Mecanismos de fármacos inmunosupresores

Aspectos generales 3. La probabilidad de inhibir la respuesta

inmunitaria es mucho mayor si se inicia el
Los inmunosupresores son fármacos que inhiben la
tratamiento antes de la exposición al antígeno.
respuesta inmunológica. Estos se emplean en situaciones
que en las se requieren abatir la respuesta inmunológica.
Inmunosupresores
Ejemplo de este, son los casos de pacientes
Los fármacos inmunosupresores se clasifican según el
trasplantados , o en condiciones en las que el sistema
mecanismo de accion.
inmunológico está patológicamente sobre activado.
1. Inhibidores de factores de transpiración
Los inmunosupresores sirven para tratar toda la gama
(Glucocorticoides).
de patologías autoinmunes que previamente hemos
2. Inhibidores selectivos de linfocitos (Inhibidores
visto. Los inmunosupresores buscan disminuir una
de la calcineurina: CSA, FK506).
respuesta.
3. Agentes antiproliferativos (Micofenolato,
Es importante inmunosuprimir a los pacientes previo a
Azatioprina, Metrotexato, Leflunomida).
los procedimientos
Inhibidores del blanco de rapamicina (mTOR) no
¿Qué se necesita para generar una inmunodepresión
especifica de linfocitos T.
eficaz?
4. Medicamentos citotóxicos: Ciclofosfamida y
1. Las respuestas inmunitarias iniciales se pueden
clorambucil .
suprimir con mayor facilidad y eficacia que las
5. Anticuerpos policlonales dirigidos contra
respuestas secundarias. Una vez que se
antígenos leucocitarios o anticuerpos
establece memoria inmunitaria el tratamiento
monoclonales contra receptores de citocinas.
inmunosupresor tendrá efecto modesto. Si se
llega a generar este efecto de memoria vamos a
tener a la mano el epítopo necesario para
generar mas anticuerpo, entonces por mucho
que se suprima posterior al proceso de
trasplante vamos a tener igual células que van
a estar aportando anticuerpos y a si se va a
seguir retroalimentando de esa información,
hasta que se rechace ese tipo de trasplante. Se
tiene que llevar a cabo otro trasplantes con la
Si inhibimos esta ruta (ruta 1: reconocimiento del
correspondiente supresión previa.
antígeno), tenemos el antígeno y tomamos el
2. Los fármacos no tienen el mismo efecto en todas
reconocimiento de antígenos, lo podemos inhibir, por
las respuestas inmunitarias. Se pude requerir
inmunoglobulina que va a evitar que los antígenos sean
distintas dosis de acuerdo al antígeno. Una
capaces de ser reconocidos y con esto se genere el
respuesta de inmunosupresión esta adaptada
estallido molecular para generar citoquinas
casi de manera personal, es super complejo ya
proinflamatorias o que el efecto de comunicación sea
que se tiene que ir haciendo el método del
inhibido, vamos a tener una expresión de células
tanteo, probando las dosis y sus efectos.
circundantes, pero como esta localizado o esta cerrado
el sitio de unión del receptor no va entrar la molécula
que necesita.
En el caso de la ruta 2: estimulación de la interleuquina
1 con los corticoesteroides, si tenemos inhibición de los
grupos corticoides, vamos a ir a inhibir la activación de
la interleuquina 1 y por ende esta no va a ser capaz de
generar su unión a su ligando y si no hay unión no va a
ver estimulación de la interleuquina 1, no hay
diferenciación se quedaría en un estado basal.
Terapia inmunosupresora
• Administracion prolongada en el tiempo.
• Combinaciones.
• Elección de fármacos con efectos menos
tóxicos.
Estas son características para administrar fármacos
inmunosupresores.
Hay fármacos que no pueden ser utilizados por su
metabolismo, algunos pueden ser muy tóxicos para un
órgano.
1. Glucocorticoides
• Prednisona
• Metilprednisolona
• Producen variados efectos sobre las células de la
cadena inmunitaria.
o Inhiben la migración de células al tejido
inflamado.
o Actúan sobre mediadores de la
inflamación (antiinflamatorios)
o Modifican la capacidad funcional de
determinados linfocitos efectores
(citotóxicos).
• Importante uso en trasplantes de órganos
(prednisona por vía oral y metilprednisolona por
vía intravenosa), enfermedades autoinmunes y
alergias.
• Se administran por vía oral, intravenosa,
inhalatoria, tópica.
Mecanismo de accion antiinflamatoria
Inhiben simultáneamente varias vías de producción de
mediadores proinflamatorio: Prostaglandinas,
leucotrienos, tromboxanos y citoquinas.

