MIELOMA MULTIPLE

Los desórdenes de células plasmáticas incluyen un amplio espectro evolutivo iniciando con una
fase premaligna, denominada “gammapatía monoclonal de significado incierto” (MGUS),
caracterizada por aparición de una población clonal de células plasmáticas con secreción de una
gamaglobulina clonal, que puede evolucionar posteriormente a una fase denominada “mieloma
múltiple indolente o asintomático” y finalmente al “mieloma múltiple sintomático

Criterios de sospecha:

1. Dolor óseo (aproximadamente 75% de los pacientes). Más frecuente en la espalda. En

Radiología Simple (RX) lo más frecuente es la aparición de lesiones osteolíticas (“en
sacaboca- dos”) especialmente en cráneo, costillas o pelvis, así como la osteoporosis con
aplastamientos vertebrales. Hay que prestar especial atención ante una fractura
patológica. 2. Debilidad y astenia condicionadas sobre todo por la anemia, pérdida de peso
y en ocasiones síndrome febril. 3. Síntomas de patología renal (sed, poliuria, edemas,…).
Hay afectación renal en un 25-30% de los pacientes, la mayoría de los cuales muestran
proteinuria de cadenas ligeras (Bence-Jones). 4. Infecciones bacterianas de repetición
(13%): Pulmonares, principalmente neumonía neumocócica, o urinarias por gram-
negativos. 5. Alteraciones neurológicas: compresión medular o de raíces nerviosas. 6.
Clínica relacionada con alteraciones metabólicas: Hipercalcemia (poliuria, polidipsia,
nauseas, vómitos, astenia, estreñimiento, taquiarritmias, cefalea, irritabilidad e incluso
coma) e hiperuricemia. 7. Síndrome de hiperviscosidad: cansancio, cefalea, vértigo,
somnolencia, diplopia y otras alteraciones de la visión, fenómenos de Raynaud, episodios
de insuficiencia cardiaca congesti- va, fenómenos hemorrágicos. 8. Alteraciones
hemorrágicas mucocutáneas (5%) por interferen- cia del componente monoclonal con las
plaquetas o factores de coagulación. 9. Síntomas de insuficiencia cardiaca. 10.Hallazgo de
alteraciones analíticas:

• VSG muy elevada • Anemia normocítica con reticulocitos bajos (65%). • Elevación de creatinina
sérica • Hipercalcemia y/o hiperuricemia • Hiperproteinemia y/o Hipogammaglobulinemia y/o
Hipoalbuminemia • Hallazgo de Proteína Monoclonal en suero y/u orina

MIELOMA MÚLTIPLE INDOLENTE (SMOLDERING) O ASINTOMÁTICO: Esta entidad constituye una

evolución MMS si bien un cierto porcentaje de pacientes puede tener una larga evolución antes de
presentar lesión de órganos blancos que haga necesario iniciar tratamiento. Los criterios
diagnósticos y factores predictivos de progresión y porcentaje: – GM: > 3 g/dl – MO: > 10% de
Células Plasmáticas Clonales – No lesión de “órganos blanco” – Factores Predictivos de Progresión
a MMS - Nivel de GM (> 4g/dl) - Porcentaje de CP en MO (>20%) - Tipo de infiltración de MO
(difusa) - GM IgA, Disminución de otras Igs, Cadenas livianas en orina - Alteración la relación Kappa
/ Lambda en suero - Lesión ósea en RNM

MIELOMA MÚLTIPLE SINTOMÁTICO El criterio más importante que distingue esta entidad es la
aparición de lesiones orgánicas, provocadas por la infiltración de células plasmáticas o por la
inmuno- globulina anormal (cadenas pesadas o livianas de la gammapatía monoclonal). Estas
lesiones son conocidas por el acrónimo CRAB (Calcio elevado, lesión renal, anemia y lesiones óseas
líticas u osteoporosis severa) Ocasionalmente pueden existir otros tipos de disfunción orgánica
que son suficientes para establecer el diagnóstico, siempre que estén en relación con la masa
celular tumoral o efectos fisiopatogénicos de la gammapatía monoclonal Síndrome de
hiperviscosidad, amiloidosis, infecciones recurrentes.

