes

Evolución natural del mieloma múltiple:

- Fase preclínica: GMSI o mieloma quiescente
- Fase sintomática: tenemos al componente M, una respuesta al tratamiento y recaídas.
- Fase agresiva terminal: se caracteriza por la presencia de pancitopenia y
plasmocitomas extramedulares.
ESTADIFICACIÓN:

Subclasificacion:
A. Función renal relativamente normal (Creatinina sérica <2 mg/dl)
B. Creatinina sérica mayor o igual a 2 mg/dl
Grados de afectación ósea:

 Grado 0: Radiología ósea normal

 Grado 1: Osteoporosis generalizada
 Grado 2: < 4 regiones con lesiones Oseas
 Grado 3: mayor o igual a 4 regiones con lesiones óseas y/o fractura patológica
no vertebral ni costal
British Medical Research Council:
Estadio A:

 Urea < 8 mmol/L

 Hb > 10 g/d
 Sintomas generales minimos
Estadio B:

 No A
 No C
Estadio C:

 Urea > 10 mmol/ L

 Hb < 7,5 g/dl
 Actividad física restringida
Citología de Berth:

 Bajo grado (60%)  Marchalko, Células pequeñas

 Grado Intermedio  Células hendidas, asincrónico y polimorfo
 Algo grado (20%)  Plasmablastico
Complicaciones:
 Insuficiencia renal
o Complicación más frecuente
o Factores que favorecen la aparición: Deshidratación, medicamentos
nefrotoxicos y los contrastes
 Infecciones
 Hiperviscocidad:
o Se presenta en < 2% de los casos
o Se diagnostica explorando el Fondo de Ojo mejor que por viscosimetria
 Hipercalcemia
 Compresión de la medula espinal
 Compresión vertebral
  Aplastamientos vertebrales
 Desmineralización esquelética
 Amiloidosis: Ocurre en el 12 – 15% de los pacientes
Pronóstico y evolución:

 Por las nuevas estrategias terapéuticas o mejoras en el Tto de soporte hay

mayor supervivencia del paciente con MM de 30 meses a + de 40 meses
 Expectativa de vida: Meses hasta 10 años
 La mediana de supervivencia:
o Pacientes que no responden al tratamiento inferior a 1 año
o Pacientes que responden al tratamiento inicial: > de 3 años
 Antes de los agentes alquilantes, la mediana de supervivencia de estos
pacientes era inferior a un año.
 Evolución muy variable
 Algunos fallecen a los pocos meses del diagnostico
 Otros superan los 10 años de supervivencia
Pronostico:

 Huésped
1. Edad avanzada
2. Estado general
 Clon tumoral
1. Actividad proliferativa de CP
 Labeling index > 1 – 3 %  Mal pronostico
 Fase de síntesis de la CP > 3%  Mal pronostico
2. Alteración citogenética desfavorables
 Monosomia del Cr13
 Hipodiploidia
 Traslocaciones cromosómicas
 Alt 1q21
 Cariotipo complejo
 Masa tumoral y lesión a órganos:
1. B2MG mayor 4 – 6 mg
2. Mesa tumoral
3. Filtrado glomerular  Todos de mal pronostico
 PCR
 IL-6
 LDH
Factores pronóstico:
Parametros clínicos:
Influyen adversamente:

 Existencia de mal estado general

 Edad avanzada
Parámetros de complicaciones de la enfermedad:
Influencia relevantes:

 Hb < 90 g/L
 Hipercalcemia (Ca > 12 g/dl)
 Hipoalbuminemia < 3 g/dl
 IR (creatinina > 2 g/dl o 177 umol/L)  Factor individual con > influencia
pronostico desfavorable
Escasa influencia pronostica:

 Los 3 criterios que definen el MM:

o CM
o Plasmocitosis medular
o Lesiones oseas
 Tipo de Ig secretada:
o Reflejan menor supervivencia los tipos IgD y Bence Jones

Parámetros claves en el pronóstico:

 Beta 2 microglobulina regoge 2 espectos claves de la enfermedad, sus niveles

están influenciados por:
1. La masa tumoral
2. Filtrado glomerular
 Beta 2 m > 4 – 6 mg/dl  Corta supervivencia
 Nivel de proteína C reactiva  Esta influenciado por la IL-6, LDH y timidin –
quinasa
Sistema de estatificación internacional y mediana supervivencia:

