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HEMOGLOBINA
1. Introducción

La hemoglobina al igual que la mioglobina es una proteína importante por derecho y porque es una
demostración de cómo la estructura de una proteína tiene relación con la función de la misma.

2. Importancia

La hemoglobina al igual que la mioglobina son proteínas hèmicas que intervienen en el transporte y
fijación de O2, transporte de electrones. El conocimiento de la relación entre estructura y función es
la base molecular de enfermedades como CELULAS FALCIFORMES que resulta de la alteración
de la superficie de las subunidades beta de la hemoglobina, y LAS TALASEMIAS que son
enfermedades hemolíticas familiares crónicas caracterizadas por defecto en la síntesis de la
hemoglobina.

El cianuro y monóxido de carbono son tóxicos para las proteínas hèmicas citocromo oxidasa y
hemoglobina respectivamente.

La estabilización de la estructura cuaternaria por el 2,3 bifosfoglicerato, es esencial para

comprender los mecanismos del mal de montaña y de la adaptación a las grandes alturas

Contiene el grupo vinilo (CH=CH2

Fig. 1. HEM

3. Grupo Hem

Una parte de la estructura de la hemoglobina y mioglobina es el grupo Hem, constituye el grupo

prostético de las mismas.
 2

El Hem es un tetrapirrol cíclico (fig1.), donde los enlaces dobles conjugados del Hem absorben luz
en el extremo bajo del espectro visible, por lo que su color es rojo intenso. Los terapirroles constan
de cuatro moléculas de pirrol fig.2

El pirrol es un compuesto químico orgánico aromático y heterocíclico, un anillo de cinco miembros

con la fórmula C4H5N.

Fig.2 PIRROL

HC CH

HC CH

NH
Los pirroles están enlazados en un anillo planar por cuatro puentes alfa- metileno. Los
sustituyentes beta determinan si un tetrapirrol es Hem o un compuesto análogo. En el Hem los
grupos son metilo (M), vinilo (V), y propionato (Pr) y siguen el orden M,V, M, V.M, Pr, Pr,M (Fig.1).
En el centro de este anillo planar, hay un átomo de hierro ferroso (Fe 2+), si se oxida este
fierro de la mioglobina y hemoglobina se destruye su actividad biológica.

clorofila a

4. Mioglobina

La mioglobina y la hemoglobina son hemoproteínas cuya importancia fisiológica se relaciona

principalmente con su capacidad de unirse al oxígeno molecular. La mioglobina es una
hemoproteínas monomérica encontrada principalmente en el tejido muscular donde sirve como sitio
de almacenamiento intracelular para el oxígeno. Durante períodos de privación de oxígeno la
oximioglobina libera el oxígeno almacenado que se utilizara en los procesos metabólicos.
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La estructura terciaria de la mioglobina es la de una proteína típica globular soluble en agua. Su

estructura secundaria es inusual ya que contiene una alta proporción (75%) de la estructura
secundaria α-helicoidal. Un polipéptido de la mioglobina esta comprendido por 8 α-hélices
separadas, designadas de la A a la H, que están conectadas por regiones cortas no helicoidales.
Los grupos R de los aminoácidos empaquetados en el interior de la molécula son
predominantemente de carácter hidrofóbico mientras que los expuestos en la superficie de la
molécula son generalmente hidrofílicos, haciendo así la molécula relativamente soluble en agua.

Fig. 3 Estructura de la Mioglobina con Hem

Cada molécula de mioglobina contiene un grupo prostético Hem insertado en la hendidura

hidrofóbico de la proteína. Cada residuo del Hem contiene un átomo central de hierro Fe 2+, en estado
ferroso de oxidación. El oxígeno llevado por las hemoproteínas está directamente unido al átomo
ferroso del hierro del grupo prostético del Hem. La oxidación del hierro al Fe 3+, estado férrico de
oxidación hace a la molécula incapaz de captar normalmente el oxígeno. Las interacciones
hidrofóbicas entre el anillo tetrapirrólicos y los grupos R de los aminoácidos hidrofóbicos en el
interior de la hendidura de la proteína estabilizan fuertemente el conjugado Hem-proteína. Además
un átomo de nitrógeno de un grupo R de la histidina situado sobre el plano del anillo del Hem se
coordina con el átomo de hierro aumentando la estabilidad entre el Hem y la proteína. En la
oximioglobina el sitio de unión restante en el átomo de hierro (6ta posición) esta ocupado por el
oxígeno, cuya unión se estabiliza por un segundo residuo de histidina.

El monóxido de carbono también se une a los átomos de hierro del Hem de una forma similar a la del
oxígeno, pero la unión del monóxido de carbono al Hem es mucho más fuerte que la del oxígeno. La
unión preferencial del monóxido de carbono al hierro del Hem es en gran parte responsable de la
asfixia que resulta del envenenamiento con monóxido de carbono (el Hem aislado) pero en la
molécula de mioglobina la histidina distal E7 obstaculiza estéricamente a los enlaces CO ,y se reduce
la fuerza de unión Hem-CO en más de 2 ordenes de magnitud 200 veces la fuerza del enlace hem-O 2.
No obstante por lo común, una pequeña cantidad (más o menos 1%) de la mioglobina está presente
en forma de mioglobina – CO.
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Fig.4

Efectos estéricos de la unión de ligandos al grupo Hemo de la mioglobina) El oxígeno se une al

grupo Hemo con el eje del O2 en ángulo, una conformación del enlace fácilmente encajada por la
mioglobina. (b) El monóxido de carbono se une al grupo Hemo libre con el eje del CO perpendicular
al plano del anillo de porfirina. La unión del CO al grupo Hemo en la mioglobina está forzada a
adoptar un ligero ángulo debido a que la disposición perpendicular está bloqueada estéricamente por
la His E7, la His distal. Este efecto debilita la unión del CO a la mioglobina. (c) Otra perspectiva
muestra la disposición de los aminoácidos clave alrededor del grupo Hemo de la mioglobina. El O 2
unido tiene un enlace de hidrógeno con la His distal, la His E7, facilitando más aún la unión del O2.
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Fig.5 Molécula de mioglobina

La hemoglobina y la mioglobina son proteínas globulares conjugadas, es decir que en su estructura

encontramos a parte del polipéptido un grupo no proteico que en este caso corresponde al grupo
Hemo.

La mioglobina consta de una sola cadena polipeptídica asociada a un grupo Hemo que es el
responsable de la unión del oxígeno, en tanto que la hemoglobina está formada por cuatro cadenas
polipeptídica cada una con su correspondiente grupo Hemo. Por lo tanto la hemoglobina presenta
estructura cuaternaria lo que le permite variar su afinidad por él oxigeno, la cual se ve afectada por el
pH sanguíneo, la temperatura y la concentración de 2,3 DGP (2,3- difosfoglicerato).

