Respuesta metabólica y

neuroendocrina al trauma
 Detección de la lesión celular
La lesión traumática activa el sistema inmunitario innato para producir una respuesta inflamatoria
sistémica en un intento por limitar el daño y restablecer la homeostasis. Incluye dos respuestas
generales:

a) Una respuesta El grado de respuesta inflamatoria

proinflamatoria aguda
que es consecuencia del
reconocimiento de
ligandos por el sistema
inmunitario innato
b) Una respuesta
inflamatoria que sirve
para modular la fase
proinflamatoria
y dirigir la respuesta al
restablecimiento de la
homeostasis.
sistémica después del traumatismo
es proporcional a la gravedad de
la lesión y es un factor pronóstico
independiente de disfunción orgánica
Esto se acompaña subsiguiente y la mortalidad
resultante.
con una depresión
Las características clínicas de la
de la inmunidad respuesta inflamatoria sistémica
adaptativa. mediada por la lesión, que se
caracteriza por incremento de la
temperatura corporal, frecuencia
cardiaca, frecuencia respiratoria y
recuento de leucocitos, son similares
a las observadas con la infección.
Patrones Moleculares Relacionados con Patógenos
PAMPS
Los DAMP por
traumatismos son
moléculas
endógenas
estructuralmente
diversas con Una vez fuera de la célula, los
actividad DAMP favorecen la activación de
inmunitaria. las células inmunitarias innatas,
así como el reclutamiento y
activación de las células
presentadoras de antígeno, que
participan en la defensa del
hospedador.
Los DAMP mejor identificados,
con evidencia preclínica
significativa de su liberación
después de traumatismos y con
vínculo directo con la respuesta
inflamatoria sistémica es un grupo
de proteínas B1 de alta
movilidad (HMGB1, high-mobility
group protein B1).
Patrones Moleculares Relacionados con la Lesión (DAMP)
 Respuesta Neuroendocrina a la lesión
Una lesión traumática ocasiona una señalización neuroendocrina compleja del
encéfalo que sirve para incrementar la defensa inmunitaria y para movilizar con
rapidez los sustratos necesarios para satisfacer las necesidades energéticas y
estructurales esenciales. Las dos principales vías neuroendocrinas que orquestan
la respuesta del hospedador son:

El sistema nervioso
simpático que favorece la
liberación de catecolaminas,
Eje hipotálamo-hipófisis-
adrenalina y noradrenalina.
suprarrenal (HPA), que
Prácticamente toda hormona
ocasiona la liberación de
en el eje HPA influye la
hormonas glucocorticoides
respuesta fisiológica a la
lesión y a la tensión
fisiológica.

Prácticamente toda hormona en el eje HPA influye la respuesta fisiológica a la

lesión y a la tensión fisiológica.
Después de la lesión, se secreta
hormona liberadora de
corticotropina (CRH) del núcleo
paraventricular (PVN) del
hipotálamo. Esta acción, es
mediada en parte por las
citocinas circulantes producidas
como resultado de la respuesta
inmunitaria innata a la lesión.
Estas incluyen TNF-α, IL-1β, IL-6,
y el tipo I de los interferones Las citocinas que se producen como
(IFN-α/β). resultado de la respuesta inmunitaria
adaptativa (IL-2 e IFN-γ) son
capaces de incrementar la
liberación de cortisol. El estímulo
nervioso directo a través de fibras
vagales aferentes que se

Eje hipotálamo- interconectan con las neuronas y se

proyectan al hipotálamo pueden

hipófisis- desencadenar la liberación de CRH.

suprarrenales
 El factor inhibidor de los macrófagos modula la función del cortisol
El factor inhibidor de los macrófagos (MIF) es una
citocina proinflamatoria expresada por diversas
células y tejidos, lo que incluye la adenohipófisis,
macrófagos y linfocitos T.

Se han descrito varias funciones

importantes del MIF en las
respuestas inmunitarias innata y Se ha reportado que el MIF causa
adaptativa y la inflamación, lo que regulación descendente de la
apoya la idea de que el MIF puede expresión de TLR4 en macrófagos.
funcionar para contrarrestar la Se ha observado un incremento
actividad antiinflamatoria de los temprano en la concentración
glucocorticoides. Por ejemplo, se plasmática del MIF en pacientes
ha reportado que el MIF con lesiones graves y se ha
desempeña una función importante encontrado que tiene correlación
en la exacerbación de la con la translocación de NF-κB y
inflamación relacionada con la con el estallido respiratorio en los
lesión pulmonar aguda, la cual se linfocitos polimorfonucleares (PMN)
ha detectado en los pulmones derivados de pacientes con
afectados y en macrófagos lesiones graves.
alveolares.
 Hormona del crecimiento La GH favorece la síntesis
de proteínas y la
resistencia a la insulina,
además de incrementar la
movilización de reservas
de grasa. La secreción
de GH se incrementa por
acción de la hormona
La hormona de crecimiento liberadora de GH y su
(GH) es una hormona expresada secreción disminuye por
principalmente por la hipófisis acción de la
que tiene efectos moduladores somatostatina.
en el metabolismo y en la
inmunomodulación.

