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CUADERNOS DE i ACTUALIZACION EN CORTICOTERAPIA EDUCACION MEDICA CONTINUA CORTICOTERAPIA Y HEMATOLOGIA ~ E] empleo de corticoides en el paciente hematolégico Dr. Antonio Escudero Soto Jefe Clinico del Servicio de Hematologia y Hemoterapia. Hospital General Universitario Gregorio Marafién, Madrid © EDITORES MEDICOS, S.A. © 1997. PEV-IATROS EDICIONES LTDA. México: Boulevard de la Luz 239 Pedregal - Fax:(525) 652.43 61 Santafé de Bogoté: Cra 12A No.83-75 - Fax:(571) 622 84 19 Impresi6n: EDITORA GEMINIS LTDA. Impreso en Colombia - Printed in Colombia Este programa de educacién continua es cortesta de HOECHST MARION ROUSSEL para apoyar la difusion de la Ciencia entre los médicos mexicanos INDICE 1, INTRODUCCION: BREVE RECUERDO HISTORICO - 3 2, PRINCIPIOS GENERALES DE LOS CORTICOIDES - 4 2.1. Sintesis en Ja corteza suprarrenal - 4 2.2. Mecanismo de acci6n a nivel molecular - 4 2.3. Principales acciones - 4 2.4. Bases farmacolégicas de los principales esteroides - 9 2.5. Efectos secundarios - 9 2.6. Supresion del eje Hipotélamo-Hip6fisis-Suprarrenal - 9 3. UTILIZACION DE LOS CORTICOIDES: 3.1. Normas generales practicas - 12 3.2. Aplicacién en Hematologia - 13 4, PROCESOS HEMATOLOGICOS EN LOS QUE SISTEMATICAMENTE ‘SE EMPLEAN CORTICOIDES: 4.1. Enfermedades autoinmunes - 14 4.2. Tumores de origen linfoide - 22 4.3. Trasplante de médula 6sea: EICH - 23 5. BIBLIOGRAFIA - 24 INTRODUCCION 1. BREVE RECUERDO HISTORICO En 1948 Philip S. Hench y colaboradores administraron cortisona en la Clfnica Mayo para tratar a una paciente con artritis reumatoide. Se produjo una mejoria Ilamativa y fue el comienzo de una era de amplia utilizacién de corticoides en medicina. En 1950 Philp S. Hench, Edward C. Kendall y Tadeus Reichstein fueron galardonados con el premio Nobel. E\ entusiasmo inicial fue contrarrestado en parte por la aparicién de sustanciales complicaciones, a pesar de lo cual contintian siendo la base del tratamiento de virtualmente todas las enfermedades mediadas inmunolégicamente. El término corticosteroides 0 corticoides incluye las hormonas esteroideas que normalmente se producen en la corteza suprarrenal: glucocorticoides, mineralcorticoides y esteroides sexuales. Sin embargo, en la literatura, y asi lo vamos a hacer en esta monografia, los glucocorticoides se refieren comtinmente como corticosteroides 0 corticoides. El cortisol es el metabolito de la cortisona y representa el glucocorticoide endégeno mis activo en el hombre, La hidrocotisona es el equivalente sintético del cortisol y se le asigna una actividad glucocorticoide y mineralcorticoide de 1, g frente a él se comparan Jos otros corticoides con aplicacién terapéutica. 3 2. PRINCIPIOS GENERALES DE LOS CORTICOIDES 2.1 Sintesis en la corteza suprarrenal El hipotélamo elabora el Factor Liberador de la Corticotropina (CRF) bajo el control de centros superiores en el cerebro, incluyendo el hipocampo. EI CRF estimula la sintesis y secreci6n de corticotropina (ACTH) por la hip6fisis anterior. A su vez, la ACTH estimula la sfntesis y secrecién de cortisol por la corteza suprarrenal. Los glucocorticoides inhiben en la hip6fisis e hipotdlamo las secreciones de ACTH y CRF, respectivamente, por un mecanismo de retroalimentacién negativo (figura 1). La ACTH y, por tanto, el cortisol, se segregan en un ritmo circadiano, con el nivel més elevado por la mafiana temprano, justo antes de despertarse, y con una cafda posterior que alcanza el mfnimo al final de la tarde. Este ritmo diurno de secrecién esta unido a los hébitos vigilia/suefio del individuo (figura 2). La corteza suprarrenal est4 dividida histolégicamente en 3 zonas que producen diferentes grupos de esteroides hormonales activos: la zona glomerulosa més externa, los mineralcorticoides; 1a zona fasciculada media, los glucocorticoides y el géstageno progesterona, y la zona reticular interna, los esteroides sexuales: andrégenos y estrgenos. La produccién normal diaria de cortisol es alrededor de 15-20 mg/dia con unos niveles séricos a las 8 horas a.m. de 5-25 g/dl, y en situaciones de estrés maximo Ia produccién diaria puede llegar a 200-300 mg/dfa con niveles séricos de cortisol de més de 60 g/dl. 2.2. Mecanismo de accién a nivel molecular Los corticoides circulan en la sangre en forma libre o en asociacién con la _transcortina (globulina transportadora de cortisol). La forma libre difunde pasivamente a lo largo de la membrana plasmética y entra en la célula diana. En el citoplasma se unen con alta afinidad a sus receptores, que se encuentran en el citosol, formando complejos con protefnas de shock-calor. La unién corticoide-receptor produce un cambio conformacional en el receptor (activacién), separdndose de las protefnas de shock-calor y trasladdndose a través de los poros de la membrana nuclear a unirse con secuencias especfficas del DNA (Elementos de Respuesta Corticoidea). La unién del complejo corticoide-receptor al DNA y a protefnas nucleares se traduce en la estimulacién o inhibicién de la transcripci6n de genes espectficos que codifican proteinas responsables de la acci6n de los corticoides (figura 3). Estas protefnas son frecuentemente enzimas u otras moléculas activas biolégicamente. En el caso de las respuestas inflamatoria e inmunosupresora, se producen modificaciones de numerosos mediadores inmunes que producen su inhibicién: interleukinas, interferones, enzimas de la sintesfs de prostaglandinas, etcétera. Los receptores esteroideos estn presentes en variable cantidad probablemente en todos los tejidos del cuerpo, explicando la respuesta universal a los mismos, pero predominando sus efectos en las respuestas inflamatoria e inmunol6gica. 2.3. Principales acciones La mayorfa de los tejidos del cuerpo humano responden en alguna medida a los corticoides, pero vamos a centrar la atencién sobre todo en su accién en el metabolismo intermediario y del calcio, sus acciones antiinflamatoria e inmunosupresora, y su accién tumoricida en las neoplasias linfoides. Accién en el metabolismo intermediario En el hfgado aumentan el dep6sito de glue6geno por inctemento de su sfntesis aumentando la produccién de glucosa a partir de aminodcidos y glicerol (neoglucogénesis), y por otro lado, 4 ee i ae eure Wea lela ec aT Vaa 7a | ESTRES > snc << | 1 y NEUROPEPTIDOS ie got [HIPOTALAMO) gq. 2 Vv CRF ~ HIPOFISIS | (ANTERIOR |“ | + CORTISOL RECEPTORES CITOPLASMATICOS | | TEJIDOS DIANA _ v EFECTO BIOLOGICO ees RITMO CIRCADIANO DE SECRECION DEL CORTISOL NIVELES. SERICOS DE CORTISOL reducen la utilizaci6n periférica de glucosa, no afectando su accién inhibitoria a los hematfes, corazén y cerebro, preservandolos asf de su accién en detrimento del mtisculo, grasa, etcétera (figura 4). En el mésculo, disminuyen la sfntesis proteica, con aumento de su catabolismo y liberacién de aminofcidos. En el tejido graso, aumentan la lipolisis con liberacién de glicerol y 4cidos grasos, pudiendo utilizar estos iltimos como fuente de energia en lugar de glucosa. El resultado de todas estas acciones conduce a un incremento en Jos los niveles sanguineos de glucosa, que su vez provoca un aumento en la secreciGn de insulina, promoviendo esta tiltima el depésito de grasa. Esta accién predomina sobre el efecto lipolitico directo de los corticoides. No se conoce exactamente el por qué de la redistribucién grasa con obesidad truncal y adelgazamiento de las extremidades, pero puede influir la diferente sensibilidad de los diversos tejidos a la accién contrapuesta de los corticoides y de la insulina. Accién en ei metabolismo céleico ‘Son muchas las interferencias que producen actuando a diferentes niveles: 1) Inhiben Ia reabsorcién intestinal de calcio. 2)Tienen un efecto calcitrico al interferir con su reabsorcién tubular. Estos 2 efectos pueden conducir a un hiperparatiroidismo secundario con posterior aumento de la actividad osteocléstica. 