Fisiología del Páncreas Endocrino. [Cap.

77]
La principal función de las hormonas sintetizadas en el páncreas endocrino es la regulación del
metabolismo de la glucosa. 3 Grupos de órganos participan en el control de la glicemia, el hígado como
órgano productor de glucosa, gracias a la glucogenolísis y neoglucogénesis, procesos que garantizan el
aporte de glucosa al plasma en condiciones de ayuno, con la finalidad de que el cerebro pueda utilizarla como
su principal combustible metabólico, por lo que las neuronas representan el principal órgano consumidor de
glucosa en el organismo. Aparte de esta interacción hígado – plasma – encéfalo, el músculo y el tejido
adiposo se comportan como órganos reguladores, ya que la captación y consumo de glucosa mediado por
estos tejidos es esencial para regular las cifras de glicemia. Por ejemplo, posterior a la ingesta de comida, la
hiperglicemia postprandial es compensada gracias a la expresión de transportadores GLUT-4 en músculo y
tejido adiposo, dependiente de insulina, con la finalidad de permitir el ingreso de glucosa a estos tejidos y su
consumo mediante glicólisis, en caso de no poder ocurrir de forma adecuada, por ejemplo, en caso de
resistencia a la insulina, se prolonga el estado de hiperglicemia postprandial.
El rango normal de glucosa en plasma es de 60 a 100 mg/dl, en ayuno, y menor a 140 mg/dl, 2 horas
después de la ingesta de una comida. La glicemia experimenta un ritmo circadiano, alcanzando sus máximos
valores en horas de la mañana, hecho asociado con el ritmo biológico de la ACTH y el cortisol (hormona
hiperglicemiante), así como con la producción de orexinas en el hipotálamo lateral, las cuales aumentan la
producción hepática de glucosa. Con la finalidad de compensar este aumento matutino de glucosa, durante
las últimas horas de la noche y primeras horas de la mañana, se presenta un pico circadiano de secreción de
insulina (fenómeno alborada), así como se incrementa la sensibilidad de los tejidos periféricos a la acción
hormonal.
Con la finalidad de comprender la extensión de la regulación metabólica ejercida por las hormonas
pancreáticas, es menester recordar brevemente las rutas bioquímicas que participan en el metabolismo de
carbohidratos, lípidos y proteínas, las cuales se pueden dividir de acuerdo al periodo digestivo, en aquellas
que predominan durante el periodo postprandial y las de la etapa de ayuno.

Periodo de ayuno (predomina la acción de las

Periodo postprandial (en respuesta a la ingesta de
hormonas contrarreguladoras hiperglicemiantes,
alimentos, la hiperglicemia resultante estimula la
como el glucagón, las catecolaminas, el cortisol y la
secreción de insulina, siendo esta la hormona clave
hormona de crecimiento. No todos los efectos
en la regulación de las rutas bioquímicas de este
listados son estimulados por todas las hormonas
periodo
contrarreguladoras)
Metabolismo de carbohidratos
 Captación de glucosa, mediante Metabolismo de carbohidratos
transportadores GLUT-4 en músculo y tejido  Glucogenolísis (estimulada por la glucógeno
adiposo fosforilasa)
 Glicólisis (regulada mediante la acción de  Neoglucogénesis (permite la formación de
enzimas limitantes como la glucoquinasa, glucosa de novo a partir de precursores no
fosfofructoquinasa, piruvato quinasa y relacionados con el metabolismo de la
piruvato deshidrogenasa) glucosa, como el glicerol 3 fosfato o la
 Glucogenogénesis (almacenamiento de alanina, esta ruta está regulada por la
glucosa en forma de glucógeno a nivel fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y la
hepático gracias a la actividad de la fructosa 2,6 bifosfatasa)
glucógeno sintasa)
Metabolismo de lípidos
 Lipólisis (consiste en la degradación de
Metabolismo de lípidos triacilglicéridos a ácidos grasos libres y
 Lipogénesis (síntesis de ácidos grasos y glicerol, los cuales pueden ser usados como
posteriormente de triglicéridos, gracias a la combustibles energéticos y como
acción conjunta de la acetil CoA carboxilasa precursores neoglucogénicos,
y la sintasa de ácidos grasos) respectivamente. La enzima limitante del
proceso es la lipasa sensible a hormonas
“LSH”)
Metabolismo de proteínas Metabolismo de proteínas
 Captación de aminoácidos y síntesis de  Proteólisis (permite la degradación de
proteínas proteínas musculares a aminoácidos, como
 la alanina, con la finalidad de aportar
sustratos neoglucogénicos)

