Bloque 2.

MÉTODOS DE SÍNTESIS 1

Tema 3.2. Formación de enlaces C-C II. (2,5 horas)

3.5. Adición conjugada a compuestos carbonílicos a,b-insaturados. Introducción y resumen.
(W. cap.10 pp. 234-237).
3.5.1. Adición 1,2 frente a adición 1,4. Factores que influyen.
3.5.2. Adición conjugada de organometálicos. (W. cap.10 pp. 239).
3.5.3. Adición conjugada de enolatos y enoles a compuestos carbonílicos a,b-
insaturados. Reacción de Michael. (W cap. 29. pp. 747-758).
3.5.4. Adición conjugada de otros enolatos y equivalentes: enaminas, silil enol
éteres, nitroalcanos.
3.6. La reacción de Mannich. Su aplicación en la obtención de exoenonas.
(W cap. 29. p. 758-759).
3.7. Adición conjugada seguida de ciclación mediante reacción aldólica: Anelación de
Robinson y mediante reacción de Claisen: formación de 1,3-dicetonas. (W cap. 29, p. 760-
766).

Química Orgánica III – Grado,

Prof. Inmaculada Robina
Depto. de Química Orgánica
Clayden, N. Greeves, S. Warren and P. Wothers, “Organic Chemistry”, Oxford University Press, 1ª
Ed., 2001. Caps. 10, 26, 27, 29.
3.5. Adición conjugada a compuestos carbonílicos a,b-insaturados. 2

Introducción y resumen.

Tipos de compuestos a,b-insaturados

Reactividad compuestos carbonílicos a,b-insaturados

Adición conjugada a compuestos carbonílicos a,b-insaturados. 3

En los compuestos carbonílicos a,b-insaturados la

polarización se detecta espectroscópicamente
Reactividad compuestos carbonílicos a,b-insaturados: Adición 1,2 vs. adición 1,44

Como Los alquenos, como nucleófilos, reaccionan con electrófilos E+

Nucleófilos

Como Los compuestos carbonílicos a,b-insaturados, como eletrófilos, reaccionan

Electrófilos con nucleóflos Nu-

Adición 1,2

Adición 1,4
 Adición conjugada a compuestos carbonílicos a,b-insaturados. 5

3.5.1. Adición 1,2 frente a adición 1,4. Factores que influyen.

Factores que influyen:

3.5.1.1. Condiciones de reacción
3.5.1.2 Factores estructurales:
a) Compuesto carbonílico a,b-insaturado.
b) El tipo de nucleófilo
 Adición conjugada a compuestos carbonílicos a,b-insaturados. 6

3.5.1.1. Condiciones de reacción

La reacción de la metil vinil cetona con NaCN, HCN a baja y alta temperatura conduce a dos
productos distintos, según indican los datos espectroscópicos

Adición 1,2 Adición 1,4

Control cinético y control termodinámico

Adición conjugada a compuestos carbonílicos a,b-insaturados. 7

Control cinético y control termodinámico

Adición 1,2

¿Por qué?

Adición 1,4
 Adición conjugada a compuestos carbonílicos a,b-insaturados. 8

¿Por qué el aducto 1,2 es el producto de control cinético (se forma antes)?

Adición 1,2 Adición 1,4

¿Por qué el aducto 1,4 es el producto de control termodinámico (más estable)?

Más estable
en 89 kJ mol-1
En el balance energético hay que considerar la pérdida de un enlace fuerte C=O frente a la
pérdida de un enlace más débil C=C. Es más estable el compuesto que mantiene el C=O.
 Adición conjugada a compuestos carbonílicos a,b-insaturados. 9

3.5.1.2. Factores estructurales:

a) Compuesto carbonílico a,b-insaturado:.
ii) Impedimento estérico
i) naturaleza

Proporción de Adición 1,2:

El más reactivo, Proporción de Adición 1,4

mayor d+ en el C=O, dará A igualdad de d+ en el C=O,
mayor proporción de aducto un menor impedimento
1,2 o adición directa estérico en el carbono b dará
mayor proporción de aducto
1,4 o adición conjugada
 Adición conjugada a compuestos carbonílicos a,b-insaturados. 10

3.5.1.2. Factores estructurales:

b) El tipo de nucleófilo

Nucleófilos duros, tienden a dar adición 1,2

Nucleófilos blandos, tienden a dar adición 1,4

 Adición conjugada a compuestos carbonílicos a,b-insaturados. 11

3.5.2. Adición conjugada de organometálicos a compuestos a,b-insaturados.

Aducto 1,2
A

Aducto 1,4
B
 Adición conjugada de organometálicos a compuestos a,b-insaturados. 12

Adición 1,2

Adición 1,4
 Adición conjugada de organometálicos a compuestos a,b-insaturados. 13

¿Por qué la presencia de Cu favorece la adición conjugada?

