Los fármacos inmunomoduladores pueden actuar como:

a) Estimulantes→ vacunas.
b) Inhibidores→ artritis reumatoidea, lupus, fiebre reumática, trasplante de órganos.

ESTIMULANTES INHIBIDORES
- Citoquinas. - Citoquinas
- Vacunas. - Anti H1, corticoides, citostáticos
- Ac policlonales. - Ac policlonales-monoclonales
- Ac monoclonales. - Inhibidores de calcineurina
- Inmunoproteínas. - Inmunoproteinas.

FÁRMACOS CON RESPUESTA INMUNITARIA EN MÁS

Citoquinas:
Son glicoproteínas solubles de bajo peso molecular. 3 flias:
- Interferones(IFN), IL 2, factor estimulante de colonias.
- IL1 (CSF).
- Quimioquinas.

FD: actúan como seudohormonas del sistema inmune. En forma autocrina, paracrina y endocrina.
Actúan a través de la señalización citoplasmática, JAK-STAT StAT→es un transductor de señal y
activador de la transcripción→se fosforila , pasa al núcleo y se une a secuencia de genes.

TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
1) La citoquina provoca la dimerización de las dos subunidades del receptor (cadenas alfa y
beta).
2) Una serie de proteín-quinasas de la familia de JAK (JANUS QUINASAS) se unen a las colas
agrupadas de las subunidades del receptor, estas quinasas se activan.
3) Las JAK se autofosforila.
4) Las JAK fosforilan a su vez determinadas tirosinas de las colas del receptor.
5) Proteínas de la familia, llamada STAT (transductores de señal y activadores de transcripción)
se unen a algunas de las tirosinas fosforiladas de las colas del receptor, quedando cerca de
las JAK.
6) Las JAK fosforilan a las STAT unidas a las
colas del receptor.
7) Al quedar fosforiladas, las STAT pierden su
afinidad por las colas del receptor, y en
cambio tienden a formar dímeros entre
sí. Los dímeros de STAT fosforilados
emigran al núcleo de la célula, donde
actúan ahora como activadores de la
transcripción de ciertos genes, al unirse a
secuencias especiales.
Según el efecto se clasifican:
- Quimioquinas: cambian motilidad leucocitaria (CXCL8)
- Citoquinas de la inflamación o innatas (IFN- α, IFN-B, IL 12)
- Precursores hematopoyéticos (G CSF por ej).
- Citoquinas de la inmunidad adaptativa (IL 29 o IFN γ)

IFN: inhibe la replicación viral y activan la inmunidad antiviral

FD del interferón:
1) Detiene la transcripción del ARNm viral.
2) Induce proteínas del complejo de histocompatibilidad (CMH I y II).
3) Induce síntesis de proteínas para presentar los péptidos víricos a los linfocitos T CD 8.
4) Inducen apoptosis.

Usos:
- IFN- α: en tumores.
- IFN γ: en enf. granulomatosa crónica y déficit de IL 12. También en enfermedades
infecciosas, como los virus de la hepatitis.
- IL 2: estimula la expansión y activación de linfocitos T y NK.

Indicaciones de citoquinas:
- Infecciones(hepatitis).
- Inmunodeficiencias.
- Cáncer.
- Neutropenia por iatrogenia→por uso de dipirona por ej.

Anticuerpos:
- Son glicoproteínas solubles de alto peso molecular.
- Reconocen antígenos con alta afinidad.
- Los utilizados farmacológicamente son las Inmunoglobulinas a predominio G(IgG)→es una
inmunidad PASIVA, a diferencia de las vacunas que dan inmunidad ACTIVA.

Estructura IgG:
- Dos cadenas pesadas (unidas por puente disulfuro).
- Dos cadenas livianas.
- Región Fab : fragmento que se une al antígeno(variable).
- Región Fc: formado por las cadenas pesadas,(poco
variable). Las propiedades biológicas de las
inmunoglobulinas dependen de la región Fc.