Durante el ayuno, con la finalidad de mantener el aporte de glucosa al encéfalo, durante las primeras
24 horas la glucogenolísis hepática representa la principal fuente de glucosa hacia el plasma, sin embargo, al
depletarse las reservas de glucógeno, se activa la lipolisis y proteólisis, para aportar ácidos grasos libres y
realizar beta oxidación periférica y obtener energía, así como aportar glicerol 3 fosfato y alanina, para la
neoglucogénesis, ruta responsable de mantener el aporte de glucosa durante el resto del periodo de ayuno,
una vez agotadas las reservas de glucógeno. Si el ayuno se prolonga, se hace necesaria una adaptación
metabólica, esencial para prolongar el tiempo de uso de las reservas de combustibles energéticos, esta
adaptación viene dada por una caída de la tasa metabólica basal (por hipotiroidismo funcional), disminución
del consumo de glucosa periférico, priorizándose el uso de ácidos grasos libres como combustible energético
(a excepción de las neuronas, que siguen utilizando glucosa), de esta manera, la tasa de neoglucogénesis
disminuye, aumentando la lipólisis. Al disminuir la necesidad de sustratos neoglucogénicos, la proteólisis
muscular también se ralentiza, elemento esencial para prolongar la función y actividad muscular.
Eventualmente, durante el periodo de ayuno, las neuronas comienzan a utilizar como combustibles alternos
los cuerpos cetónicos (beta hidroxi butirato, acetoacetato, acetona), los cuales son producidos en el hígado
por la cetogénesis, a partir del acetil CoA, generado en la beta oxidación de ácidos grasos.
Como hemos descrito anteriormente, la glucosa es el principal combustible energético para las
neuronas, en este sentido, la glucosa atraviesa la barrera hematoencefálica y entra a los astrocitos gracias a
los transportadores GLUT1, dentro de los cuales sigue la ruta glicolítica hasta generar piruvato, o bien puede
almacenarse en forma de glucógeno. El piruvato resultante de la glicolisis en el astrocito se convierte en
lactato (gracias a la enzima lactato deshidrogenasa), el cual sale de la célula por transportadores MCT-1, para
entrar a la neurona por los MCT-2, volver a convertirse en piruvato, y entrar en ciclo de Krebs. De tal forma
que la neurona, a pesar que puede captar glucosa por transportadores GLUT-3, suele utilizar en su mayoría,
los productos intermediarios de la glicolisis, otorgados por los astrocitos. Igualmente, vale la pena destacar
que la neurona no puede almacenar glucógeno, a diferencia del astrocito, ya que la enzima glucógeno sintasa
neuronal se encuentra fosforilada por el complejo proteico laforinamalina.
Con la finalidad de mantener las cifras de glucosa dentro de un rango estrecho, la actividad de las
hormonas pancreáticas se ve soportada por la acción neural, diferentes sensores periféricos de glucosa,
presentes a nivel de la circulación portal, pueden responder ante una hipo o hiperglicemia, enviando señales a
núcleos hipotalámicos, fundamentalmente en el hipotálamo dorsomedial, para controlar la actividad
autonómica eferente, por ejemplo, en caso de hipoglicemia, estimulando la actividad simpática, que
promoverá la glucogenolísis, neoglucogénesis, o la liberación de otras hormonas contrarreguladoras.
Así como en caso de hiperglicemia, la principal respuesta del organismo consiste en la liberación de
insulina, en caso de hipoglicemia, la primera respuesta recae en la inhibición de la liberación de esta hormona,
en caso de persistir baja la glicemia, se incrementa la secreción de glucagón y catecolaminas, hasta
finalmente liberar cortisol y hormona de crecimiento, en aras de buscar mantener los valores de glucosa en
plasma.
Durante el embarazo se presentan ciertos cambios en la homeostasis de la glucosa, hacia el tercer
trimestre de gestación, producto del crecimiento acelerado del feto, se hace necesario incrementar el aporte
de glucosa hacia la circulación fetal, para cumplir con este desafío, la placenta produce una hormona
denominada lactógeno placentario humano (hLPL), cuya finalidad es generar resistencia a la insulina en los
tejidos maternos, disminuyendo la captación periférica de glucosa, aumentando la glicemia, contribuyendo con
este mayor aporte al feto.