Los reactivos organocúpricos son más blandos que los reactivos de Grignard porque el Cu es
menos electropositivo que el Mg, o lo que es lo mismo, el Mg es menos electronegativo que el
Cu: enlace C–Cu menos polarizado que el enlace C–Mg.

Electronegatividades:
Enlace C–Cu más blando que el enlace C-Mg
Mg, 1.3; << Cu, 1.9.

La reacción de transmetalación entre el Cu y el Mg origina el Me-Cu. El Me (con d-) se adiciona

al C b del sistema de enona. El Cu(I) se recicla mediante la formación del CuCl. Por eso se
necesita una cantidad catalítica.
 Adición conjugada de organometálicos a compuestos a,b-insaturados. 14

La adición conjugada puede

hacerse directamente mediante
la reacción con un organocuprato
de litio: R2CuLi (dialquil cuprato
de Li)

¿Cómo puede favorecerse la adición conjugada?

La reacción se ve favorecida con la presencia de Me3SiCl que atrapa el

enolato formando un silil enol éter, que tras hidrólisis genera el C=O
Adición conjugada de organometálicos a compuestos a,b-insaturados. 15

Ejemplos:

La reacción es tan efectiva que incluso los aldehídos dan la adición 1,4

¿Cuál es el mecanismo?
 Adición conjugada a compuestos carbonílicos a,b-insaturados. 16

3.5.3. Adición conjugada de enolatos a compuestos carbonílicos a,b-

insaturados. Reacción de Michael.

Se obtienen compuestos
1,5-dicarbonílicos
Adición conjugada 1,4: Reacción de Michael

El compuesto carbonílico a,b-insaturado se llama aceptor de Michael

Adición directa 1,2: Reacción aldólica

 17
3.5.3. Adición conjugada de enolatos y enoles a comp. carbonílicos a,b-insaturados.

Factores estructurales que influyen de la adición conjugada de enolatos

(reacción de Michael (adición 1,4) frente a la adición aldólica (adición 1,2) .

1. Reactividad del compuesto a,b-insaturado (aceptor de Michael)

2. Influencia estérica en el aceptor de Michael

1. Reactividad del compuesto a,b-insaturado (aceptor de Michael)

3.5.3. Adición conjugada de enolatos y enoles a comp. carbonílicos a,b-insaturados.18

2. Influencia estérica en el aceptor de Michael

para el caso de enolatos estables que provienen de compuestos 1,3-dicarbonílicos

Adición directa 1,2: Adición conjugada 1,4:

Reacción aldólica Reacción de Michael

El producto de la adición directa (aldólica) está más influenciada por el impedimento

estérico que la adición conjugada (Michael).
Como la reacción aldólica es reversible (reacción retro-aldólica) el equilibrio
evolucionará hacia el producto de la adición conjugada, menos impedido
estéricamente y más estable.

Con enolatos estables y voluminosos se da la Adición conjugada 1,4: Reacción de Michael

 19
3.5.3. Adición conjugada de enolatos/enoles a comp. carbonílicos a,b-insaturados.

La reacción de Michael puede estar catalizada por ácidos y bases.

Catálisis por bases

Mecanismo

H ácido

El tetra-éster da la sal por tener H ácido, por eso hay que acidificar para obtener el producto final
3.5.3. Adición conjugada de enolatos a compuestos carbonílicos a,b-insaturados.
20

La reacción de Michael puede estar catalizada por ácidos y bases.

Catálisis por ácidos, va a través de enoles

compuesto
¿Cuál es el Mecanismo? 1,5-dicarbonílico

En condiciones ácidas la adición conjugada procede eficazmente a través del enol

3.5.3. Adición conjugada de enolatos a compuestos carbonílicos a,b-insaturados.
21

En medio neutro para compuestos 1,3-dicarbpnílicos, va a través de enoles

La reacción de Michael puede tener lugar en medio

neutro si el nucleófilo está suficientemente enolizado:

compuesto
1,5-dicarbonílico
 22
3.5.4. Adición conjugada de otros enolatos y equivalentes

: 1) enaminas, 2) silil enol éteres, 3) nitroalcanos.

Las enaminas son equivalentes estables de enoles muy apropiadas para la adición conjugada:

compuesto
1,5-dicarbonílico
Hidrólisis ácida

Mecanismo

+ +
H
 23
3.5.4. Adición conjugada de otros enolatos y equivalentes
: 1) enaminas, 2) silil enol éteres, 3) nitroalcanos.

La adición conjugada también puede tener lugar con silil enol éteres. Requiere
la catálisis por TiCl4. Una vez obtenido el silil enol éter del aducto, la hidrólisis en
medio ácido o básico origina el compuesto 1,5-dicarbonílico:

compuesto
1,5-dicarbonílico

not isolated

El mecanismo es análogo al de la adición directa (aldólica), requiere la

activación del C=O por el TiCl4 compuesto
1,5-dicarbonílico
 24
3.5.4. Adición conjugada de otros enolatos y equivalentes
: 1) enaminas, 2) silil enol éteres, 3) nitroalcanos.

