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Mediadores químicos

de la inflamación
"La inflamación no sólo es manifestación de enfermedad, sino que
es más bien un modo de curación."
JOHN HUNTER

Definición del fenómeno Sistema de cininas y eicosanoides Eritropoyetina y factores de


inflamatorio y funciones de sus Prostaglandinas y leucotrienos crecimiento mieloide
mediadores Factor de actividad plaquetaria Factores de angiogénesis
inmunoglobulinas atocinas: interleucinas e Papel de los factores derivados
Sistema del complemento interferón del endotelio vascular

DEFINICIÓN DEL FENÓMENO INFLAMATORIO Y


FUNCIONES DE SUS MEDIADORES
mado, y afirmaron que la reacción inflamatoria sigue
La inflamación es una respuesta local de los tejidos vivos un proceso predecible y constante, ya que el hecho de
a la agresión o a los estímulos nocivos y se le supone que la inflamación desaparezca o que evolucione hacia
un efecto protector. En el concepto de la patología ce- la destrucción de los tejidos depende de la intensidad
lular, Pérez Tamayo define la inflamación como "la re- del fenómeno inflamatorio.
acción tisular local del tejido conjuntivo vascularizado a También se ha observado que la respuesta inflama-
la agresión; esta reacción es estereotipada e inespecífica toria ocurre con características similares en los órganos
y, generalmente, confiere protección al organismo".' sólidos, como el hígado o el páncreas, y en los tejidos
La inflamación es una de-las manifestaciones bio- que no son accesibles a la observación directa.2
lógicas observadas desde la más remota antigüedad y, Cuando los tejidos se inflaman se activan los me-
como ya se mencionó en el capítulo de historia, fue canismos de comunicación celular ya mencionados y
descrita por el recopilador Aulo Cornelio Celso en el como resultado de la activación de las moléculas enla-
siglo I d.C. en su obra De re Medica, y la identificó zadas a la membrana y del contacto directo de la super-
por sus manifestaciones locales: calor, rubor, tumor y ficie celular las células responden secretando sustancias
dolor. Estas cuatro manifestaciones permanecen en la químicas que reciben el nombre genérico de mediado-
enseñanza de la medicina y se transmiten de una gene- res de la inflamación. Desde luego que estos mediadores
ración a otra desde hace cerca de dos mil años. son de estructura molecular y son capaces de reconocer
Un axioma de la Edad Media, posteriormente confir- las sustancias nocivas o extrañas (véase Respuesta inmu-
mado por la biología celular, aseveró que la inflamación nitaria). Esta respuesta celular desencadena las cascadas
es necesaria para obtener la curación de una lesión y se de cambios que caracterizan a la inflamación, también
inicia en el momento en que actúa el agente agresor. llamados sucesos proinflamatorios, los cuales aumentan
En 1749, el inglés John Hunter, uno de los prime- el flujo sanguíneo, la permeabilidad de la pared vascu-
ros cirujanos en interesarse en el estudio del fenómeno lar y la llegada de células de la respuesta inmunitaria.
inflamatorio, y en 1859 el patólogo alemán Rudolph Los componentes de este sistema pueden ser celulares y
Virchow señalaron que, además de las cuatro manifes- humorales y estos últimos son moléculas que circulan
taciones locales, se afecta la función del órgano infla en la sangre y producen efectos locales y sistémicos,

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que a su vez generan una respuesta celular y humoral facilitan la fagocitosis y activan la inflamación. Son me-
autorregulada. diadores siempre presentes en el fenómeno inflamatorio
Es necesario, pues, mencionar los mediadores quí- y se estudian en forma más detallada al tratar su parti-
micos de esta respuesta inflamatoria, aunque no es la cipación determinante en la respuesta inmunitaria.
intención explicar a fondo, ni mencionar todos los que
mediante la investigación contemporánea se han iden-
tificado y se continúan descubriendo. SISTEMA DE CININAS Y EICOSANOIDES