Islotes de Langerhans:
Los islotes de Langerhans representan la porción endocrina del páncreas, constituyendo alrededor de
1-2% del peso total del órgano
Están constituidos por 5 tipos de células: Las células beta, productoras de insulina, proinsulina, péptido
C y amilina; Las células alfa, productoras de glucagón; las células delta, productoras de somatostatina (SS-
25); y las células PP, productoras de polipeptido pancreático, recientemente se ha identificado un grupo de
células épsilon, productoras de ghrelina. Las células beta se disponen hacia el centro del islote, mientras que
las alfa se reúnen hacia la periferia del mismo.
Todas las células endocrinas dentro del islote se comunican entre sí, mediante mecanismos directos,
paracrinos y neurales, con la finalidad de regular la secreción conjunta. Considerando la irrigación venosa
centrifuga del islote, y la disposición de las células, la insulina ejerce un efecto paracrino sobre las células alfa
para inhibir la secreción de glucagón, mientras que este incrementa la secreción de insulina, a diferencia de la
somatostatina que inhibe tanto la secreción de insulina como la de glucagón.

Insulina
La insulina es una hormona polipeptidica, de 51 aminoácidos, constituida por 2 cadenas (alfa y beta),
unidas entre si por dos puentes disulfuro. El gen de la preproinsulina se expresa en el cromosoma 11, y
solamente en las células beta, a diferencia del preproglucagon, que es expresado en múltiples tejidos del
cuerpo.
Una vez que se produce la preproinsulina, esta sufre un clivaje de su péptido “pre” al entrar al RER,
convirtiéndose en proinsulina, la cual se dirige al aparato de Golgi y es empaquetada en las vesículas
secretoras, donde por acción de unas enzimas endopeptidasas (PC1/2), se elimina un péptido conector, que
mantiene enlazadas las cadenas A y B de la futura insulina, denominado péptido C. De esta forma, dentro de
la vesícula secretora encontramos los restos del clivaje de la proinsulina, insulina y péptido C, en
concentraciones equimolares, esperando su liberación. Pequeñas cantidades de proinsulina también pueden
ser liberadas.
La proinsulina y la insulina, dentro de la vesícula secretora, se almacenan en forma de hexámeros,
gracias a la unión de 2 iones Zn++ a la histidina en posición 10 de la cadena B. El Zn++ entra a la célula beta,
gracias al transportador Zip-4, ubicado en la membrana plasmática, una vez en el citoplasma, otro
transportador, el Znt-5, lo introduce al aparato de Golgi, desplazándolo hacia la membrana de las vesículas
secretoras, donde ingresa por el transportador Znt-8. Una vez liberado el producto de secreción, el pH
sanguíneo promueve la disociación del Zn++ de las moléculas de insulina, permitiendo su distribución
plasmática en forma monomérica.
La secreción de insulina diaria es alrededor de 50 UI (cada unidad internacional representa entre 26 y 28 mg
de insulina), y se divide en 2 etapas: la secreción basal, y la secreción estimulada por nutrientes, cada una
representa alrededor de 50% del total de secreción. Cuando analizamos la secreción de insulina estimulada
por la administración de glucosa vía endovenosa, evidenciamos 2 fases de secreción, la primera, implica un
ascenso rápido de los niveles de insulina plasmáticos, producto de la exocitosis de los granulos preformados
de insulina dentro de la célula beta, sin embargo, en caso de persistir la hiperglicemia, esta primera fase
desaparece rápidamente, una vez extinguidos los reservorios hormonales, para aparecer posteriormente una
segunda fase de secreción, que involucra la síntesis de novo de la hormona y su inmediata liberación, la cual
se mantendrá hasta que persista la hiperglicemia. La primera fase de secreción suele perderse en los
pacientes con DM, como consecuencia de la menor síntesis y almacenamiento hormonal. Cuando aplicamos
un estímulo oral de glucosa, en vez de endovenoso, usualmente no se describen las dos fases de secreción,
sino una sola fase continua, que alcanza mayores niveles plasmáticos de insulina, gracias al efecto incretina.
Una vez liberada, la insulina se transporta en el plasma de forma libre, no unida a proteínas
transportadoras, siendo metabolizada a nivel hepático en un 60%, presentando una vida media de alrededor
de 9 minutos.
El principal regulador de la secreción de insulina es la glucosa. El punto de corte para la síntesis de
insulina esta alrededor de 80 mg/dl de glicemia, por debajo de este valor se inhibe la secreción hormonal,