Se trata de una enfermedad de adultos, sólo un 15% de los pacientes tienen menos de 50 años en
el momento del diagnóstico, con una incidencia máxima entre los 60 y 70 años. Afecta más a
hombres que a mujeres. Se desconoce su origen y los factores de riesgo aunque se cree
relacionado con efectos inmunosupresores asociados a radiaciones ionizantes y a substancias
químicas, sin embargo la mayoría de los afectados no presentan estos factores asociados. La
existencia de un componente genético, no es una enfermedad hereditaria, determina una mayor
predisposición

Estos criterios diagnósticos: – Proteína monoclonal presente en suero u orina – Cel. Plasmáticas
monoclonales > 10% en MO o biopsia de plasmocitoma – Disfunción orgánica relacionada al
Mieloma: - Calcio elevado en suero (>10.5 mg/dl) - Insuficiencia Renal (Creatinina > 2 mg/dl) -
Anemia (Hb < 10 gr/dl o <2 gr del Valor Normal) - Lesión ósea (Bone) lítica u osteoporosis Otras
disfunciones: síndrome hiperviscosidad, amiloidosis, infecciones bacterianas recurrentes (más de 2
episodios en 12 meses) Otras alternativas: en MM no secretor o plasmocitoma solitario o
solamente osteoporosis: Cel. Plasmáticas > 30 % en MO.

FISIOPATOGENIA

La causa es una proliferación progresiva no regulada de las células plasmáticas que se acumulan en
la médula ósea. Estas células secretan inmunoglobulina (Ig) en exceso, por lo general: IgG 57%, IgA
21%, IgD 1%, IgM, IgE, solo en raras ocasiones en el 18% de los casos de cadenas ligeras solas. La
proliferación del mieloma múltiple interfiere con la producción normal de células en la médula
ósea y resulta por lo general en anemia. En algunas ocasiones se observa también leucopenia y
trombocitopenia. Otra característica es que las células del mieloma múltiple secretan ciertas
sustancias estimuladoras de los osteoclastos e inhibidoras de los osteoblastos que trae como
consecuencia destrucción exagerada del tejido óseo con la subsiguiente fractura patológica, en
muchos casos hipercalcemia. A veces la expansión de las lesiones de mieloma múltiple puede
comprimir la médula espinal y producir efectos neurológicos. También hay una alta tasa de
infecciones en estos pacientes. Tanto es así, que la primera manifestación de la enfermedad en el
25% de los pacientes son las infecciones recidivantes

FACTORES DE RIESGO: Radiaciones: Varios estudios han planteado que las radiaciones ionizantes
puedan inducir el Mieloma, basándose en la elevada mortalidad en radiólogos y en empleados de
plantas nucleares
Sustancias químicas: Estos factores de riesgo están en relación con las exposiciones ocupacionales.
Se han encontrado algunas profesiones que presentan un exceso de incidencia por el Mieloma
Múltiple. Tales son los granjeros, los trabajadores expuestos al manejo de arsénico o de asbestos

Situación socioeconómica: Se acepta la existencia de un gradiente socioeconómico en la

mortalidad por Mieloma Múltiple con las mayores tasas en las clases sociales altas.

Defectos citogenéticos – En trabajos de experimentación se encontraron anormalidades

cromosómicas, sobre todo del cromosoma 14, que también fueron detectadas en situaciones
clínicas.

Edad, sexo y raza Un rasgo distintivo del Mieloma Múltiple es la tardía edad de comienzo. El pico
de incidencia tanto en blancos como en negros ocurre después de los 75 años

MANIFESTACIONES CLINICAS 1- Síndrome febril en paciente en tratamiento antimieloma en

pacien- te con neutropenia severa (< 500 / mm3) (derivación urgente) 2- Síndrome febril que no
responde a tratamiento antibiótico adecua- do, en paciente en tratamiento con neutropenia no
severa o sin tratamiento actual. 3- Hemorragia en paciente en tratamiento antimieloma

4- Clínica de compresión medular (derivación urgente)

5- Datos sugerentes de progresión de enfermedad

•Anemia no explicada (Hb < 10g/dL o disminución de 2 g/dL desde su nivel habitual), de nueva
aparición.

•Hipercalcemia (valores corregidos >11,5 mg/dL ó 1 mg/dL por encima del límite normal).

•Insuficiencia renal aguda (Cr > 2mg/dL o aumento menor a jui- cio del médico)

•Dolores óseos de nueva aparición o lesiones líticas óseas no existentes previamente.

•Aparición de una lesión sugerente de Plasmocitoma.

ESTUDIOS A EFECTUAR EN PACIENTES AL DIAGNÓSTICO O CON SOSPECHA DIAGNÓSTICA DE MM

– Historia Clínica y Examen físico – Laboratorio hematológico: -Hemograma completo -

Eritrosedimentación - Hemostasia de orientación.