Tiene una estructura similar a un corticoide relacionado El fármaco en este caso va a ir a atacar la enzima
a las hormonas. fosfolipasa A2 lo que va a inhibir la generación de la
Accion ciclooxigenasa y la lipoxigenasa que van a ser
• Antiinflamatoria e inmunodepresora. mediadores lípidos que están relacionados con los
Forma de administración procesos inflamatorios mayores.
• Vía oral 1mg/kg preferentemente por la mañana
y su retirada debe ser progresiva. Debido a su
estructura similar a una hormona va a tener
implicancia a nivel hormonal.
• Dosis superiores de 10 mg/día durante mas de 3
meses se acompaña con elevada toxicidad.
Se van a dar por un tiempo y se debe retirar
progresivamente.
Glucocorticoides
• Hormonas de la familia de los corticoides que
participan en la regulación del metabolismo de
carbohidratos y poseen actividad
inmunosupresora. Su mecanismo de accion se
basa en la alteración de la transcripción génica.
Mecanismo de accion inmunosupresora
• Dosis inmunosupresoras: suelen ser mas altas
• Presenta 4 mecanismo

1. Alteración de la distribución de
leucocitos circulantes (impide a
adhesión de los linfocitos en el vaso)
“leucocitosis”.
2. Disminución de la extravasación de los
leucocitos circulantes al foco de la
inflamatorio.
Glucocorticoides

3. Disminución de la función de neutrófilos,

Inhibidores de la calcineurina
macrófagos, linfocitos B y T
• Ciclosporina A
4. Induce la apoptosis de los linfocitos T y
• Tacrolimus
neutrófilos inmaduros.
Estas moléculas son mucho mas grande, tenemos
ciclohexanos, tenemos cadenas saturadas, esta
característica es bien importante.

