OPIOIDES

Claribel Olave Sánchez

Residente Anestesiología y Reanimación
Universidad del Valle
Agosto 2020
Opiáceos y opioides

Opiáceo: Sustancia derivada del

extracto de la planta papaverum
somniferum

Opioide: Sustancia endógena o

exógena con que actúan en
receptores opioides con efectos
similares a la morfina
 Clasificación de los opioides

Naturales Semisintéticos Sintéticos

Fenantrenos: Derivados de la morfina Derivados de la morfina

• Morfina, codeína, • Heroína Metadona
tebaína • Naloxona Benzomorfanos
Bencilisoquinolinas: • Hidromorfona Fenilpiperidinas:
• Papaverina Derivados de la tebaína
• Meperidina
• Oxicodona • Fentanil
• Buprenorfina • Remifentanil
• Alfentanil
• Sufentanil

Adaptado de Miller Anesthesia 2020

 Tipos de receptores opioides

• μ1 analgesia opioide
• μ2 depression respiratoria
• μ3 supresión immune inducida por opioides

Ream Al-Hasani, Michael R. Bruchas.Molecular Mechanisms of Opioid Receptor-dependent Signaling and Behavior. Anesthesiology
2011 115:1363– 81
Péptidos opioides endógenos

Encefalinas, endorfinas y dinorfinas

• Precursores:
• Preproopiomelanocortina (POMC)
• Preproencefalina
• Preprodinorfina

Comparten la secuencia aminoterminal común de Tyr-Gly-Gly-Phe-

(Met o Leu)
• “motivo de opioides”

Goodman, L. S. (1996). Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics (Vol. 1549). New York: McGraw-
Hill.
 Agonistas y antagonistas del
receptor de opioides

Goodman, L. S. (1996). Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics (Vol. 1549). New York: McGraw-
 Agonistas Agonistas
• Morfina parciales
Clasificación • Hidromorfona • Buprenorfina
• Derivados
de los fenilpiperidí-
nicos
opioides:
interacción con Mixtos Antagonistas

el receptor (agonista/
antagonista)
• Naloxona
• Naltrexona
• Nalbufina
• Pentazocina

Adaptado de Miller Anesthesia 2020

 Efectos
farmacológicos
en modelos
animales
Receptor opioide: estructura general

Goodman, L. S. (1996). Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics (Vol. 1549). New York: McGraw-
 Receptor de opioides

Receptor acoplado a
proteína G

7 dominios
transmembrana

Receptores opioides:
50-70% de homología
en sus genes

Adaptado de Miller Anesthesia 2020

Mecanismos de transducción intracelulares de
los receptores opioides
Incrementa eflujo K+
pos-sináptico:
Hiperpolarización de
la célula

Disminuye la entrada
pre sináptica de Ca+
+ : inhibe liberación
de
naurotransmisores

Inhiben la adenilato
ciclasa: Inhibe la
liberación de
glutamato y
sustancia P
 Agonismo sesgado

Adaptado de Miller Anesthesia 2020

 Acción analgésica de
los opioides Cerebro

• Inhiben la transmisión ascendente de la

información nociceptiva
• Astas posteriores (láminas I, II y V)

Mecanismo central
• Activan los circuitos descendentes de
control del dolor
• Corteza del cíngulo, amígdala, Médula espinal
Mecanismo
tálamo periférico
• Sustancia gris periacueductal
• Bulbo raquídeo: Porción
ventromedial rostral

Ream Al-Hasani, Michael R. Bruchas.Molecular Mechanisms of Opioid Mecanismo

Receptor-dependent Signaling and Behavior. Anesthesiology 2011
115:1363– 81
periférico
 Analgesia por
opioides

• Útiles en dolor nociceptivo

• Poca respuesta en dolor neuropático
• Mejor respuesta en el dolor continuo
basal que en el intermitente y/o
dinámico
• Efecto potente en ambas experiencias:
dimensión sensorial discriminativa y
dimensión motivacional afectiva