mientras que por arriba, se estimula a la célula beta. La glucosa estimula la secreción hormonal gracias a la
despolarización de la célula, que facilita la entrada de Ca++ al citoplasma y la exocitosis de los granulos
preformados. La glucosa pasa la membrana plasmática gracias al transportador GLUT-2, constitutivo, para
entrar en la ruta glicolítica, gracias a la enzima glucoquinasa, que la convierte a glucosa 6 fosfato, continuando
la ruta hasta llegar a piruvato, incrementando la relación ATP/ADP celular. A mayores valores de glicemia,
mas glicolisis y fosforilación oxidativa experimenta la célula beta, por lo que más ATP intracelular se produce,
lo que lleva al cierre de canales de potasio dependientes de ATP en la membrana celular, promoviendo una
despolarización progresiva, que permite la apertura de canales de Ca++ voltaje dependientes, su entrada al
medio intracelular y la activación de la maquinaria de exocitosis celular.
Aparte de la glucosa, la estimulación vagal también ejerce un potente efecto excitatorio sobre la
secreción de insulina. El olor y el sabor de los alimentos, puede activar una fase cefálica de secreción, gracias
a la estimulación parasimpática directa sobre los islotes de Langerhans, con liberación de acetilcolina, que
interactúa con receptores M3 en la célula beta, incrementando los niveles de IP3, DAG y Ca++ intracelular,
que promueve la liberación de los gránulos preformados.
 Como describimos anteriormente, la ingesta de una carga oral de glucosa induce una profunda
estimulación de la secreción de insulina, mayor a la generada por una carga de glucosa endovenosa, este
fenómeno se conoce como efecto incretina, y permite la liberación de insulina de forma preparatoria a la
ingesta de carbohidratos con la dieta, inclusive antes de su absorción intestinal. Su mecanismo fisiológico
depende de la liberación de las hormonas incretinas, por parte de células enteroendocrinas de la mucosa del
intestino delgado, en respuesta a la llegada de carbohidratos. Las células K (duodeno, yeyuno e ileon),
producen GIP (péptido insulinotropico dependiente de glucosa), mientras que las células L (ileon y colon),
liberan GLP-1 (péptido glucagonoide tipo 1), un péptido derivado del procesamiento del proglucagon intestinal.
Ambas incretinas tienen similar potencia insulinotropica, sin embargo, las concentraciones plasmáticas de GIP
son mayores que las de GLP-1. Presentan un ritmo circadiano de secreción, con mayores niveles en horas de
la mañana que durante la tarde. A pesar que los carbohidratos representan el principal estímulo para su
liberación, se ha propuesto que las proteínas y las grasas también pueden estimular las células K y L, y
específicamente, en las células K, la ingesta de proteínas supera al efecto de los lípidos sobre la secreción de
GIP. El mecanismo de transducción de señal que promueve su liberación, implica la presencia de receptores
de gusto tipo TIR-1/3, en la membrana apical de la célula, los cuales detectan la presencia de carbohidratos, e
inician una cascada de segundos mensajeros dependiente de IP3, incrementando la concentración de Ca++
intracelular, así como la apertura de canales TRPM-5, que tambien contribuyen al incremento del Ca++
citosolico, que permitirá la exocitosis de la incretina GLP-1 específicamente. Una vez liberadas, ambas
incretinas son rápidamente degradadas por la enzima Dipeptidil-peptidasa-IV (DPP-IV), lo que implica una
vida media para el GLP-1 de 2 minutos, y para el GIP de 2-3 minutos, aproximadamente.
Las incretinas se unen a receptores acoplados a proteína G (GPCR) presentes en la membrana de la
célula beta, incrementando los niveles de AMPc intracelulares, lo cual aumenta la exocitosis de los granulos
de insulina intracelulares. Sin embargo, el GLP-1 cumple otros efectos sobre los islotes de Langerhans,
estimulando la diferenciación de células beta, e inhibiendo su apoptosis, lo cual contribuye al incremento total
de la masa de células beta. El GLP-1 también actúa inhibiendo la secreción de glucagón, a diferencia del GIP,
que estimula su liberación. Otros efectos del GLP-1 incluyen un incremento de la función miocárdica, retraso
del vaciamiento gástrico y disminución del apetito. Es de destacar que en la DM tipo 2, hay una profunda
disminución del efecto incretina, lo que senta las bases del uso farmacológico de inhibidores de la enzima
DPP-IV (sildagliptina, vildagliptina), o agonistas de los receptores de GLP-1 (exenetide), con la finalidad de
restaurar los efectos de estos importantes productos.