Mecanismo de accion prednisona y metilprednisolona

Accion
Interacciona con unos receptores citoplasmáticos • Especifico de células T
intracelulares específicos. Una vez formado el complejo • Medir concentración de células plasmáticas
receptor-glucocorticoide, éste penetra en el núcleo, • Rechazo de órganos
donde interactúa con secuencias específicas de ADN, que • Enfermedades autoinmune
estimulan o reprimen la trascripción génica de ARNm
• Dermatitis atópica
específicos que codifican la síntesis de determinadas
• Psoriasis grave.
proteínas en los órganos diana que, en última instancia,
Fue una de las primeras en ser descubierta, pero es de
son las auténticas responsables de la acción del
las menos eficaces por su característica molecular
corticoide.
apolar, su absorción es mala, pero a nivel tópico es
eficaz.
Efectos adversos
• Nefrotoxicidad
 • Hipertensión arterial o Hiperpotasemia
• Neurotoxicidad o Hiperuricemia
o Hirsutismo
Mecanismo de accion (Ciclosporina A (CYA)) o Hipertensión arterial
• Péptido obtenido del hongo Tolypocladium o Hiperplasia gingival
inflatum. Insoluble en agua. o Hepatotoxicidad
• Metabolismo Hepático (CYP3A4) o Neurotoxicidad
• Inhibe la activación de los linfocitos TCD4 + al Fármaco de estrecho margen terapéutico
bloquear la transcripción génica de citoquinas, o Monitoreo de niveles de sangre
fundamentalmente IL-2. Cuando se genera la o Monitores de funcionamiento renal y
activación de IL-2 se va a promover la activación hepático
del nf-kB. Usos
• Ejerce su acción inhibiendo la calcineurina (Enz o Trasplante de órganos
dep de Ca ++ responsable de la transcripción). o Enfermedades autoinmunes: psoriasis
• El bloqueo que produce inhibe la proliferación y grave, artritis reumatoidea, dermatitis
diferenciación de linfocitos T atópica. Dosis menores
• Administración vía oral (Biodisponibilidad 25%),
capsulas blandas conteniendo microemulsión, Mecanismo de accion (Tacrolimus)
10 a 100 mg. • Péptido obtenido del hongo Streptomyces
Biodisponibilidad hace referencia a cuanto esta tsukubaensis. Insoluble en agua.
disponible respecto a su accion terapéutica, cuando • Actividad similar a CYA (inhibe calceneurina) con
llega a la célula diana donde tiene que ejercer su una mayor potencia, ya que se activa de manera
actividad biológica cuan disponible producto del diferente.
aclaramiento. • Metabolismo Hepático (CYP3A4- CYP3A5).
El aclaramiento, cuando se toma un fármaco va a llegar • Metabolismo Renal (CYP3A5)
a una concentración determinada que es distinta a la • Administración oral: baja y variable
concentración inicial a la que lleva esto se debe a biodisponibilidad (25%). Interferencias con
distintos procesos de aclaramiento, los aclaramientos comidas (Mejor en ayunas)
mas clásicos que uno puede encontrar son los ligados al • Administración tópica: mejor absorción que CYA.
hígado en donde se reduce la capacidad de la • Metabolismo hepático CYP3A4 -CYP3A5
biodisponibilidad de un determinado fármaco. • Metabolismo renal: CYP3A5
Reacciones adversas
• Nefrotoxicidad
• Hepatoxicidad
• Neurotoxicidad
• Hipertensión arterial
• Hiperglicemia
Usos
• Trasplante de órganos
• Enfermedades autoinmune
Presentaciones
• Capsulas liberación convencional 0,5 mg, 1 mg y
5 mg.
• Capsulas liberación prolongada 0,5 mg, 1 mg y 5
mg.
• Metabolismo hepático CYP3A4, amplia • Crema para uso tópico 0,03 – 0,1%
distribución. Variabilidad interindividual.
Reacciones adversas
o Nefrotoxicidad
Mecanismo de accion • La inhibición de las síntesis de ADN ocurre
principalmente durante la fase S del ciclo celular
Micofenolato de mofetilo
• Producido por varias especies de hongos del
genero Penicilium. En el hígado se convierte en
acido micofenolico, que inhibe con mayor
eficiencia la síntesis de guanosina monofosfato
en linfocitos.
• Buena biodisponibilidad oral (95%). Antiácidos
pueden disminuir su absorción.
• Metabolismo hepático, recirculación
enterohepática.
• Presentaciones: comprimidos de 250 y 500 mg.
• Uso importante en trasplante de órganos
Reacciones adversas
Tenemos ciclosporina A y Tacrolimus esta va a unirse a • Trastornos en TGI: diarrea, nauseas, vómitos.
ciclinas estas van a ir a activar la calcineurina, para que • Mielodepresion (anemia, leucopenia,
active el desfosfoliferador del nf-kB, tenemos la trombocitopenia).
ciclosporina que se va a unir a la ciclofilina que va a • Neoplasias en la piel.
hacer la inhibición de calcineurina, la calcineurina es
dependiente de calcio.
Se elimina el proceso de desfosforilación, porque para
poder entrar al núcleo necesita estar desfosforilado, si
esta fosforilado no puede.