Sin contar los dos residuos histidilo que funcionan en la fijación del O 2, el interior de la mioglobina
sólo contiene residuos no polares (ejemplo Leu, Val, Fen, Met).

5. Las histidinas F8 y E7 llevan a cabo funciones únicas en la fijación de oxígeno.

El Hem de la mioglobina que se encuentra en un surco entre las hélices E y F (Fig. 5) se orientan
con sus propionatos polares en la superficie el resto se proyecta hacia el interior de la molécula de
mioglobina, en donde con la excepción de la His E7 y de His F8, los residuos circundantes son no
polares. La quinta posición de coordinación del átomo de hierro se une al nitrógeno de un anillo de la
Histidina proximal His F8. Aunque no esta enlazada a sexta posición de coordinación del hierro, la
Histidina distal E7 permanece al lado del anillo hèmico al otro lado de la His F8
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Fig.6 Geometría de la coordinación del hierro. Coordinación Octaédrica del átomo de hierro. El
hierro y los cuatro atomos de nitrógeno de la protoporfirina IX se encuentran próximos en un plano.
Una histidina F8 Ocupa una de las posiciones axiales, y el O2 se mantiene en el otro lado por la
histidina E7

Fig. 7 Estructura de la mioglobina (MW 16700 y 151 aa), los 8 segmentos de hélice α, están
marcados de la A hasta la H Los residuos de conexión, que no forman parte de las hélices, se
nombran como AB, CD EF, etc. indicando los segmentos que interconectan. Algunos giros, tales
como BC y DE, son abruptos y no contienen residuos, no existiendo un nombre específicos para
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ellos. El grupo Hemo está unido a una bolsa formada principalmente por las hélices E y F, aunque
también participan algunos aa de otros segmentos.

Fig. 8 Imagen ampliada del bolsillo del Hemo, en la que se muestran las cadenas laterales
de la histidina proximal (F8) y distal (E7).

5. Propiedades de la mioglobina

 La mioglobina es una proteínas sarcoplamática (el sarcoplasma es el citoplasma de las

células musculares) que desempeña la función de transportar el oxígeno en los músculos.
Esta proteína es la responsable de la coloración de las carnes.

 Pero esta estructura puede sufrir modificaciones que trae como consecuencia alteraciones
en el color del alimento. Cuando el hierro está en estado de oxidación 2 es tojo, pero
cuando está en estado de oxidación 3 es pardo. Igualmente, hay que tener en cuenta el tipo
de ligando que se une al átomo de hierro, si en lugar de agua es oxígeno, el color es rojo
brillante y si se une un grupo SH2 el color será verde. El estado físico de la globina también
influye, si se desnaturaliza se pueden dar lugar a otras coloraciones distintas del rojo
púrpura. Finalmente, el estado de la porfirina también influye, si está intacta habrá
coloraciones desde rojo a pardo, pero si se rompe se darán lugar a coloraciones verde o
amarillentas

 Las reacciones químicas habituales son:

1.- Oxigenación: Se produce en presencia de grandes concentraciones de oxígeno. Lo que

ocurre es que se une al hierro y se dará oximioglobina de coloración rojo brillante. Este
proceso es reversible.

2.- Oxidación: La mioglobina en presencia de pequeñas concentraciones de oxígeno (hay

baja de concentración de oxígeno) se puede oxidar y dar lugar a la metamioglobina de color
pardo. El hierro en lugar de dos, tendrá tres cargas positivas. Este proceso también es
reversible siempre y cuando haya agentes reductores.( que ceden electrones neutralizando
su carga demás positiva y pasa a tener dos cargas positivas)
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 Calor: Se desnaturalizará la globina y el grupo Hemo queda desprotegido y este grupo se

oxida con gran facilidad (pues pierde oxígeno al estar desprotegido el grupo Hemo)y
pasamos de un color rojo púrpura a uno pardo.

 PH ácido: La globina se va a desnaturalizar y el grupo Hemo quedará también

desprotegido. Tendremos coloración parda.

 Cuando sometemos en el procesado a tratamiento térmico la mioglobina se desnaturalizará

y tendremos coloración parda.

 En otras ocasiones a la carne en el escabechado, se acidificará y bajará el PH adquiriendo

el color pardo.

 En el curado de la carne por adición de nitratos y nitritos también se generarán colores

desde rojo muy resistentes hasta verdes-amarillento si se añade en exceso por rotura de la
porfirina.

 En la manipulación de la carne, si las condiciones no son adecuadas, proliferarán bacterias

que generarán según el caso, SH2, H202, medio ácido o menores concentraciones de
oxígeno por consumo de éste. En el caso de que se genere agua oxigenada o SH2, se
formará coloraciones verdes.

Cuando las carnes están envueltas en fibra de plástico se suelen incluir determinadas
concentraciones de oxígeno y dióxido de carbono en el interior con el fin de mantener la carne con
un color apetecible para el consumidor.

6. Curva de disociación del oxígeno con la mioglobina.

La curva de disociación del oxígeno para la mioglobina explica su función biológica, ósea que la
mioglobina es inadecuada como transportadora de oxígeno pero eficaz para almacenarlo.

La cantidad de O2unido a la mioglobina, expresado como porcentaje de saturación depende de la

concentración de O2 expresado como PO2 o presión parcial de oxígeno en el entorno inmediato del
hierro hèmico. La relación entre PO2 y la cantidad de oxígeno unido pueden graficarse como una
curva de saturación de oxígeno (disociación de O 2). Para la mioglobina la forma de isoterma de
absorción de O2 es hiperbólica (Fig.9). Dado que la PO2 en el lecho capilar pulmonar es de 100 mm
Hg, la mioglobina podría retener O2 de manera eficaz en los pulmones. Sin embargo la PO2 de la
sangre venosa es de 40 mm Hg, y la del músculo activo aproximadamente de 20 mm Hg.
Puesto que la mioglobina no puede liberar una fracción grande de su O 2 unido aún a 20 mm Hg no
sirve como un vehículo eficaz para el transporte O 2 de los pulmones a los tejidos periféricos. No
obstante en la privación de O2 que acompaña al ejercicio físico extenuante, la PO 2del tejido
muscular puede disminuir hasta 5 mm Hg. A esta presión, la mioglobina cede con facilidad
su O2 para la síntesis oxidativa de ATP por las mitocondrias musculares.
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Fig. 9 Curvas de disociación del oxígeno de la mioglobina y hemoglobina.

La explicación del diferente comportamiento de la mioglobina y la hemoglobina radica en su

diferente estructura, mientras que la mioglobina es una proteína monomérica la hemoglobina es
tetramérica. Son las interacciones entre las diferentes subunidades de la hemoglobina las
que explican el efecto cooperativo, ya que sus subunidades por separado son muy similares
a la mioglobina.

