Tema 8

Gammapatías monoclonales y
Mieloma Múltiple

Luis Palomera (HCU Lozano Blesa)

15/10/2019 y 25/10/2019
 Sistema INMUNE

▪ Las células del sistema linfoide se encargan del

reconocimiento y la eliminación de las moléculas
extrañas al organismo

▪ RESPUESTA INMUNE INNATA

-Primera línea defensiva

-Neutrófilos , macrófagos, células T y NK

▪ RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA

-Serie de interacciones celulares Anticuerpos

-Es muy específica y guardia memoria

Diferenciación linfoide B
Diferenciación linfoide B
 ¿Qué son las células plasmáticas?
➢ Las células plasmáticas son el elemento final de la línea linfoide B
➢ Proceden de la médula ósea y su función es la fabricación
especializada de inmunogloublinas
➢ Glicoproteínas con actividad anticuerpo

Inmunofenotipo:
CD20-, CD19-, Bcl-6-, Pax-5-.
Expresan: Ig, CD38, CD138
 Inmunoglobulinas
Estructura Clases de Ig

Cadenas ligeras
Kappa/Lambda
LIBRES
Respuesta humoral
POLICLONAL

MONOCLONAL
 GMSI
➢ Discrasia de células plasmáticas asintomática premaligna. La mayoría sin
enfermedad subyacente. Otras asociadas a: endocrinopatías,
infeccciones,colagenosis, hepatopatías,enf dermatológicas , cardiológicas
y neurológicas
➢ Etiología desconocida, que se da en el 3% de la población mayores de 50
años .Suceptibilidad familiar

➢ Criterios diagnósticos IMWG 2010:

CM< 3 g/dL
<10% de plasmáticas
No clínica de Mieloma ni otra discrasia de CP
➢ Tipos: 1. GMSI no IgM : IgG 69% e IgA 11%
2. GMSI IgM : IgM 17%
3. GMSI cadena ligera (Ratio FLC anormal y < 10% de plasmáticas
sin CRAB)

➢ Transformación a MM , WM ó enfermedades de cadenas ligeras 1% / año

Kyle RA Leukemia 2010
Diagnóstico diferencial
 Casos clínicos: Proteinograma sérico
GMSI IgG kappa CM:1,2 g/dl MM IgG lambda CM; 3,2 g/dl

Clona

MM IgA kappa CM: 6,3 g/dl

Clona
 Casos clínicos: Uroproteinogramas

Uroproteinograma
7,2 g/L X 99,2% = 7,1 g/L
X 900 ml = 6,5 g/24 h

Uroproteinograma
1,7 g/L X 63,8%= 1,08 g/L
X 2800 ml = 3 g/24 h
 ¿Cómo se sospecha una GMSI?
➢ Generalmente la alarma se produce de forma casual al realizar una
analítica de rutina

➢ En otras ocasiones existen una serie de alarmas clínico-analíticas

orientadoras • Aumento de la VSG y banda monoclonal
• Dolor persistente en columna u otros huesos
• Debilidad, astenia
• Osteoporosis, lesiones líticas óseas
• Insuficiencia renal
• Proteinuria en sujetos mayores de 50 años
• Descenso de inmunoglobulinas
• Infecciones de repetición
• Anemia no explicada
• Neuropatía periférica de origen no filiado

¿Cómo se estudia una GMSI?

1. Electroforesis sérica/cuantificación CM. Inmunojifjación sérica

2. Electroforesis orina de 24 h/cuantificación CM. Inmunofijación urinaria

3. Dosificación Inmunoglobulinas (Nefelometría)

4. Determinación de cadenas ligeras libres κ/λ y ratio

GMSI riesgo de progresión

Kyle R N Engl J Med 2007

GMSI valoración pruebas

Go RS and Rajkumar V. How I treat MGUS. Blood 2018

GMSI seguimiento

Go Rs and Rajkumar V. How I treat MGUS. Blood 2018

Evolución
GMSI

MMS

MM
MIELOMA MULTIPLE
 Mieloma Múltiple
➢ Definición
Proliferación de células plasmáticas neoplásicas en la médula ósea> 10%
Presencia de una disproteinemia con CM detectable en suero/orina
Presencia de daño tisular (CRAB)

➢ Epidemiología
Tras LNH el tumor hematológico más frecuente (4/100.000 h)
Más frecuente en raza negra
Mediana de edad de presentación 65 años
Variedades: 60% IgG, 20% IgA y 15% Bence-Jones
 Clases de Mieloma Múltiple
Célula Plasmática
Kappa CLL