Mecanismo de acción:
1) Se unen por la región Fab a su antígeno.
2) Dificultan o neutralizan su unión a la célula diana.
3) Marcan a su antígeno para posterior.
4) Destrucción y eliminación.
5) Se unen a diversos leucocitos a través de FC , inducen fagocitosis y activación →que
induce inflamación.
Anticuerpos policlonales
- Policlonal : proviene de diferentes clones de linfocitos B de los donantes . Las IgGs son
diferentes en su región Fab.
- Se trata de reactivos de gran heterogeneidad purificados de donantes, humanos o
animales.

Las humanas pueden ser:

- Normales: donante sano.
- Hiperinmunes:
- Inmunización: Ej: puerpera se vacuna y así le pasa los ac contra el virus de la gripe al RN
mediante la lactancia.
- Convalecencia: paciente que ya tuvo la infección, puede donar sus AC a otra persona.

- Contiene IgG de las 4 subclases en proporciones naturales.

- Contiene cantidades ínfimas de IgA e IgM.
- Generan protección pasiva de infecciones o toxinas.
- También útiles en inflamación o autoinmunidad.

Indicaciones terapéuticas:
1) Inmunodeficiencias.
2) Enfermedades infecciosas: bacterianas(tétanos), virales(rabia-hepatitis).
3) Picaduras de animales venenosos.

Riesgos:
- Transmisión de enfermedades infecciosas→por el alto número de donantes que uno recibe.
- Riesgo de desarrollo de anti IgA.

Anticuerpos monoclonales
Son proteínas artificiales que actúan como anticuerpos humanos en el sistema inmunitario.

Clasificación:
 - Murino: estos están hechos de proteínas de ratón y los nombres de los tratamientos terminan
en -omab.

- Quimérico: estas proteínas son una combinación de parte ratón y parte humano y los
nombres de los tratamientos terminan en -ximab.

- Huma: estos están hechos de pequeñas partes de proteínas de ratón unidas a proteínas
humanas y los nombres de los tratamientos terminan en -zumab.

- Humano: estos están hechos de proteínas totalmente humanas y los nombres de los
tratamientos terminan en -umab.

Mientras más componente animal haya, mayor es el riesgo de generar una reacción alérgica.
Existen anticuerpos monoclonales contra marcadores celulares presentes en tumores como HER,
CD20, CD22 y CD30. Se busca la expresión de estos tipos de receptores en el tumor, y para eso se
usan los Ac MonoC que van a atracar estos receptores.

Puestos de control inmunitarios

Son moléculas de ciertas células inmunitarias que necesitan ser activadas (o inactivadas) para
iniciar una respuesta inmune.

En ocasiones, las células cancerosas encuentran la forma de usar estos puestos de control para
evitar ser atacadas por el sistema inmunitario.

Inhibidores de puestos de control dirigidos a PD-1 o PD-L1

La PD-1 es una proteína de los puestos de control inmunitarios que se encuentra en las células T.
Normalmente actúa como un tipo de "interruptor" que ayuda a evitar que las células T ataquen a
otras células en el organismo→ gracias a que se une a la PD-L1, una proteína que se encuentra en
algunas células normales (y cancerosas).

Cuando la PD-1 se une a la PD-L1, básicamente le indica a la célula T que no intervenga con la
otra célula. Algunas células cancerosas tienen grandes cantidades de PD-L1, lo que les ayuda a
evitar un ataque inmune.
Los anticuerpos monoclonales que tienen como blanco a la PD-1 o la PD-L1 pueden bloquear esta
unión y aumentar la respuesta inmunitaria contra las células cancerosas. Bloquean la unión, y
desinhiben al LT y permite que este genere una respuesta inmune para atacar al tumor.

Inhibidores de la PD-1: estos medicamentos se administran por vía intravenosa y durante el pasaje
pueden dar cuadros gripales
● Nivolumab (Opdivo)
● Cemiplimab (Libtayo)
● Pembrolizumab (Keytruda)

Inhibidores de la PD-L1:
● Atezolizumab (Tecentriq)
● Avelumab (Bavencio)
● Durvalumab (Imfinzi)

Inhibidores de puestos de control dirigidos a CTLA-4

La CTLA-4 es otra proteína en algunas células T que actúa como un tipo de "interruptor" para
mantener el sistema inmunitario bajo control. Son mecanismos de autotolerancia que frenan a los
linfocitos, para evitar a la autoinmunidad (Regulación en menos).