7. Hemoglobina

7.1 Funciones de la hemoglobina del a hemoglobina de los eritrocitos de los vertebrados:

1) Transportar el O2 del aparato respiratorio a los tejidos periféricos y
2) Transportar el CO2 y los protones desde los tejidos periféricos hasta los pulmones para ser
excretados.
Se describirán sólo las hemoglobinas humanas.
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7.2 Propiedades de la hemoglobina

Las propiedades de cada hemoglobina son consecuencia inherente de su estructura cuaternaria,

así como de la secundaria y terciaria.

La estructura cuaternaria le da a la hemoglobina propiedades adicionales sorprendentes (no

existentes en la mioglobina) que la adaptan a su función biológica única y le permiten una
regulación precisa de sus actividades. Por ejemplo sus propiedades alostérica que proporcionan
un modelo para comprender otras proteínas alostérica.

Las hemoglobinas son proteínas tetramérica compuestas de pares de polipèptidos diferentes

denominados alfa, beta, gamma, delta, S etc. Aunque la longitud de los polipèptidos alfa y beta es
semejante alfa (141 residuos) y beta (146 residuos) son codificados por genes diferentes y tienen
estructura primaria distinta. No así las estructuras primarias de las cadenas beta, delta y gamma
tienen estructuras primarias altamente conservadas.

Las estructuras tetraméricas de las hemoglobinas comunes son:

HbA (hemoglobina normal del adulto) = alfa2 beta2

HbF (hemoglobina fetal) = alfa2 gamma2.

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HbS (hemoglobina de células falciformes) = alfa2 S2

HbA2 (Una hemoglobina menor del adulto) = alfa2 delta2

La hemoglobina del adulto es una hemoproteínas tetramérica [α (2): β (2)] que se encuentra en los
eritrocitos, donde es la responsable de unirse al oxígeno en los pulmones y de transportar el oxígeno
al cuerpo donde es utilizado en los mecanismos metabólicos aeróbicos.

Estructura de la hemoglobina

Cada subunidad de una estructura tetramérica de la hemoglobina tiene un grupo prostético del Hem
idéntico al descrito para la mioglobina. Las subunidades comunes del péptido se señalan α, β, γ, y δ
que se encuentran en las hemoglobinas funcionales comunes.

Aunque la estructura secundaria y terciaria de las subunidades de la hemoglobina son similares,

reflejando una extensa homología en la composición de los aminoácidos, las variaciones que existen
en la composición de los aminoácidos presentan marcadas diferencias en las propiedades de la
hemoglobina para transportar oxigeno. Además, la estructura cuaternaria de la hemoglobina
permite interacciones alostérica fisiológicas importantes entre las subunidades, una propiedad
que carece la mioglobina monomérica que es de todas maneras muy similar a la subunidad α
de la hemoglobina.

La comparación de la capacidad para unirse oxígeno entre la mioglobina y la hemoglobina ilustran

las propiedades alostérica de la hemoglobina que resulta de su estructura cuaternaria y diferencia las
propiedades de la hemoglobina para captar el oxígeno de la mioglobina. La curva de saturación de
oxígeno de la hemoglobina es sigmoidal que es típico de proteínas alostérica en las que el
substrato, en este caso oxígeno, es un efector homotrópico positivo. Cuando el oxígeno se une
con la primera subunidad de deoxihemoglobina incrementa la afinidad de las subunidades
restantes por el oxígeno. Cuando el oxigeno se une a las segunda y tercera subunidades su unión se
refuerza aún más de tal forma que a la tensión de oxígeno en el alvéolo pulmonar la hemoglobina
esta completamente saturada con oxígeno. Mientras que la oxihemoglobina circula a los tejidos
desoxigenados, el oxígeno es progresivamente descargado y la afinidad de la hemoglobina por el
oxígeno se reduce. Así a la tensión más baja de oxígeno encontrada en tejidos muy activos la
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afinidad de la hemoglobina por el oxígeno es muy baja lo que permite una máxima entrega de
oxígeno a los tejidos. Al contrario la curva de saturación de oxígeno para la mioglobina es
hiperbólica lo que indica la ausencia de interacciones alostérica en este proceso.

Las propiedades alostérica de la hemoglobina para unirse con el oxigeno resultan de la interacción
directa del oxígeno con el átomo de hierro del grupo prostético Hem y de los efectos resultantes de
estas interacciones en la estructura cuaternaria de la proteína. Cuando el oxígeno se une a un átomo
de hierro de la deoxihemoglobina jala el átomo de hierro hacia el plano del Hem. Debido a que el
hierro también está unido a la histidina F8, este residuo también es tirado hacia el plano del anillo del
Hem. El cambio en la conformación en la histidina F8 es transmitido a través del esqueleto del
péptido dando como resultado un cambio significativo en la estructura terciaria de la subunidad
entera. Cambios en la conformación de la superficie de la subunidad conduce a un nuevo sistema de
interacciones entre las subunidades adyacentes. Los últimos cambios incluyen la interrupción de los
puentes de sal y la formación de nuevos enlaces de hidrógeno y nuevas interacciones hidrofóbicas,
que contribuyen a la nueva estructura cuaternaria.

Los últimos cambios en la interacción de la subunidad se transmiten, de la superficie, al sitio de

unión del Hem de una segunda subunidad desoxigenada, resultando un acceso más fácil del oxígeno
al átomo del hierro del segundo Hem y así una mayor afinidad de la molécula de la hemoglobina
para una segunda molécula de oxígeno. La configuración terciaria es de baja afinidad, la
hemoglobina desoxigenada (Hb) se conoce como el estado tenso (T). Contrariamente, la estructura
cuaternaria de la hemoglobina completamente oxigenada (HbO2) se conoce como el estado relajado
(R).

En el contexto de la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno hay cuatro reguladores primarios,

cada uno de los cuales tiene un impacto negativo. Éstos son CO2, ión hidrógeno (H+), ión cloruro
(Cl–), y 2,3 difosfoglicerato (2,3BPG, o BPG). Algunos textos abrevian 2,3BPG como DPB. Aunque
estos pueden influenciar la afinidad del O2 en forma independiente, CO2, H+ y Cl– funcionan
primariamente como consecuencia uno del otro en la afinidad de la hemoglobina por el O 2.
Consideraremos primero el transporte de O2 de los pulmones a los tejidos.

En el ambiente elevado de O2 (alto pO2) de los pulmones hay suficiente O2 para superar la
naturaleza inhibitoria del estado T. Durante la alteración inducida por la unión del O 2 de las formas
de T a la R varios grupos de aminoácidos en la superficie de la subunidades de la hemoglobina
disociarán los protones según lo representado en la ecuación abajo. Esta disociación del protón
desempeña un papel importante en la expiración del CO 2 que llega de los tejidos (véase abajo).
Sin embargo, debido al elevado pO2, el pH de la sangre en los pulmones (≈7.4–7.5) que no es
suficientemente bajo para ejercer una influencia negativa en la unión de la hemoglobina al O2.
Cuando la oxihemoglobina alcanza los tejidos el pO 2 es suficientemente bajo, así como también
el pH (≈7.2), lo que favorece el estado T y la liberación de O2.