La GH ejerce principalmente sus efectos por medio de

interacciones directas con el receptor de GH y a través
del incremento de la síntesis hepática de factor de
crecimiento similar a la insulina (IGF)-1, factor de
crecimiento anabólico que se sabe mejora la tasa
metabólica, la función de la mucosa intestinal y la
perdida de proteínas después de traumatismos.
Factor de crecimiento
similar a la insulina
Menos de 5% de la IGF-1
circula libre en el plasma,
En el hígado, la IGF
mientras que el resto se une
estimula la síntesis
principalmente a una de seis
de proteínas y la
proteínas transportadoras
gluconeogénesis; en
de IGF (IGFBP), la mayor
el tejido adiposo,
parte a través de IGFBP-3.
incrementa la
captación de glucosa
en la utilización de
los lípidos; en el
músculo estriado
media la captación de
glucosa y la síntesis
de proteínas.
 Proteínas de golpe de calor
(HSP)
Quemaduras Proteínas
Inflamación intracelulares que
se expresan en
Tensión cantidades
crecientes durante
oxidativa momentos de
tensión fisiológica
Infecciones.

“Chaperones
“Chaperones
moleculares”
intraceulares
(Bueno)
“
(Malo)
 Table of contents

Name of the section 1

Name of the section 4

 Respuesta de proteínas no pegadas
La tensión celular disminuye la concentración de
calcio en el ER.
Acumulación de proteínas mal plegadas o no
plegadas.
“Respuesta de proteínas no plegadas (UPR).

Prolongación del UPR Las lesiones por quemadura ocasionan reducción

notable en las concentraciones de calcio en el ER así
como activación de proteínas sensibles a UPR

Daño celular
irreversible y Ojo: pacientes con quemaduras vinculan fuertemente la UPR con la resistencia a la
muerte celular. insulina y la hiperglucemia que se observa en estos pacientes
 Autofagia. Proceso celular normal que ocurre
en células inactivas para el
mantenimiento celular

El incremento en los niveles de autofagia son

típicos en células inmunitarias activadas y son
el mecanismo para la eliminación de ROS y
Bajo condiciones de hipoxia y baja energía celular, se induce de restos celulares fagocitados.
la autofagia en un intento por proporcionar nutrientes
adicionales para la producción de energía.

la autofagia es un mecanismo protector a través del cual las células pueden

regular el nivel de producción de citocinas. (Funcion inmunitaria dependiente de
citocinas Th1 y regulada por los Th2
Fagóforo

Secuestro de material
citoplasmático.
 • Dirigida por un complejo de
Apoptosis más de 20 proteínas tanto
pro como antiapoptóticas,
Via intrínseca (Mitocondrial) conocido como Bcl-2
• Citocromo C
• Caspasa 9
• Fragmentacion del nucleo
celular.

Es un mecanismo organizado, dependiente de

energía, para la eliminación de células disfuncionales
o senescentes, lo que incluye macrófagos,
neutrófilos y linfocitos, sin el desencadenamiento de
una respuesta inflamatoria

• Esta vía se caracteriza por

Vía extrínseca (Vía de los receptores de
muerte )
eliminar los linfocitos
autorreactivos y destruir las
células diana por los linfocitos
citotóxicos
• Dominios de muerte
relacionados con Fas (FADD)
• Proteinas de interaccion con
receptores (RIP)
Two ideas
Two ideas
Two ideas
Necrosis La necrosis celular se refiere a la muerte prematura incontrolada de células
que viven en los tejidos

Causada por exposición accidental a factores

externos como: isquemia, inflamación o Se caracteriza por pérdida de la integridad de la membrana
traumatismos, lo que ocasiona tensión plasmática y por colapso celular con expulsión del contenido
fisiológica celular extrema citoplásmico, pero el núcleo celular suele conservarse intacto.