Las células L del intestino, junto con las células alfa pancreáticas, expresan el gen de proglucagon, sin
embargo, este sufre un procesamiento diferente a nivel intestinal, que lleva a la producción de GLP-1, GLP-2 y
glicentina, esta ultimo péptido da origen a la oxintomodulina y el péptido pancreático relacionado con la
glicentina. Describiremos brevemente el papel de la oxintomodulina sobre el metabolismo de la glucosa. Este
péptido de 29 aminoácidos, liberado por las células L intestinales, tiene una vida media corta, de alrededor de
12 minutos, siendo depurada por la DPP-IV, asi como ecto y endopeptidasas. Su efecto fisiológico recae
sobre su capacidad de comportarse como un agonista dual de los receptores de GLP-1 y glucagón. Mediante
la activación de los receptores de GLP-1 actúa incrementando la secreción de insulina, dependiente de
glucosa, disminuye la apoptosis de células beta, y suprime la ingesta de alimentos, lo que contribuye a
mejorar la tolerancia a glucosa en pacientes obesos. Mediante la activación del receptor de glucagón, puede
incrementar el gasto de energía periférico, estimulando la glucogenolisis hepática. Otros efectos incluyen el
incremento de la secreción de somatostatina, de la captación intestinal de glucosa, la frecuencia y la
contractilidad cardiaca, y la lipólisis. Así como una disminución de la secreción exocrina pancreática y la
secreción de HCL por las células parietales gástricas.
Los aminoácidos, como la arginina y la leucina, y los ácidos grasos de cadena corta, también ejercen
un efecto insulinotrópico. Hasta ahora hemos descrito gran cantidad de factores estimulantes, por lo cual
pasaremos a exponer brevemente el papel de la leptina, como hormona inhibitoria de la secreción de insulina.
La leptina es una proteína de 167 aminoácidos, producida en el tejido adiposo, en respuesta a la situación
postprandial. Participa en la regulación del balance energético, mediante el control del apetito, y en la
homeostasis de la glucosa, alterando el metabolismo del nutriente y la secreción de insulina. Su receptor
(ObRb), pertenece a la familia de receptores de citocinas, y se ha identificado en las células beta, mediando
una transducción de señales dependiente de las proteínas JAK2/STAT3, PI3K y MAPK. Sus efectos radican
en la inhibición de la secreción de insulina, por múltiples mecanismos: inhibición de la expresión del
transportador GLUT-2 (inhibiendo el acoplamiento estimulo-secreción), apertura de los canales de K+ ATP
con hiperpolarización celular, activación de la fosfodiesterasa 3b y disminución del AMPc que inhibe la
apertura de canales de Ca++ de la membrana, e inhibición de la transcripción del gen de insulina.

Estimulantes Inhibidores
Hiperglicemia Hipoglicemia
GLP-1/GIP NPY
Arginina, Leucina Galanina
Glucagón Somatostatina
Acetilcolina Amilina
Estimulación beta-2 adrenérgica Estimulación alfa-2 adrenérgica
Oxintomodulina Leptina
Secretina Polipéptido pancreático
Prostaglandinas Beta-bloqueantes

El receptor de insulina pertenece a la superfamilia de receptores tirosina quinasa, es codificado en el