Las proteínas de puntos de control, como B7-1/B7-2 en las células presentadoras de antígeno y
CTLA-4 en las células T, ayudan a mantener bajo control las reacciones inmunitarias.

Es igual que PD1-PDL1 pero otra versión. La célula tumoral también lo puede usar.
Ipilimumab (Yervoy): es un anticuerpo monoclonal que se une a la CTLA-4 y evita que funcione.
Esto puede aumentar la respuesta inmune del cuerpo contra las células cancerosas. Este
medicamento se utiliza para tratar el melanoma de la piel y se sigue probando para otros tipos de
cáncer.

Efectos secundarios de los inhibidores de puestos de control

Si desinhibo esos puntos de control, voy a generar que los LT se activen, pero va a ir acompañado
de reacciones adversas. Las más comunes son:
● Diarrea.
● Neumonitis (inflamación en los pulmones).
● Erupciones y picazón.
● Problemas con algunos niveles hormonales.
● Infecciones renales.

PEQUEÑAS MOLÉCULAS QUE ESTIMULAN RESPUESTA INMUNE

Imiquimod→ análogo nucleótido, agonista de los receptores TLR7 y /L8(Toll like receptor) → que
se encuentra en leucositos como neutrófilos y CPA.

Actúan sobre la proteína G→Activa al NF-KB→resultado:

- Se induce síntesis de proteínas proinflamatorias.
- Activación de respuesta inmune.
- Inductor de la apoptosis de las células tumorales.

Indicaciones principales de imiquimod:

1. Tratamiento de las verrugas perianales y genitales.
2. Carcinoma de células basales superficiales.
3. Queratosis y queratitis actínica.

Se utiliza en crema. Son todas enfermedades dermatológicas para las cuales se usa.

Estimulantes de colonias: para neutropenias.

FÁRMACOS CON RESPUESTA INMUNITARIA EN MENOS
Citoquinas: entre ellas IFN-B.
IFN-B
FD: inhibe síntesis de citoquinas, impide la salida de linfocitos T de ganglios linfáticos e interviene en
la competencia de macrofagos para la presentación de antígenos.

Anticuerpos policlonales
Inhiben la respuesta autoinmune → neutralizan autoanticuerpos→ ej artritis reumatoidea.
- Por Fab: se neutralizan autoanticuerpos)
- Por Fc: Se bloquea receptor (se lava autoanticuerpo)
Indicaciones: enfermedad autoinmune e inflamatoria (PTI, Kawasaki), isoinmunización(RH,
Rechazo de injerto).

Anticuerpos Monoclonales (en menos)

Son bloqueadores de factor de crecimiento epidérmicos (EGFR) o vascular (VEGF) o de citoquinas
e inmunidad.
Ej:
- Anticuerpos anti citoquinas proinflamatorias (IL 1, FNT alfa, IL 12/23 que se activa en la
psoriasis) EJ: Adalimumab, infliximab.

- Anticuerpos contra factores de activación cel B(BAFF). Citoquina fundamental en la

homeostasis de los linfocitos B y en la proliferación B y T. Ej: Belimumab.

- Anticuerpos anti IL2 (CD25) para el rechazo de trasplante. E: Daclizumab, Basiliximab.

- Anticuerpos que bloquean las moléculas de adhesión: bloqueadores de integrinas:

Natalizumab, Vedolizumab.

- Anticuerpos anti complemento: para SHU atípico.

- Anticuerpos bloqueadores de IgE: Omalizumab.

- Anticuerpos monoclonales anti CD3: CD3 es un componente del complejo de TCR en la

superficie de los linfocitos T humanos→se inhibe la capacidad de activación de los LT.

- Anticuerpo anti CD52(alemtuzumab).CD52 se expresa en células T, B macrofagos, NK y

granulocitos→ bloquea las respuestas de todas estas células. Produce leucopenia profunda
que puede durar más de un año. Uso: en trasplante para reducir dosis alta de corticoides.