3) Inhiben directamente Ja formacién de hueso por disminucién de Ia actividad osteoblistica, reflejada por disminuci6n de los niveles séricos de osteocalcina; y 4) Estimulan la reabsorcién dsea por activacién directa de la actividad osteocléstica (figura 5). Todos estos mecanismos conducen a una pérdida de masa 6sea, afectando sobre todo al hueso trabecular (vértebras, costillas, eteétera) y en mucha menor medida al hueso cortical. Acci6n sobre el crecimiento Producen una disminucién en la secrecién de hormona de crecimiento, ademés de inhibir la proliferacién de las células progenitoras del cartflago y del hueso. Accién en las células inflamatorias no linfoides Los esteroides, como veremos a continuaci6n, afectan més al tréfico leucocitario que a Ia funci6n celular en la inflamacién. Macréfagos: Inhiben la expresién de antigenos HLA de clase II inducidos por interferén gamma; bloquean la liberacién de IL-1, IL-6 e INF-alfa; disminuyen la produccién de prostaglandinas proinflamatorias y deprimen su actividad tumoricida y microbicida. ‘Neutréfilos: Aceleran su liberacién desde la reserva medular; inhiben su adherencia a las células endoteliales impidiendo su acumulacién en el lugar de la inflamaci6n, y s6lo inhiben la funci6n granulocttica en menor grado. Eosinéfilos, baséfilos y células cebadas: Disminuyen los recuentos sanguineos de eosin6filos y bas6filos, asf como su acumulacién en los sitios de reacciones alérgicas. ‘También inhiben Ia liberaci6n de histamina de los bas6filos y la degranulacién de las células cebadas. Células endoteliales: Los corticoides inhiben la permeabilidad vascular y la expresin de moléculas HLA de clase Il y de moléculas de adhesin criticas para la acumulacién leucocitaria. Fibroblastos: Suprimen su proliferaci6n, inhiben las sintesis de DNA inducida por el factor de crecimiento e inhiben la sintesis proteica, incluyendo la de colégeno. Prostaglandinas: Los corticoides inhiben directamente la fosfolipasa A2, previniendo la liberacién del dcido araquidénico y de sus metabolites, las prostaglandinas. Por todas estas acciones los corticoides son capaces de ejercer una potente actividad antiinflamatoria. re) AOIDOSGRASOS —GLICEROL DOS \ ce aes @uveosa TEJDOS INDISPENSABLES | + Ss ‘SNC HAMATIES ‘CORAZON. ed ACGION DE LOS CORTICOIDES EN EL METABOLISMO CALCICO | ’ y | ABSORCION - — ELIMINACION INHIBICION INTESTINAL URINARIA ACTIVIDAD ¥ DECALCIO DECALCIO | OSTEOBLASTICA | net OSTEOPOROSIS! CALCIO. aS | ’ yy ESTIMULACION 1 serene Sr p> ACTIVIDAD OSTEOCLASTICA Accién en los linfocitos Su efecto inmunodepresor se ejerce sobre todo inhibiendo la inmunidad celular, que es més sensible a su acci6n que la inmunidad humoral. Linfocitos T: Los corticoides producen linfocitopenia transitoria por redistribucién preferencial a otros comportimentos linfocitarios (médula 6sea), afectando a todas las subpoblaciones linfocitarias, pero sobre todo con disminucién de las células T cooperadoras, con descenso del cociente T4/T8. EI mecanismo de esta redistribucién linfocitaria se produce por cambios en la expresi6n de moléculas de adhesién y no por muerte celular, ya que s6lo los linfocitos T inmaduros y las células T activadas son susceptibles de lisis por muerte celular programada (apoptosis), no siendo lisados los linfocitos humanos en reposo. Se produce inhibicién a varios niveles relacionados con la activacién de las células T y con la proliferacién y generacién de funciones efectora, cooperadora, supresora y citotéxica: disminucién de produccién de IL-2; interferencia en la accién de la IL-2 en las células T activadas y también inhiben la secreci6n por estas células de IL-3, IL-4, IL-6 e INF-gama. Al ser las citokinas esenciales para las funciones de las células T, la inhibicién de su produccién contribuye también a un mayor deterioro en la funci6n T. Linfocitos B: Aumentan el catabolismo de las inmunoglobulinas ya sintetizadas, y a través de un descenso de las actividades T cooperadoras producen una disminucién en la sintesis de inmunoglobulinas, desconociéndose si también inhiben directamente la expresién de los genes de las inmunoglobulinas en la célula B. Accién tumoricida Los corticoides pueden ser tumoricidas en ciertas Iineas celulares de neoplasias linfoides, pero el mecanismo es desconocido. ‘Como todas las acciones de los corticoides, el efecto tumoricida parece iniciarse a través de los receptores citoplasmaticos, y asf, los niveles de receptores podrian predecir la respuesta clinica a la terapia corticoidea. Las leucemias agudas linfoblésticas comin y T tienen mayor niimero de receptores corticoideos que la leucemia linfobléstica L3-linfoma de Burkitt, linfomas no Hodgkin y leucemia linfatica crénica, y estas neoplasias, a su vez, mayor ntimero que los linfocitos normales. No se conoce por qué las leucemias agudas micloblisticas, teniendo altos niveles de receptor, no responden al tratamiento esteroideo. Deflazacort Es un derivado oxazolinico de la prednisolona, un corticoide de accién de duracién intermedia, y que a dosis con actividad antiinflamatoria equivalente a prednisona (1,2 mg deflazacort = 1 mg prednisona) tiene las siguientes ventajas: - Es el esteroide que menos modifica la absorci6n intestinal de calcio y provoca menot excrecién renal de calcio; produce menor elevacién de la PTH; reduce menos las concentraciones séricas de osteocalcina, indicando una menor disminucién de la actividad osteobléstica, y se acompafia de menor eliminacién de hidroxiprolina urinaria al producir una menor pérdida de masa 6sea. - Produce menores alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado que otros corticoides, siendo necesario introducir menos modificaciones en los pacientes diabéticos controlados con insulina. = Produce un descenso menor en Ia secrecién de hormona de crecimiento que otros preparados corticoideos. ~ Su efecto inmunosupresor es més precoz y duradero que el de la prednisona, pudiendo representar una ventaja cuando se utilizan pautas de administraci6n alterna. Constituyéndose en el preparado de eleccién, sobre todo cuando se intenta limitar la pérdida 8 mana se eS ak a de masa 6sea, en pacientes diabéticos y en nifios, para interferir lo menos posible en el crecimiento. 2.4. Bases farmacolégicas de los principales corticoides La industria farmacéutica desarroll6 una intensa investigacién para identificar andlogos de la cortisona con sus efectos beneficiosos y desprovistos de los efectos secundarios nocivos. En gran medida, este objetivo no se consiguié porque la mayoria de los efectos beneficiosos y nocivos son mediados por el mismo receptor corticoideo. EI cortisol, ademés de su accién glucocorticoidea, tiene accién mineralcorticoide con retenci6n de sodio y deplecién de potasio. Los preparados sintéticos prednisona, deflazacort y dexametasona tienen una actividad mineralcorticoide mucho més débil o ausente, mientras ‘manticnen su actividad glucocorticoide, y ademas su accidn es més prolongada, no necesitando administraciones tan frecuentes como el cortisol (tabla 1). Los corticoides se diferencian en sus actividades por: variable afinidad por el receptor (mayor afinidad-mayor potencia) y variable tiempo de aclaramiento del organismo (cuanto mayor es el tiempo en ser eliminado, mayor es su potencia). Por estos motivos se tendré una precaucién extrema en extrapolar diferencias en dosis entre diferentes preparados. Tienen una alta biodisponibilidad por via oral y parenteral, se unen en el plasma a la transcortina y en menor grado a la albtimina, y se oxidan primariamente en el higado y tejido renal. * Finalmente, hay una marcada yariacién en la respuesta a corticoides entre pacientes, atribuyéndose a diferencias en Ia disponibilidad oral, en el aclaramiento de la droga y al fenémeno de resistencia, que puede en parte explicarse porque los corticoides inducen un descenso en la concentracién intracelular de sus receptores, disminuyendo la respuesta a cualquier corticoide administrado posteriormente. 2.5. Efectos secundarios Hay una gran variacién en los efectos secundarios entre individuos a las mismas dosis. En la ‘Tabla Il se retinen los principales, ordenados por érganos y sistemas. La diabetes no constituye una contraindicacién, debiendo tinicamente extremarse su control y reajustar en caso necesario el tratamiento insulinico. El antecedente de psicosis o una historia psiquidtrica no son predictivos de alteraciones psiquiétricas ni son tampoco una contraindicacién absoluta para el uso de corticoides. Hay un dudoso incremento en apariciGn de ticera péptica, que generalmente se produce por Ja adicién de antiinflamatorios no esteroideos, y se deberfa a una incrementada producci6n de Acido, con descendida produccién de moco. La osteoporosis inducida por corticoides puede ser intensa, pero clfnicamente silente antes de que ocurran fracturas, debiéndose monitorizar la PTH sérica, 25-hidroxi-vitamina D y calciuria, asi como la desintometrfa ésea, para iniciar medidas profildcticas o en todo caso un tratamiento precoz. Las complicaciones més graves: infeccién, cataratas, arteriosclerosis y osteonecrosis de caderas, rodillas y ocasionalmente de hombros, carecen de una adecuada profilaxis y suelen aparecer con su uso prolongado. El sindrome de Cushign iatrogénico y esponténeo comparte la mayoria de sus manifestaciones, pero algunas son exclusivas del segundo: hipertensi6n, hipopotasemia, virilizaci6n, hirsutismo (secundarios a la secrecién concomitante de aldosterona y andrégenos suprarrenales), y otras aparecen tinicamente en el iatrogénico: pancreatitis, glaucoma, necrosis avascular 6sea, hipertensiGn intracraneal benigna y depésito graso alrededor de la médula espinal, con produccién de sfntomas neurol6gicos. 