4O2 + Hb <——> nH+ + Hb (O2)4

Si ahora consideramos qué sucede en los tejidos, es posible ver cómo CO2, H+, y Cl– ejercen un
efecto negativo sobre la unión de la hemoglobina al O2. El metabolismo celular produce CO2 el cual
se difunde en la sangre y entra a los glóbulos rojos circulantes (RBCs). Dentro de los RBCs el CO 2
se convierte rápidamente en ácido carbónico por la acción de la anhidrasa carbónica según se indica
en la ecuación abajo:

CO2 + H2O ——> H2CO3 ——> H+ + HCO3–

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El ión bicarbonato producido en esta reacción de disociación se difunde hacia fuera de los RBC y es
transportado en la sangre hacia los pulmones. Este eficaz proceso de transporte de CO 2 se refiere
como transporte isohídrico. Aproximadamente el 80% del CO2 producido en el metabolismo
celular se transporta a los pulmones de esta manera. Un porcentaje pequeño de CO 2 es
transportado en la sangre como gas disuelto. En los tejidos, el H+ disociado del ácido carbónico es
amortiguado (buffer) por la hemoglobina que ejerce una influencia negativa en la unión del O 2
forzando la liberación del mismo a los tejidos. Según lo arriba indicado, dentro de los pulmones la
elevada pO2 permite una unión de O2 efectiva por parte de la hemoglobina llevando a la transición
del estado T al R y la liberación de protones. Los protones se combinan con el bicarbonato que llegó
de los tejidos formando ácido carbónico que entonces entra en los RBCs. Mediante una reacción
reversa de la anhidrasa carbónica, se produce CO2 y H2O. El CO2 se difunde fuera de la sangre, hacia
los alvéolos del pulmón y se libera con la expiración.

Además del transporte isohídrico, el 15% del CO2 es transportado a los pulmones unido a los grupos
amino N-terminales de la forma T de la hemoglobina. Esta reacción, representada abajo, forma lo
que se llama como carbamino-hemoglobina. Como se ha indicado esta reacción también produce
H+, de tal modo que disminuye el pH en los tejidos donde la concentración de CO 2 es alta. La
formación de H+ conduce a la liberación del O2 unido a los tejidos circundantes. Dentro de los
pulmones, el elevado nivel de O2 lleva como resultado la unión de O 2 a la hemoglobina con la
concomitante liberación de H+. Los protones liberados promueven entonces la disociación del
carbamino a la forma CO2 la cual es liberada con la expiración.

CO2 + Hb-NH2 <——> H+ + Hb-NH-COO–

Como lo demuestra discusión anterior, la conformación de la hemoglobina y su unión al oxígeno son

sensibles a la concentración del ión hidrógeno. Estos efectos de la concentración del ión hidrógeno
son responsables del bien conocido efecto de Bohr en donde el incremento en la concentración del
ión hidrógeno decrece la cantidad del oxígeno que se une a la hemoglobina en cualquier
concentración de oxígeno (presión parcial). Junto a la difusión del bicarbonato hacia fuera de los
RBCs en los tejidos debe haber movimientos de iones hacia adentro de los RBCs para mantener la
neutralidad eléctrica. Este es el papel del Cl– y se refiere como movimiento de cloruro. De esta
manera, el Cl– desempeña un papel importante en la producción y la difusión del bicarbonato y
también influencia negativamente en la unión del O2 a la hemoglobina.
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Representación del transporte del CO 2 desde los tejidos a la sangre con la entrega
de O2 a los tejidos. El proceso opuesto ocurre cuando el O 2 se toma de los alvéolos
pulmonares y CO2 se expele. Todos los procesos de transporte de CO 2 y de O2 no se
indican ,como por ejemplo la formación y ionización del ácido carbónico en el plasma.
Este último es el mecanismo más importante para el transporte del CO 2 a los pulmones,
es decir, en el plasma como HCO 3–. El H+ producido en el plasma por la ionización
del ácido carbónico es amortiguado (buffer) por el fosfato (HPO 42–) y por las
proteínas. Adicionalmente, cerca del 15% de CO2 es transportado desde los tejidos a
los pulmones como carbamato hemoglobina. RBC = de glóbulos rojos (red blood cell).
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Papel del 2,3 Bifosfoglicerato (2,3-BPG)

El compuesto 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG), que se deriva del intermediario de la glucólisis 1,3-
difosfoglicerato, es un potente efector alostérica en las propiedades de unión del oxígeno a la
hemoglobina. La vía de la síntesis del 2,3BPG se encuentra diagramada en la figura abajo.

La vía de la síntesis de 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG) dentro de los eritrocitos. La

síntesis de 2,3-BPG representa una vía de reacción importante para el consumo de
glucosa en los eritrocitos. La síntesis de 2,3-BPG en los eritrocitos es crítica para
controlar la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno. Obsérvese que cuando la
glucosa es oxidada por este camino el eritrocito pierde la capacidad de ganar 2 moles
de ATP de la oxidación glicolítica del 1,3-BPG al 3-fosfoglicerato por la vía de la
reacción de fosfoglicerato cinasa.

En la forma T desoxigenada de la hemoglobina, se forma una cavidad capaz de unirse al 2,3-BPG en

el centro de la molécula. 2,3-BPG puede ocupar esta cavidad estabilizando el estado T.
Inversamente, cuando 2,3-BPG no está disponible, o no se une en la cavidad central, la Hb
puede convertirse más fácilmente a HbO2. Así, como la concentración creciente del ión hidrógeno,
la concentración creciente de 2,3-BPG favorece la conversión de la forma Hb R a la forma Hb T y
disminuye la cantidad de oxígeno que se une a la Hb en cualquier concentración de oxígeno. Las
moléculas de la hemoglobina que se diferencian en la composición de sus subunidades tienen
diferentes propiedades de unión al 2,3-BPG con diferentes respuestas alostéricas a 2,3-BPG. Por
ejemplo, HbF (la forma fetal de hemoglobina) se une al 2,3-BPG con menor avidez que la HbA (la
forma del adulto de hemoglobina) con el resultado que HbF en los fetos de mujeres embarazadas se
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une al oxígeno con mayor afinidad que a la HbA de las madre, dando así al feto el acceso
preferencial al oxígeno llevado por el sistema circulatorio de las madres.

Los Genes de la Hemoglobina

Las proteínas de globina α y β contenidas en la estructura cuaternaria funcional de la hemoglobina
son derivadas de grupos de genes. Los genes de la α-globina están en el cromosoma 16 y los genes
de la β-globina están en el cromosoma 11. Ambos grupos de genes contienen no sólo los genes
principales del adulto, α y β, sino también otras secuencias que se expresan y se utilizan en
diferentes estados del desarrollo. La orientación de los genes en ambos grupos está en la misma
dirección 5' a 3' con los genes expresados más tempranamente en el extremo 5' de ambos grupos.
Además de genes funcionales, ambos grupos contienen pseudogenes no funcionales.