- Anticuerpos anti IL 2:(CD25)(basiliximab, Daclizumab) Se une a la subunidad α del receptor

de IL 2 y así se inhibe la activación linfocitaria T.
Daclizumab tiene menor afinidad pero > vida ½ (20 días vs 7 días).
Toxicidad: reacciones anafilácticas y trastornos linfoproliferativos

Anticuerpos anti TNF

TNF: proteína proinflamatoria implicada en enfermedades articulares, intestinales y de la piel.
- Infliximab(anti TNF α): en AR, Crohn,Sme lúpico.
- Adalimumab: AR y colitis ulcerosa.
 - Golimumab: psoriasis.
- Certolizumab: AR y Crohn.

Ef adversos:
- Síndrome pseudogripal durante la infusión.
- Riesgo de infecciones graves.
- Aparición de tumores tipo linfomas.

Anticuerpos anti linfocitos B

- Anti CD20: Rituximab y Ocrelizumab. CD20 se expresa en linfocitos pre B y B.
- Alta cantidad de expresión en linfomas.
- Uso: Linfomas y AR.
- Toxicidad: sme pseudogripal, infecciones

Inmunoproteinas (proteinas de fusion)

IL-1 Y el factor FNT α, tienen receptores de membrana en la célula diana .

La actividad biológica del TNFα se desencadena tras la interacción con receptores

transmembrana específicos. Existen dos receptores para el TNFα (denominados p55 y p75).

El receptor celular (de hecho, los receptores p55 y p75) del TNFα (TNFα-R) se desprende en
ocasiones de la membrana celular, actuando como un antagonista funcional del TNFα, y se puede
recuperar en la orina humana.

Al tener dos copias del receptor p75, puede unirse de modo específico dos moléculas del TNFα,
bloqueando así la posibilidad de que TNF interaccione con su receptor completo (p55 y p75) de
superficie celular.

El receptor de TNF a veces se suelta, y se une al TNF libre en el aire, y de esa manera actúa como
un inhibidor de este, lo neutraliza.

Etanercept: Proteína de fusión de dos copias del receptor p75 del TNFα, fusionado con el péptido
constante (Fc) de la IgG humana. Se obtiene por técnicas de ADN recombinante en líneas de
cultivo.

La afinidad de Etanercept por el TNFα es casi 1000 veces superior a la del inhibidor natural (TNFα-
R)→actúa como el receptor pero es mucho más eficiente.
Y además, el tiempo de permanencia es 5 veces superior al del TNFα-.
Uso: AR.
Anakinra: (Kineret) es una versión recombinante no glicosilada de la IL-1RA (Ra significa
antagonista de los receptores) preparada a partir de cultivos modificados genéticamente de
Escherichia coli mediante tecnología de ADN recombinante.
Uso: AR

Belatacept
Proteína de fusión soluble que consiste en el
dominio extracelular modificado de CTLA4
acoplado a una porción Fc de un anticuerpo
inmunoglobulina G humana.
Se une con mayor afinidad a CD80 y CD86 y
así se inhibe activación de linfocitos T.
Uso: trasplantes, para evitar rechazo.

Inhibidores de la calcineurina
La calcineurina es una fosfatasa que desfosforila la subunidad citoplasmática del factor de
transcripción del linfocito T activado(NF-ATC)→promoviendo la transcripción de ciertos genes
proinflamatorios. Ej: IL2.

Mecanismo:

(+)=estimulación
La IL2 es fundamental para la diferenciación celular T.

Ej: ciclosporina, tacrolimus, pimecrolimus

Tacrolimus: derivado de un antibiótico macrólido.

Se une a una proteína intracelular FKBP 12 formando un complejo que bloquea calcineurina→ no
se desfosforila NFAT→se bloquea la posibilidad de que el factor de transcripción actue→ no hay
sintesis de IL2.

- Se administra oral o EV.

- Tiene alta UPP, se metaboliza cyp3A4, vida 1⁄2 de 12 hs.
- Toxicidad:nefrotoxicidad, neurotoxicidad, HTA, hipercalcemia e hiperglucemia.