2.6. Supresién del eje hipotélamo-hip6tisis-suprarrenal (H-H-S) Los corticoides administrados a dosis elevadas suprimen el eje H-H-S y asi Ja posibilidad de a BrAci yl PREPARADOS GLUCOCORTICOIDEOS. Equivalencia de Actividad anti-inflamatoria- Capacidad de retencién dosis (mg) inmunosupresora de sodio (actividad (glucocorticoidea) mineralcorticoidea) | Accién corta (vida media 8-12 horas) Hidrocortisona 20 1 1 Accién intermedia | (vida media 12-36 horas) Prednisona 5 35 08 Prednisolona 5 4 os | Meti-Prednisolona = 4 5 05 Defiazacort 6 4 os Accién proiongada (vida media mayor | 36 horas) Dexametasona 0.75 30 0 Betametasona 0.75 25 0 re Coates a ae Mica emcees uoen Ly Cardiovasculares: Dermatolégicas: - Hipertension ~ Hirsutismo - Edema por retencién de sodioy agua. —_—- Atrofla de la piel y telido celular subcuténeo - Alcalosis metabélica hipopotasémica ~ Acné - Estrias Musculoesqueléticas: - Telangiectasias - Miopatfa proximal - Osteoporosis Metabslicas y endocrinolégicas: - Necrosis ésea aséptica - Intolerencia a la glucosa - Aumento de apetito y ganancia de peso Gastrointestinales: - Alteraciones del metabolismo y depdsito - Ulcus péptico lipidico (obesidad centripeta) - Hemorragla digestiva - Aumento catabolismo proteico - Pancreatitis ~- Pobre cicatrizacién de las heridas - Amenorrea secundaria S.N.C. ~ Supresién del eje hipotélamo-hipofisario - Nerviosismo, insomnio - Aiteraciones psiquidtricas (euforia, psicosis, demencia) - Pseudotumor cerebri Oftalmolégicas: - Glaucoma - Cataratas subcapsulares Inmunolégicas: - Disminucién de la respuesta inmune e inflamatoria = Infecciones ~ Reactivaci6n tuberculosis | liberar cortisol, pero no se afecta la liberacién de las hormonas mineralcorticoides por la giéndula suprarrenal. La supresi6n hipofisaria puede ser severa, con atrofia del sistema, de tal forma que el CRF es incapaz, de estimular la liberacién de ACTH, y la administracién de ACTH no estimula la liberacién de cortisol. Pacientes con supresiGn del eje H-H-S, y que no estén recibiendo corticoides, tienen una insuficiencia suprarrenal secundaria y un riesgo aumentado de colapso cardiovascular si son expuestas a estrés, trauma, infeccién, cirugia, etcétera. Ante estas situaciones es necesario administrar profildcticamente hidrocortisona:100-300 mg-dfa (por ejemplo, 50 mg i.v./6 horas) 0 prednisona: 25-75 mg/dfa. La administracién concomitante de ACTH con corticoides no s6lo no acelera la recuperacién del eje H-HS, sino que puede retrasar la recuperacién hipotalémica e hipofisaria y dar Iugar a secrecién de mineralcorticoides por la corteza suprarrenal con retencién de sal y agua. Una tinica determinacién de cortisol basal no sirve para confirmar o descartar supresién del eje H-H-S, ya que un 63 por 100 de los pacientes con cortisol descendido responden al test del CRF y no lo hacen el 46 por 100 de los pacientes con nivel basal de cortisol normal. Asf, en casi la mitad de los enfermos el nivel de cortisol da una informacién err6nea. Se pueden realizar los siguientes tests exploratorios del eje H-H-S: El test de estimulacién con CRF y test répido de ACTH, que determinan los niveles sanguineos de cortisol en respuesta a la administraci6n parenteral de estas sustancias. El test de hipoglucemia insulfnica en el que se administran 0,1 U/Kg de insulina regular iv., provocando la hipoglucemia resultante estimulacién de la liberacién de CRF por el hipot4lamo, con la consiguiente elevacién de los niveles de cortisol. El test de metirapona consiste en administrar este inhibidor de las enzimas de la sintesis de cortisol, conduciendo a una elevacién en Ia concentracién de ACTH que produce aumento de los precursores del cortisol, dando lugar a un incremento de la excrecién urinaria de 17-hidroxi- corticosteroides. Hay varios factores que intervienen en la supresiGn del eje H-H-S: - Duracién del tratamiento: Dosis elevadas continuas diarias se pueden retirar bruscamente si Ja duracién es inferior a 2-3 semanas. En caso contrario se hard una retirada lenta, y en los meses siguientes se administrarén corticoides profildcticos en caso de situacién grave de estrés. - Hora de administracién: La supresién es menor a las 8 horas a.m. y mayor a las 4-horas pm. - Preparado: Los preparados con vida media més larga como la dexametasona causan més supresién que los de vida media corta o intermedia como Ia hidrocortisona, prednisona 0 deflazacort. - Dosis:Cuanto mayor es la dosis sobre aquella de reemplazamiento fisiol6gico mayor es la supresién del eje. - Intervalo de dosis:La administraci6n varias veces al dia es més supresora que una dosis total ‘inica matutina, y ésta, mds que se administra la dosis total en dfas alternos. Intervalos de 72 horas 0 mayores pierden su efectividad terapéutica. Por tanto, si se sospecha inhibicién del eje H-H-S, el descenso de un régimen de altas dosis se hard de forma gradual y puede determinarse el nivel de cortisol plasmético a intervalos petiddicos hasta su normalizacién y realizar entonces test de ACTH o CRF para ver la situacién del eje. De todas maneras, la supresién de esteroides puede acompafiarse de 4 sindromes clinico-bioquimicos: 1. Clinica de insuficiencia suprarrenal, confirméndose supresién del eje en los estudios de laboratorio. 2. Recrudescencia de la enfermedad de base con eje H-H-S normal. 3. Clinica de "Sindrome de retirada de corticoides" con astenia, debilidad, artralgia, anorexia, néuseas, mareo ortostético, disnea, hipoglucemia e hipotensién, pero sin evidencia de supresién del eje H-H-S en los estudios de laboratorio. 1 4, Ausencia de sfntomas de insuficiencia suprarrenal y de S. de retirada, pero con datos de laboratorio de supresién del eje, que puede necesitar hasta 9-12 meses para su total recuperacién. Los pacientes con supresién del eje H-H-S, con o sin sfntomas, deben recibir dosis fisiol6gicas de reemplazamiento hasta su recuperacién, En el s. de retirada de corticoides se deben reiniciar corticoides en pauta alterna con retirada gradual hasta su suspensi6n. 3. UTILIZACION DE LOS CORTICOIDES 3.1, Normas generales prdcticas La dosis alta inicial del preparado corticoideo escogido seré equivalente a 0,5-Img/ Kg/dfa de prednisona. Cuando se utiliza como inmunosupresor, la dosis total se fraccionard en 3 64 tomas, teniendo en cuenta que ademés de potenciar su accién también se potencian sus efectos adversos. ‘Una vez. que se produce Ja respuesta esperada, se debe intentar cambiar a una pauta en dosis ‘inica diaria y si es posible en dfas alternos, ya que sigue proporcionando en la mayoria de las patologias suficiente actividad antiinflamatoria e inmunosupresora, minimizando sus efectos colaterales, como riesgo de infecci6n o supresi6n del ej H-H-S, aunque persisten muchos de sus efectos secundarios: osteoporosis, obesidad cintripeta, etcétera. ‘Asi, una dosis de prednisona de 10 mg/6 horas en més efectiva que 40 mg/dia en una dosis, y ésta, més que 80 mg/48 horas (régimen alterno). Hay que recordar que no se debe exceder una dosis de 80 mg de prednisona en dosis nica alterna, ya que puede aompafiarse de un efecto biol6gico prolongado y neutralizar el beneficio de la pauta alterna. Por este mismo motivo no se debe utilizar dexametasona con este régimen alterno. La pauta en dias alternos no esté indicada para el tratamiento de la fase aguda inicial y se debe instaurar s6lo cuando esté controlada la enfermedad con una dosis de alrededor de 30 mg/dfa de prednisona. No se debe confundir la sensacién de bienestar que producen los corticoides con su efecto terapéutico. Es util afiadir terapéuticas adyuvantes que nos permitan disminuir dosis muy