Conversin de

Protooncogenes
en Oncogenes

ndice de la presentacin

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.

El genoma
El gen
El protooncogn
El oncogn
Otros genes implicados en el cncer
Activacin de los oncogenes
El cdigo epigentico
Una breve resea histrica
Conclusiones

1. Que es el genoma?
Todo el ADN contenido en un organismo:
Genes.
Secuencias no codificantes.
ADN mitocondrial.
El Genoma Humano est constituido por
3.0001000.000 bases (20.500 genes )

19.500 genes

50.000 genes

cido
cido desoxirubonuclico
desoxirubonuclico (ADN)
(ADN)
Doble hlice de
nucletidos

1m

Nucletidos
Nucletidos
Un nucletido consta de:
1) Una molcula de azcar
2) Una molcula de cido
fosfrico
3) Una base nitrogenada:

Adenina
Timina
Guanina
Citosina

Adenina Timina
Guanina Citosina

Nucletidos
Nucletidos
Un nucletido consta de:
1) Una molcula de azcar
2) Una molcula de cido
fosfrico
3) Una base nitrogenada:

Adenina
Timina
Guanina
Citosina

Adenina Timina
Guanina Citosina

Nucletidos
Nucletidos
Un nucletido consta de:

1) Una molcula de azcar

2) Una molcula de cido
fosfrico
3) Una base nitrogenada:

Adenina
Timina
Guanina
Citosina

Adenina Timina
Guanina Citosina

Cdigo
Cdigo gentico
gentico
Es el lenguaje en el que estn escritos los genes (es universal).

A, T, G, y C son las "letras" del cdigo gentico

Homo sapiens otospiralin (OTOS); Location: 2q37.3
CCCATCCAGGCAGCACGGCTGGCTGAGCAGAGACAAGGGCTGCCAC
ACTGGGACTGGTAGAGGAAGCCCTGACGGATGGGTGGTCTCGCCCT
TCCTGGGTTCATCCTGCTGCAGGTGGGCCTGAGTCGCAGATCAGAAC
ACCGGGAAGATGCAGGCCTGCATGGTGCCGGGGCTGGCCCTCTCCT
CCTACTGGGGCCTCTTGAGGGGCCAAGCCTGTGCAGGAGGAAGGAG
ACCCTTACGCGGAGCTGCCGGCCATGCCCTACTGGCCTTTTCCACCT
CTGACTTCTGGAACTATGTGCAGCACTTCCAGGCCCTGGGGGCCTAC
CCCCAGATCGAGGACTGGCCCGAACCTTCTTTGCCCACTTCCCCCTG
GGGAGCACGCTGGGCTTCCACGTTCCCTATCAGGAGGACTGAATGGT
GTCCAGCCTGGTGCCCGCCCACCCCGCCAGGCTGCACTCGGTCGG
GCCTCCACAGGCATGGAGTCCCCGCAAAAACCTGGCCCCTGCAGGA
GTCAGGCCTGGTCTCACGCTCAATAAACTCCGGACTGAAGATGCA

Tamao
Tamao del
del Genoma
Genoma Humano
Humano

170 m

Monumento a Washington

Codn
Codn
Son tres bases nitrogenadas en una secuencia de ADN o ARN,
las cuales especifican un solo aminocido (1 codn = 1 aa).

Por ejemplo:
El codn TTT = Fenilalanina
El codn TTA = Leucina
El codn GTA = Valina.

2. Qu es un gen?
Unidad fsica y funcional de la herencia.
Estn compuestos por ADN. (100-2.000.000 bases).
La mayora contiene la informacin para elaborar una
protena especfica.
Transcriptoma: Conjunto de
mRNAs que una clula
determinada transcribe en una
situacion normal o patolgica.