Goodman, L. S. (1996). Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics (Vol. 1549). New York: McGraw-
Papel de los opioides en la analgesia de la
inflamación periférica

Expresión de
Liberación de
receptores opioides
opioides endógenos
inducidos por
por celular
inflamación en fibras
inflamatorias
nociceptivas

Barash, P. G. (Ed.). (2009). Clinical anesthesia. Lippincott Williams & Wilkins

 Reciclaje y degradación del receptor de
opioides y su relación con la tolerancia

Adaptado de Miller Anesthesia 2020

Efectos de la activación aguda y crónica del
receptor opioide
Desensibilización: aguda, tolerancia
específica para el receptor, desaparece con
un curso temporal paralelo al aclaramiento
del agonista

Tolerancia: Reducción del efecto máximo • Diferentes respuestas fisiológicas con una diferente tasa de
alcanzable o cambio en la curva dosis- cambio en la tolerancia
respuesta con las dosis repetidas/continuas • Tolerancia cruzada que no es completa

Dependencia: Adaptación, manifestación

de abstinencia al interrumpir el fármaco o
administrar antagonista

Adicción: Uso compulsivo; efectos de

recompensa del fármaco
Goodman, L. S. (1996). Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics (Vol. 1549). New York: McGraw-
 Mecanismos de tolerancia
Disposición de receptores: Los agonistas que causan una internalización
rápida de los receptores opioides también desensibilizan rápidamente la
señalización, pero la sensibilidad puede restaurarse al menos parcialmente
al reciclar los receptores opioides “reactivados”.

Adaptación de los mecanismos de señalización intracelular: Aumento AMP

cíclico.

Sistema de contraadaptación: activación de la PKC, que puede fosforilar y

mejorar la activación de los receptores de glutamato NMDA locales.

Goodman, L. S. (1996). Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics (Vol. 1549). New York: McGraw-
 Efectos neurofisiológicos
de los opioides
• Alteraciones del estado de ánimo y propiedad de recompensa:
• Inhibición de la actividad gabaérgica en el Nac: liberación
de dopamina
• Sedación: sinergia con hipnóticos para producir sedación,
disminución del CAM dosis dependiente
• Neuroendocrinos: Disminución de liberación de cortisol,
testosterona y gonadotropinas, aumento secreción de prolactina
• Miosis
• Incremento del tono muscular (dosis altas)
• Niños mayores y adultos, menor actividad EEG, recién nacidos
actividad epileptiforme

Goodman, L. S. (1996). Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics (Vol. 1549). New York: McGraw-
 Depresión respiratoria
por opioides

Efecto depresivo Baja respuesta

en la generación ventilatoria al
del ritmo aumento del CO2

Efecto sobre los

quimio-
receptores del
cuerpo carotídeo
Disminución de la
y aórtico
FR y VM
disminuye la
respuesta
ventilatoria a la
hipoxia
Dahan, Leon Aarts, Terry W. Smith,. Incidence, Reversal, and Prevention of Opioid-induced Respiratory Depression. Anesthesiology 2010; 112:226 –38
 Hiperalgesia inducida por opioides
Dosis altas, ascendentes, infusiones continuas

Se ha visto con fentanil, mayor riesgo con remifentanil

Sensibilización espinal al glutamato y sustancia P

Kinasa de la sintasa de glicógeno 3 β (GSK-3β) regula plasticidad de receptor NMDA en asta

posterior

Papel del receptor NMDA: Prevención con ketamina

Otras medidas de prevención: buprenorfina, inhibidores de COX-2, metadona.