elevadas mantenidas de corticoides y asf su toxicidad, como por ejemplo azatioprina o genoxal, etcétera. ‘También tendremos en cuenta que hay situaciones o medicaciones que alteran el aclaramiento corticoideo modificando su efecto. Disminuyen su aclaramiento las hepatopatias severas, tratamiento con estrégenos y antiinflamatorios no esteroideos y, en menor grado, la edad avanzada. Incrementan por el contrario su aclaramiento la difenilhidantoina, fenobarbital y rifampicina. ‘Como norma y para evitar en Io posible Ia supresién del eje H-H-S, se utilizarén preparados de vida media intermedia (prednisona, prednisolona, deflazacort), adaptindose su administracién en todo lo posible a su ritmo fisiolégico circadiano, con retirada lenta si se reciben por més de 3-4 semanas y debiendo conocer el paciente que si interrumpe bruscamente el tratamiento por més de 24 horas puede en caso de trauma, infeccién, cirugia, etcétera, sufir un colapso circulatorio, y que tras la suspensién de los corticoides la supresién del eje H-H-S puede durar hasta 1 afio. Si hay insuficiencia suprarrenal o se sospecha, ante una situacién de estrés como las descritas se proceders a administrar 300 mg/dfa de hidrocortisona o dosis equivalentes de otro corticoide, ya que el peligro de su administraci6n es mfnimo en comparacién a no prevenir el desarrollo de una crisis addisoniana y se dejarin las pruebas diagndsticas de supresin del eje para més adelante. ‘A pesar del uso maternal de corticoides, es rara la insuficiencia suprarrenal neonatal por la pobre penetracién placentaria, incluso de dosis farmacol6gicas de corticoides. Son excretados por la leche materna, pudiendo producir efectos adversos en el lactante. Muchos de los efectos secundarios se pueden contrarrestar con una terapéutica compensadora: 12 ~ Obesidad y balance nitrogenado negativo: Dieta hipocal6rica pobre en glicidos y Ifpidos, y enriquecida en proteinas y potasio. - Alteraciones cuténeas: Aplicacién de vitamina A t6pica en la piel. - Miopatia: Tetapéutica fisica y ejercicio moderado. - Diabetes: Control con insulina. Empleo de deflazacort con menor efecto diabet6geno que otros preparados. ~ Hipertension arterial: Medicaci6n antihipertensiva. - Ulcus péptico: Aitadir antiscidos, sucralfato y/o inhibidores H2. Evitar la toma concomitante de antiinflamatorios no esteroideos. - Infecciones: No se recomienda la administracin profildctica de antibisticos y se debe recordar que los sfntomas y signos de infeccién pueden ser menos evidentes durante el tratamiento corticoideo. Se afiadiré isoniazida a dosis de 300 mg/dia durante 1 afio si tienen positividad para el Mantoux y no han sido tratados previamente y van a recibir un tratamiento corticoideo crénico, - Osteoporosis: La administracién de suplementos orales de calcio, calcitriol oral y calcitonina nasal pueden prevenir la aparici6n de esta complicacién, La utilizacién de deflazacort tiene un comparable efecto terapéutico a dosis equivalentes, con menor induccién de osteoporosis. 3.2. Aplicacién en Hematologia Los corticoides se usan en Hematologia prioritariamente con doble intencién: - Inmunosupresora, ya que al no producir citopenias constituyen la primera linea terapéutica, generalmente antes que otros inmunosupresores (azatioprina, ciclosporina A, gammaglobulina antitimocitica, etcétera) 0 asociados a ellos. - Antitumoral, en neoplasias de origen linfoide, habitualmente en combinacién con agentes quimioterdpicos formando protocolos con varias letras (CHOP, MACOP-B, COP-BLAM, etcétera) y en los que la letra P de prednisona se refiere a la asociacién de corticoides en general, ya que pocas veces un corticoide en particular es mds efectivo en una hematopatia determinada. S6lo en algunas situaciones se administran corticoides aislados antes de la quimioterapia, como ocurre en las leucemias agudas linfoblésticas con alto riesgo de lisis tumoral o en el mieloma miiltiple con citopenias severas o refractario a otros tratamientos. No nos referiremos a otras indicaciones secundarias de los corticoides en hematologfa, como puede ser por su efecto antiemético, por ejercer un cierto efecto protector del endotelio vascular a dosis bajas en casos de trombopenias severas, por su efecto estimulante o euforizante en procesos oncohematolégicos avanzados, etcétera. Los corticoides son la base de la mayorfa de los regimenes inmunosupresores y la droga més importante en de tratamiento de las enfermedades autoinmunes, y ast, se utiliza en Hematologia en 2 situaciones: 1. Enfermedades autoinmunes con afectacién de las células madre de la médula ésea (aplasia pura de células rojas, etcétera) 0 dirigidas contra células sangufneas circulantes (Pérpura Trombopénica Idiopética-PTI, Anemia Hemolitica Autoinmune-AHAI, etcétera) y enfermedades en las que participan mecanismos autoinmunes en su patogenia (anemia aplisica). 2. En el seno del Trasplante de Médula Osea (TMO) alogénico, para prevenir y posteriormente tratar la Enfermedad Injerto-Contra-Huésped (EICH). En las enfermedades hematolégicas autoinmunes mediadas por anticuerpos, las citopenias, generalmente de origen perifético, se producen por reaccién del anticuerpo contra la célula sanguinea frente a la que van dirigidas, con destruccién o acortamiento de su vida media. Cuando el anticuerpo es IgG, la respuesta a los corticoides es habitual, siendo menos probable © incompleta si es IgM, asociéndose en estos casos con frecuencia a un agente alquilante. En las enfermedades hematolégicas autoinmunes mediadas por células, las citopenias suelen 13 art: 2.81) bale aai ey tal oy Ne) ES sy ORGANOESPECIFICAS HEMATOLOGICAS Periféricas: Centrales: Purpura trombopénica idiopatica. ‘Trombopenia amegacariocitica. Anemia hemolitica autoinmune. Aplasia pura de células rojas. | Neutropenia autoinmune. Aplasia pura de células blancas. | ‘ Anticoagulantes circulantes. Anemia aplasica severa. j producirse por accién de los linfocitos T a nivel central medular, respondiendo a corticoides solos 0 asociados a otros inmunosupresores. En el caso de la EICH del TMO alogénico se piensa que en su patogenia interviene también fundamentalmente la inmunidad mediada por Células y menos veces se debe a la presencia de autoanticuerpos. Es frecuente clasificar las enfermedades autoinmunes en sistémicas, con autoanticuerpos miiltiples (LES, Artritis Reumatoide, eteétera) y organoespecificas, contra anticuerpos dirigidos contra antigenos presentes en las células del 6rgano diana (PTI, AHAI, etcétera). ‘A veces pueden combinarse, como la PTI y la AHAT en el Sindrome de Evans, y en otras ocasiones una enfermedad organoespecifica, como la PTI, puede ser la expresidn de una enfermedad autoinmune sistémica como el LES. Las enfermedades autoinmunes organoespecificas del sistema hemopoyético més frecuentes se resumen en la Tabla III. La distinciGn entre periféricas y centrales:no siempre es clara, ya que por ejemplo en la PTI el anticuerpo puede actuar también sobre los megacariocitos y el antigeno contra el que va dirigido el anticuerpo de algunas AHAI es ya expresado en los precursores eritroides nucleados tardios medulares. La utilizacién de los corticoides en las enfermedades tumorales hematolégioas se limita casi exclusivamente a las de origen linfoide, conociéndose mal cémo ejercen su accién tumoricida, que se inicia como la mayorfa de sus efectos a través de los receptores corticoideos especificos. 4, PROCESOS HEMATOLOGICOS EN LOS QUE SISTEMATICAMENTE * SE EMPLEAN CORTICOIDES 4.1, Enfermedades autoinmunes Piirpura Trombopénica Idiopdtica (PTI) La Pérpura Trombopénica Idiopética (PTI) autoinmune es la més comin de las citopenias inmunes y una de las enfermedades hematolégicas no malignas més habitual en la consulta del hemat6logo. Aunque Karpatkin propuso utilizar el término de Pérpura Trombopénica Autoinmune (PTA) y reservar el de PTI solamente para los casos en que no se pudiera demostrar la presencia de anticuerpos antiplaquetarios, esta distincién es meramente académica y se emplean ambos témminos de forma indistinta, siendo en nuestro medio el de PTI mas habitual. Se reconocen 2 formas que no siempre es fécil diferenciar en el momento inicial del Giagnéstico: la forma aguda, muy frecuente en nifios, que generalmente va precedida de un proceso infeccioso viral, sigue un curso autolimitado con recuperacién esponténea o con tratamiento entre las 6 semanas y los 6 meses siguientes, y la forma crénica, sobre todo en adultos y s6lo el 10 por 100 de las PTI infantiles, que cldsicamente afecta sobre todo a mujeres entre 15 y 45 aiios, reconociéndose un subgrupo de adultos mayores de 45 afios con evolucién, més grave y frecuente refractariedad terapéutica. 