Estudio de MO: - Punción y Biopsia de MO - Citología, Histología Inmunohistoquímica CD38,

CD138-

Análisis Bioquímicos: - Urea, Creatinina, Glucemia, Electrolitos - Hepatograma - LDH - Orina

completa y proteinuria de 24 hs.
– Estudios Complementarios: Rx ósea (cráneo, columna, pelvis, fémures y húmeros) Ante
sospecha clínica de otras lesiones óseas, Rx de huesos comprometidos. - ECG y ecocardiograma
para determinar función VI.

ESTADIFICACIÓN DEL MM (CRITERIOS DE DURIE Y SALMON)

๏ Estadio I (baja masa tumoral). Todo lo siguiente: ✓Hb >10 g/dL ✓Ca sérico normal ó < 10,5
mg/dL ✓RX ósea normal o Plasmocitoma solitario (escala 0) ✓Bajo CM • IgG < 5 g/dL • IgA < 3
g/dL • BJ < 4g/24h. ๏ Estadio II (masa tumoral intermedia): sin criterios de estadios I ni III ๏ Estadio
III (alta masa tumoral): una o más de las siguientes: ✓Hb < 8,5 g/dL ✓Ca sérico > 12 mg/dL
✓Lesiones líticas avanzadas (escala 3) ✓Alto CM • IgG > 7 g/dL • IgA > 5 g/dL • BJ> 12 g/24 h.
Subclasificación: ๏ Según función renal: A: Función renal normal ( Cr< 2 mg/dL) B: Función renal
anormal ( Cr ≥ 2 mg/dL) ๏ Escala ósea (según afectación ósea por RX convencional) 0: Ausencia de
lesiones óseas 1: Osteoporosis patológica 2: Lesiones óseas líticas 3: Lesiones óseas líticas en más
de 3 territorios (cráneo, costillas y esternón, cintura escápulo-humeral, cintura pélvica y
fémures) o fractura patológica no vertebral.

ALGUNAS FORMAS ATÍPICAS DE PRESENTACIÓN DEL MM

LEUCEMIA DE CÉLULAS PLASMÁTICAS (LCP) Es una rara y agresiva forma de presentación del MM
(LCP primaria) o de evo- lución final (LCP secundaria). Se caracteriza por el aumento de células
plasmáticas clonales en sangre periférica: > 2000/ul o ≥ 20% del recuento leucocitario. Las
alteraciones proteicas, infiltración plasmática de MO, lesiones osteolíticas y otras disfunciones de
órganos blanco, son las habituales del MM sintomático, pero presentan con mayor frecuencia
pancitopenia, hepatomegalia, esplenomegalia y plasmocitomas extraóseos. Su tratamiento debe
ser agresivo dado su grave pronóstico.

PLASMOCITOMA ÓSEO SOLITARIO Criterios diagnósticos 1. Lesión osteolítica única, con infiltración
por células plasmáticas clonales, de- mostrado por biopsia. 2. Gammapatía monoclonal sérica
ausente o de baja concentración.

3. Biopsia de MO, sin evidencias de células plasmáticas clonales. * Además del estudio radiográfico
óseo, es conveniente efectuar RNM y/o PET- TAC para excluir otras lesiones óseas u extra óseas,
no evidenciadas por las radiografías. * Pueden evolucionar a MM. * Estudios de cadenas livianas
en suero son de utilidad en su control evolutivo cuando no hay banda monoclonal.

PLASMOCITOMA EXTRAÓSEO (EXTRAMEDULAR) Criterios diagnósticos 1. Lesión extra ósea con

infiltración por Células Plasmáticas Clonales demostrado por biopsia. 2. Gammapatía monoclonal
sérica y/o cadenas livianas en orina de baja concen- tración, ausentes o de baja concentración. 3.
Biopsia de MO sin evidencias de Células Plasmáticas Clonales.

4. Ausencia de lesión de “órganos blancos” relacionados al MM. * Estas lesiones se localizan en

tracto respiratorio superior (senos paranasales, nasofaríngeo, laringe) (80%), pero pueden
aparecer también en tubo digestivo, SNC, mamas, tiroides, etc. debiendo en estos casos hacer el
diagnóstico dife- rencial con Linfoma plasmoblástico. * Se identifican en estudios radiológicos,
pero es conveniente efectuar RNM y/o PET-TAC para conocer mejor su extensión u otras
localizaciones. * Las cadenas livianas libres en suero son de utilidad en su control evolutivo.

MIELOMA MÚLTIPLE OSTEOESCLERÓTICO (SÍNDROME POEMS) El Síndrome POEMS

(polineuropatía, órganomegalia, endocrinopatía, banda mo- noclonal, dermatopatía /skin) puede
ocurrir asociado a esta rara forma de MM o a Enfermedad de Castleman.

