INDICACIONES DEL ESTUDIO GENTICO

E Galn Gmez
Profesor Titular de Pediatra. Facultad de Medicina. Universidad de Extremadura. Hospital
Materno-Infantil, Hospital Regional Universitario Infanta Cristina.
Consulta de Gentica. Departamento de Pediatra.. Badajoz.
Galn Gmez E, Indicaciones del estudio gentico. Protoc diagn ter pediatr. 2010;1:18-23.
INTRODUCCIN
El estudio gentico consiste en una historia
clnica dirigida, una exploracin clnica gene-
ral y otra especifica (destinada a la valoracin
de rasgos dismrficos) y una serie de exme-
nes complementarios destinadas al diagnsti-
co y estudio de las enfermedades genticas.
Ello determinar un consejo gentico, que va-
lorar: 1) el pronstico de la afeccin; 2) la gra-
vedad y complicaciones de la misma; 3) las po-
sibilidades de supervivencia del paciente que
padece la enfermedad; 4) el manejo, segui-
miento y tratamiento del paciente; 5) la edad
de aparicin del trastorno; 6) las posibilidades
de procreacin del apaciente; y el grado de pe-
netrancia y expresividad.
ETAPAS DEL ESTUDIO GENTICO
Historia clnica y construccin del pedigree
Antes de comenzar a realizar la historia clnica
es muy importante disponer de los informes
que tiene el paciente y otros miembros de la
familia afectados.
El paciente afectado se denomina probando.
Debe obtenerse una historia clnica del pro-
bando y de todo aquel familiar que est afecto.
La forma mas prctica de recoger la historia
familiar es la construccin de pedigree o rbol
genealgico. El pedigree, es simplemente un
diagrama esquemtico de la familia que nos
proporciona de forma grfica la relacin entre
los diferentes miembros de la familia y un re-
sumen breve de algunas enfermedades que
podran tener un significado gentico. La ven-
taja principal del pedigree es su interpretacin
fcil y su formato compacto. Su mayor incon-
veniente es la confusin a que puede dar lugar
por utilizar smbolos oscuros.
Tras la realizacin del rbol familiar es necesa-
rio completar la historia familiar (Tabla 1). De-
be seguirse una sistemtica ordenada, para
evitar olvidos que pueden ser importantes pa-
ra el diagnstico y posterior consejo gentico.
Examen clnico: exploracin fsica
Una vez que hemos realizado la historia clni-
ca, el paso siguiente debe ser una exploracin
fsica completa. Este examen clnico, tiene
tres caractersticas esenciales en gentica cl-
nica. En primer lugar, la exploracin debe ser
estrictamente ordenada. Aunque toda explo-
racin fsica en medicina debe ser realizada
manera ordenada, en dismorfologa debe ser-
lo todava ms. En segundo lugar, esta explo-
racin, adems de la habitual debe ir acom-
paada de una definicin precisa de posibles
rasgos dismrficos (que son aquellas caracte-
rsticas fsicas que no estn dentro del rango
normal de los individuos sanos normales). Por
ultimo, la impresin clnica (datos cualitati-
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vos) debe ser comprobada por una serie de
medidas antropomtricas, que posteriormen-
te son valoradas segn tablas de perceptibles.
El rango normal de cada medida, varia con la
edad y sexo. Habitualmente todas las medi-
das estn aproximadamente situadas en el
mismo percentil. Cuando esto no es as, signi-
fica que esa medida puede indicar una ano-
mala. Por ejemplo, si la altura y el permetro
ceflico estn situadas en el percentil 10, pero
la distancia interpupilar est situada en el
percentil 90, podemos decir que existe un hi-
pertelorismo relativo, aunque la medida ac-
tual de esa distancia interpupilar este dentro
del rango normal.
La exploracin fsica se inicia por una valora-
cin del aspecto general (estado general, color,
nutricin, etc.). Posteriormente comenzamos
una descripcin de la cabeza y cara. Despus
valoramos sucesivamente cuello, trax, abdo-
men, genitales externos, extremidades y ter-
minamos con la exploracin neurolgica bsi-
ca y de la piel.