Adaptado de Miller Anesthesia 2020

 Efectos gastrointestinales

Adaptado de Miller Anesthesia 2020

Otros efectos
Deprimen reflejo de la tos
Cardiovascular:
• Vasodilatación
• ↓ FC + ↓ TA
• Inhibición de barorreceptores (hipotensión ortostática y desmayo)
Liberación de histamina
• Células mastocitos
• Naloxona no revierte este efecto
Prurito
• Principalmente facial en áreas de la nariz
• 60 – 90 % después de una inyección espinal
• No todos los opioides lo generan (ƙ-opioids (e.g., pentazocine))

Barash, P. G. (Ed.). (2009). Clinical anesthesia. Lippincott Williams & Wilkins

 Otros efectos

Contracción del esfínter de Oddi

Disminución de reflejo miccional y aumento del tono del esfínter externo

Inmunosupresión: Inhibición de la activación de NFkB mediado por ON

• Diseminación tumoral
• No control de infecciones

Reducción de la temperatura umbral para vasoconstricción y escalofríos

Goodman, L. S. (1996). Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics (Vol. 1549). New York: McGraw-
Farmacología de opioides específicos
Morfina
Comparación, múltiples
semisintéticos se elaboran a
partir de esta molécula y la
tebaína.

Agonista µ

Vía Oral, Parenteral, Intratecal,

Epidural y Rectal

• 3 – 4 horas IV (i :20 min) o oral (i: 60 min)

Acción durante • 24 horas intratecal
• 12 – 24 horas epidural

Goodman, L. S. (1996). Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics (Vol. 1549). New York: McGraw-
Hill.
Farmacocinética
Morfina

Absorción: GI: rápida y fácil, disponen de

supositorios rectales
Entre mas lipófilos mayor absorción a
través de mucosas
Biodisponibilidad del 25 %: efecto primer
paso

IV biodisponibilidad 100% efecto Morfina pasa con una tasa mas baja la
rápido, entre mas lipófilos que la BHE
morfina

La morfina es Hidrófila, administración Muy Liposolubles mas efectos locales en

raquídea puede generar depresión 24 canal raquídeo (fentanilo, hidromorfona),
horas posterior, por diseminación absorción rápida, depresión respiratoria
cefálica (centros respiratorios) es por concentración en plasma.

Goodman, L. S. (1996). Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics (Vol. 1549). New York: McGraw-
Morfina

• V ½: 2 horas.
• Excreción renal 90%
• Adultos mayores: Vd menor,
perdida función renal 
dosis menores
• Menores de un año
inmadurez hepática
Metabolismo y distribución 33 % ligado a proteínas

Hepático rápido 90%: conjugación

• Dos metabolitos hidrófilos : Morphine-3-glucuronide (M3G) and M6G
y 3,6-glucurónido

5 – 10 % del producto de metabolitos

Agonista MOR
Mayor metabolito. (60%)
Acumular a altas dosis:
No propiedades analgésicas - Perdida de la conciencia
- Depresión respiratoria

Barash, P. G. (Ed.). (2009). Clinical anesthesia. Lippincott Williams & Wilkins.

 Morfina

Acción durante
• 3 – 4 horas IV Presentación:
Se inicia con
(i :20 min) o oral morfina
Ampollas 10 dosis estándar No tiene efecto
(i: 60 min) clorhidrato: Sln
mg/ml de 3 mg cada 4 techo
• 24 horas oral 3% - 1 gota:
a 6 horas
intratecal 1.25 mg.
• 12 – 24 horas
epidural

Goodman, L. S. (1996). Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics (Vol. 1549). New York: McGraw-
Hill.
Algunos efectos adversos
Liberación histamina (broncoespasmo, urticaria e hipotensión)

Depresión respiratoria directa: núcleo acumbens (disminución respuesta a

CO2)

Deprime tono simpático venoso

G-I:
• Espasmo músculo liso biliar
• Estreñimiento

Retención urinaria (espasmo trígono vesical)

Parenteral: sulfitos (anafilaxia)

Goodman, L. S. (1996). Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics (Vol. 1549). New York: McGraw-
Codeína

Mayor eficacia vía oral, disponibilidad 60% (menor metabolismo de primer paso)