La enzima calicinina determina que las cininas se libe-


INMUNOGLOBULINAS (Ig) ren de las globulinas alfa del plasma. La bradicinina y la
lisilbradicinina son péptidos vasoactivos que se produ-
Estas sustancias son los anticuerpos de la respuesta in- cen durante la respuesta inflamatoria aguda. Son me-
munitaria, la cual se trata en un capítulo aparte, forma- diadores químicos que se originan después de la lesión
dos por proteínas capaces de unirse específicamente a de los tejidos y son la causa del aumento en la permeabi-
un antígeno. También se llaman globulinas gamma por lidad vascular, vasodilatación y dolor. Gran parte del
su movilidad electroforética en la región gamma. Todos dolor local en el sitio de una herida se atribuye a estos
los anticuerpos son inmunoglobulinas, pero no todas agentes y su formación se relaciona con la activación
las inmunoglobulinas son necesariamente anticuerpos. de la cascada de la coagulación. La bradicinina actúa en
Para comprender esto, que puede parecer un caprichoso las vénulas poscapilares con lo que provoca una fuga
juego de palabras, el estudiante debe tener en cuenta que transitoria pero reversible de líquidos.3
con el término anticuerpos se refiere uno a la función La membrana celular está formada por fosfolípidos
que cumplen, y con inmunoglobulina, a la estructura. que en su metabolismo liberan ácido araquidónico
Las inmunoglobulinas están clasificadas en cada es- (ácido eicosatetranoico), un ácido graso de 20 carbo-
pecie de vertebrados. En los humanos existen cinco cla- nos. Por lo común, este ácido no existe en las células,
ses principales conocidas como IgG, IgM, IgA, IgF e sino que se libera de la membrana al esterificarse los
IgE. Su estructura molecular se conoce con gran detalle, fosfolípidos mediante la acción sucesiva de enzimas de-
así como su síntesis por medio de los linfocitos B. El nominadas fosfolipasas (fosfolipasa A2). El ácido ara-
conocimiento tan preciso que se tiene de su estructura quidónico produce diferentes mediadores llamados ei-
ha convertido a los anticuerpos en herramientas ines- cosanoides, lo cual depende del tipo de células afectadas:
son las prostaglandinas, los tromboxanos, los leucotrie-
timables en el laboratorio. Dichos anticuerpos actúan
nos y las lipoxinas.4 Los eicosanoides no se encuentran
en la inmunidad humoral específica y forman el com-
almacenados en las células sino que se sintetizan como
plejo antígeno-anticuerpo al unirse por afinidad con el
resultado del estímulo de los mecanismos de agresión y
antígeno. De esta manera inicia la serie de reacciones
por la acción de mediadores químicos. Estos productos
enzimáticas del proceso inmunitario. La función fisio- afectan la inflamación por medio de una gran diversi-
lógica de los anticuerpos es neutralizar y eliminar el dad de factores, ya que actúan de manera enérgica en
antígeno que indujo su formación. los músculos lisos de las paredes bronquiales y vascu-
lares. A menudo tienen efectos opuestos y se destruyen
rápidamente en la circulación, hecho que circunscribe
SISTEMA DEL COMPLEMENTO su acción a los cambios inflamatorios locales.
Las inmunoglobulinas, al actuar como anticuerpos, sim-
plemente identifican y marcan las partículas extrañas. PROSTAGLANDINAS Y LEUCOTRIENOS
Para que estos elementos sean eliminados, deben acudir
células especializadas que las puedan digerir, pero como Las prostaglandinas (PG) fueron descritas por Samuel-
estas células no tienen receptores para todos los ligandos son y col. en 1975. En particular, la prostaglandina El y
posibles se requiere, entonces, que el agente agresor sea la E2 tienen propiedades fuertemente vasodilatadoras e
marcado (opsonizado) por agentes que la célula efec- incrementan la permeabilidad capilar. En presencia del
tora pueda identificar con facilidad con el fin de que la complemento parecen tener un papel de mediadores
eliminación sea efectiva. Para reconocer estos agentes terminales de la inflamación aguda. Actúan después de
existe un sistema eficaz más generalizado que se conoce las aminas y de las cininas, y tienden a prolongar la
como sistema del complemento (C). respuesta inflamatoria. Como ya se mencionó, estas sus-
Estos compuestos intervienen en el proceso de citó- tancias son sintetizadas por demanda, producen seña-
lisis formando polímeros én la superficie celular y rom- les paracrinas y actúan en forma local. Se sabe que la
piendo la integridad de la doble capa de fosfolípidos de síntesis de las prostaglandinas depende de la enzima
la membrana. Por medio del proceso de opsonización