Una vez que hemos terminado con el examen
fsico detallado, podemos concluir con el peso
y talla del paciente (otra posibilidad es hacerlo
al comienzo de la exploracin, pero en los pa-
cientes pequeos, es mejor realizarlo al final) y
colocarlos en sus correspondientes percentiles
segn edad y sexo.
DIAGNSTICO
Cuando terminamos con la exploracin fsica
debemos tener presente diversas consideracio-
nes. En pacientes con rasgos dismrficos mlti-
ples es necesario considerar un sndrome. Un
sndrome es la ocurrencia no al azar en un mis-
mo individuo de 2 o ms anomalas que estn
relacionadas etnolgicamente. La mayora de
los sndromes tienen muchos hallazgos, algu-
nos de los cuales son patognomnicos (por
ejemplo el fenmeno miotnico en la distrofia
miotnica de Steinert), y otro son inespecficos
tales como la talla corta o el paladar elevado
que pueden presentarse en pacientes con retra-
so mental de cualquier etiologa. Por otra parte,
el patrn de rasgos dismrficos y de otros ha-
llazgos, es ms importante que un signo aisla-
do. Adems, algunos rasgos dismrficos estn
relacionados con la edad, por lo que los pacien-
tes deben ser evaluados peridicamente.
La historia clnica y la exploracin fsica pue-
den indicarnos un diagnstico o la necesidad
Tabla 1. Puntos que debemos valorar en la historia familiar.
1. Historia Parental:
Edad de los padres al momento de la concepcin.
Ocupacin y hbitos de los padres.
Salud general de los padres.
Historia y evolucin de embarazos anteriores.
2. Historia Gestacional:
Factores maternos.
Factores fetales.
3. Parto:
Trabajo de parto, duracin, distocias.
Sufrimiento fetal, reanimacin, test de Apgar.
4. Periodo neonatal:
Estado neonatal.
Alimentacin.
Ganancia ponderal.
Signos neurolgicos de alerta.
Olores especiales de la orina.
Infecciones.
5. Historia evolutiva del paciente:
Salud general.
Crecimiento y desarrollo: fsico y motor.
Comportamiento.
Personalidad.
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de exploraciones complementarias. A veces
por la historia clnica y la exploracin fsica
podemos tener ya una orientacin diagns-
tica (Algoritmo 1). En ocasiones puede ser de
utilidad la exploracin fsica de determina-
dos miembros de la familia del paciente.
Otras veces, los individuos afectados han fa-
llecido o no pueden ser evaluados. Por ello
siempre debemos intentar que la familia
aporte informacin adicional con informes
de diversos especialistas o conseguir infor-
macin de historias clnicas de centros hos-
pitalarios donde el paciente fue valorado
previamente.
Hay dos hechos fundamentales que debe-
mos considerar siempre en el diagnstico
desde el punto de vista clnico. El primero, es
conocer cuales son los signos y sntomas
guas o claves en algunos pacientes desde el
punto de vista dismorfolgico. A veces, un
signo, sntoma o dato puede ponernos en la
sospecha del diagnostico (antecedente de
teratgeno, brida amnitica, ciertas tumora-
ciones, manchas de la piel, etc.). Otras veces,
debemos intentar buscar si existe relacin
entre los diferentes signos y sntomas identi-
ficar el mecanismo patognico y la causa del
defecto (secuencia oligoamnios: falta de l-
quido amnitico, hipoplasia pulmonar, de-
formidades esquelticas, facies de Potter,
etc. La dismorfologa es muy amplia, y con
frecuencia aparecen nuevos sndromes y en-
fermedades previamente no descritas. Es vir-
tualmente imposible el conocimiento de to-
dos los sndromes y enfermedades genti-
cas. Para ello es muy importante conocer el
manejo de diversos catlogos y bases de da-
tos que pueden ayudarlos a conocer diversas
entidades. Entre ellos tenemos los textos de
Smithss Recognizable Patterns of Human
malformations de K.L. Jones, el Birth De-
fects Encyclopedia de M.L. Buyse, el An
atlas of Clinical Syndromes. A visual to Diag-
nosis de HR Wiedemann y Syndromes of
the Head and Neck de R.J. Gorlin. Entre las
bases de datos, probablemente la de mayor
utilidad es la de Condn Dysmorfology da-
tabase y London neurogenetics Database
de R.M. Winter y M. Baraitser. Esta ltima
nos permite no solo una revisin de los dife-
rentes sndromes (incluye imgenes y citas
bibliogrficas) sino tambin la posibilidad de
realizar determinados diagnsticos diferen-
Algoritmo 1.