Transcriptoma
Transcriptoma

Gen
Gen

Estructura
Estructura de
de un
un Gen
Gen
potenciador

TTGIOCTGRACIASTPGBPORDLDCVATENDERDTTC

GRACIAS POR ATENDER

Replicacin
Replicacin del
del ADN
ADN

Transcripcin:
Transcripcin: DNA
DNA To
To mRNA
mRNA
Adenina Uracilo
Guanina Citosina

DNA

Transferencia

3. Qu es un protooncogn?

Es un gen normal que interviene la proliferacin celular.

Se considera que son dominantes, ya que transforman a
las clulas aunque sus alelos sean normales.

4. Qu es un oncogn?
Es la forma mutada de un protooncogn.
Codifica una protena anormal (oncoprotena), que se
mantiene activa independientemente de las seales
reguladoras (no se degrada).
Esto convierte a la clula en tumoral por una
proliferacin desordenada.
En los humanos se han identificado ms de 60
oncogenes.

Clasificacin
Clasificacin de
de los
los oncogenes
oncogenes
En funcin de la protena que codifican

Lista de
Oncogenes

1) Factores de crecimiento: v-sis, HST, KST

2) Receptores de los factores de crecimiento:
Con actividad Tirosina Kinasa: EGFR, c-KIT, HER2-NEU
Sin actividad Tirosina Kinasa: mas
3) Factores de transcripcin: v-fos, v-jun, v-myc (G0 a G1)
4) Remodeladores de la cromatina: ALL1 (MLL)
5) Transductores de seales:
Tirosina Kinasa citoplasmtica: SRC, ABL
Asociados a la protena G: H-RAS, K-RAS, N-RAS, BRAF

Oncogn
Gen normal

Mutacin

Gen mutado

Oncogn

Protooncogn
Sobreexpresin
Expresin

Expresin

Protena normal

Protena anmala
(Oncoprotena)

Hay
estmulo

La protena
acta

Hay
estmulo

La protena
acta

No hay
estmulo

La protena
no acta

No hay
estmulo

La protena
acta

Funcin normal

Actividad excesiva
Cncer

5. Otros genes implicados en el cncer

Principales responsables

Genes adicionales

Genes supresores del cncer

Genes de diferenciacin celular

Genes de la Apoptosis (evasin de Genes que regulan el

la apoptosis)
envejecimiento (Telomerasa)
Genes reparadores del ADN

Genes de activacin/desactivacin
de carcingenos

Genes de los miRNA

Genes de invasin/metstasis

Genes oncosupresores
Cuando estn activos ejercen un efecto
antiproliferativo en la clula
Son genes normales que actan deteniendo la divisin
celular.
La mutacin de un gen supresor hace que pierda esta
funcin y se pueda desarrollar un tumor.
Para que se produzca la transformacin neoplsica de
la clula, deben resultar daados los dos alelos (son
recesivos).

Gen supresor
Gen oncosupresor

Mutacin

Gen oncosupresor
mutado

Expresin

Expresin

Protena normal
oncosupresora

Protena anmala
(no Oncosupresora)

Hay
estmulo

La protena
acta

Hay
estmulo

La protena
no acta

No hay
estmulo

La protena
no acta

No hay
estmulo

La protena
no acta

Funcin normal

No hay actividad
Cncer

Ejemplos
Ejemplos de
de Genes
Genes supresores
supresores
Producen sndromes cuando hay mutacin en la lnea germinal

RB:

Frena el avance de la fase G1 a S en el ciclo celular.

Retinoblastoma familiar

P53:

Induce a otros genes:

Detienen el ciclo celular (p21).
Promueven la reparacin de ADN (GADD45)
o promueven la apoptosis (BAX)
El guardin del genoma
Sndrome de Li-Fraumeni

APC:

Regula la degradacin de la -Catenina

Poliposis familiar adenomatosa de colon

NF-1, NF-2: Accin similar a APC (neurofibromatosis 1 y 2)

PTEN (sndrome de Cowden) VHL (von Hippel-Lindau), WT1

Genes
Genes de
de la
la apoptosis
apoptosis
1. La va extrnseca o de los "receptores de muerte
Receptores: La protena Fas, TRAIL y TNF-