La síntesis de la hemoglobina comienza en las primeras semanas del desarrollo embrionario dentro
del saco vitelino. La hemoglobina principal en esta etapa de desarrollo es una estructura tetramérica
compuesta por 2 cadenas zeta (ζ) codificadas dentro del grupo α y 2 cadenas epsilon (ε) dentro del
grupo β. En las semanas 6-8 de gestación la expresión de esta versión de la hemoglobina decrece
dramáticamente coincidiendo con el cambio en la síntesis de la hemoglobina desde el saco vitelino al
hígado. La expresión del grupo α consiste en las proteínas idénticas de los genes α1 y α2. La
expresión de estos genes en el grupo α se mantiene durante toda la vida.

Dentro del grupo de β-globina hay un sistema adicional de genes, los genes de β-globina fetales
identificados como los genes gammas (γ). Los 2 genes fetales llamados Gγ y Aγ, la derivación de los
cuales se debe a una sola diferencia de un aminoácido entre los 2 genes fetales: glicina en Gγ y
alanina en Aγ en la posición 136. Estos genes fetales γ se expresan cuando los genes embrionarios
dejan de ser expresados.

Poco antes del nacimiento hay un cambio en la expresión del gen fetal γ-globina a la expresión del
gen del adulto β-globina. El cambio de γ-globina fetal a β-globina del adulto no coincide
directamente con el cambio de la síntesis hepática a la síntesis en la médula ósea puesto que al
nacimiento se puede evidenciar síntesis tanto de γ como de β en la médula ósea.

Debido a la actividad en la expresión de los genes de globina durante el desarrollo fetal y en la vida
adulta, la composición de los tetrámeros de hemoglobina es obviamente distinta. La hemoglobina
fetal se identifica como HbF e incluye tanto α2Gγ2 como α2Aγ2. La hemoglobina fetal tiene una
afinidad levemente mayor por el oxígeno que la hemoglobina del adulto. Esto permite que el feto
extraiga el oxígeno más eficientemente de la circulación materna. En los adultos la hemoglobina
principal se identifica como HbA (más comúnmente llamada HbA1) y es una estructura tetramérica
de 2 cadenas α y 2 cadenas β según lo indicado anteriormente. Una hemoglobina de menor
importancia del adulto, identificada como HbA2, es una estructura tetramérica de 2 cadenas α y de 2
cadenas δ. El gen δ se expresa con una sincronización similar al gen β pero debido a que el promotor
ha adquirido un número de mutaciones su eficacia en la transcripción es reducida.

La composición total de la hemoglobina en un adulto normal es de aproximadamente 97.5% HbA 1, el

2% HbA2 y 0.5% HbF.
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Hemoglobinopatías
Una gran cantidad de mutaciones se han descrito en los genes de globina. Estas mutaciones se
pueden dividir en dos distintos tipos: los que causan anormalidades cualitativas (ej. anemia de
células falciformes) y los que causan anormalidades cuantitativas (ej. las talasemias). En conjunto
a estas alteraciones se les conoce como hemoglobinopatías. Un tercer grupo de desórdenes de la
hemoglobina incluye las enfermedades en las cuales hay una persistente expresión de la
hemoglobina fetal. Estas últimas enfermedades se conocen colectivamente como persistencia
hereditaria de la hemoglobina fetal (HPFH).

De las mutaciones que conducen a las alteraciones cualitativas en la hemoglobina, la mutación

sin sentido en el gen β-globina que causa anemia de células falciformes es la más común. La
mutación que causa anemia de células falciformes es una sola substitución del nucleótido (A a T)
en el codón para el aminoácido 6. El cambio convierte el codón del ácido glutàmico (GAG) a un
codón de vallina (GTG). La forma de hemoglobina en personas con anemia de la célula falciformes
hoz se refiere como HbS

El problema subyacente en la anemia de las células falciformes es que la sustitución del acido
glutàmico por la valina da lugar a que los tetrámeros de la hemoglobina se agregan luego de la
desoxigenación en los tejidos. Esta agregación conduce a la deformación de los glóbulos rojos
haciéndolos relativamente inflexibles e incapaces atravesar los lechos capilares. Los ciclos
repetidos de la oxigenación y de la desoxigenación conducen a una enfermedad irreversible. El
resultado final es el bloqueo los tubos capilares. Debido a que los huesos son
particularmente afectados por la reducción del flujo de la sangre, existe un frecuente y
severo dolor óseo. Este es el síntoma típico durante una crisis de células falciformes.
Durante largos período el bloqueo recurrente de los capilares sanguíneos conduce al daño a
los órganos internos, particularmente los riñones, el corazón y los pulmones. La destrucción
continua de las células falciformes de la sangre conduce a anemia crónica y a episodios de
hiperbilirubinemia.

Una mutación adicional relativamente común en el codón 6 es la conversión a un codón del lisina
(AAG) que da lugar a la generación de HbC.
 18

La electroforesis de las proteínas de la hemoglobina de individuos sospechosos de tener anemia

de células falciformes (o varios otros tipos de desórdenes de la hemoglobina) es una herramienta
de diagnóstico eficaz porque las variantes de hemoglobinas tienen diversas cargas. Un ejemplo de
esta técnica se demuestra en la figura abajo.

Patrón de electroforesis de la hemoglobina de varios individuos. Los carriles 1 y 5

son estándares de la hemoglobina. El carril 2 es un adulto normal. El carril 3 es un
recién nacido normal. El carril 4 es un individuo homocigoto de HbS. Los carriles 6 y 8
son individuos heterocigotos de falciformes. El carril 7 es un individuo con la
enfermedad del SC.

Se han identificado además de las mutaciones sin sentido que conducen a HbS y a HbC, un
número de mutaciones de sentido equivocado que conducen a las anormalidades cualitativas en la
hemoglobina. Una inserción de 2 nucleótidos entre los codones 144 y 145 en el gen β-globina da
lugar a la generación de la hemoglobina Cranston. La inserción, que está cerca del C-terminal de
la proteína β-globina, hace que el codon normal de pare este fuera de lugar y que la síntesis
proceda hacia la región 3'- que no se traduce hasta un codon de pare fortuito. El resultado es una
proteína de β-globina de 157 aminoácidos.

En la variante de la hemoglobina Constant Spring, una mutación en el gen α-globina convierte el

codon de pare (UAA) a un codon de glutamina (CAA) de modo que la proteína termina siendo 31
aminoácidos más larga de lo normal. La proteína resultante α-globina en hemoglobina Constant
Spring no sólo esta alterada cualitativamente sino que es inestable por lo que esta es también una
anormalidad cuantitativa.