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ciclooxigenasa, que la aspirina y la indometacina son se citan en forma repetida junto con otras moléculas
poderosos inhibidores de esta enzima y que esta in- que se mencionan en este capítulo.
hibición es la causa de la acción antiinflamatoria de Recientemente, la interleucina 1 y otras proteínas me-
estos dos fármacos. Las prostaglandinas incrementan la diadoras producidas en el sitio de la lesión y por diversas
actividad de la ciclasa de adenilo en los linfocitos T, los células en todo el cuerpo recibieron el nombre genérico
cuales aceleran a su vez la mitosis celular. de citocinas. En este grupo de péptidos reguladores que-
Al parecer, las prostaglandinas también intervienen daron englobadas las interleucinas, el factor de necrosis
en el desplazamiento del calcio a través de la membrana tumoral y los interferones, que tienen efectos impor-
celular, que altera la célula y su permeabilidad. Se ha tantes en las funciones inmunológicas, metabólicas y
encontrado que algunas prostaglandinas de la serie F y cardiovasculares. Todas son moléculas solubles que in-
probablemente de la A son antiinflamatorias y actúan tervienen en las acciones entre las células; también son
en la remisión de la inflamación y en el principio de hormonas proteicas que se liberan de las células de la
la reparación. Por lo expuesto, se supone que las pros- inflamación y activan otras células.6 A algunas de estas
taglandinas ejercen un control en las acciones proinfla- proteínas se las ha llamado factor de crecimiento.
matorias y antiinflamatorias.2 Los efectos de estas proteínas en otras células parecen
La segunda clase de mediadores de los derivados del ser provocados por receptores de la superficie celular.
ácido araquidónico son los leucotrienos (LT), en espe- La función de estos compuestos parece realizarse en
cial, los vasoconstrictores LTC4, LTD4 y LTE4. Estas dos etapas. En la primera se activan los leucocitos ya
sustancias provocan la reacción cutánea por su acción existentes y, en la otra, a más largo plazo, se incrementa
en el flujo sanguíneo y tienen un papel importante en la la diferenciación y producción de más células hemato-
determinación de la extensión de la respuesta. Ayudan poyéticas. Una importante hipótesis generada cuando
directamente a acelerar la llegada de las células infla- se descubrieron fue que las citocinas eran sintetizadas
principalmente por leucocitos y actuaban sobre otros
matorias al sitio de la lesión. El LTB4 tiene quimiotac-
leucocitos; por esta razón se denominaron interleucinas
tismo por los neutrófilos y aumenta su adherencia al
(IL). La interleucina 1 (IL-1) es el mediador clave de la
endotelio.
respuesta de los tejidos en la inflamación, en la respuesta
Las lipoxinas estimulan la producción de oxidantes inmunitaria y en la infección; por otro lado, sus efectos
de los neutrófilos. se manifiestan en todos los tejidos. La interleucina 2
(IL-2) es el primer factor identificado como promotor
del crecimiento de las células de la respuesta inmunita-
FACTOR DE ACTIVIDAD PLAQUETARIA ria. Las citocinas regulan la magnitud y naturaleza de las
respuestas inmunitarias, estimulando la proliferación y
Otro mediador lipídico es el factor activador de las pla- maduración de los linfocitos. Todas estas funciones son
quetas, llamado así porque en el análisis original se ob- básicas para la defensa del huésped.
servó que inducía la agregación de las plaquetas del Las citocinas se clasifican en varios grupos según su
conejo.4 Al igual que los eicosanoides, los leucocitos acción y comprenden los interferones, factor de necro-
activados, los mastocitos y el endotelio vascular lo pro- sis tumoral, también llamado caquectina; interleucinas,
ducen rápidamente durante la inflamación. Todavía no factores que estimulan la proliferación de la médula
son muy claros los mecanismos mediante los cuales se ósea, etcétera.
regula su síntesis y lo liberan las células. Estimula a las
células inflamatorias y a las fibras musculares lisas, a
las células epiteliales y al endotelio vascular. Además, ERITROPOYETINA Y FACTORES
activa el quimiotactismo de las células migratorias y DE CRECIMIENTO MIELOIDE
promueve su adherencia al endotelio vascular.
Las células hemáticas provienen de células progenito-
ras totipotenciales; cuando esas células se diferencian
CITOCINAS: INTERLEUCINAS E INTERFERON su maduración está controlada por factores humorales
específicos que son diferentes para cada línea celular.6
En 1979, el término interleucina 1 se aplicó a la familia Lá eritropoyetina promueve la maduración de los eri-
de moléculas relacionadas con un rango de actividades troblastos y, por lo tanto, a ella se debe la eritropoyesis o
biológicas que participan en la defensa del huésped, producción de glóbulos rojos. Esta hormona se produce
entre las que están las sustancias pirógenas, los media- en el hígado del feto, y en el adulto se produce en los
dores endógenos de los leucocitos y el factor activador riñones regulada por la concentración de oxígeno en
de los linfocitos.5 A partir de su descubrimiento, estas la sangre. La producción de granulocitos y fagocitos
moléculas se han identificado como mediadores de un mononucleares también está estrechamente ligada con
gran número de hechos biológicos, motivo por el cual