La administración conjunta con ciclosporina genera nefrotoxicidad aditiva. Por eso se deben
cambiar el uso de uno al otro en un plazo mayor a 24 hs.

Ciclosporina: Polipéptido producido por un hongo.

Forma un complejo con ciclofilina (proteína celular), inhibe a la calcineurina. Suprime parte de la
inmunidad humoral y en mayor medida la inmunidad mediada por cel T (más que nada la IL2).

- Más potente que Tacrolimus.

- Inhibe síntesis de IL2
- Aumenta expresión TGF-B (potente inhibidor de la generación de cel T)
- FC: oral, EV Amplio VD
- Eliminación bifásica
- Vida 1⁄2. 5-18 hs. Met cyp3A4. Excreción 90% hepática. Más de 25 metabolitos activos

Uso de ciclosporina:
- Trasplantes.
- Artritis reumatoidea: en casos graves.
- Uveítis, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome nefrótico.

Toxicidad: renal , HTA, temblor, hiperlipidemia, gingivitis, hiperuricemia, DBT→ como el tacrolimus,
por eso no se deben combinar.

Interacciones: cyp3A4. Los inhibidores como bloqueadores cálcicos, macrólidos, fluconazol, GCT→
aumentan sus niveles. Nefrotoxicidad aditiva con MTX, tacrolimus y sirolimus.

Medicamentos antiproliferativos y antimetabolitos:

Sirolimus
FD: inhibe activación y proliferación de los linfocitos T al unirse a una inmunofilina FKBP12 y así inhibe
a la proteína quinasa mTOR(interviene en el ciclo de replicación celular)→ efecto
antiproliferativo→bloquea la capacidad de replicaión en las células T.

FC:
- Administración oral.
- UPP 40%. BD amplio.
- Met Cyp3A4. Metabolitos activos.
- Máxima eliminación en heces.
- Vida 1⁄2 62 hs.
- Uso: trasplantes , junto con GCT y micofenolato, cáncer de piel.
- Toxicidad: Aumenta el colesterol. Por si solo no es nefrotóxico, pero si en asociación→puede
dar proteinuria.
 - Otros: anemia, leucopenia, trombocitopenia y gastritis.
- Interacciones. recordar que es sustrato de cyp3A4

Everolimus
- La diferencia con el sirolimus es su corta vida 1⁄2.
- Uso: cáncer de mama, neuroendocrinos, astrocitoma.

Azatioprina
Se desdobla a 6 MP (mercaptopurina)→que se convierte en metabolitos inactivos que inhiben la
síntesis de novo de purinas→no puedo formar ADN→una forma de inhibir la replicación celular.

Se forma 6 tio GTP (análogo de la 6 MP)→ no se llegan a formar las purinas ya que bloquea su
síntesis y de esa forma se inhibe la capacidad de replicación de la célula→INMUNODEPRESOR.

- FC: VO. vida 1⁄2 1 hora. metabolitos hasta 5 hs.

- Met: oxidación o metilación hepática. Poco eliminación renal.
- Usos: evitar rechazo de trasplante, artritis reumatoidea.
- Interacciones: con alopurinol(bloqueador de síntesis de purinas) que inhibe xantina oxidasa.

Micofenolato
Interviene en la síntesis de guanina. Inhibe a la inosina monofosfato deshidrogenasa, enzima que
interviene en la síntesis de guanina. Al inhibirla, no se produce guanina. Los linfocitos T y B son
dependientes de esta vía de proliferación para su replicación→ por lo que de esta manera se
inhibe su ciclo celular→INMUNODEPRESOR.

- FC: VO o EV.
- Rápidamente metabolizado con glucurónico.
- Vida 1⁄2 : 16 hs. eliminación renal.
- Uso: profilaxis trasplantes , LES, sarcoidosis, esclerosis múltiple.
- Toxicidad: aplasia medular, diarrea, vómito.
- Interacciones: con tacrolimus, aciclovir y ganciclovir. Retardan su excreción renal.
Otros agentes antiproliferativos
Fingolimod
- 1er agente de un grupo de moléculas pequeñas.
- Agonista SIP-R(receptor de esfingosina fosfato). Molécula de adhesión de los linfocitos.
- Genera secuestro de linfocitos en placas de peyer o ganglios linfáticos, de esa manera
quedan todos agrupados en una región→LINFOPENIA POR SECUESTRO.
- Toxicidad: Linfopenia.