cromosoma 19, y está constituido por un dimero funcional de subunidades alfa/beta, donde las primeras son
las responsables de fijar el ligando, y las segundas inician la cascada de transducción de señales, mediante la
autofosforilación en residuos tirosina del dominio intracelular y la fosforilación de proteínas intracelulares.
Existen dos grandes rutas de transducción de señales: la vía a corto plazo, involucra a las proteínas IRS y PI-
3K, y media los efectos metabólicos de la insulina, sobre la expresión del transportador GLUT-4, y la actividad
enzimática; mientras que la vía a largo plazo, actúa mediante las proteínas Grb2 y MAPK, sobre factores de
transcripción nuclear, controlando la síntesis proteica. Es de destacar, que los ácidos grasos libres actúan
antagonizando las rutas de transducción de señal del receptor de insulina, por lo que generan una importante
resistencia a sus efectos periféricos, lo que influye en la tendencia diabetógena de los pacientes con
obesidad.
La sensibilidad de los tejidos periféricos a la acción de la insulina se puede reflejar en la cantidad de
hormona necesaria para ejercer los efectos fisiológicos esperados de la hormona. Así como los ácidos grasos
libres generan resistencia a la insulina, el ejercicio físico la incrementa. La actividad mecánica del músculo
esquelético incrementa la expresión de transportadores GLUT-4 en la membrana celular, facilitando la
captación periférica de glucosa, independiente de la acción de la insulina.
La insulina es la hormona clave del periodo postprandial, estimulando la captación y el consumo de
glucosa en los tejidos periféricos, lo que contribuye a la disminución de la glicemia, es una hormona
fundamentalmente anabólica, que actúa sobre el metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas. Sus
efectos fisiológicos los podemos resumir de la siguiente manera:
 Incrementa la expresión del transportador GLUT-4 en músculo y tejido adiposo, incrementando la
captación de glucosa periférica
 Incrementa la glicolisis, mediante la expresión de las enzimas: fosfofructoquinasa, hexoquinasa,
piruvato quinasa, piruvato deshidrogenasa
 Inhibe la neoglucogenesis, mediante la inhibición de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y la fructosa
2,6 bifosfatasa
 Estimula la glucogenogenesis hepática, por la estimulación de la glucógeno sintasa
 Inhibe la glucogenolisis, por la desfosforilación de la glucógeno fosforilasa
 Estimula la enzima acetil CoA carboxilasa, lo que incrementa los niveles de Malonil CoA, el cual
estimula la lipogenesis mediante la enzima sintasa de ácidos grasos, así como inhibe la entrada de
ácidos grasos a la mitocondria y la beta oxidación, por la inhibición de la carnitina acil transferasa.
 Inhibe la enzima lipasa sensible a hormonas, lo que disminuye la lipolisis y los niveles de ácidos
grasos libres en plasma. Esta inhibición es fundamental, por el efecto diabetógeno de los AGL antes
descrito, por lo que la inhibición de la lipolisis es el proceso más sensible a la acción de la insulina.
 Incrementa la actividad de la lipoproteína lipasa y la entrada de AGL a las células
 Estimula la captación de aminoacidos y la síntesis proteína, al mismo tiempo que inhibe la proteólisis
 Estimula la expresión de la eNOS, ejerciendo un potente efecto vasodilatador en los vasos sanguíneos
 Estimula la actividad de las neuronas POMC/CART, e inhibe la producción de NPY en el hipotálamo,
ejerciendo, por lo tanto, una disminución del apetito en la etapa postprandial - Estimula la reabsorción
de Na+ renal.
  Inhibe la cetogénesis
 Aumenta la actividad de la bomba Na+/K+ ATPasa, incrementando la entrada de K+ al citoplasma -
Inhibe la movilización de Ca++ intracelular
 Aumenta las concentraciones de Mg++ y fosfatos inorgánicos intracelulares.

Péptido C:
El péptido C, se origina producto del clivaje de la proinsulina, y es liberado de forma equimolar con la
insulina en las células beta pancreáticas. Desde mediados del siglo XX se ha utilizado como un medidor de la
actividad secretora de las células beta, sin embargo, no se había planteado una función fisiológica al mismo,
sino hasta finales de 1990, cuando diferentes estudios identificaron los efectos beneficiosos de su
administración exógena en pacientes con diabetes mellitus, mejorando la función renal y neural. A
concentraciones fisiológicas, el péptido C satura todos los receptores de membrana celular, ubicados en
células endoteliales, células tubulares renales, fibroblastos, etc, por lo que la administración exógena en un
paciente sano, no genera ningún cambio fisiológico, sin embargo, en un paciente diabético, con fallas de la
secreción de insulina, los niveles de péptido C caen, disminuyendo sus efectos periféricos. Se postula que el
receptor de péptido C se encuentra ubicado en la membrana plasmática, y media una transducción de señal
dependiente de proteína G, pero no ha sido completamente identificado
Los principales efectos intracelulares demostrados son el incremento de la actividad de la eNOS, y la
producción de NO endotelial, así como el incremento en la actividad de la bomba Na+/K+ ATPasa. Los
factores de transcripción nucleares controlan proteínas relacionadas con el crecimiento y migración celular,
efectos antiapoptoticos y la respuesta inflamatoria.