Estadi Criterio Mediana de

o supervivencia
(meses)
I Beta 2 microglobulina sérica < 3.5 mg/L. 62
Albumina sérica > 3,5 g/dl
 II No estadio I o III 44
III Beta 2 microglobulina sérica > 5.5 mg/L 29

Existen 2 categorías para el estadio II:

1. Beta 2 microglobulina sérica < 3.5 mg/L pero albumina sérica < 3,5 g/dl
2. Beta 2 microglobulina sérica 3.5 - < 5.5 mg/L independientemente del nivel de
albumina sérica
Factores biológicos + importantes junto a la Beta 1 microglobulina:
Características intrínsecas del clon tumoral:
1. Actividad proliferativa de Células Plasmaticas
a. Labeling index > 1 – 3 %
b. Fase de sisntesis de la CP > 3 %
2. Alt citogenéticas desfavorables
a. Monosomia del Cr 13
b. Hipodiploidia
c. Traslocaciones cromosómicas
d. Alt 1q21
e. Cariotipo complejo
Influye la respuesta al tto:
Los resistentes al tto tienen una peor evolución
Respuesta excelente de inicio  Recaídas precoces
Con rápida disminución de los CM  Supervivencias muy cortas a los ttos
Tratamiento:

 Paciente asintomatico  No tto citostatico

 Paciente en estadios II y III de la clasificación de Durie y Salmon  Tto
citostatico
 Con Quimioterapia convencional < 10% de Recaidas  Considerar diferentes
grados de RP

Criterios de respuesta
1. Disminución del Componente Monoclonal serico y/o urinario igual o superior
al 50%
2. Fase de meseta
3. Nuevos criterios con la introducción de tratamientos mas intensivos

Fase de meseta estable:

Cuando tras varios ciclos de QMT ha mejorado clínicamente y se ha alcanzado la
Maxima respuesta con disminución del componente monoclonal (CM) que ya no
desciende mas a pesar de que se continue administrando QMT.
Si CM permanece 3 meses en esta situación está en fase de meseta y se puede
suspender el Tto inicial.
Criterios de Respuesta según grupo de leucemia crónica y mieloma:
Remisión completa:
1. Desaparición del CM sérico y urinario por inmunofijacion demostrado con 2
determinaciones separadas por un mínimo de 6 semanas
2. Presencia de < 5% de células plasmáticas en MO
3. Ausencia de nuevas lesiones osteoliticas o incrementos de las ya existentes.
Ausencia de plasmocitomas extramedulares

Respuesta objetiva:
1. Disminución del CM sérico > 50% (en 2 determinaciones separadas por al
menos 6 semanas)
2. Disminución de la proteinuria de cadenas ligeras > 90% o a menos de 200
mg/24 horas (en 2 determinaciones separadas por al menos 4 semanas)
3. Disminución > 50% en el tamaño de los plasmacitomas extramedular4es
(radiología o exploración física)
4. Ausencia de nuevas lesiones líticas o aumento de las ya existentes
5. En los pacientes con mieloma no secretor se requerirá la disminución de la
proporción de las células plasmáticas en más de un 50%

Respuesta mínima:
1. Disminución del CM sérico e/o un 25 – 49%
2. Disminución de la proteinuria de cadenas ligeras entre un 50 y un 80%, pero
aun superior 200 mg/hrs en 24 hrs
3. No aumento del número o tamaño de las lesiones líticas y disminución de los
plasmacitomas entre el 25 – 49%
4. En los pacientes con mieloma no secretor se requerirá una disminución de la
infiltración celular entre el 25 y 49% respecto al valor inicial

Fase de Plateau
1. Estabilización del CM (fluctuación < 20%) a pesar de que se continúe el tto,
mantenido durante un mínimo de 4 meses.
2. Ausencia de sintomatología atribuible al mieloma
3. Ausencia de requerimiento transfusional

RECAIDA (aplicable a pacientes en respuesta completa)

1. Reaparición del CM sérico y/o urinario por electroforesis o inmunofijacion
comprobada en 2 determinaciones
2. Presencia de más de un 5% de células plasmáticas en MO
3. Aparición de nuevas lesiones osteoliticas, plasmocitomas extramedulares,
hipercalcemia, anemia, insuficiencia renal atribuida al Mieloma Multiple