Los enolatos derivados de nitroalcanos (nitronatos) dan muy bien la adición

conjugada

Acidez de los nitroalcanos:

 25
3.5.4. Adición conjugada de otros enolatos y equivalentes
: 1) enaminas, 2) silil enol éteres, 3) nitroalcanos.

•El grupo nitro es muy versátil, y se puede transformar fácilmente en aminas

primarias (por reducción) o en aldehídos/cetonas (por reacción de Nef)

Reducción del grupo nitro Reacción de Nef

Aplicación en la preparación de compuestos 1,4-dicarbonílicos

1. Adición conjugada 2. Reacción de Nef compuesto

1,4-dicarbonílico
 26
3.6. Reacción de Mannich. Su aplicación en la obtención de exo-enonas.
La reacción de Mannich es una reacción de aminometilación de una cetona enolizable.
La reacción transcurre a través del enol de la cetona que reacciona con el catión +CH2NR2,
generado “in situ” con HCHO, una amina 2ª y HCl catalítico. La aminometil cetona que se
forma, se llama base de Mannich.

Base

Reacciona el enol

La base de Mannich es estable y se almacena como tal, por metilación origina la sal de
Mannich. Mediante eliminación de Hofmann se origina la exo-enona, que usualmente
es inestable y se hace reaccionar inmediantemente como aceptor de Michael.
Se genera “in situ” en las condiciones de la reacción de adición conjugada.
 27
Reacción de Mannich. Su aplicación en la obtención de exo-enonas.

Ejemplo: Uso de la reacción de Mannich en adiciones conjugadas

?
 28
3.7. Adición conjugada seguida de ciclación

Veremos dos tipos de reacciones consecutivas (reacciones en cascada):

Adición conjugada seguida de ciclación mediante reacción aldólica: Anelación de

Robinson y mediante reacción de Claisen: formación de 1,3-dicetonas

La naturaleza del compuesto carbonílico que se enoliza determina el mecanismo de la

reacción de ciclación y el producto final.

enona

1,3-dicetona
Si X es alquilo:
Adición conjugada seguida de ciclación mediante reacción aldólica:
Anelación de Robinson. Se obtiene una enona

Si X es un grupo saliente: OR, Cl, etc.:

Adición conjugada seguida de ciclación mediante reacción de Claisen:
Formación de 1,3-dicetonas. Se obtiene una 1,3-dicetona
3.7. Adición conjugada seguida de ciclación 29

Si X es alquilo, Se obtiene una enona cíclica. Reacciones “en cascada”, no se

aíslan los intermedios.
Adición conjugada seguida de ciclación mediante reacción aldólica:
Anelación de Robinson.

E1cB

enona
Adición de Michael + Aldólica
Si X es un grupo saliente: OR, Cl, etc. Se obtiene una 1,3-dicetona cíclica.
Reacciones “en cascada”, no se aíslan los intermedios.
Adición conjugada seguida de ciclación mediante reacción de Claisen:

1,3-dicetona
Adición de Michael + SNAc
 Adición conjugada seguida de ciclación mediante reacción aldólica 30

Adición conjugada seguida de ciclación mediante reacción aldólica:

Anelación de Robinson. Se obtiene una enona
La anelación de Robinson es una proceso empleado en la síntesis de enonas cíclicas. Más
extendido en ciclohexenonas (un anillo de seis miembros con una cetona α,β-insaturada).
El proceso consta de una adición de Michael (I) (a partir de una cetona enolizada y una metil
vinil cetona), seguida de una reacción aldólica intramolecular (II) en donde se forma un anillo
de 6 eslabones. La protonación del alcóxido por el disolvente, seguida de eliminación conduce a
la enona.

Disolv-H
(I)
(II)

E1cB

Mecanismo de la ciclación (II):

Adición conjugada seguida de ciclación 31

LaEs
Anelación de Robinson
el resultado debe su
de una adición nombre alseguida
conjugada químico de
británico que la descubrió,
una ciclación medianteSir
Robert Robinson
reacción que desarrollo el proceso de reacciones en cascada para la síntesis de
aldólica
los anillos A y B del esqueleto de los esteroides.
Ha encontrado una importante aplicación en la síntesis de productos naturales, en
particular en la síntesis de compuestos policíclicos.

NaEtO
EtOH
 32
Mecanismo de la anelación de Robinson (para ciclos de 6 miembros)
 33
Adición conjugada seguida de ciclación mediante reacción de Claisen

Formación de 1,3-dicetonas Ejemplo: Obtención de la dimedona

Procedimiento
de obtención:

(1)

(2) (3) (4)

Warren p, 764-765