Amilina:
La amilina es un polipeptido de 37 aminoacidos, producido por las células beta pancreáticas, donde es
almacenada y liberada junto con la insulina. Comparte una homología estructural con la familia de la
calcitonina, el péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP) y la adrenomedulina. Se sintetiza como
una preprohormona de 89 aminoacidos, la cual sufre una serie de conversiones hasta proamilina y amilina
madura, gracias a las enzimas proconvertasas PC1/3, PC2 y la carboxipeptidasa E, siendo esta última
almacenada en los mismos granulos secretores de insulina, con una concentración 10 veces menor. Así como
el péptido C, esta hormona es metabolizada solo a nivel renal, por lo que posee una vida media mayor a la
insulina, similar a la del péptido C. Posee un receptor de membrana, conformado por un dominio RAMP-3 y un
dominio del receptor de calcitonina, acoplado a una proteína G excitatoria.
Dentro de la homeostasis de la glucosa, participa inhibiendo, a corto plazo, la secreción de insulina
estimulada por glucosa, así como la secreción de glucagón. Disminuye las reservas de glucógeno muscular,
mediante la estimulación de la glucógeno fosforilasa y la inhibición de la glucógeno sintasa. Disminuye el
vaciamiento gástrico, por lo que reduce el incremento de los valores de glucosa postprandiales.
La amilina posee receptores dentro del SNC, especialmente en el área postrema, el nucleo accumbens
y el nucleo del tracto solitario, provocando una disminución en la producción de péptidos orexigenicos dentro
del hipotálamo lateral. En este sentido, puede trabajar junto con la leptina como una señal de adiposidad
periférica, contribuyendo a la disminución de la ingesta de alimentos y la pérdida de peso corporal.
Considerando su papel en el control del apetito, la disminución del vaciamiento gástrico, la secreción de
glucagón y de jugo gástrico, la amilina ejerce un potente efecto sobre la absorción de glucosa y nutrientes en
el periodo postprandial, ejerciendo un efecto sinérgico con la insulina en este sentido. Recientemente, se ha
introducido al mercado farmacológico, análogos de los receptores de amilina, con la finalidad de estimular la
pérdida de peso corporal.
El hueso también es un blanco de acción para las hormonas pertenecientes a la familia de la
calcitonina. Así como la calcitonina actúa inhibiendo la actividad de los osteoclastos, para disminuir la
calcemia, la adrenomedulina, el CGRP y la amilina, pueden estimular células del linaje osteoblástico,
promoviendo la formación de hueso, y específicamente la amilina, inhibe la osteoclastogenesis y la producción
de fosfatasa alcalina en el osteoclasto, previniendo la resorción osea.
En pacientes con DM tipo 2, la amilina secretada por la célula beta, puede sufrir modificaciones
postraduccionales, que promueve la formación de fibras de amiloide insoluble, que precipitan en la matriz
extracelular, y generan un estado inflamatorio, que contribuye a la destrucción de las células beta del islote.

Glucagón:
 El glucagón es una hormona polipeptídica de 29 aminoácidos, codificada en el cromosoma 2,
producida a partir del preproglucagon en la célula alfa del islote de Langerhans. El pre pro glucagón en la
célula alfa da origen al glucagón y al fragmento mayor de proglucagon, sin embargo, no solo se expresa en la
célula alfa, ya que las células enteroendocrinas del intestino generan GLP-1, GLP-2 y glicentina, a partir del
mismo precursor.

El principal estímulo para la secreción hormonal es la hipoglicemia, alcanzando la máxima secreción