Progresión:
1. Aumento > 25% del CM comprobado en 2 determinaciones (se requerirá un
incremento mínimo de 5 g/L)
2. Aumento > 25% en la eliminación de las cadenas ligeras comprobada en 2
determinaciones (se requerirá un incremento mínimo de 200 mg)
3. Aumento en el número y tamaño de las lesiones osteoliticas o de los
plasmocitomas
4. Aumento > 25% en la proporción de las células plasmáticas en la Med Ósea
(se requerirá un incremento absoluto de un 10%)
5. Aparicion de hipercalcemia, anemia, insuficiencia renal atribuida al MM
NUEVOS CRITERIOS:

Respuesta completa (Deben cumplirse todos los parámetros)

1. Reducción de 75% o más de la concentración inicial de la paraproteina en
suero.
2. Menos de 10% de células plasmáticas en la medula ósea
3. No signos clinico, radiológicos ni de laboratorio de progresión de la
enfermedad

Respuesta parcial:
1. Reducción de 50 – 75% de la paraproteina en suero
2. Menos de un 30% de células plasamaticas en la medula ósea

Mejoría
1. Reducción entre un 25 – 50% de la paraproteina sérica

No respuesta o refractario
1. Reducción de la paraproteina < de 25%

Criterios de recaída (La presencia de uno de los siguientes elementos)

1. Aumento de la paraproteina en suero u orina mayor o igual al 25% de la cifra
alcanzada
2. Aparición de sintomatología clínica relacionada con el mieloma: Dolores
oseos, fracturas, requerimientos transfusionales, hipercalcemia, etc

Tratamiento:
 Quimioterapia
 Trasplante
 Medidas generales
 Radioterapia
Tratamiento citostatico inicial:
La quimioterapia se basara en:

 Ciclofosfamida
 Melfalan (responden todos), asociado con:
o Adrimicina
o Prednisona
o Ciclofosfamida
o Vincristina

Esquemas de QMT mas utilizados:

Pacientes mayores o igual a 60 años  Esquema MP o MD

 Utilizar Melfalan (0.25 mg/kg/día por 4 días oral) y la prednisona (40 mg/m2/dia
(60 mg/día) por 7 días, oral)
 Frecuencia: Cada 21 – 28 días hasta 12 ciclos
  Observaciones: El melfalan se administra alejado una hora de los alimentos.
En pacientes con insuficiencia renal grave se empleara al 50% de la dosis, solo
se utilizara la dosis completa en los enfermos que estén en régimen de
hemodiálisis
Pacientes mayores o igual a 60 años  Esquema CP o CD

 Ciclofosfamida: 1 g/m2/día, EV o 250 mg/m2/día, oral, días 1 al 4

 Prednisona: 40 mg/día, oral, días 1 al 7
 Frecuencia: Cada 3 a 4 semanas hasta 12 ciclos
 Observaciones: Se empleara en pacientes con citopenias severas. La
ciclofosfamida debe administrarse como dosis única al desayuno
Pacientes menores de 60 años  Esquema MOAP

 Melfalan: 0.25 mg/m2/día por 4 días, oral

 Vincristina: 1,4 mg/m2/día 1, EV (No pasar de 2 mg dosis total)
 Adriamicina: 30 mg/m2 (60 mg/día) día 1, EV
 Prednisona: 40 mg/día, oral, días 1 al 7
 Frecuencia: Cada 21 a 28 días hasta 12 ciclos
Evaluación de la respuesta:
Evaluación a los 6 meses:

 Respuesta o mejoría  Completar el tto por 12 meses

 No respuesta. Se considera refractario  Se pasa a esquema de rescate
Reevaluación (12 m):

 Si Respuesta completa o parcial  Mantenimiento

 Si mejoría  6 meses más de inducción
o Si respuesta completa o parcial  Mantenimiento
o Mejoría  Refractario

Tratamientos de mantenimiento:

 La mayoría de los pacientes que responden al tratamiento inicial  FASE DE

MESETA  Es un periodo de estabilización clínica y biológica. Masa tumoral
estable a pesar de la persistencia del CM y células plasmáticas mielomatosas
en MO, donde:
 Tto de QMT no es útil
 Contunuamos con Tto alquilante que pueden desencadenar un
Sindrome Mielodisplasico o LLA
 Interferon:
 Resultados discrepantes en duración de la R/ y SV
 Superior %5 – 12 meses de duración de R/
 Aumento de supervivencia global
 5 – 10%  Obtuvo un considerable beneficio
 20%  Se suspende por toxicidad
 30%  Disminuye la dosis para no interferir con la calidad de
vida por los efectos adversos
 Resultados prometedores con asociación de glucocorticoides
  Dosis: 3.000.000 UI por vía SC 3v/sem y disminuye su toxicidad clínica
o hematológica
Trasplante de progenitores hematopoyéticos:
Autologo: Más indicado en mieloma múltiple
 Ventajas
 RC 25 – 24 %
 Mortalidad postrasplante en el 1er año: 3%
 Indicado en recaídas sensibles a la QMT
 Indicación discutida en la recaída resistente a la QMT
Alogenico:
 Desventajas
o RC 40 – 60 %
o Mortalidad postrasplante en el 1er año: 50%
o Probabilidad de recaída a los 5 años: 45 %
o No se describe plateau en los casos estudiados