Genealoga
Antecedentes positivos Antecedentes negativos
Monognico Cromosomopatas
Polignico Edad materna elevada: cromosomopata
Edad paterna elevada: mutaciones
Consanguinidad: herencia A.R.
Abortos: herencia dominante lig. Al X
Cromosomopata balanceada
Exposicin a teratgenos: SAF, S. Hidantonico,
S. Warfarnico, etc.
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ciales a partir de determinados hallazgos
importantes en el paciente. En segundo lu-
gar, para el diagnstico y seguimiento de los
pacientes en dismorfologa es fundamental
la obtencin de fotografas. Ello nos permite
poder comparar con otros pacientes, revisar
la exploracin escrita y observar como evolu-
cionan determinados rasgos del paciente.
Para el diagnstico necesitamos en muchas
ocasiones consultar con determinados espe-
cialistas, tales como cardilogos, radilogos,
endocrinlogos, etc. Frecuentemente, necesi-
tamos determinadas exploraciones comple-
mentarias como comentamos anteriormente.
Estos incluyen cariotipo en sangre y otros teji-
dos, anlisis bioqumicos de sangre y orina y
de cultivos celulares, estudios radiolgicos, es-
tudios moleculares, etc. En la tabla 2 describi-
mos los principales exmenes complementa-
rios que pueden ser tiles para el diagnstico
de enfermedades de origen gentico.
Las anomalas cromosmicas pueden ser las
responsables de rasgos dismrficos y diver-
sas malformaciones. Por este motivo debe-
mos realizar un cariotipo si estas anomalas
estn presentes, sobre todo si se acompa-
an de retraso mental. Las indicaciones de
cariotipo quedan reflejadas en la tabla 3. Es
importante recordar que nuestra capacidad
para identificar alteraciones cromosmicas
estructurales depende del desarrollo tecno-
lgico. As, hace unos aos solo dispona-
mos del bandeo cromosmico con un nivel
inferior a 500 bandas. Hace unos aos, con
la posibilidad de realizar estudios cromos-
micos prometafsicos, aumento el nivel de
bandas, pudiendo realizarse cariotipos con
mas de 800 bandas. En la actualidad las tc-
nicas de citogentica molecular nos permi-
ten reconocer microdeleciones cromosmi-
cas que no se pueden realizar con las tcni-
cas de bandeo de alta resolucin. Por todo
ello, ante un nio con defectos congnitos,
hay que realizar siempre un cariotipo con
bandas de alta resolucin (cromosomas pro-
metafsicos). Si un paciente tuviera un ca-
riotipo previo normal pero con menos de
500 bandas, habra que repetrselo. De igual
Tabla 2. Exmenes complementarios para los grupos de enfermedades genticas.