Agentes antiproliferativos
• Micofenolato
• Azatioprina
• Metotrexato
Va a tener que se va a inhibir la proliferación de células
• Leflunomida T y B, producto de que cuando se ocupe va a haber una
inhibición de la inosin monofosfato dehidrogenasa
(IMPDH), se va a generar la guanosin monofosfato y el
producto de la inhibición de esta molécula no se va a
generar la cantidad necesaria de generación de ARN o
ADN para la transcripción y posterior generación de las
citoquinas proinflamatorias.
Como su nombre lo dice van a generar la inhibición de Utiliza oligonucleótidos diferenciados, que no son
la proliferación celular. capaces de unirse a la molécula de ADN.
Accion Azatioprina
• Los Fármacos antiproliferativos pueden • Es un profármaco de un análogo de purinas. Se
considerarse como antimetabolitos, ya que convierte en el organismo a 6-mercaptopurina,
interfieren con la vías normales de la síntesis de cuyos derivador detienen la síntesis de ADN y
ácidos nucleídos. ARN, limitando la proliferación linfocítica.
• Al tener una estructura similar a la de los • Utilizado en trasplantes y enfermedades
metabolitos celulares, se unen a enzimas que autoinmunes como artritis reumatoidea,
participan en la vía de síntesis de acido nucleicos purpura trombocitopénica y lupus eritematoso
y la inhiben competitivamente. sistémico.
• Buena biodisponibilidad oral (85%)
Reacciones adversas • Administración oral, rápida y completa
• Mielosupresion absorción. Excreción renal. Semivida de
• Trastornos TGI: diarrea nauseas, vómitos. Suelen eliminación muy variable.
mejorar con la administración coprandial. Efectos adversos
• Alopecia • Anemia
• Hepatotoxicidad • Mareos
• Pancreatitis • Inflamación
• Hepatitis (semanas después) • Sensibilidad de encías
• Problemas dermatológicos • Alopecia
Presentación • Cefaleas
• Comprimidos 50 mg
• Ampollas 100 mg
Análogos de purina
• Efectivos solamente en poblaciones celulares en
división rápida.
Azatioprina →GSH→ inhibidor de la síntesis de purinas
• Disminuye producción de macrófagos
• Afecta LB y LT

El metotrexato va a ir a inhibir el dihidrofolato

Cuando hay una transcripción de ADN, tenemos por
ejemplo, una región ARN, vamos a tener un contraparte
correspondiente, como vamos a tener estos símiles de
purinas, aquellas que sean purinas y se van a unir a esta
región no van a poder estar uniéndose ya que tiene un
impedimento estérico. Entonces vamos a tener
moléculas fragmentadas que no son capaces de generar
IL-2.
Tenemos nucleótidos para que estos nucleótidos sean
transcritos en ARN, tiene que haber otro nucleótido
distinto al anterior.
Metotrexato
• Antimetabolito (antifolato). Inhibe la enzima
dihidrofolato reductasa, clave en la síntesis de
tetrahidrofolato, esto disminuye la síntesis de
acidos nucleicos.
• Antagonista activo DHFR, impide que el acido
fólico se fije al sitio catalítico.
• Bastante utilizado en enfermedades
autoinmunes
reductasa lo que va a impedir la activación de
tetrahidrofolato, lo que va a permitir que aquellas que
sean moléculas de purinas se inserten en el ADN y no
permitan la replicación del material genético.
Usos
• Cáncer
• Neoplasias trofoblásticas gestacionales
• Mola
• Profilaxis de leucemia y linfomas No-hodgkin
• Micosis fungoide
• Artritis reumatoidea
• Psoriasis severa
Drogas citotóxicas: agentes alquilantes
Entrecruzan fibras de ADN inhibiendo la formación del
templado
• Células en división y en reposo
• LT y LB más sensibles que granulocitos
 • Suprime función de macrófagos
(antiinflamatorio)
• Corticoides aumentan metabolismo y
disminuyen potencia
• Inhiben de forma no selectiva la replicación y
transcripción del DNA en todas las células.
Ciclofosfamida, clorambucil
• Supresión médula ósea (leucopenia,
trombocitopenia, anemia)
• Cistitis hemorrágica
• Supresión ovárica
Usos terapéuticos Tenemos la unión de la IL-2 con su receptor el cual va a
• Prevención de rechazo de trasplantes ir a activar al mTOR y va a generar una señalización de
• Granulomatosis de Wegener transcripción y un cambio de fase en el proceso celular,
• Artritis reumatoidea esto lo que genera es que no pase la fase de síntesis,
• Lupus eritematoso sistémico inhibimos la fase de síntesis del ciclo celular
• Nefropatía lúpica
• Síndrome nefrótico idiopático Sirolimus/ Everolimus VS FK/CYA