Tratamiento de las complicaciones:

 Infecciones
 Hipercalcemia
o Hidratación con SSF: como mínimo 2000 ml/24 hrs
o Furosemida: 40 mg cada 6 – 8 horas después de corregida la
deshidratación
o En pacientes resistentes: Dosis elevadas de furosemida (80 mg c/2hrs)
o Corticoesteroides: Prednisona (40 – 60 mg/m2/día, VO) o
dexametasona (6-9 mg/m2/dia, EV)
o Iniciar lo antes posible la QMT especifica
o Si las medidas anteriores fallan debe valorarse el uso de bifosfonatos
 Insuficiencia renal:
o Mantener ingestión adecuada de líquidos
o Evitar algunos estudios radiológicos como la pielografia EV y el colon
por enema
o Utilizar alopurinol (300 mg/día) si existe hiperuricemia
o Si insuficiencia renal aguda: Hemodialisis o diálisis peritoneal
 Compresión medular:
o Radioterapia a la dosis de 30 Gy
o Dexametasona 6 – 9 mg/m2/dia, EV
 Plasmocitoma solitario:
o Exceresis quirúrgica de acuerdo a la localización
o Radioterapia a la dosis de 50Gy sobre la zona afectada incluyendo los
casos sometidos a intervension quirúrgica
 Anemia
o Tto con Eritropoyetina
o Transfusiones de GR

Bifosfonados:
 Etidronato
  Clodronato
 Pamidronato
 Zoledronato o zometa (tab 4 mg) + utilizado
Utilidad:
 Disminuir el dolor
 Aumenta el tiempo para el primer evento esquelético
 Disminuye fracturas
 Disminuye necesidad de radioterapia
 Disminuye marcadores de remodelación ósea
 Protección del hueso normal ante nuevas metástasis
Mecanismo de acción:
1. Inhiben resorción ósea:
a. Bloquean la formación de osteoclastos a partir de monocitos
b. Inducen apoptosis de los osteoclastos
c. Evitan la movilización de osteoclastos a la superficie ósea
d. Suprimen citoquinas que reabsorben hueso (IL-6)
2. Efecto antitumoral:
a. Inhibición de osteoclastos
b. Inhibición de la producción de IL-6
c. Estimulo de la apoptosis de osteoclastos
d. Estimulo de la apoptosis de células plasmáticas
3. Otros efectos:
a. Inhibicion de la hipersensibilidad retardada
b. Hipocolesteremia
c. Aumento de formación osea en dosis bajas
Ácido zolendronico:
Indicaciones: Prevención de acontecimientos óseos (fracturas patológicas, compresión
medular, irradiación o cirugía del hueso, hipercalcemia inducida por tumor) en
pacientes con neoplasias malignas.
 Zometa 4 mg c/4 sem EV
 500 mg de CA Y 400 UI de Vitamina D
 Hidratacion
Radioterapia:
Útil en:
 Fracturas patológicas
 Grandes lesiones líticas de huesos largos o vertebras
 Tumoraciones extradurales  Plasmocitomas extradurales
Indicaciones:
 Pacientes con compresión de medula espinal
 Plasmocitoma solitario
 Infiltración del SNC
 Como parte el régimen de acondicionamiento para el trasplante
Radioterapia paliativa de 20 a 30 Gy  Pacientes con dolor localizado sin R/ a la QMT
No en pacientes con enfermedad sistémica
 Una dosis de 30 Gy es suficiente para el tto de tumores extradurales y grandes
osteolisis
 En el mieloma solitario y el plasmocitoma extramedular, la radioterapia (40 – 55
Gy), asociada a la cirugía, constituye el tratamiento de elección
 Los dolores oseos debidos a osteoporosis o a aplastamientos vertebrales
responden mejor a citostatico que a radioterapia
 Es recomendado por el efecto aditivo de la quimioterapia y la radioterapia
sobre la mielosupresion, que esta última finalice 3 semanas antes de comenzar
la QMT