• Igual oxicodona y metadona

Fracción (cerca de 10%) de la codeína administrada se O-desmetila para formar morfina

(CYP2D6)

Afinidad excepcionalmente baja por los receptores de opioides

10% de la población
• Efecto analgésico por conversión a morfina caucásica polimorfismo de
la CYP2D6, no la pueden
V ½: 2 – 4 horas transformar a morfina

Goodman, L. S. (1996). Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics (Vol. 1549). New York: McGraw-
Hidromorfona
• 5 veces mas potente morfina
• v ½: 2,6 – 4 mg
Presentación: tab 2.5 y 5 mg amp 2 mg/ml
• Mayor afinidad por el receptor
Dosis: 2.5 a 5 mg cada 4 a 6 h
• Se elimina sin cambios por vía renal

Oxicodona
Metabolismo
• Opioide Semisintético Noroxicodona
• Mas potente que la morfina (N-dealquilación) (Metabolito inactivo)
• Agonista puro de receptores CYP3A4
Mu, y kappa
• No tiene efecto techo Eliminación
>64% Orina) (N-desmetilación) Oximorfona
CYP2D6 (Metabolito activo)
Goodman, L. S. (1996). Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics (Vol. 1549). New York: McGraw-
Buprenorfina

Agonista parcial Mu con propiedades antagonistas débiles

50 veces mayor que la morfina

Menor depresión respiratoria, dependencia y abstinencia

Dosis: titulación analgésica desde un cuarto de parche y se ajusta la dosis según la

respuesta. El parche cambia cada 3.5 días
 μ Parche de Buprenorfina κδ

Alta afinidad por receptor, No tiene efecto deletéreo sobre el

disociación lenta, baja actividad sistema inmune
intrínseca

La vía transdérmica evita el primer

Alta liposolubilidad paso hepático, proporciona
concentraciones estables

Vida media entre 24-60 horas Carece de efecto techo analgésico

 μ Parche de Buprenorfina κδ

• Idealmente debe ser cambiado dos • Parche de 35mcg/h de buprenorfina,

veces a la semana es similar al producido por 60 mg/día
• Estado de equilibrio se alcanza con de morfina oral o un parche de
tercer parche 25mcg/h de fentanilo
• No se altera la liberación cortando el • Puede producir depresión respiratoria
parche severa
• Puede antagonizar efecto de agonistas • No se acumula en paciente renal
mu puros. • No se elimina en diálisis
• Altos requerimientos de otros
opioides
 Dosis del parche de buprenorfina

Pernia A, Torres LM. Tratamiento del dolor oncológico terminal intenso. Revista de la Sociedad Española del Dolor. 2008 Jul;15(5):308-24.
 μ
δ Metadona NMDA

Disminuye recaptación norepinefrina Metabolismo: CYP3A4,

CYP1A2, CYP2D6,
CYP2B6

Alta variabilidad entre pacientes

Eliminación principalmente fecal.
Renal del 4-30% (dependiente de pH
mayor o menor de 6 aprox)
Los pacientes con
metadona perioperatoria
se relacionan con mayor
dosis de otros opioides
en el POP
 μ
δ Metadona
Inicio de acción: VO = 30-60 min
Efecto máximo : VO = 2,5 – 3 hrs
Duración: VO = 4-8 horas (22-48
horas en tratamiento mantenido
con metadona)
NMDA
• Adultos: dosis inicial de 5-10
mg VO c/4-12 horas
dependiendo de la
Tratamient intensidad del dolor.
• Niños: 0.1-0.2 mg/kg VO c/4-
o del dolor 8 horas inicialmente (2-3
severo dosis), posteriormente cada
6-12 h si fuera necesario
(dosis máx. 5-10 mg)
 