Lambda CLL

Inmunoglobulina Cadenas Ligeras No Secretor

Intacta Libres (BJ) AL Amiloidosis
EDCL

Mieloma Múltiple
 Etiopatogenia
➢ No bien conocida
Factores predisponentes: incidencia familiar y medioambientales
➢ La CP sufre episodios oncogénicos progresivos que comienzan con
translocaciones en le gen de la cadenas pesadas de las Ig inestabilidad
genómica mutaciones somáticas
➢ Interacción con el microambiente medular con liberación de citocinas
(IL6-VEGF) y factores que aumentan la actividad osteoclástica y
disminuyen la osteoblástica lesión ósea
 Clínica
➢ Dolor óseo, especialmente en esqueleto axial (columna ,
costillas y pelvis)
Osteoporosis /Osteolisis
Fracturas/Aplastamientos vertebrales
Hipercalcemia
Cerca del 70% de los pacientes lo presentan

➢ Síndrome anémico: anemia multifactorial

Déficit de eritropoyetina
Descenso en el número de precursores eritroides
Acortamiento de la vida media de los hematíes
Dilucional (paraproteína)

➢ Infecciones de repetición
➢ Insuficiencia renal
➢ Hipercalcemia
Afectación ósea: radiología
Afectación ósea:
RNM y PET TAC
Insuficiencia renal: fisiopatología
Glomerulus Toxic injury
Proximal
convoluted Distal tubule 5–10
tubule mg/day in
Cortex urine

Light
chains
filtered 10–30g/day Cast injury
Outer absorption
medulla Thick ascending
limb light chains +
Tamm–Horsfall
Inner proteins* produce
medulla casts
Clínica del Mieloma
 Anemia
Leucopenia
Trombocitopenia

IRC

Alteración proteica
Inmunosupresión

CRAB (Calcio, Renal, Anemia, Hueso)

 Diagnóstico
➢ Laboratorio general:
Anemia normocítica
>VSG
>urea, creatinina, calcio y ácido úrico
>LDH y Beta2m EEF suero EEF orina

➢ Estudio proteico:
> PT y <Albúmina
Dosificación Igs
Electroforesis: se detecta CM en suero y/o orina
Ratio de cadenas ligeras libres Ƙ/ʎ
➢ Médula ósea: Infiltración de PC atípicas, inmunofenotipo anormal
➢ Estudios genéticos (FISH): traslocaciones de IgH (ej t(4;14), t(14;16) y
mutaciones de P53
➢ Estudios radiológicos: (radiología, TAC, PET/TAC): osteoporosis, lesiones líticas ,
fracturas
 Diagnóstico
Nuevos criterios diagnósticos (IMWG 2014)

Rajkumar V, Lancet Oncol 2014

 Pronóstico

Estadios de
Durie-Salmon

International
Staging System
(ISS)
 Tratamiento
➢ Soporte
Controlar el dolor: analgesia potente (opiáceos)
Hidratación
Bifosfonatos
➢ Quimioterapia
Melfalán y corticoides
Trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos
➢ Nuevos tratamientos
Inmunomoduladores: Talidomida, Lenalidomida, Pomalidomida
Inhibidores del proteosoma: Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib
Anticuerpos monoclonales: Daratumumab (anti CD38)
Terapias T adoptivas : CAR T cells
 Tal/IMiDs diana MM /Microambiente MO
C. Thalidomide/IMiD
MM cells
IL-6
TNF
B.Thalidomide /IMiD
IL-1
A.Thalidomide /IMiD Bone Marrow
ICAM-1 Stromal Cells

Bone Marrow
Vessels
VEGF IL-2
bFGF
PBMC IFN 

D. Thalidomide /IMiD CD8+ T Cells E. Thalidomide /IMiD

Hideshima et al. Blood 96: 2943, 2000 NK Cells
Davies et al. Blood 98: 210, 2001 Mitsiades et al. Blood 99: 4525, 2002
Gupta et al. Leukemia 15: 1950, 2001 Lentzsch et al Cancer Res 62: 2300, 2002
Bortezomib/inhibidor de Proteosomas
 Tratamiento
➢ Candidato a trasplante (< 65 años)
Inducción: Triplete de IP+IMiD+Corticoide
(VTD, VRD)
Consolidación: autotrasplante
Mantenimiento: IMiD (Lenalidomida)

➢ No candidato a trasplante
Inducción: MPV, Rd, VRd
Continuar tratamiento (Lenalidomida)
 Objetivo del tratamiento RC
Pretratamiento Post tratamiento

LahuertaJJ, BJH 2000

 Otras discrasias de CP
➢Amiloidosis
-Depósito de AL (cadenas ligeras lambda)
Afectación de orgános (Macroglosia, afectación renal ,
cardiaca)
-Poca infiltración de CP
CM pequeño
-Tratamiento : objetivo suprimir la clona plasmáticas
Similar al MM

➢Macroglobulinemia de Waldenstrom

-Linfoma linfoplasmocítico con IgM

- Clínica: anemias, hiperviscosidad, adenopatías,esplenomegalia
- Tratamiento: Rituximab (antiCD20)+ quimioterapia