14 i ei a eae Se ai ae a Bes Ri\-i6 Ag TRATAMIENTO PTI CRONICA EN TRATAMIENTO PTI CRONICA EN PACIENTES MENORES DE 45 ANOS ce BER NCO) aoa 8 oe et (Oho) Orden preferente Posibles Orden preterente Posibles de aplicacién asociaciones | | d#aplicacion asociaciones Corticoides Veataminac | | Coveades a | Espleneotomia viminaic Reseccién bazos accesorrios Corticoide post-esplanectomfa — Danazot Danazol Inmunosupresores | Esplenectomia si captacién | Danazol Tamoxifeno Isolopice pretoninantemente | Corticoides es | = |_| Alcaloides vinca Inmunosupresores Gammaglobulina Anti-D Ge | cuter altemos Alcaloides vinca Colchicina Gammagiobulina Vani Cortcoides altemos Inmunosu- Colchicina Corticoides: presores | = " | Viatamina C a: Cartels | | saelane clea dx ais JeeOe. : || famunosupresores Dexametasona cictica dosis altas |_| Eeplenectomia si capaci sotonica Inmunosupresores || predominantemente hapatica Interferon | Giclosporina A Corticoides | eee 5 In 1 6 proteina A | ich rina Corticoides | Danaea? Shee || tnmunoadsorén potica A dees Dapsona | Polquimioterapia cicica | FPolquinioirepiecisica [ Antouerpas monodonalas Anticurpas manociorales El tratamiento de la PTI aguda es controvertido en los nifios y aunque el empleo inicial de corticoides acelera la recuperaci6n plaquetaria, no est demostrado su beneficio cuando son aplicados rutinariamente, siendo el criterio clinico (edad, cifra de plaquetas, importancia y lugar del sangrado, etcétera) el que nos gufe para su utilizaci6n. En el adulto, en nuestra opinién, el tratamiento inicial de la PTI aguda no debe diferir de lo que expondremos a continuacién para la PTI cr6nica en cuanto al empleo de corticoides se refiere. Tanto en nifics como en adultos, la recuperacién definitiva de las plaquetas facilita la actitud posterior, y s6lo un accidente hemorrégico severo nos obligard a adoptar otras medidas terapéuticas (inmunoglobulinas i.v., esplenectomtfa de urgencia, etcétera). Con respecto a la PTI crénica hay que conocer que hay 3 grados de severidad en su expresién clfnico-analitica: 1, Pacientes con cifras plaquetarias normales o subnormales (inferiores a 130 x 10E9/1.) con frecuentes plaquetas de talla grande, vida plaquetaria disminuida y produccién medular incrementada compensatoria. Este estado de trombocitolisis autoinmune compensada subclinica, inicialmente no requiere ningdn tipo de tratamiento y tinicamente proceder a controles hematolégicos peri6dicos (aproximadamente cada 3 meses), progresivamente més espaciados para conocer la evolucién con posibles oscilaciones, muy variable entre pacientes. 2. Pacientes con cifras de plaquetas claramente disminuidas (entre 100 y 40-50 x 10E9/l.), con todas las caracteristicas de la enfermedad, pero sin distesis hemorrdgicas. Esta forma leve- moderada de PTI ct6nica requiere un control hematolégico peri6dico, pero més estrecho que en 15 TABLA Vi LASIFICACION ANEMIAS HEMOLITICAS AUTOINMUNES Por anticuerpos calientes: Por anticuerpos frios: ~ Idiopatica ‘Sindrome de las Aglutininas frias = Secundarias: ~ Idiopética | = &.linfoproliferativos ~ Secundarios ~ Neoplasias no linfoides ~ Mycoplasma pneumoniae ~ Enf. tejido conectivo ~ Mononucleosis infecciosa ~ Infecciones virales = Citomegalovirus \ = Quiste ovarico - S. linfoproliferativos + Inducidas por drogas: : Hemogiobinuria paroxistica "a Penicilina frigore” Cefalosporinas ~ Idiopatica Quinidina ~ Secundarias: Clorpromazina ~ Sffils Alfa-metildopa = Infecciones virales Acido mefendmico Atipicas-test de Coombs negativas la situacién anterior (cada 10-15 dfas inicialmente) para alargar los intervalos si la cifra plaquetaria permanece estable. Se tratardn sélo en situaciones de riesgo hemorrdgico: extracciones dentales, cirugfa, traumatismos, etcétera. Puede ser de utilidad un tratamiento corticoideo de prueba de corta duracién para conocer Ia respuesta a los mismos. 3. Pacientes con trombocitopenia severa (menores de 40-50 x 10E9/I.) 0 con cifras mayores, pero con diftesis hemorrdgicas cuténeo-mucosas significativas, indicando en este caso presencia de trombopatfa asociada secundaria al recubrimiento plaquetario por el autoanticuerpo. Esta situaci6n requiere la intervencién terapéutica inmediata. El tratamiento de la PTI cr6nica se debe iniciar con corticoides a dosis del preparado elegido equivalentes a 1 mg/kg/dfa de prednisona, aunque se pueden conseguir incrementos de la cifra plaquetaria probablemente con dosis menores (0,5 mg/kg/dia e incluso 0,25 mg/kg/dfa).. Se deben utilizar corticoides de vida media intermedia (prednisona, metil-prednisolona, deflazacort), por via oral y con la dosis total repartida en 3-4 tomas. El deflazacort en dosis equivalentes de prednisona (1,2 mg=1 mg) es el preparado de eleccién por las propiedades’ expuestas, con menor efecto deletéreo sobre el metabolismo célcico y de la glucosa, y menor interferencia sobre el crecimiento infantil. El efecto corticoideo suele apreciarse ya en las primeras 24-48 horas (inhibicién de la funcién macrofégica), aunque a veces hay un retraso entre 3-4 dfas y 1-2 semanas en hacerse evidente la respuesta a los mismos, que es méxima a los 21 di ‘Se mantiene la dosis inicial del corticoide hasta la normalizacién de la cifra plaquetaria (entre 2 y 4 semanas) y a continuacién se inicia un descenso progresivo en las dosis hasta su suspensién en 8-12 semanas si la cifra plaquetaria permanece normal, o se mantiene una dosis equivalente a 5-10 mg de prednisona diarios o mejor en dias alternos para estabilizar el recuento plaquetario en cifras superiores a 50 x 10E9/. Es muy importante que el objetivo del tratamiento es conseguir una remisién completa continuada, pero no debe intentarse una restauracién de las plaquetas a su cifra normal a costa de una elevada toxicidad. Es suficiente mantener unos recuentos plaquetarios superiores a 50 x 10E9/1., que proporcionan un nivel de seguridad hemostético adecuado para una actividad diaria normal. La respuesta inicial a corticoides es de 60 por 100, de los cuales 20 por 100 alcanzan la remisi6n, completa continuada en 5 por 100 y 15 por 100 como estados trombocitolfticos 16 ye compensados. Los corticoides sintéticos son un arma terapéutica muy importante, pero carecen practicamente de efecto curativo en la PTI cronica del adulto. ‘Si no hay respuesta o el paciente recae rapidamente después de una respuesta inicial, es poco probable que un segundo curso de corticoides induzca una remisién completa, por lo que se administrarén otras formas de terapia (Tablas TV y V). Si la recafda sigue a una remisién completa prolongada en el tiempo, est4 justificado ensayar nuevamente el tratamiento corticoideo antes de iniciar otras medidas terapéuticas. Otras situaciones en las que se utilizan corticoides en la PTI crénica son: ~ Fracaso de la esplenectomifa: se iniciaré un tratamiento corticoideo como primera medida para intentar mantener un tratamiento cr6nico a dosis inferiores a 10-15 mg/dia de prednisona 0 12-18 mg/dia de deflazacort, ya que tras la esplenectomfa se pueden conseguir respuestas con : dosis menores que previamente a la intervencién. - Tratamiento de urgencia: megadosis de metil-prednisolona, 30 mg/kg (1.000 mg) en infusién intravenosa de 30 minutos durante 3 dias seguidos produce un répido aumento en la cifra plaquetaria de forma transitoria, aun en pacientes con PTT refractaria. Generalmente se asocian a inmunoglobulinas i.v. a dosis altas e incluso a transfusién de concentrados de plaquetas en situaciones de urgencia inmediata. - PTI crénica refractaria: recientemente se han descrito buenos resultados con la administracién de ciclos de dexametasona oral a dosis altas (40 mg/dfa/4 dfas cada 28 dias y durante 6 meses). Es una adaptacién de los regimenes terapéuticos de las neoplasias de linfocitos B (mieloma miltiple), con intencién de destruir los linfocitos B productores de autoanticuerpos, probablemente induciendo apoptosis. Es necesario esperar a series mayores para incluir esta pauta adecuadamente en el esquema del tratamiento de los pacientes Tefractarios. Anemia Hemolitica Autoinmune (AHAI) El empleo de corticoides en las AHAI esté muy unido