Criterios Diagnósticos 1. Presencia de una proliferación clonal de células plasmáticas a nivel de

lesión ósea esclerótica, demostrada por biopsia. 2. Lesión ósea esclerótica (única o múltiple)
asociada a polineuropatía y una o más de otras manifestaciones como: organomegalia
(hepatomegalia, esple- nomegalia, adenomegalia), endocrinopatías (ginecomastia, atrofia
testicular, etc.), alteraciones en piel (hipertricosis, hiperpigmentación, etc.), policitemia,
trombocitosis, etc.

3. La gammapatía monoclonal puede ser IgG, A o M y en la mayoría de los casos con cadenas
livianas lambda. 4 Las lesiones óseas también pueden ser líticas.

CALCIO

REGULACIÓN DEL CALCIO SÉRICO

La vitamina D entra al organismo con la dieta o es producida en la piel bajo la influencia de la luz
ultravioleta. La absorción gastrointestinal de esta vitamina liposoluble requiere de sales biliares,
enzimas pancreáticas y una mucosa del intestino delgado normal. La vitamina D entra a la
circulación y es hidroxilada en el hígado a 25-hidroxivitamina D. Ulteriormente es hidroxilada
nuevamente en el riñón a 1,25 dihidroxivitamina D (calcitriol), que es la forma activa de la
vitamina. El calcitriol estimula la movilización del calcio desde el hueso, la reabsorción desde los
túbulos renales y la absorción desde el intestino. La síntesis de calcitriol es estimulada por la
hipocalcemia y por la PTH. Es inhibida por la hipercalcemia, hiperfosfatemia y los niveles de
calcitriol, en una retroalimentación negativa.

Los efectos de la hormona paratiroidea sobre el metabolismo mineral se inician por la unión a un
receptor hormonal paratiroideo tipo 1 en los tejidos sensibles. De este modo la hormona regula
los flujos de calcio a través del hueso, riñones e intestino

La PTH estimula la reabsorción de calcio desde el hueso y la reabsorción desde los túbulos
renales, y la conversión de la 25-hidroxivitamina D a calcitriol en el riñón, además de la absorción
intestinal de calcio y fosfatos. La secreción de PTH es estimulada por la hipocalcemia y por la
hipomagnesemia. En conjunto, estos procesos aumentan la concentración sérica de calcio. Los
efectos coordinados de la PTH y de la 1,25-(OH)2D determinan los flujos netos de calcio entre los
principales órganos. Aunque sólo pequeñas cantidades de calcio entran y salen del organismo cada
día, los flujos unidireccionales entre los depósitos internos son relativamente grandes, lo cual
provee la posibilidad de efectos hormonales significativos. En ausencia de PTH, el nivel de calcio en
plasma se mantiene en el rango de 5 a 6 mg/dl, por la combinación de una reabsorción tubular
renal casi completa asociada al equilibrio con los grandes depósitos del hueso. Una disminución
en la concentración de calcio iónico sérico rápidamente estimula la secreción de PTH. El calcio
urinario disminuye como consecuencia de la reducción de la carga filtrada y de un aumento en la
reabsorción tubular, con el consiguiente aumento de la excreción de fosfatos. Al cabo de 12 a 24
horas, se produce un aumento de la concentración de 1,25-(OH)2D. Si la hipocalcemia persiste por
más de 24-48 horas, la respuesta esquelética se hace progresivamente mayor a medida que más
osteoclastos son reclutados por la acción combinada de la PTH y la 1,25- (OH)2D. Esta última, por
su parte, aumenta la absorción de calcio en el intestino, lo cual actúa como mecanismo de
retroalimentación para limitar la producción de PTH. Esta acción también determina que la
responsabilidad principal de mantener la concentración de calcio sérico pase del hueso al
intestino. Otra consecuencia del aumento de la PTH es el aumento en el clearance de fosfato. La
consecuencia final de estos efectos hormonales coordinados es la mantención de una
concentración de calcio iónico sérico adecuada, pero se produce una disminución del fosfato
sérico.

La respuesta fisiológica normal a la hipercalcemia es una inhibición de la síntesis de

paratohormona y de 1,25-(OH)2D, con la resultante disminución tanto de la movilización del calcio
del hueso, como de la absorción desde el intestino y la reabsorción por el túbulo renal. La
calcitonina es una proteína de 32 aminoácidos secretada por las células parafoliculares de la
glándula tiroides en respuesta a la hipercalcemia. Su acción se opone a la de la PTH. La calcitonina
rápidamente inhibe la reabsorción ósea, produciendo una disminución transitoria de la
concentración de calcio en el suero.