VACUNAS
La inmunidad puede lograrse a partir de métodos pasivos o activos que implican la exposición a
una infección natural o mediante antígenos artificiales hechos por los humanos. Los individuos
pueden desarrollar anticuerpos a partir de una infección natural o después de la vacunación.

Pasiva: La inmunidad pasiva implica la transferencia de anticuerpos preformados de un individuo

inmune a un individuo no inmune para conferir inmunidad temporal. Va a durar el tiempo que
duren los Ac ya formados en el paciente.

Activa: La inmunización activa a través de la inyección de antígenos artificiales provoca una

respuesta inmune controlada que conduce la generación de memoria inmunológica.

 Atenuadas vivas: utilizan una forma debilitada de un virus que contiene antígenos que
estimulan de manera apropiada una respuesta inmune. Dichos virus se han sometido a
pasajes para reducir su virulencia, pero retienen antígenos inmunogénicos que provocan
 fuertes respuestas humorales y celulares y el desarrollo de células de memoria después de
una o dos dosis.
Problemas: pueden mutar y volverse virulentas (evitar en inmunodeprimidos). Se deben
refrigerar.

 Inactivadas: Los virus de la polio, la influenza y la rabia junto con las bacterias tifoideas y de
la peste se han utilizado para generar vacunas inactivadas.

La eliminación de patógenos mediante el uso de calor, radiación o productos químicos

para inactivarlos genera los materiales de partida antigénicos. Los patógenos muertos ya
no pueden replicarse o mutar a su estado causante de enfermedad y por tanto son seguros.
Estos tipos de vacunas son útiles porque se pueden liofilizar (transportar sin problema) y
transportar sin refrigeración.

Un inconveniente con las vacunas inactivadas es que inducen una respuesta inmune que
es mucho más débil que la inducida por la infección natural; por tanto, los pacientes
requieren dosis múltiples para mantener la inmunidad al patógeno.

 Vacunas de subunidades:
 Vacunas a polisacáridos: Son vacunas de subunidades de polisacáridos. Las
conjugadas usan una tecnología para unir polisacáridos de la cápsula bacteriana a
una proteína transportadora, a menudo toxoide diftérico o tetánico. Este tipo de
combinación de antígenos puede inducir protección a largo plazo en niños y adultos.
La respuesta es de mayor calidad que si solo se usa el polisacárido.

 Vacunas de subunidad proteica superficial: las vacunas de subunidades basadas en

proteínas utilizan proteínas purificadas del patógeno para inducir una respuesta
inmune→ los toxoides. Las bacterias patógenas como Clostridium tetani y
Corynebacterium diphtheria provocan enfermedades (tétanos o difteria,
respectivamente) a través de la producción de sus toxinas. Las vacunas contra estas
toxinas son conocidas como vacunas de toxoide.

Las toxinas inactivadas o eliminadas se usan como inmunógeno; sin embargo, debido a que
no son altamente inmunogénicas, deben ser adsorbidas a adyuvantes (sales de aluminio o
calcio) para aumentar su capacidad de estimular la respuesta inmune. Son vacunas
acelulares.

 Vacunas de DNA: la secuenciación del genoma de un patógeno proporciona información

que permite la producción de una vacuna de DNA contra material genético seleccionado.
Los genes antigénicos de un microbio se seleccionan e incorporan en el ADN sintético. La
inyección intramuscular o intradérmica libera este DNA modificado a los APC, que captan
el DNA.
Estos APC presentan estos antígenos a los componentes del sistema inmune humoral y
celular para generar inmunidad. Este tipo de vacuna no presenta ningún riesgo de
infección, puede desarrollarse y producirse fácil, es rentable, es estable y proporciona
protección a largo plazo.