2. Va intrnseca o del estrs celular

Protenas de la familia BCL2

(o mitocondrial)

Subfamilia Bcl-2 (anti-apopttica): Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-W, MCL-1

Subfamilia Bax (pro-apopttica): Bax, Bak, Bok
Subfamilia BH3 (pro-apopttica): Bad, Bid, Bik, Blk, BimL

3. Va citotxica (perforina/granzima)
Utilizada por los linfocitos T citotxicos y NK
Si estos genes estn mutados: La clula puede
evadir la apoptosis y convertirse en tumoral

Genes
Genes que
que regulan
regulan la
la reparacin
reparacin
del
del ADN
ADN

Su funcin es reparar las mutaciones no letales de otros genes.

Tipos:
Reparacin de errores de emparejamiento (mismatch) *
MSH2, MLH1 (Sndrome de Lynch, Sindr. de Muir-Torre)
Reparacin de la escisin de nucletidos (1).
XPA, XPB, XPC (Xerodermia pigmentosa)
Reparacin de la recombinacin.
AMT (Ataxia telangiectasia) (BRCA1, BRCA2)

* Las mutaciones de lo genes mismatch se pueden manifestar

como inestabilidad de los microsatlites (CACACACACA)
Human DNA repair genes

Genes
Genes reparadores
reparadores de
de errores
errores
de
de emparejamiento
emparejamiento
F7-corrector ortogrfico

6. Activacin de los oncogenes

UN PROTOONCOGN SE TRANSFORMA EN UN ONCOGN POR:

1. Mutaciones ocasionadas por:

1)
2)

3)
4)

Error fortuito en la duplicacin de ADN.

Causas fsicas
Radicaciones ionizantes (Rx, R gamma).
Rayos ultravioleta (UVB, UVC)
Causas qumicas: Carcingenos (tabaco).
Causas biolgicas: Virus oncognicos (v-onc a c-onc), aflatoxinas.

2. Fallo en alguno de los mecanismos de reparacin del ADN.

3. Remodelacin de la cromatina (cambios epigenticos):

Cambios en la compactacin del ADN (alteracin en las histonas)

Metilacin de nucletidos

Mutaciones
Mutaciones
Genmica: Prdida o ganancia de cromosomas
completos: Poliploida, Aneuploida (Trisoma,
monosoma)

Cromosmica: Reordenamiento de la estructura

cromosmica: Inversiones, deleciones, duplicaciones,
translocaciones.

Molecular o puntual: Inserciones o deleciones

de bases. (perdida de sentido, sin sentido)

Mutacin
Mutacin genmica
genmica
Trisoma 21

Leucemia aguda infantil

Linfoblstica
Mieloblstica
Megacarioblstica

Mutacin
Mutacin cromosmica:
cromosmica: Delecin
Delecin

Se pierden
Genes

Mutacin
Mutacin cromosmica:
cromosmica: Insercin
Insercin

Se puede alterar
la estructura de
los Genes

Mutacin
Mutacin cromosmica:
cromosmica:
Duplicacin
Duplicacin

Se puede duplicar
la actividad de los
Genes

Mutacin
Mutacin cromosmica:
cromosmica: Inversin
Inversin

Se puede alterar
la estructura de
los Genes

Mutacin
Mutacin cromosmica:
cromosmica:
Translocacin
Translocacin
Se puede alterar
la estructura de
los Genes

Mutacin
Mutacin cromosmica:
cromosmica:
Translocacin
Translocacin Robertsoniana
Robertsoniana

Se pierden
Genes
Se puede alterar
la estructura de
los Genes

Ejemplo
Ejemplo de
de translocacin
translocacin

Cromosoma de philadelphia
Ph t(9;22)(q34;q11).

Mutacin
Mutacin molecular:
molecular: Delecin
Delecin

Mutacin
Mutacin molecular:
molecular: Insercin
Insercin

Mutacin
Mutacin molecular:
molecular: Frameshift
Frameshift
(desfase
(desfasedel
delmarco
marcode
delectura)
lectura)

Se altera la agrupacin de codones, dando una traduccin

completamente diferente del original.