a las caracterfsticas serol6gicas del autoanticuerpo, siendo muy buena la respuesta en el caso de anticuerpos calientes (puestos de manifiesto a 37°C) y en los casos atipicos con test de Coombs negativo, en los que no es posible la deteccién del autoanticuerpo, probablemente por el bajo ntimero de moléculas de anticuerpo en la superficie del hematfe. Su utilidad es mucho més limitada en el caso de anticuerpos frios (puestos de manifiesto a temperatura ambiente -4°C) (Tabla VI). En las AHAI secundarias, al tratamiento corticoideo se asociard el de la enfermedad de base y la suspensiGn del medicamento responsable si es secundaria a drogas. En las AHAI por anticuerpos calientes y atipicas con test de Coombs negativo, que representan el 75 por 100 de las AHAT, el tratamiento inicial son los corticoides en dosis y pauta en todo semejantes a lo expuesto en la PTI, no demostréndose que dosis superiores a 1- 1,5 mg/kg/dia de prednisona o dosis equivalentes de otros preparados, mejoren los resultados sin un aumento de los efectos secundarios. Estas dosis altas iniciales consiguen una buena respuesta en el 80% de los pacientes, manteniéndose 3 semanas. A diferencia de la PTI, y por diferencias obvias entre la eritro y trombopoyesis, la respuesta no es tan répida, manifest4ndose inicialmente por un ascenso en Ia cifra de reticulocitos y estabilizaci6n de la hemoglobina, y posteriormente, por una progresiva elevacién de la hemoglobina y hematocrito hasta su normalizacién. A partir de las 3 semanas se comienza una disminucién lenta y progresiva en las dosis de corticoides, inicialmente, descendiendo 10 mg diarios cada semana y, posteriormente, con descensos de 5 mg-2,5 mg/dfa de forma més lenta, hasta su completa suspensién en 2-3 meses. En caso de persistir la remisién completa, la normalizacién de la hemoglobina se acompafia de una cifra de reticulocitos no elevada y recuperacién de valores normales de haptoglobina, pudiendo permanecer el test de Coombs positivo sin hemélisis durante meses o afios antes de su negativizaci6n. Es frecuente, sin embargo, que la respuesta no sea completa, pero s{ buena y suficiente para mantener cifras de hemoglobina superiores a 10 g/dl (hematocrito superior a 30 17 er por 100) con hemélisis leve estable compensada con reticulocitosis. Generalmente con dosis crénicas de mantenimiento de corticoides equivalentes a 10 mg/dfa 0 20 mg/48 horas de prednisona. En caso de ausencia de respuesta inicial o si se necesitan dosis de corticoides de tantenimiento superiores a las expuestas, se iniciarén otras terapéuticas: esplenectomia, inmunosupresores, etcétera. En las AHAI por anticuerpos frfos, los corticoides tienen poca efectividad y un papel secundario, utilizéndose en el S. de aglutininas frfas s6lo de forma temporal cuando no hay respuesta a alquilantes, y en la hemoglobinuria paroxistica "a frigore", el cuadro hemolitico suele ser agudo, poco intenso y de corta duracién, recuperdndose esponténeamente tinicamente con medidas de proteccién del frfo. Neutropenia autoinmune Las neutropenias autoinmunes periféricas han tenido un desarrollo mucho més lento que la PTI y la AHAI, siendo dificil 1a demostracién del anticuerpo y estando la terapéutica peor establecida. El tratamiento se debe iniciar cuando la neutropenia sea severa y se acompafie de distesis infecciosas, teniendo en cuenta que las infecciones son menos frecuentes en la neutropenia inmune que en neutropenias de otras causas con grado similar de disminuci6n de neutréfilos. Los corticoides son beneficiosos en algunos pacientes con neutropenia crénica idiopética y secundaria a LES y S, linfoproliferativos, siendo peor la respuesta en casos de neutropenia asociada a S. de Felty o Linfocitosis T-gamma (Proliferacién LGL). El uso de corticoides aumenta el riesgo de infecci6n, que se deberd tratar de forma precoz y valorar la asociacién de inmunoglobulinas iv. y factores de crecimiento hematopoyéticos (CSE-G, CSF-GM). Otras medidas terapéuticas en caso de resistencia a esteroides (ciclosporina A, plasmaféresis, carbonato de litio, etcétera) son muy controvertidas. Anticoagulantes circulantes adquiridos Los inhibidores adquiridos de la coagulacién, anticoagulantes circulantes, son en su mayoria anticuerpos dirigidos contra factores de la coagulaci6n y sus reacciones, a las que inhiben. Se pueden dividir en 3 categorfas: 1. Inhibidores que aparecen secundariamente a la transfusién sustitutiva de factores de coagulaci6n en pacientes con desérdenes hemorrdgicos hereditarios como la Hemofilia A y B, dirigidos contra el factor VIII y IX, respectivamente. 2. Anticoagulantes circulantes dirigidos contra factores de la coagulacién, siendo frente al factor VIII el més frecuente, en pacientes con mecanismo hemostético normal previamente. 3. Anticuerpos dirigidos frente a los fosfolfpidos cargados negativamente y que interfieren, en mayor o menor extensi6n, con todas las reacciones de la coagulacién en las que intervienen fosfolfpidos: anticoagulante Iipico y anticuerpos anticardiolipina. El tratamiento de un inhibidor en un paciente con Hemofilia A o B incluye la administracién de concentrados de factor VIII humano o porcino, o de concentrados de factor IX para el tratamiento de los episodios hemorrdgicos, en ocasiones precedido por plasmaféresis o inmunoadsorcién extracorpérea para disminuir el titulo del inhibidor. Los corticoides tendrian en esta situacién una indicacién, solos 0 asociados a ciclofosfamida, para intentar en el momento inicial limitar la reaccién anamnéstica a la infusién del factor, y posteriormente para suprimir la produccién del anticuerpo inhibidor. Este tratamiento inmunosupresor suele ser poco eficaz, estando muy limitada su aplicacin. ‘Mas eficaz es el tratamiento inmunosupresor en pacientes no hemofilicos con anticoagulantes dirigidos contra el factor VII, que en casi el 50 por 100 no tienen patologia subyacente, presentando el resto enfermedades del tejido conjuntivo (LES, artritis reumatoide, etcétera), enfermedades intestinales inflamatorias, discrasias de células plasmiticas, S. 18 Bri ai) ETIOLOGIA APLASIA PURA DE CELULAS ROJAS ‘Congénita de Diamond-Blackfan i Adquiridas i Primaria ‘Secundarias: I = Agudas: - Infecciones: Parvovirus Hepatitis Mononucleosis - Fétmacos. Agentes quimicos - Anemias hemoliticas - Anemia megaloblastica ~ Insuficiencia renal aguda ~ Grénicas: ~ Timoma + Enf. tejido conectivo - Carcinoma ~ Linfomas no Hodgkin | - Leucemia linfética crénica | - Leucemia mieloide crénica linfoproliferativos, enfermedades dermatolégicas (dermatitis herpetiforme, eritema multiforme, etcétera) o apareciendo post-parto. La indicacién de infusién de concentrados de factor VIII o IX esté limitada a los pacientes con sangrado activo, pero el objetivo final del tratamiento es conseguir Ia desaparicién del anticuerpo. El tratamiento inmunosupresor consigue la remisién en 2/3 partes de los pacientes, tespondiendo 1a mitad al tratamiento esteroideo solo. El tratamiento corticoideo a dosis equivalentes a 1 mg/kg/dfa de prednisona es el tratamiento inicial, con muy buena respuesta cuando aparece post-parto, sustituyéndose 0 asociéndose a ciclofosfamida, azatioprina o incluso CVP en los casos resistentes y continudndose el tratamiento mientras disminuye el titulo de anticuerpo anti-VII (no nos referimos a anticoagulantes dirigidos contra otros factores de la coagulacién, por su baja frecuencia). El sfndrome de anticuerpos antifosfolipido se define por la presencia de anticuerpos anticardiolipina por ensayo de ELISA y/o anticoagulante Iipico en los test de coagulacién, y uno o més de los siguientes eventos clinicos: trombosis venosa y arterial recurrente, abortos de repeticién 0 trombocitopenia. Ademés, puede haber otros hallazgos clinicos: valvulopatia cardiaca, livedo reticulares, migraiia, dlceras en piernas, corea, etcétera. Desde el punto de vista clinico son términos equivalentes S. antifosfolipido, S. anticardiolipina y S. de anticoagulante lipico, sin embargo, alrededor del 80% de los pacientes con anticoagulante Idpico tienen anticuerpos anticardiolipina, pero s6lo un 10-15 por 100 (dependiendo de Ia sensibilidad del test para detectar anticoagulante Itipico) de los pacientes con anticuerpos anticardiolipina tienen anticoagulante lipico. Hay cierta evidencia que sugiere que el anticoagulante Iipico es mejor predictor de complicaciones trombéticas que los anticuerpos anticardiolipina, siendo en cambio estos tltimos més sensibles para identificar embarazos con alto riesgo de pérdida fetal. El S. antifosfolfpido puede ser primario o estar asociado a enfermedades autoinmunes (tipicamente LES), infecciones, etcétera, pero la presencia de los anticuerpos en ausencia de clinica no define el S. antifosfolfpido. 