Debido a que los locus de los genes de globina contienen grupos de genes similares existe el
potencial para que haya un entrecruzamiento desigual entre las cromátides hermanas durante la
meiosis. La generación de hemoglobina Gun Hill y hemoglobina Lepore son el resultado de
eventos de entrecruzamientos desiguales. La Hemoglobina Gun Hill es el resultado de una deleción
de 15 nucleótidos causados por el cruce desigual entre los codones 91–94 de un gen de β-globina
y los codones 96–98 del otro. La generación de la hemoglobina Lepore resulta del cruce desigual
entre δ-globina y los genes β-globina. El gen híbrido resultante δβ se llama Lepore y el gen híbrido
βδ se llama anti-Lepore. Según lo indicado anteriormente, el promotor del gen δ-globina es
ineficiente así las consecuencias de este evento de entrecruzamiento desigual son tanto
cualitativas como cuantitativas.

Las talasemias son el resultado de anormalidades en la síntesis de las proteínas de la

hemoglobina y afecta a ambas cadenas. Las deficiencias de la síntesis de β-globina resulta en β-
talasemias y las deficiencias en la síntesis de α-globina dan lugar a las α-talasemias. El término
talasemia se deriva del griego "talaza" que significa mar y fue aplicado a estos desórdenes debido
a la alta frecuencia de su ocurrencia en los individuos que viven alrededor del Mar Mediterráneo.
 19

En individuos normales una cantidad igual de proteínas de α- y β-globina permiten que se

combinen estoicométricamente para formar los tetrameros correctos de la hemoglobina. En la α-
talasemia se sintetizan cantidades normales de β-globina. Las proteínas β-globinas son
capaces de formar los homo tetrámeros (β4) y estos tetrameros se llaman hemoglobina H, (HbH).
Un exceso de HbH en los glóbulos rojos de la sangre conduce a la formación de los cuerpos
de inclusión comúnmente observados en pacientes con α-talasemia. Además, los tetrámeros
de HbH tienen una marcada discapacidad para transportar oxigeno. En la β-talasemia, donde
están deficientes las β-globinas, las α-globinas están en exceso y formarán homo tetrámeros de
α-globina. Los homo tetrámeros de α-globina son extremadamente insolubles lo que conduce
a la destrucción prematura de los glóbulos rojos en la médula y el bazo.

Con la α-talasemia el nivel de la producción de α-globinas puede variar de cero a niveles

casi normales. Esto es debido en parte al hecho que hay 2 genes α-globina idénticos en el
cromosoma 16. Así, las α-talasemia implican la inactivación de 1 a todos los 4 genes de α-globina.
Si 3 de los 4 genes de α-globina son funcionales, los individuos son totalmente
asintomáticos. Esta situación es identificada como estado de "portador silencioso" o como
α-talasemia 2. Genotípicamente esta situación se señala αα/α– o α–/αα. Si 2 de los 4 genes están
inactivados, a los individuos se los señala como rasgo de α-talasemia o como α-talasemia 1.
Genotípicamente esta situación se señala αα/– –. En individuos descendientes de africanos con α-
talasemia 1, el desorden generalmente resulta de la inactivación de 1 gen de α-globina en cada
cromosoma y se señala como α–/α–. Esto significa que estos individuos son homocigotos para el
cromosoma 2 de α-talasemia. El fenotipo de α-talasemia 1 es relativamente benigno. El volumen
corpuscular medio (señalado VCM en pruebas clínicas) esta disminuido en la α-talasemia 1 pero
los individuos son generalmente asintomáticos. La situación clínica llega a ser más severa si
solamente 1 de los 4 genes de α-globina es funcional. Debido a la dramática reducción en la
producción de la cadena de α-globina en esta última situación, un alto nivel de tetrámero β 4 está
presente. Clínicamente esto se refiere como enfermedad de la hemoglobina H. Los individuos
afectados tienen moderada a marcada anemia y su VCM es bastante bajo, pero la enfermedad no
es fatal. La situación más severa resulta cuando no se sintetiza ninguna cadena de α-globina
(genotípicamente señalado – –/– –). Esto conduce a mortalidad prenatal o a muerte neonatal
temprana. La hemoglobina fetal predominante en individuos afectados es un tetrámero de cadenas-
γ y se conoce como hemoglobina de Bart. Esta hemoglobina no tiene esencialmente ninguna
capacidad de transporte de oxígeno dando como resultado ausencia de oxígeno en los tejidos
fetales. Existe insuficiencia cardiaca cuando el corazón intenta bombear sangre desoxigenada a los
tejidos desabastecidos de oxígeno lo que conduce a un edema marcado. Esta situación se conoce
como hidroxis fetalis.

Una gran cantidad de mutaciones han sido identificadas alrededor de la disminuida o ausente
producción de las cadenas de β-globina dando como resultado β-talasemias. En las situaciones
más severas de mutación de genes de β-globina tanto de la madre como del padre conducen a la
pérdida de cantidades normales de proteína de β-globina. Una carencia completa de HbA se
denota como β0-talasemia. Si una u otra mutación permite la producción de una cantidad pequeña
de β-globina funcional entonces el desorden se denota como β+-talasemia.

Ambas talasemias β0- y β+- se conocen con el nombre de talasemia mayor, también llamadas
Anemia de Cooley por el Dr. Thomas Cooley quien describió esta alteración por primera ocasión.
Los individuos afectados sufren de anemia severa que comienza en el primer año de vida lo que
conduce a la necesidad de transfusiones sanguíneas. Como consecuencia de la anemia la médula
aumenta dramáticamente la producción de sangre. La corteza del hueso se adelgaza llevando a
fracturas patológicas y la distorsión de los huesos en la cara y el cráneo. Además, hay una
marcada hepatoesplenomegalia debido a que el hígado y el bazo actúan como sitios adicionales
para la producción de sangre. Sin intervención estos individuos morirán dentro de la primera
década de vida. Según lo indicado, el paciente con β-talasemia mayor requiere transfusiones de
sangre, sin embargo, a largo plazo estas transfusiones conducen a la acumulación de hierro en los
 20

órganos, particularmente en el corazón, el hígado y el páncreas. La falla de estos órganos aparece

y la muerte sucede en la adolescencia o cerca de los 20 años. Las terapias de quelación de hierro
parecen mejorar la perspectiva para los pacientes con β-talasemia mayor pero ésta requiere la
continua infusión del agente quelante.

Los individuos heterocigotos para β-talasemia tienen lo que se llama talasemia menor. Los
individuos afectados tienen un gen normal de β-globina y uno que tiene una mutación que lleva a
una ausencia o a una producción disminuida de β-globina. Individuos que no producen ninguna
proteína funcional de β-globina a partir de 1 gen se denominan heterocigotos β0. Si la producción
de β-globina se reduce a un locus, los individuos se denominan heterocigotos β +. Los individuos
con talasemia menor son generalmente asintomáticos.