La señalización es mediado por el complejo de proteína

cinasa que interactúa con el receptor (RIPK, receptor-
interacting protein kinase)
Two ideas
Two ideas
Mediadores de la
inflamación
 Citocinas.
● Clase de proteínas de señalización: señalización que son esenciales para las respuestas
inmunitarias innatas y adaptativas.
● Median una secuencia amplia de respuestas celulares, migración celular, replicación del
DNA, recambio celular y proliferación de inmunocitos.
● Respuesta exagerada: inestabilidad hemodinámica (choque séptico).
● Factor de necrosis tumoral-alfa.
● Se moviliza con rapidez en respuesta a
factores de estrés (lesiones, infección).
● Inmunocitos como principales
sintetizadores.
● Estimula el desdoblamiento muscular
y la caquexia.
● Interleucina-1.
● IL-R: activación resulta en síntesis de
mediadores inflamatorios.
● IL-alfa. Favorece síntesis de
mediadores inflamatorios.
● Atrae neutrófilos hasta el sitio de
lesión.
● Interleucina 2.
● Producida por linfocitos T CD4+.
● Produce efectos inmunodepresores.
● Citocina multifuncional.
● Interleucina-6.
● Potencia la producción de proteínas de
fase aguda: PCR y fibrinógeno.
● Induce maduración de linfocitos B a
productores inmunoglobulinas.
● Favorece la angiogénesis.
● Interleucina-10.
● Producida por células inmunitarias.
● Inhibe la secreción de citocinas
proinflamatorias.
● CITOCINA ANTIINFLAMATORIA
PROMINENTE.
● Interleucina 12.
● Estimulan a los linfocitos para la
secreción de IFN-y.
● Estimula la citotoxicidad de linfocitos
NK.
● Favorece la diferenciación Th1;
actividad sinérgica con IL-2.
● Interleucina 18.
● Requiere procesamiento por acción de
la caspasa 1.
● Al combinarse con IL-2: favorece la
acción de TH1 ante infecciones
bacterianas.
● Interferones.
● Interferon tipo I. Ejerce acción
esencial ante antígenos virales.
● IFN-y. Media la función de IL-12 e
IL-18.
● Aparece en heridas 5-7 días después
de la lesión.
Factores estimulador de colonias de granulocitos (GM-
CSF).
● IL-3 e IL-5 son capaces de vincular respuestas inmunitarias innatas y adquirida.
● Bajo tensión fisiológica: incrementa el número de células activadas y sensibilizadas
necesarias para reforzar las defensas del hospedador.
 Eicosanoides.
● Derivados por oxidación de fosfolípidos de membrana: ÁCIDO ARAQUIDÓNICO.
● Principal fuente: carne.
● Comprende 3 familias: prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos.
● El ácido araquidónico puede ser oxidado a través de la vía de la lipooxigenasa mediante la
acción central de la enzima 5-lipooxigenasa, para producir varias clases de leucotrienos y
lipoxinas.
 ACCIONES DE EICOSANOIDES:

● Prostaglandina E2 (PGE2 ):suprime la

función efectuada de los macrófagos
(fagocitosis y destrucción intracelular de
patógenos).
● Prostaciclina (PGI2 ) tiene un efecto
inhibidor en las respuestas inmunitarias
mediadas por Th1 y Th2, mientras
incrementa la diferenciación Th17 y la
producción de citocinas.
● Leucotrienos: mediadores potentes de la
fuga capilar y de la adherencia leucocítica,
de la activación de neutrófilos,
broncoconstricción y vasoconstricción.
 Sistema de complemento.
● Principal mecanismo efector del sistema inmunitario innato.
● Esencial posterior al traumatismo
● Factor contribuyente para la movilización de células madre/progenitoras hematopoyéticas y
del metabolismo de lípidos.
 Vía clásica (dependiente Ac).
● Se inicia por la unión directa de C1q con ligandos comunes, los cuales incluyen agregados
de inmunoglobulinas (Ig) M/IgG.
● C5a y C5b. C3a y C5a son anafilatoxinas potentes.
● C5b inicia la formación del complejo de ataque de membrana.
 Vía de lectinas.
● Se inicia por lectinas que se unen a la manosa o ficolinas, mediante la unión a
estructuras específicas de carbohidratos que a menudo están presentes en los
patógenos.
 Vía alternativa.
● Involucra a la properdina. Esta última reconoce varios PAMP y DAMP en células extrañas y
apoptóticas.
● ***Principal fuente de componente de complemento circulante es el hígado.
 Sistema de calicreína-cinina.
● Contribuye a la inflamación, al control de la presión arterial, coagulación y respuestas al dolor.
● Grupo de proteínas que contribuyen a la inflamación, al control de la presión arterial, coagulación y
respuestas al dolor.
● Serotonina (5-HT).
● Derivada del triptófano.
● Se sintetiza en las neuronas en el sistema
nervioso central y también por las
células enterocromafines intestinales.
● Vasoconstrictor potente y también
modula la inotropía y cronotropía
cardiacas
● Histamina.
● Amina endógena de corta acción.
● Sus concentraciones plasmáticas se
incrementan con el choque
hemorrágico, traumatismos, lesión
térmica y septicemia.
● Modula diversas actividades del
sistema inmunitario.
Respuesta celular a
la lesión
 Señalización JAK-STAT.
● Uso por IFN de tipo I, IFN-γ, varias interleucinas (p. ej., IL-6, IL-10, IL-12, IL-13) y factores de
crecimiento hematopoyético.
● JAK-STAT tienen una participación central en la regulación de la función inmunitaria, al
proporcionar una plataforma de señalización para las citocinas proinflamatorias.
 Supresores de la señalización de citocinas(SOCS).
● Familia de proteínas, funcionan como retroalimentación negativa para la terminación de
señalización JAK-STAT.
● Una deficiencia en la actividad de SOCS puede ocasionar hipersensibilidad de las células
a ciertos estímulos.
 ¿Receptores asociados a proteína G?
● Todos los receptores de quimiocinas pertenecen a una familia de receptores transmembrana
acoplados a proteína G.
● Funcionan al detectar una amplia gama de señales extracelulares.
● Aumento de AMPc= Activación de acciones intracelulares.
Familia de receptores del factor transformador
de crecimiento β.
● Es una citocina pleiotrópica expresada por las células inmunitarias que tiene potentes
actividades inmunorreguladoras.
AÑADIDO
Regulación de la transcripción y de
la traducción de la respuesta a la
lesión
 Eventos de la transcripción después de
traumatismo cerrado
● Se ha examinado la respuesta en los leucocitos circulantes identificando
desplazamientos abrumadores en el “transcriptoma”, demostrando alteración en la
expresión génica.