19 El tratamiento de este sindrome no est4 completamente definidodo, pero si se pueden establecer una serie de recomendaciones terapéuticas: - Pacientes asintomaticos con anticuerpos no requieren tratamiento. Se pueden administrar dosis bajas de aspirina (75-150 mg/dfa) crénicamente. La presencia de embarazo sin historia de trombosis 0 abortos no es indicacién de tratamiento. - Pacientes con antecedentes de un episodio aislado de trombosis venosa profunda deben recibir heparina subcut4nea profiléctica durante perfodos de riesgo trombético, seguida de anticoagulantes orales durante 3-4 meses, pero si tienen un titulo de anticuerpos elevado o antecedentes de episodios repetidos de trombosis venosa, deberdn recibir tratamiento con anticoagulantes orales probablemente durante toda la vida y manteniendo un INR superior a3 para evitar las recurrencias. - Pacientes con trombosis arterial deberdn recibir dosis bajas de aspirina (75-150 mg/dfa) continuadamente. ~ Pacientes con antecedentes de abortos u otros datos clinicos de S. antifosfolipido deben recibir tratamiento durante el embarazo, aunque no se conozca cual es el régimen més eficaz: - Aspirina a dosis bajas (75-150 mg/dfa). - Aspirina y dipiridamol. - Aspirina semanas 2-12; heparina semanas 13-32, y aspirina semanas 33-40. - Heparina subcuténea a dosis ajustadas a lo largo de todo el embarazo, sola 0 asociada a dosis bajas de aspirina, Esta pauta parece indicada cuando hay antecedentes de trombosis. No hay evidencia de que asociando corticoides a dosis equivalentes a 30-40 mg de prednisona durante todo el embarazo se acompatie de beneficios adicionales y sf de significativa toxicidad, por lo que su empleo se est abandonando. El tratamiento con corticoides y otros farmacos inmunosupresores para reducir la tasa de anticuerpos dentro o fuera del embarazo, no est4 hoy en dia indicado, y se utilizardn Gnicamente para el control de la actividad de la enfermedad autoinmune subyacente, por ejemplo LES, acompafiéndose en este caso frecuentemente de una reduccién e incluso desapariciGn transitoria del anticuerpo. Trombopenia amegacariocitica Es una situacién muy poco frecuente en la clinica, siendo en ocasiones secundaria a drogas (diuréticos tiazfdicos, estrégenos, alcohol, interferén, etcétera) 0 infecciones virales (parvovirus, hepatitis, etcétera), con recuperacién esponténea o al suspender el agente responsable. Otras veces es la manifestacién inicial de una aplasia medular o de un sindrome mielodisplésico, siendo el tratamiento el de estas enfermedades. Finalmente, puede representar Ia expresi6n de una agresién inmune acompafiando o precediendo a una PTI, no difiriendo el tratamiento de lo expuesto para la PTI. Aplasia pura de células rojas Las principales enfermedades que se acompafian de una disminucién ¢ incluso de virtual ausencia de precursores eritropoyéticos nucleados en la médula ésea se resumen en la Tabla VIL, pudiendo encuadrarse gran parte de ellas dentro de las miclopatias autoinmunes. La eritroblastopenia selectiva congénita o hipoplasia eritroide congénita de Diamond- Blackfan, raramente remite esponténeamente, y su cuadro insidioso y progresivo obliga a iniciar el tratamiento de eleccién, los corticoides, que corregirén parcialmente la disfuncién congénita del receptor de la eritropoyetina en las cétulas germinales eritroides. Se inicia el tratamiento con dosis de corticoides equivalentes a 2 mg/kg/dfa e incluso aumentando Ja dosis a 3 mg/kg/dfa si no hay respuesta reticulocitaria en las 3. primeras semanas, consiguiendo la remisién en 3/4 partes de los pacientes. Una vez estabilizada la respuesta, se inicia una disminuci6n progresiva hasta alcanzar la dosis minima de mantenimiento alterna, pudiéndose suspender en algunos pacientes, haciéndose dependiente la eritropoyesis de los mismos en otros casos e incluso algunos Hegando a ser refractarios. 20 Los casos resistentes a corticoides raramente responden a otras terapéuticas (ciclosporina A, oximetolona), pudiéndose plantear TMO alogénico si se dispone de un donante HLA t compatible. El Unico tratamiento de las formas agudas y al comienzo de las formas crénicas, sera hemoterdpico sustitutivo con transfusin de concentrados de hematies pobres en leucocitos. Si se demuestra la presencia de timoma, éste debe resecarse quirtirgicamente. En los otros casos sin timoma o cuando no se responde a la timectomfa, y pasados 1 6 2 meses, se debe ensayar un tratamiento inmunosupresor en todos los pacientes: ~ Pacientes j6venes en edad fértil recibiran corticoides a dosis clevadas: 1-2 mg/kg/dfa de prednisona. ~ Pacientes de mayor edad recibirén desde el principio un tratamiento inmunosupresor . combinado, con dosis bajas de prednisona (30 mg/dia o dosis equivalentes de otros corticoides) y ciclofosfamida (50-150 mg/dfa) o azatioprina. Si se produce una respuesta reticulocitaria con normalizacién de la hemoglobina y hematocrito, se disminuir progresivamente el tratamiento inmunosupresor hasta su suspensién. © hasta encontrar la dosis minima que mantenga una aceptable remisién de la eritroblastopenia. Si no hay respuesta con las dosis indicadas, se continuaré el tratamiento durante 2-3 meses con aumento gradual de la ciclofosfamida hasta que se consiga la respuesta deseada o hasta que se produzcan signos de toxicidad medular con leucotrombopenia limitante. Cuando fracasa este tratamiento, se jimiciarén otros tratamientos alternativos: gammaglobulina antitimocitica/antilinfocitica, ciclosporina A, inmunoglobulinas iv. a dosis altas, danazol, plasmaféresis e incluso esplenectomfa, necesitando los pacientes refractarios transfusién de concentrados de hematies durante toda su vida, con las complicaciones asociadas, siendo muy importante un tratamiento quelante del hierro con desferroxamina para evitar o retrasar la aparicién de hemosiderosis. yr F ' Aplasia pura de células blancas La mayorfa de las agranulocitosis estén producidas por drogas, con interferencia en el metabolismo celular (fenotiazinas) 0 por dafio medular mediado inmunolégicamente (aminopirina, fenilbutazona, beta-lactémicos, sulfamidas, etcétera), recuperdindose al suspender la droga implicada, sin que los corticoides jueguen ningtn papel terapéutico. Sélo en casos excepcionales de LES hay aplasia pura de células blancas, estando en estos casos indicado el tratamiento inmunosupresor, incluidos los corticoides. Anemia aplasica severa La anemia aplasica se caracteriza por una lesién de las células germinales hemopoyéticas que cursa con hipocelularidad medular y pancitopenia periférica. Cumple los criterios de severidad cuando la cifra de neutr6filos es inferior a 0,5 x 10E9/I., la de plaquetas inferior a 20 x 10E9/1, Jos reticulocitos corregidos menores de 1 por 100 y se confirma una hipocelularidad inferior al 25 por 100 de lo normal en la biopsia medular. E Independientemente de su etiologia, en las formas adquiridas se conoce que intervienen E mecanismos inmunes en su patogenia y que al menos un 50 por 100 de los casos responden al tratamiento inmunosupresor ° inmunomodulador con gammaglobulina antitimocitica/antilinfocitica, asociado o no a ciclosporina A. Bas4ndonos en la severidad, edad del paciente y disponibilidad de donante HALA compatible, seleccionamos uno de los dos tratamientos especificos: Inmunosupresor-inmunomodulador, ya descrito, o TMO alogénico. Tienen indicacién los corticoides en 3 situaciones en la anemia aplisica severa: ; - Se asocian corticoides a dosis equivalentes a 1-1,5 mg/kg/dfa de prednisona durante la administracién de la gammaglobulina antitimocftica/ antilinfocitica, suspendiéndolos en los 7- 10 dias siguientes, con la intencin de mejorar la tolerancia a esta medicacién. - A los 6-18 dias (media 11 dfas) de Ja administracién de la gammaglobulina antitimocitica/antilinfocitica, suele aparecer la enfermedad del suero, tfpica enfermedad por 21 ell inmunocomplejos, con clinica de: erupciones cuténeas, fiebre, artralgias, mialgias, glomerulonefritis, angioedema, pleuropericarditis, etcétera, que se controla con antihistaminicos y corticoides a dosis de 1 mg/kg/dfa de prednisona hasta su aclaramiento, con disminuci6n y retirada en 1-2 semanas. - En casos refractarios al tratamiento estdndar se utilizarén corticoides en dosis altas como tratamiento inmunosupresor alternativo, con la siguiente pauta: bolos de metil-prednisolona iv. de 20 mg/kg/dfa/dias 4-7; 5 mg/kg/dia/dfas 8-11; 2 mg/kg/dfa/dfas 12-20; y Img/kg/dfa/dfas 21-30, con resultados poco valorables por el escaso mimero de pacientes incluidos y con -sustancial toxicidad. 