Inhibidores del blanco de rapamicina (mTOR)

• Sirolimus (o rapamicina)
• Everolimus
Accion
• Antiproliferativo no especifica de linfocitos y
angiogénico.
• Rechazo de órganos sólidos

Sirolimus- Everolimus
• mTOR regula una serie de proteínas que
están implicadas en lo que es la traducción
del ARN mensajero. Al inhibir el mTOR, se
inhibe la síntesis proteica, inhibiendo la
proliferación celular.
• No son nefrotóxicos por lo que pueden ser
combinados con FK o CYA.
Inhibe la ruta para la generación de IL-2, en este caso se
va a inhibir la activación de mTOR, no va air a activar el
ciclo celular.
Inmunosupresores
Anticuerpos

Terapia biológica
Terapia biológica: anticuerpo monoclonales y proteínas
de fusión
• Citoquinas
• Células B y T
• Moléculas de adhesión
Terapia biológica: es una accion que en su accion trata
de bloquear selectivamente la molécula usando todo el
aparataje molecular correspondiente a aun anticuerpos,
vamos a tomar sus atributos y vamos a ir a bloquear o
marcar un determinado accion o célula.
Accion
• Bloquea selectivamente moléculas – células que
han demostrado tener importancia clave en la
fisiopatología de la enfermedad

Factor de necrosis tumoral

Lo que podemos suplementar es una molécula que sea

capaz de unirse al receptor de la molécula de TNF se une
a la región de unión y la molécula si bien va a poder
unirse a aquel fármaco, no va a poder unirse a la célula,
no va a tener un efecto biológico
Terapia biológica Anticuerpos monoclonales y proteína de fusión
Etanercept (ept= PF)
•Proteína de fusión humana dimérica
•Inhibe de forma competitiva la unión de TNF- alfa y beta
a su receptor.

Aquellas proteínas que van a ser diseñadas se van a

llamar proteínas de fusión. Que inhibe de forma
competitiva la unión de TNF alfa y también la región
beta de su receptor. No logra unirse a su sitio activo.

• Adalimumab (AcMo)
• Golimumab (AcMo)
• Enfermedades autoinmunes

En el caso B tenemos la utilización de anticuerpos, aquí

tenemos anticuerpos monoclonales diseñados contra
TNF alfa, entonces vamos a tener que las regiones
hipervariables van a poder reconocer al TNF alfa como
un antígeno por lo tanto la va a bloquear.

Factor de necrosis tumoral

Infliximab (Li= sistema inmunitario;
Xi= quimérico; Mab= AcMo).-
• Anti- TNF-ALFA
• Enfermedades autoinmunes AR, Pso,
Espondilitis, Enf. Intestinal crónica

Todo aquello que termine como Mab hace referencia a

anticuerpos.
Molécula quimérica: molécula diseñada.
Li hace referencia al sistema inmunitario
Factor de necrosis tumoral y su papel inmunológico

Anticuerpos monoclonales y proteínas de fusión

Anticuerpos monoclonales y proteínas de fusión

IL-6R: Tocilizumab (Li= sistema inmunitario; Zu= Terapia biológica: Anticuerpos policlonales clonales
Humanizado; Mab= AcMo)
Bloqueador de receptor IL-6
AR y Enf. Castelam

Anticuerpo policlonal
Proteínas de fusión