El término talasemia intermedia se utiliza para señalar individuos con anemia significativa y
quiénes son sintomáticos pero a diferencia de la talasemia mayor no requieren transfusiones. Este
síndrome da lugar a individuos donde ambos genes de β-globina expresan cantidades reducidas de
proteína o donde un gen no produce la proteína y el otro produce una cantidad ligeramente
reducida de proteína. Una persona quien es un heterocigoto compuesto con α-talasemia y β+-
talasemia también se manifestará como talasemia intermedia

La causa primaria de la α-talasemia es la deleción, mientras que, para las β-talasemias las
mutaciones son más comunes. En las β-talasemias, se han caracterizado mutaciones puntuales en
el promotor, mutaciones en el codon de iniciación de traducción, una mutación en la señal de
poliadenilación y varias mutaciones que llevan a anormalidades de "splicing".

Una hemoglobinopatia interesante y común (hasta el 30% de personas del sur este asiático) que
tiene tanto características cuantitativas como cualitativas se debe a la síntesis de la hemoglobina E.
La hemoglobina E se presenta debido a una mutación puntual en el codon 26 que cambia el ácido
glutámico (GAG) a lisina (AAG). Individuos con esta mutación producen solamente alrededor del
60% de la cantidad normal de proteína β-globina. La razón de esto es que la mutación crea un sitio
crítico de ruptura de tal manera que el 40% del mRNA de la hemoglobina E es más corto en 16
nucleótidos y no da lugar a niveles detectables de proteína de β-globina.

Hay algunos individuos en los cuales la sincronización del desarrollo de la producción de globina
esta alterada como consecuencia de mutaciones. Las personas con persistencia hereditaria de
hemoglobina fetal (HPFH), continúan produciendo HbF en la vida adulta. Debido a que el síndrome
es benigno la mayoría de individuos ni siquiera saben que son portadores de una anormalidad de la
hemoglobina. Muchos individuos HPFH tienen grandes deleciones de la región que codifica las
proteínas δ- y β-. No hay deleción de los genes globina fetales y por el mecanismo hasta ahora no
caracterizado una expresión de estos genes persiste en la edad adulta.

Según lo discutido la hemoglobina funcional es un heterotetramero. Las mutaciones en los genes

α-globina o β-globina conducen a anormalidades cuantitativas y cualitativas de la hemoglobina. Por
lo tanto, no es de sorprenderse que puedan existir heterocigotos complejos en la descendencia de
los individuos que tengan diferentes mutaciones.
21

Cinética de la Mioglobina en

Cinética de la Mioglobina
 22

La hemoglobina es un tetrámero con dos moléculas tipo α-globina y dos tipo β-globina. (Cada
subunidad de cinco proteínas contiene un grupo hemo que sirve para combinarse con el oxígeno
mientras la hemoglobina atraviesa los tejidos.) Los humanos poseemos cinco globinas diferentes
del tipo β, ε, Gγ, Aγ, δ, y β, las cuales son utilizadas durante la vida embrionaria temprana, la vida
fetal, la infancia muy temprana, y la vida adulta. Sólo existen tres genes del tipo α, el ζ embrionario
y dos α de los adultos.Los agrupamientos (o ‘clusters’) humanos de las globinas α y β están
localizados en cromosomas diferentes (16 y 11, respectivamente), y el agrupamiento α es apenas
de la.

Las globinas son proteinas, parte escencial de la formacion de la hemoglobina en sangre que
transporta oxigeno y dioxido de carbono. Existen genes diferentes para codificar los tipos de
globinas. El grupo a, se localiza en el brazo corto del cromosoma 16 y contiene además los
codificadores de la cadena z. El grupo b se localiza en el brazo corto del cromosoma 11 e
incluye a los genes de las cadenas Gg, Ag, d y e.

Los genes, en eucariotas, son unidades dispersas en la molécula de ADN

cuyos productos dirigen todas las actividades metabólicas de las células.

Estos genes están organizados en cromosomas, estructuras que sirven de

vehículo para la transmisión de la información genética.

Concepto de gen eucariótico.

La información genética almacenada en el ADN y transferida al ARN

durante el proceso de transcripción se presenta como un código de tres

letras que dirigen la especificidad de los 20 aminoácidos y las señales de

iniciación y terminación de la síntesis proteica.

La síntesis se basa en ADN transcripción (de un gen activo) ARN, que luego

se traduce a proteína.

Que son las globinas?

Las globinas son proteinas, parte escencial de la formacion de la hemoglobina en sangre

que transporta oxigeno y dioxido de carbono. Existen genes diferentes para codificar los
tipos de globinas. El grupo a, se localiza en el brazo corto del cromosoma 16 y contiene
 23

además los codificadores de la cadena z. El grupo b se localiza en el brazo corto del

cromosoma 11 e incluye a los genes de las cadenas Gg, Ag, d y e. Todos los genes
funcionales de la globina comparten una estructura general que consiste en 3 exones
(secuencias codificadoras) y 2 intrones o sectores interpuestos (secuencias que no se
traducen). La región promotora incluye alrededor de 100 pares de bases que preceden al
punto de comienzo de la transcripción (punto de clivaje). Tres secuencias de esta región se
fijan a la ARN polimerasa que cataliza la síntesis de ARN mensajero. Existen dos secuencias
claves en la iniciación de la transcripción: TATA y CAT; las mutaciones que las afectan
limitan la transcripción de ARNm. La porción distal del tercer exón (AATAAA) finaliza la
transcripción. Solamente entre 5% a 10% del material genético de los eritroblastos se
transcribe; los genes de la globina pertenecen a esta fracción

Consecuencias estructurales del descenso del Fe(II): Curvas de saturación y Efectos

modificadores

Vamos a estudiar las curvas de afinidad de la mioglobina y de la hemoglobina frente al oxígeno, así
como los factores modificadores de dichas curvas.

Se define la fracción de saturación Y, como la relación entre el número de moles unidos a la

proteína en cada instante, frente al máximo número de moles que pueden unirse. Si se relaciona

con la presión parcial se tiene una función que para la mioglobina es , siendo K, la
constante de equilibrio entre la oximiogloblina y la desoximioglobina:
 24

Fig.39

Esta función representada corresponde a una hipérbola.

Sin embargo en la hemoglobina, debido a ser una proteína alostérica, la curva representativa es del
tipo sigmoideo1 [13] . De esta forma las gráficas comparadas en función de la presión del oxígeno en
mmHg, son las siguientes en condiciones normales (fig.39):

La forma sigmoidea corresponde a la sucesiva absorción del oxígeno, debido al efecto cooperativo.
No está muy claro el posible comienzo, pero evidentemente, la línea de máxima pendiente de la
curva corresponde a la eliminación del DPG, en la oxigenación de la cadena beta con aproximación
de las subunidades. La relación forma de la curva-absorción de oxígeno seguiría una secuencia,
dada en la fig. 40.