4.2. Tumores de origen linfoide Los corticoides forman parte de la mayoria de los protocolos terapéuticos de las neoplasias de origen linfoide, agudas y cr6nicas, y rara vez se incluyen en el tratamiento de los tumores de origen mieloide. Es muy dificil saber la contribucién terapéutica de los corticoides en los regimenes poliquimioterdpicos, ya que no se dispone de estudios randomizados comparativos de protocolos con y sin corticoides en una patologia tumoral determinada, pero en la mayorfa de Jas patologias tumorales est consolidada su utilizacién. Escapa de esta monografia una revisi6n profunda de las dosis, duraci6n, etcétera, de los miiltiples protocolos de todos los tumores linfoides, por lo que nos limitaremos a una orientacién general en las principales neoplasias linfoides. Leucemia Aguda Linfoblistica Se incluyen corticoides en dosis equivalentes a 60 mg/m? de prednisona diarios, con una duracién variable entre 4 y 6 semanas, con disminucién progresiva hasta su suspensin. Se administran posteriormente también coincidiendo con los tratamientos de reinduccién, durante 2-3 semanas cada 3-4 meses, intercalados a lo largo de los 2,5-3 afios que dura el tratamiento de mantenimiento. Incluyen corticoides la mayoria de los protocolos de rescate por resistencia o recidiva, cambiando en ocasiones la prednisona por dexametasona, ya que esta filtima se une menos a las protefnas plasmaticas con mayor penetracién en el SNC. En el caso de Leucemia Aguda Linfoblistica L3-Linfoma de Burkitt, por el menor nivel de receptores corticoideos, hay protocolos que no los incluyen, como el MACHO, pero muchos otros los mantienen, como el COMP/CHOMP o el LSA2-L2. Los corticoides también se administrarén por via intratecal para la profilaxis o tratamiento de Ia meningiosis leucémica, generalmente asociados a methotrexate y/o arabinésido de citosina, a dosis de 30 mg/m? de hidrocortisona, habitualmente formando parte de la quimioterapia intratecal "triple". Leucemia Linfatica Cronica Cuando esté indicado el tratamiento, generalmente se inicia con clorambucil o ciclofosfamida como agentes tinicos, en pautas continua o intermitente, solos 0 asociados a corticoides, a dosis, de 1 mg/kg/dia durante 3-5 dfas cada 15-30 dfas. Si se utilizan protocolos poliquimioterépicos tipo COP (ciclofosfamida, vincristina, prednisona) o CHOP (con adicién de doxorrubicina), los corticoides forman parte obligada de os mismos con dosis similares a las ya indicadas. La utilizaci6n del anélogo de ia purina fludarabina y, menos frecuentemente, de 2- clorodeoxiadenosina y deoxicoformicina, suele hacerse en pacientes resistentes a alquilantes, con un deterioro importante de la inmunidad secundario a la enfermedad y al tratamiento, por Jo que no suelen asociarse a corticoides estas potentes drogas inmunosupresoras. Asf, la asociaci6n de fludarabina con prednisona se acompafia de una elevada incidencia de listeriosis. 22, eeu REGIMENES QUIMIOTERAPICOS LINFOMAS CELULAS GRANDES Primera generacién ‘Segunda generacién Tercera generacién cyP ‘COP-BLAM COPBLAMAII | CHOP COMLA ProMACE-CytaBOM C-MOPP M-BACOD | BACOP ProMACE-MOPP MACOP-B Es frecuente la utilizacién de corticoides cuando hay fenémenos autoinmunes asociados: PTI, AHAL etcétera, con pautas en todo semejante a las ya descritas. Enfermedad de Hodgkin Cuando se encuentra en estadios precoces se puede conseguir su curacién con tratamiento radioterépico, pero en estadios avanzados se realizan tratamientos combinados quimiorradioterpicos o tinicamente poliquimioterépicos. De los tratamientos més frecuentes: MOPP, MVPP, ChIVPP, ABVD, BCVPP, hibrido MOPP/ABY, etcétera, tinicamente el ABVD carece de corticoides. Los demés protocolos incluyen corticoides en todos los ciclos, tnicamente en los ciclos impares o en el ciclo 1° y 4°, no siendo una droga "imprescindible" para la curaci6n de la enfermedad. Los protocolos de rescate no suelen incluirlos: SCAB, BCAVe, CEM, etcétera. Linfomas no Hodgkin El tratamiento de los linfomas de bajo grado cuando est indicado, es similar al de la Ieucemia linfética crénica, En pacientes j6venes o con enfermedad avanzada o agresiva, se pueden utilizar protocolos quimioterdpicos de linfoma de grado intermedio-alto. E] tratamiento de los linfomas de grado intermedio-alto ha cambiado a lo largo de los afios, resumiéndose en la Tabla VIII las diferentes generaciones de regimenes empleados. Los tratamientos de primera linea suelen incluir corticoides a dosis equivalentes de prednisona entre 60 y 100 mg/m? durante 5-14 dfas por ciclo, aunque hay protocolos como el COMLA que carecen de ellos, y por el contrario, el protocolo MACOP-B incluye prednisona a dosis de 75 mg/dfa durante 12 semanas. En los regimenes de rescate encontramos también protocolos que no los incluyen: MIME, IMYP-16 y otros como: DHAP o ESHAP, que incluyen dosis altas de dexametasona (40 mg/dfa x 4 dfas) 0 metilprednisolona (500 mg/dfa x 4 dfas), respectivamente. Los tratamientos de acondicionamiento mAs utilizados para TMO aut6logo, tanto para el linfoma de Hodgkin (CBV) como para los linfomas no Hodgkin (BEAC, BEAM, BACT, TBI + ciclofosfamida + VP 16), no incluyen corticoides. Mieloma Miltiple Aunque el mieloma miltiple puede tratarse con monoquimioterapia con melfalén o ciclofostamids, es habitual combinarls con prednisona a dosis de 1 mg/kg/a x4 dias, como en la ya clésica y eficaz pauta de Alexanian de melfalén-prednisona, administrada cada 6 semanas. Muchos regimenes poliquimioterépicos utilizan corticoides a estas mismas dosis: VMCP, VBAP, VCAP, M2, etcétera, y otros a dosis altas, como el VAD (dexametasona 40 mg/dfa/dias 1-4; 9-12 y 17-20) o EDAP. Los protocolos de acondicionamiento de TMO aut6logo no incluyen corticoides: Busulfén- Ciclofosfamida; TBI-Ciclofosfamida; Melfalén-200; Melfalén-Busulfén, etcétera. 23 4.3. Trasplante de médula ésea: EICH Los corticoides no tienen indicacién en el TMO aut6logo, estando limitado su empleo en el TMO alogénico a la prevencién y tratamiento de Ia enfermedad injerto-contra-huésped (EICH). La EICH aparece con la profilaxis actual en 25-50 por 100 de los pacientes con TMO HLA idéntico y hasta en 80-90% con TMO de donantes no emparentados. En su forma aguda aparece antes de los 100 dias, habitualmente coincidiendo con el injerto leucocitario en la 2" 6 3* semana, y afecta sobre todo a la piel, bigado y aparato digestivo. La forma cr6nica suele aparecer después de los 100 dfas, frecuentemente tras EICH aguda, y recuerda en su expresién clinica a una enfermedad del tejido conectivo multisistémica. En [a profilaxis de la EICH no es habitual la utilizacién de corticoides, siendo més corriente el uso de la pauta combinada methotrexate-ciclosporina A o manipulacién "in vitro" para depleccionar de células T la médula a infundir. Algunos grupos combinan los corticoides con ciclosporina A o methotrexate. El tratamiento del EICH es diferente en sus dos formas: - En el BICH agudo los corticoides son el tratamiento de elecci6n, a dosis variables desde 2 mg/kg/dfa de prednisona hasta 20 mg/kg/dia en forma de bolos de metilprednisolona, manteniéndose segiin la respuesta del paciente y suspendiéndose tras un descenso progresivo cuando el EICH esta controlado. - En el BICH crénico, las formas limitadas muchas veces no requieren tratamiento, pero es obligado si se desarrolla una forma extensa, siendo necesario con frecuencia mantener el tratamiento inmunosupresor por perfodos prolongados. El tratamiento inicial suelen ser corticoides a dosis de 1 mg/kg/dfa en dfas altemos durante 9 meses, solos 0 combinados con ciclosporina A o azatioprina. En caso de fracaso se ha ensayado talidomida, psoralenos + PUVA, fcido urodesoxicélico en las formas hepéticas, eteétera, siendo en todo caso necesario un diagndstico y tratamiento precoz de las complicaciones infecciosas. BIBLIOGRAFIA 1. Andersen JC. 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