Cambios de expresión en las vías Ocurren entre 4

de respuesta inflamatoria a 12 hrs.
sistémica, inmunitaria innata,
antiinflamatoria compensadora e
inmunitaria adaptativa
 Expresión génica de la regulación de la
transcripción
● Se basa en la acción coordinada de los factores de transcripción y coactivadores
(proteínas reguladoras), son complejos que se unen a secuencias específicas de
DNA en la región del gen (región promotora)
 Regulación epigenética de la
transcripción
● La activación de la transcripción de varios genes proinflamatorios requiere el remodelamiento del nucleosoma, que
se modula por la modificación de proteínas de histonas después de la traducción a través del reclutamiento de
enzimas modificadoras de historias.
● Existen 7 modificaciones identificadas en la cromatina. Control
epigenético

- Acetilación
- Metilación
- Fosforilación
- Ubiquitinación Se ha utilizado un método farmacológico
- Sumolización dirigido a la expresión génica inflamatoria
- Ribosilación de mediante la interferencia con el reconocimiento
ATP. de histonas acetiladas por proteínas BET
- Otros
 Expresión génica de la regulación de
traducción en inflamación
● Se puede regular por diversos mecanismos (corte y empalme, cumplimiento, división de una cola poliadenilada que
añade mRNR

● microRNA reguladores de la transcripción; son cadenas de una sola tira de RNA endógenos,

El miRNA maduro de doble

El precursor es transportado Programado con RNA pequeño,
tira se incorpora en un
al citoplasma produciendo el RISC puede desactivar genes
complejo inductor del
miRNA maduro final por electos mediante diversos
silenciamiento RNA (RISC) en
acción de la proteína DICER. mecanismos
el citoplasma
 Respuesta Inflamatoria Celular
● Plaquetas:
Expresan TLR que son importantes para la detección de patógenos
y expresan moléculas relacionada con la lesión.
Una vez activado adoptan fenotipo proinflamatorio expresando y
liberando moléculas de adhesión, citocinas, moduladores
inmunitarios y ligados de CD40
● Linfocitos e inmunidad por linfocitos T:
La lesión significativa se asocia con depresión de la respuesta
inmunitaria adaptativa, lo cual se caracteriza por alteración de la
inmunidad celular, en específico del equilibrio entre las principales
poblaciones de linfocitos Th
● Células dendríticas:
En estudios reciente se demostró la activación por señales de lesión. los tejidos los fagocitos moniluclaeres permanecen inactivos.
Se hace referencia a ellas como APC profesionales porque su
función principal es capturar, procesar y presentar, induciendo una ● Neutrófilos
respuesta inmunitaria en linfocitos T en reposo
● Eosinófilos:
Función primaria es antihelmíntica, se encuentra en tejido como
pulmón y tubo digestivo sugiriendo participación en la vigilancia
inmunitaria.
● Células cebadas:
Su importancia radica en su ubicación en los tejidos; con liberación
de TNF por células cebadas es crucial en el reclutamiento de
neutrófilos y en la eliminación de patógenos. Respuesta anafiláctica
en alergenos.
● Monocitos/macrófagos
Monocito principal células efectoras de respuesta inmunoterapia, en
Actúan como cebadores de los linfocitos T, cediendo umbral para la
activación, facilitaran el reclutamiento de monocitos al tejido
inflamado