 μ
δ Metadona NMDA

Deshabituación a opiáceos a largo plazo Deshabituación a corto plazo

• Inicial = titular a 40 mg/24 h divididos en
• Inicial = 20-30 mg; dosis adicional de 5-
2 dosis.
10 mg si síntomas de abstinencia no
• Mantenimiento = continuar con 40
desaparecen o reaparecen a las 2-4
mg/dosis durante 2-3 días.
horas (dosis total max de 40 mg).
• Retirada = reducir cada 1-2 días,
• Mantenimiento = 80-120 mg/24 h
manteniendo síntomas de abstinencia
(titulación en incrementos semanales tolerables; pacientes hospitalizados
de 10 mg/día). pueden tolerar reducciones de 20%
• Retirada = de forma gradual, dosis/día.
disminución paulatina de <10% de
dosis mantenimiento/10-14 días.
Tramadol
Análogo de la
codeína sintético
Agonista débil
de los
V ½ 6 horas
receptores de
opioides μ

Inhibición de la
Metabolismo
captación de
hepático y
noradrenalina y
excreción renal
serotonina

Mezcla racémica
(solo el Biodisponibilidad
enantiómero + se 100% IM y 68%
une al receptor VO
μ)
Goodman, L. S. (1996). Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics (Vol. 1549). New York: McGraw-
Hill.
Tramadol

Efectos adversos

• Comunes: náusea, vómito, mareos, boca seca, sedación y cefalea.

• Exacerbar crisis convulsivas o desencadenarlas

Goodman, L. S. (1996). Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics (Vol. 1549). New York: McGraw-
Hill.
Tapentadol

Farmacocinética
Agonista en el • Dosis oral se absorbe
Comprimidos de
receptor µ opioide rápidamente en un 32%
Potencia entre • 20 % adherido a 50mg, 75mg o
del SNC e inhibidor
morfina y tramadol proteínas 100mg cada 4 – 6
de la receptación • Metabolismo hepático horas
de noradrenalina. (metabolitos inactivos)
y excreción renal
Piperidinas

Lipófilos

• Pasan rápidamente la barrera

hematoencefalica
Fentanil, alfentanil, sufentanil y
remifentanil

Metabolismo hepático (CYP 450)

• Excepto el remifentanil (Esterasas

no especificadas en sangre)
• V1/2 sensible al contexto de 2 min
• Aclaramiento 3 – 5 L/min

Barash, P. G. (Ed.). (2009). Clinical anesthesia. Lippincott Williams & Wilkins.

Fentanil
Opioide sintético

Uso extenso por su inicio de acción rápido

100 veces mas potente que la morfina

Agonista de los receptores opiáceos µ y kappa

Lipofilico (cruza rápidamente la BHE)

Vías administración: intratecal, transdermico, IV

V ½ eliminación 3 – 4 horas

Tórax leñoso (0,5 mcg/kg/min)

Goodman, L. S. (1996). Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics (Vol. 1549). New York: McGraw-
Hill.
Remifentanil
Rápido efecto en todo sentido incluso respiratorio

Ventilación espontanea a dosis de infusión

• < 0.1 to 0.2 μg/kg/min
100 – 200 veces mas potente que la morfina

En combinación con inhalados disminuye los requerimientos de MAC y genera un despertar mas
rápido

Síndrome de hiperalgesia por opioides

• Morfina 30 – 45 minutos antes del final de la cirugía
• 50 mcg de fentanil 5 – 10 minutos antes de finalizar la cirugía
• Ketamina 0.125 mg/kg antes de finalizar la cirugía

Barash, P. G. (Ed.). (2009). Clinical anesthesia. Lippincott Williams & Wilkins.