1[13] En 1913, Archibald Hill, demostró que la curva de saturación de la hemoglobina con el oxígeno en función de la presión

parcial de este gas, correspondía a una función matemática sigmoidea, mucho antes que se conociera su
estructura.
 25

Fig.40
 26

Fig.41

En la secuencia de la fig.41, se observa el cambio de configuración de las subunidades, así como

del hierro(II), en el hueco de la proteína, con eliminación entre el segundo y tercer paso del DPG,
por lo que aumenta considerablemente la absorción de oxígeno, y por lo tanto la fracción de
saturación, que pasa del 25% al 50%, para un cambio muy pequeño de la presión de oxígeno.

La variación de la concentración de DPG, modifica la forma de la curva sigmoidea, lo cual explica la

mayor o menor afinidad por el oxígeno, hasta en 35 puntos en el % de la fracción de saturación
(fig.42)

La mayor pendiente de la curva sigmoidea, corresponden a variación de la presión parcial del

oxígeno entre 20 y 40 mmHg, este hecho tiene gran importancia, ya que la presión en los alvéolos
pulmonares es de 100mmHg, con lo cual la fracción de saturación de la hemoglobina alcanza su
valor máximo, con lo que se satura de oxígeno transportándolo a los tejidos. En estos la presión
oscila entre 40 y 20 mm de Hg, variando la fracción de saturación entre 0,32 y 0,77. Cuando se
efectúa un trabajo muscular, la presión disminuye y también la fracción de saturación (Fig. 43) de la
hemoglobina, muy inferior a la de la mioglobina, por lo cual aquella libera el oxígeno en beneficio
de esta última, cuya fracción de saturación a esta presión es de 0,85.

La ruptura de los puentes salinos a consecuencia del giro, por la bajada del ión ferroso hasta el
centro del hemo, al reducirse su radio por cambio de la estructura del complejo, va a traer otras
consecuencias. Así en el caso del enlace salino histidina-aspártico, va a dar lugar a que la
histidina ceda un protón, según el equilibrio:
 27

Fig.42

Fig.43
 28

Fig.44

Por lo tanto se va a producir una relación entre la formación de la oxihemoglobina, el aumento de la

concentración de protones con disminución de pH. De esta forma se van a desprender por lo
menos dos protones, por cada cuatro moléculas de oxígeno absorbidas, según la siguiente
reacción globalizada:

con una

El equilibrio depende de la concentración de hidrogeniones, y cualquier modificación del pH o

cualquier factor que lo altere puede desplazarlo por aplicación del Principio de Le Chatelier-Braun.
Por eso es tan importante que el pH del plasma sanguíneo se mantenga en el 7,4.
 29

Este efecto de influencia del pH, se conoce como efecto Bohr, ya que fue descubierto por Christian
Bohr, padre de Niels, Nóbel de Física de 1922, y abuelo de Aage Bohr, Nóbel de Física de 1975,
pero no lo fue en un proceso de modificación estructural de la oxihemo-globina, pues lo hizo en
1903, junto con sus colaboradores Hasselbalch y Krogh, cuando no se conocía su estructura,
observando la disminución de la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno, cuando se disolvía
dióxido de carbono en la sangre. Este hecho se debía a que la anhidrasa carbónica de los glóbulos
rojos catalizaba la reacción del dióxido de carbono con el agua, dando hidrógenocarbonato y un
protón, por eso disminuye el pH.

Hecho que a su vez disminuye la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno(fig.44). Más del 85%
del dióxido de carbono transportado por la sangre se realiza en forma de hidrógenocarbonato,
distribuyéndose entre el suero y los eritrocitos en la proporción de 4 a 1.

Por lo tanto una mayor concentración de dióxido de carbono en la sangre, altera la curva
sigmoidea, tal como se aprecia en la figura 45.

El efecto Bohr va a producir que grupos ácidos tales como el dióxido de carbono puedan estabilizar
la molécula de hemoglobina, que es capaz de transportarlo aunque sin combinarse con él, dado
que es un aceptor de pares de electrones (ácido de Lewis) y no un dador, capaz de formar
complejos. La desoxihemoglobina en los pulmones cede el dióxido de carbono y toma el oxígeno.

Todavía existe otro proceso capaz de producir protones en la sangre, vinculado al transporte del
dióxido de carbono, ya que al actuar como un ácido de Lewis, interacciona con los pares no
ligantes del nitrógeno en los N-terminales de la hemoglobina, produciendo carbamatos y liberando
un protón según el proceso:
 30

Fig.45

El efecto Bohr tiene consecuencias muy curiosas, ya que cuando hacemos algún esfuerzo especial
en los tejidos musculares en los que necesitaremos un mayor aporte de oxígeno, se producirá
ácido láctico que suministre los H+ necesarios para que el equilibrio se desplace hacia la izquierda,
pero en contrapartida, el ácido láctico cristaliza en el músculo provocando la sensación de
agujetas.

En algunos casos y excepcionalmente los protones producidos pueden estabilizar a las

moléculas unidas al oxígeno. Cuando esto ocurre aumenta la afinidad por el oxígeno al disminuir el
pH. Este efecto se conoce con Bohr invertido o negativo. La mayoría de las hemoglobinas exigen
efecto Bohr negativo a pH alrededor de 6, aunque a este pH la vida humana sería imposible, si lo
sería en otras especies. La incapacidad de las hemoglobinas para retener el oxígeno a bajos pH,
se conoce como efecto Root, descrito por R.W.Root en 1931.

Cuando por cualquier motivo, se produce una alteración en el transporte de oxígeno por la
hemoglobina de la sangre (ateroesclerosis, fallo cardíaco etc.), entonces las mitocondrias al no
recibir dicho oxígeno, comienzan a generar energía a través de glucólisis, en la cual las moléculas
de glucosa y glucógeno se descomponen formando ácido láctico. De esa forma por cada mol de
glucosa que se descompone en dicho proceso se obtienen dos moles de ATP (energía en forma de
 31

enlaces de fósforo), y otros dos de ácido láctico, con lo que el pH sanguíneo puede descender
hasta 6, provocando una cadena de sucesos para equilibrar la carga eléctrica celular, que llevan a
la muerte.

También la temperatura modifica la forma de la curva. Al aumentar, disminuye la afinidad,

especialmente en los tejidos, esto a presión de 40 mmHg (fig.46). El aumento de temperatura
corporal, es un indicativo tradicional de posibles enfermedades o situaciones de malestar, por eso
en todas las casas existe un termómetro clínico. Dicho aumento está vinculado a un aumento de
ritmo en el metabolismo humano; un grado de aumento incrementa aproximadamente en un 11%
el ritmo de nuestro metabolismo, para atajar la enfermedad, acelerando la producción de enzimas,
y aumentando la velocidad del ritmo cardíaco, y por lo tanto la velocidad de la sangre.

Todo ello conlleva a que al disminuir la fracción de saturación de la hemoglobina, ésta desprenda
más fácilmente el oxígeno en los tejidos.

Fig.46