Mutacin
Mutacin molecular:
molecular: Misssense
Misssense
(Con
(Consentido
sentidoalterado)
alterado)

Mutacin
Mutacin molecular:
molecular: Nosense
Nosense
(Sin
(Sinsentido)
sentido)

Pueden dar lugar a la formacin de un codn

Codn de Parada
UAA
UAG
UGA

de parada

miRNA
miRNA
Regulan negativamente la expresin gnica

miRNA
miRNA
Oncomirs=miRNA implicados en el Cncer

Oncomirs=miRNA implicados en el Cncer

21-23

miR-34a

miRNA

miRNA

actuara como
oncosupresor

actuara como
oncosupresor

miRNA con actividad oncognica

Incrementa la actividad del
oncogn

miRNA con actividad oncognica

Reduce la oncosupresin

7. Cdigo Epigentico
ejemplos
Metilacin:
El aumento de la metilacin interfiere
la transcripcin. (inactivara un Gen
Supresor y favorecera el cncer)
La disminucin de la metilacin de un
protooncogn, activa su transcripcin
y favorece el cncer.

Cdigo de las Histonas: Acetilacin,

metilacin fosforilacin.
La acetilacin de histonas aumenta la
transcripcin, debido a que se une
menos al ADN.
La metilacin de histonas puede tanto
activar como reprimir la transcripcin
dependiendo de qu residuos de lisina
estn metilados
Epimutaciones

8. Una breve resea histrica

El inicio del descubrimiento
de los oncogenes fue en
1910.
Por los estudios del patlogo
Francis Peyton Rous.

Que
Que hizo
hizo Rous?
Rous?
Transmiti el sarcoma de pollo a docenas de gallinas,
mediante un extracto de cultivo celular tumoral, que no
contena clulas vivas.

Sospech que el agente causal debera ser de menor

tamao que las clulas y que las bacterias (agente
carcingeno) (virus).

Virus
Virus del
del sarcoma
sarcoma de
de Rous
Rous (src)
(src)
Est formado por cuatro genes:
Tres son imprescindibles para la multiplicacin del virus.
v-src acta como oncogn.

gag, protenas de la cpside

pol, reverse transcriptase
env, protenas de la envoltura
src, codifica una tirosina kinasa

En
En la
la dcada
dcada de
de los
los ochenta
ochenta
Bishop y Varmus descubrieron que las secuencias del
v-src tambin se encuentran en el ADN de las clulas
normales (c-src) (protooncogn).
El c-src est tanto en aves, como en muchos
vertebrados e incluso en los humanos.
v-src contiene intrones y exones:
Son secuencias exclusivas de ADN animales y no
virales.
El v-src debi ser arrastrado por el virus al
desprenderse del ADN de alguna clula animal
infectada durante la evolucin.

Virus
Virus del
del sarcoma
sarcoma de
de Rous
Rous (src)
(src)

c-src

v-src

Virus
Virus del
del sarcoma
sarcoma de
de Rous
Rous (src)
(src)
c-src codifica la protena
Bishop pp60c-src
Se une al interior de la
membrana celular
Fosforilando protenas de
transmisin de seales
(las inactiva)

v-src codifica una protena

Bishop pp60c-src
anormal

Conclusiones
1. Los protooncogenes son genes normales que
regulan la proliferacin celular.
2. Los oncogenes son protooncogenes mutados que
provocan proliferacin celular excesiva.
3. Hay otros factores no genticos (epigenticos)
que actan en la oncognesis .
4. Para que exista una transformacin maligna se
deben alterar otros genes (progresin tumoral).

P53
El Guardin del genoma
E6

Gen RB
Normal

Gen RB
Mutante

Caspasas: (cisteinil-aspartato proteasas)

Carcinognesis
Carcinognesis
Es un proceso de pasos mltiples, tanto a nivel fenotpico como gentico
(acumulacin de mutaciones) Progresin Tumoral.

telmeros