hormonal con cifras de glucosa menores alrededor de 50 mg/dl. La estimulación simpática, la colecistoquinina,
la secretina, y la ingesta de aminoácidos también estimulan la liberación de esta hormona. Existen
interacciones paracrinas entre la célula beta y la célula alfa dentro del páncreas endocrino, en este sentido, la
célula beta es capaz de liberar, junto con la insulina, pequeñas concentraciones de GABA, el cual interactúa
con receptores GABAergicos en la célula alfa, cuya expresión se ve inducida precisamente por la misma
insulina, provocando la hiperpolarización celular y la inhibición de la liberación de glucagón. Los iones Zn++
liberados desde las vesículas secretoras de insulina, tambien son capaces de inhibir la liberación de glucagón
mediante la activación de los canales de K+ dependientes de ADP en la célula alfa, aumentando la salida de
K+, hiperpolarizando la célula. Las vesículas secretoras de glucagón en la célula alfa tambien contienen
glutamato, el cual puede promover, de forma autocrina, mayor liberación de glucagón, o bien, de forma
paracrina, la liberación de insulina o somatostatina.
El glucagón una vez liberado, circula de forma libre en plasma, con una vida media de 4 a 6 minutos,
interactuando con un receptor acoplado a proteína G, que activa a la adenil ciclasa, incrementando los niveles
de AMPc y estimulando a la proteína kinasa A.
Los principales efectos metabólicos del glucagón inducen hiperglicemia gracias a la estimulación de la
glucogenolísis hepática (por la glucógeno fosforilasa) y la neoglucogénesis, igualmente estimula la
cetogénesis y la lipolisis.
La exposición al estrés, en forma de lesiones, infecciones, trauma, cirugías, también aumenta la
secreción de glucagón, de forma independiente a las cifras de glicemia, mediante la activación simpática
adrenérgica, por lo tanto, se ha postulado, que esta hormona contribuye a las adaptaciones metabólicas a la
respuesta estrés, generando hiperglicemia, aumento de la liberación de catecolaminas y cortisol. Como parte
de esta adaptación, se han descrito efectos cardiovasculares, incrementando la frecuencia y la contractilidad
cardiaca, así como efectos termogenicos, mediante el incremento del consumo de O2 periférico.

Somatostatina;
La somatostatina es una hormona polipeptídica expresada en diferentes tejidos del organismo, a nivel
de las células D de la mucosa gástrica e intestinal, en las neuronas hipotalámicas y en las células delta de los
islotes de Langerhans. Se origina a partir de la preprosomatostatina, dando origen a dos péptidos maduros
con actividad biológica, la SS-14 (14 aminoácidos) y la SS-28 (28 aminoácidos). Interactúa con receptores
acoplados a una proteína Gi, inhibiendo la adenil ciclasa, disminuyendo los niveles de AMPc intracelulares,
usualmente ejerciendo efectos inhibitorios en la función celular. La SS cumple efectos paracrinos dentro del
islote, la SS-14 actúa mediante receptores SSR2 (existen 5 isotipos de receptores SS) inhibiendo la secreción
de glucagón, mientras que la SS-28 interactúa con receptores SSR5 para inhibir la secreción de insulina.
Estos efectos inhibitorios forman parte de un asa de retroalimentación negativa, ya que la secreción de la
propia SS es estimulada por la insulina y el glucagón.

Polipéptido pancreático:
Es una hormona de 36 aminoácidos, codificada en el cromosoma 17, producida en las células F o γ de
los islotes, en respuesta a la ingesta de una comida rica en proteínas, así como la CCK, el VIP y la gastrina.
Sus efectos recaen en la inhibición de la producción de insulina y somatostatina, inhibición de la secreción
estimulada de ácido gástrico y bilirrubina, inhibición de la producción de enzimas pancreáticas, relajación de la
vesícula biliar y disminución de la velocidad de absorción de nutrientes.

Ghrelina:
Es una hormona de 28 aminoácidos, que deriva de la preproghrelina, sufre una modificación pos
traduccional para convertirse en ghrelina acilada sobre la que recaen los efectos biológicos. Es producida
fundamentalmente en la mucosa gástrica (80 – 90%) en condiciones de ayuno, sin embargo, tambien es
expresada a nivel hipotalámico (favoreciendo la secreción de hormona de crecimiento) y en menor cuantía, es
producida en las células épsilon de los islotes de Langerhans. Interactúa con un receptor acoplado a proteína
G (GHSR1), activando rutas de transducción de señales dependientes de la fosfolipasa C, la PKA y las
proteínas MAPK. Dentro de los efectos sistémicos encontramos el incremento de la secreción de hormona de
crecimiento, aumento del apetito y del peso corporal, sin embargo, cumple ciertos efectos paracrinos dentro
del páncreas endocrino, inhibiendo la secreción de insulina, somatostatina y polipéptido pancreático,
estimulando la secreción de glucagón (como hormona de ayuno). A su vez, la secreción de ghrelina es
inhibida por la insulina y la somatostatina, siendo estimulada por el glucagón.