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el fenómeno inflamatorio, y está regulada por hormo- gratoria y estimulan su movimiento. Por la misma in-
nas específicas de crecimiento, llamadas factores esti- fluencia, las células endoteliales cambian de forma y re-
mulantes de colonias, las cuales pertenecen al grupo modelan su membrana basal con el fin de favorecer el
de las citocinas y son parte importante en la defensa paso de macromoléculas y la extravasación de células,
inflamatoria. especialmente de fibrinógeno. Esta sustancia es la causa
de la induración de las zonas inflamadas y de la fibro-
Factores de angiogénesis nectina plasmática, que proporciona el andamiaje celular
en los tejidos extravasculares y aumenta la expresión de
La lesión tisular y la hipoxia local estimulan a los mono- receptores para las moléculas de la matriz extracelular.9
citos y a los macrófagos a producir factores angiógenos A continuación se reproduce el listado de mediadores
que inducen el crecimiento de nuevos vasos en los sitios derivados de las células endoteliales que se habían
lesionados.7 identificado hasta 1992 de acuerdo con Webster y Ra-
madan.10

PAPEL DE LOS FACTORES DERIVADOS Mediadores y productos derivados de las células


DEL ENDOTELIO VASCULAR endoteliales

El endotelio de los vasos siempre fue visto como una


interfaz pasiva entre la corriente sanguínea y los tejidos.
En las últimas décadas se ha reconocido que el endotelio
es un modulador importante de procesos biológicos
muy diversos, los cuales abarcan desde el desarrollo y
remodelación de los vasos sanguíneos, el control de la
coagulación y la activación de las plaquetas, la trombó-
lisis, la regulación del tono vasomotor, la migración de
los leucocitos, la curación de las heridas, la respuesta
inmunitaria y el rechazo de los tejidos trasplantados, la
invasión tumoral, hasta la génesis de la aterosclerosis.
Todos estos factores de regulación se deben a la se-
creción de miles de sustancias biológicamente activas
entre las que hay enzimas, agentes vasoactivos, factores
quimiotácticos y proteínas de la matriz extracelular. La
enorme complejidad de las interacciones de los factores
apenas empieza a ser develada.
El endotelio de los vasos capilares regula la inflama-
ción mediante la producción de sustancias vasodilata-
doras,8 como la prostaciclina y el óxido nítrico (factor
relajante del endotelio). Dichas sustancias aumentan el
flujo de la sangre y optiman el transporte de las células
de la inflamación. La investigación se ocupa hoy del
estudio de las moléculas de proteínas que se expresan
en la superficie de las células endoteliales y que se adhie-
ren a los leucocitos, con lo que aumenta el tiempo de
la estancia de esas células en la superficie venular. El
endotelio produce, estimulado por las citocinas, selec-
tina-E, también llamada molécula de adhesión leucocito
endotelial-1, la molécula de adhesión celular vascular-1
y la molécula de adhesión intercelular, las cuales origi-
nan la adhesión primero de los neutrófilos y después
de los linfocitos y monocitos. REFERENCIAS
Bajo la influencia del factor de necrosis tumoral, las
células endoteliales producen quimiocinas, en especial 1. Pérez Tamayo R. Introducción a la patología. México: Imprenta
Madero 1976:155.
interleucina 8 (IL-8) y la pro teína quimiotáctica de mo- 2. Omann GO, Hinshaw DB. Inflammation. En: Greenfield LJ (ed):
nocitos, las cuales transforman a los leucocitos de una Surgery: scientific principles and practice. Philadelphia: IB Li-
forma redondeada e inmóvil en una forma alargada mi- ppincott Co. 1993:124-147.

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3. Peacock EE. Wound healing. En: Peters RM, Peacock EE, Ben- 8. Bevilacqua MR Endothelial-leucocyte adhesión moleculae. Ann
field JR (ed): The scientific management of surgical patients. Rev lmmunol 1993;11:767-804.
Boston: Little Brown and Co. 1983:27-63. 9. Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Inmunología celular y
4. Benveniste F. Platelet activating factor, a new mediator of ana- molecular: 2a. ed. México: McGraw-Hill Interamericana 1995:
phylaxis and immune complex deposition from rabbit and 300-301.
human basofils. Nature 1974;249:581-582. 10. Webster MW, Ramadan F. Vascular physiology. En: Simmons RL,
5. Dinarello CA. Interleukin-1. Rev Infect Dis 1984;6:51-95. Steed DL (ed): Basic science review for surgeons. WB Saunders
6. Golde DW, Gasson JC. Hormones that stimulate the growth of Co. 1992:219.
blood cells. Sci Am 1988;259:62.
7. Folkman J, Klagsbrun M. Angiogenic factor. Science 1987;235:
442.

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