Meperidina
No se recomienda
No usar mas de 48
agonista receptor el uso de
Grupo de las horas o dosis
μ, Principalmente a meperidina para
fenilpiperidinas mayores a 600 mg
nivel SNC tratar el dolor
día
crónico

Efecto analgésico a
Euforia, depresión Menos
los 15 minutos
V ½ 3 horas respiratoria y estreñimiento y
máximo efecto a la
sedación retención urinaria
hora

Metabolito
normeperidina (v ½
15 – 20 horas) –
Convulsiones

Goodman, L. S. (1996). Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics (Vol. 1549). New York: McGraw-
Hill.
 Naloxona

Antagonista Respuesta
competitivo no dependiente de dosis Dosis inicial titulada: Inicio de acción: 2
específico de los y vida media del 0,4-0,8 mcg minutos
receptores μ,δ,κ opioide causante

Vida media de Riesgo de Infusión: 4-5

eliminación: 30 min renarcortización mcg/kg/hora

Albert Dahan, Leon Aarts Terry W. SmithIncidence. Reversal, and Prevention of Opioid-induced Respiratory Depression. Anesthesiology 2010; 112:226 –38
 Naloxona: efectos
adversos
Liberación de catecolaminas,
vasoconstricción

Si se titula según el efecto es un

medicamento seguro

Albert Dahan, Leon Aarts Terry W. SmithIncidence. Reversal, and Prevention of Opioid-induced Respiratory Depression. Anesthesiology 2010; 112:226 –38
Rotación de opioides
Rotación de opioides
 Rotación de opioides
Rotación de Opioides  Equivalencia analgésica:
• No son científicamente precisas – variabilidad interindividual

Cambiar ruta de administración permite evadir metabolismo primer paso = Disminución

dosis IV vs oral

Al rotar opioide, hay tolerancia cruzada incompleta  Permite disminuir dosis total un 25 –
50% cuando el dolor está controlado
• Dosis equivalente de Metadona se disminuye un 75% (dosis máxima 30 mg/día)

Benzon, Honorio T., et al. Essentials of Pain Medicine. 4th ed., Elseiver, 2018
Reglas para la rotación de opioides

1.Único método, 2. Los cálculos se

única tabla de inician a partir de
referencia para la dosis total diaria Dos estilos:
conversión (en 24 horas)

3. Cambio de Tabla de dosis Factor de

opioide: equianalgésicas: conversión;
disminución del regla de 3 secuencia de 5 pasos
4. Ningún cálculo
25-50% de la dosis
sustituye el criterio
calculada
ni la experiencia
(promedio 30%).
clínica
La tolerancia
cruzada no es del
100% Andrés Hernández-Ortiz. Equianalgesia y rotación opioide en el perioperatorio. Revista Mexicana de
Anestesiología. Vol. 38. Supl. 1 Abril-Junio 2015 pp S172-S174
Estilo No. 1

• Ejercicio: 200 mg tramadol IV a morfina oral

• 100 mg Tramadol IV = 30 mg morfina oral
• Resultado: 60 mg de morfina oral

Andrés Hernández-Ortiz. Equianalgesia y rotación opioide en el perioperatorio. Revista Mexicana de Anestesiología. Vol. 38. Supl. 1 Abril-Junio 2015 pp S172-S174
Estilo No. 2 Con
factor de
conversión

Andrés Hernández-Ortiz. Equianalgesia y rotación opioide en el perioperatorio. Revista Mexicana de Anestesiología. Vol. 38. Supl. 1 Abril-Junio 2015 pp S172-S174
Rotación de opioides
Andrés Hernández-Ortiz. Equianalgesia y rotación opioide en el perioperatorio. Revista Mexicana de Anestesiología. Vol. 38. Supl. 1 Abril-Junio 2015 pp S172-S174
Rotación de opioides
Rotación de opioides
Productos de liberación prolongada:
•No usar para dolor agudo

•Uso para mantenimiento de dolor controlado

 Fácil adherencia

•Parches de Fentanil:
 Niveles séricos significativos a las 12 – 18 horas
(transición)
 Cambio cada 48 - 72 horas
 Mapa realizado por el INSTITUTO NACIONAL DE CIENCIAS MÉDICAS Y NUTRICIÓN "SALVADOR ZUBIRÁN" y su última modificación fue en el 2017
Ejercicio
Ejercicio
Gracias…