Tipo
1. Trastornos cromosmicos
2. Enfermedades monognicas
3. Enfermedades multifactoriales
4. Enfermedades mitocondriales
5. Enfermedades genticas de clulas somticas
Test diagnstico
Cariotipo
Anlisis bioqumicos
Estudios Moleculares-ADN
Anlisis bioqumico
Estudio Moleculares-ADN
Otras investigaciones:
- Radiologa, neuroimagen
- Estudios funcionales
Estudios enzimticos
Estudios moleculares-ADN
Histopatologa
Estudios moleculares-ADN
Cariotipo
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forma, si la clnica lo indica (pacientes con
rasgos dismrficos, defectos congnitos, re-
traso de crecimiento y retraso mental), ha-
bra que realizar estudios de citogentica
molecular (FISH, CGH) y moleculares para
descartar microdeleciones cromosmicas.
Para recoger una muestra para realizar ca-
riotipo se necesitan 2-3 cc de sangre (perif-
rica o de corazn en casos de fetos muertos)
en un tubo con heparina litio. Si tenemos
que remitir la muestra a otro centro, se debe
enviar a temperatura ambiente para que lle-
gue al destino y pueda ser cultivada en 48-
72 horas. Si se necesita muestra para estu-
dio cromosmico de tejidos (para descartar
mosaicismos), deben obtenerse al menos 5
mm de piel que deben colocarse en un me-
dio especial para tejidos.
Los estudios de gentica molecular deben ser
considerados sobre todo en enfermedades
monognicas, enfermedades multifactoriales
y enfermedades mitocondriales. En la tabla 4,
sealamos las indicaciones para realizar estu-
dio molecular. En muchas ocasiones es impor-
tante obtener el ADN de determinados pa-
Tabla 3. Indicaciones para realizar un cariotipo.
1) Periodo Prenatal:
Edad mayor de 35 aos.
Ansiedad materna.
Triple screening alterado.
Oligoamnios-polihidramnios.
Retraso de crecimiento intrauterino (CIR).
Arteria umbilical nica.
Sospecha ecogrfica de cromosomopata.
Antecedentes de cromosomopata balanceada
en un progenitor.
2) Periodo neonatal:
Malformaciones mayores aisladas.
Presencia de 3 o ms defectos congnitos menores.
Recin nacido con rasgos dismrficos.
Recin nacido con genitales ambiguos.
Parto con producto muerto de causa inexplicable.
Muerte neonatal de causa inexplicada.
3) Periodo de lactancia:
Nios con dificultades para el aprendizaje.
Nios con rasgos dismrficos.
Nios con retraso psicomotor.
4) Periodos preescolar-escolar:
Trastornos del crecimiento.
Retraso psicomotor.
Rasgos dismrficos.
5) Periodo de adolescencia:
Ginecomastia.
Falta de desarrollo puberal.
Amenorrea primaria o secundaria.
Retraso mental.
Rasgos dismrficos.
6) Periodo del adulto:
Padres de nios con anomalas cromosmicas
estructurales.
Abortos de repeticin.
Infertilidad inexplicable.
Diagnstico prenatal (lquido amnitico y biopsia de
corion).
Rasgos dismrficos.
7) En todas las edades:
Procesos malignos (cariotipo constitucional y tumoral).
Control de transplantes de medula sea.
Tabla 4. Indicaciones para realizar estudios moleculares.
1. Paciente con trastorno monognico conocido o sospechado.
2. Trastorno monognico conocido (estudio familiar s se necesita estudio de ligamiento).
3. Tejidos tumorales.
4. Muerte neonatal con sospecha de trastorno metablico.
5. Algunos trastornos multifactoriales.
6. Enfermedad mitocondrial (conocida o sospechada).
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cientes y almacenarlo para poder realizar es-
tudios en un futuro, sobre todo ante pacientes
fallecidos con sospecha de trastornos genti-
cos no definidos, tales como algunas displa-
sias seas, cuyo trastorno gentico no est
precisado. Las muestras para estudio de ADN,
habitualmente se obtienen de 5-10 ml de san-
gre perifrica que se colocan en tubos de
EDTA, o de otro tejido que se deposita tambin
en medios para tejidos lo mismo que los estu-
dios de citogentica.
BIBLIOGRAFA
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diatric practitioner. Pediatr Clin North Am.
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