FARMACOLOGIA DE LA ANALGESIA

ANALGECICOS SEDANTES U OPIACEOS

OPIOIDES Y OPIACEOS
Opioides

• Son fármacos con actividad tipo morfina que producen analgesia (el umbral del dolor) sin
pérdida de la conciencia y puede inducir tolerancia y dependencia física.
• Los opioides son también conocidos como analgésicos narcóticos.

Opiáceos

• Son drogas derivadas del opio (por ejemplo, morfina, heroína), un exudado en polvo seco de la
cápsula de la fruta (amapola) de la planta Papaver somniferum.
• Alcaloides del opio (ej: la tebaína) se utilizan para hacer los opioides semisintéticos. Otros
opiáceos se preparan sintéticamente (ej: metadona).

El opio contiene más de 20 alcaloides

Péptidos endógenos (Opiopeptinas)

• Son sustancias naturales de nuestro organismo que tienen una actividad similar a los opiáceos.
• Se localizan en áreas discretas SNC y en una serie de tejidos periféricos, incluyendo el tracto GI,
riñones y del tracto biliar. Se derivan de diferentes precursores polipeptídicos.
o Preproopiomelanocortina (POMC) contiene b-endorfinas (hormona corticotropina [ACTH]
y también hormona estimulante de melanocitos).
o Preproencefalina contiene los pentapéptidos meta-encefalina y leu-encefalinas.
o Preprodinorfina contiene dinorfinas A y B y neoendorfinas A y B

Péptidos opioides endógenos

Funciones propuestas

• Regulación respiratoria
• Control de la temperatura
• Control de la ingesta
• Sistemas intracerebrales de
recompensa
• Regulación del estrés (patología
psiquiátrica)
• Mecanismos nociceptivos

CONCEPTOS
• Nocicepción: percepción del estímulo doloroso.
 • Dolor: experiencia subjetiva que ocurre como consecuencia de un suceso no deseado y
generalmente asociado a daño tisular y que incluye un importante componente emocional
• Hiperalgesia: aumento del dolor en respuesta a un estímulo de poca intensidad
• Alodinia: dolor producido en respuesta a un estímulo normalmente no doloroso.

La analgesia es distinta para cada persona incluso cuando el estimulo es le mismo.

NOCIOCEPTORES
Los nociceptores son un grupo especial de receptores sensoriales capaces de diferenciar entre
estímulos inocuos y nocivos. Son terminaciones periféricas (piel, órganos) de las fibras aferentes
sensoriales primarias.

Reciben y transforman los estímulos locales a nivel periférico, en potenciales de acción que son
transmitidos a través de las fibras aferentes sensoriales primarias hacia el SNC.

El umbral de dolor de estos receptores no es constante y depende del tejido donde se encuentren

NOCICEPTORES CUTÁNEOS
Presentan un alto umbral de estimulación y sólo se activan ante estímulos intensos y no tienen actividad
en ausencia de estímulo nocivo. Existen de 2 tipos:

• Nociceptores A- δ situados en la dermis y epidermis. Son fibras mielínicas con velocidades de

conducción alta y sólo responden a estímulos mecánicos.
• Nociceptores C amielínicos, con velocidades de conducción lenta. Se sitúan en la dermis y
responden a estímulos de tipo mecánico, químico y térmico, y a las sustancias liberadas de daño
tisular.

NOCICEPTORES MÚSCULO ARTICULARES

En el músculo:

• Los nociceptores A- δ responden a contracciones mantenidas del músculo, y

• Los de tipo C, responden a la presión, calor, e isquemia muscular (dolor al hacer ejercicio)

En las articulaciones:

• También existen estos dos tipos de nociceptores y se sitúan en la cápsula articular, ligamentos,
periostio y grasa, pero no en el cartílago

NOCICEPTORES VISCERALES
La mayor parte son fibras amielínicas.

Existen de dos tipos:

• Los de alto umbral, que sólo responden a estímulos nocivos intensos. → cólicos
• Los inespecíficos que pueden responder a estímulos inocuos o nocivos
SITIOS PUTATIVOS DE ACCION DE LOS ANALGESICOS
OPIOIDES
Sitios de acción en la vía aferente de la transmisión del dolor
desde la periferia a los centros del SNC.

A: acción directa de los opioides en tejidos periféricos dañados o

inflamados.

B: Inhibición también ocurre en la medula espinal

C: Posibles sitios de acción en el tálamo.

Los opioides pueden actuar a distintas escalas, periféricos,

medula y SNC.

ACCIÓN ANALGÉSICA OPIOIDE EN LA VÍA I NHIBITORIA DESCENDENTE

Sitios de acción de opioides en neuronas que modulan el dolor en el cerebro medio y médula incluyendo:

• El área gris periacueductal del cerebro medio (A)

• La médula rostral ventral (B)
• El locus coeruleus que indirectamente controla la vía de transmisión del dolor por aumento de la
inhibición descendente hacia la asta dorsal (C).

Hay control de subida y de bajada del dolor.

NEUROQUÍMICA DEL DOLOR

Las fibras A y C liberan transmisores excitatorios (Sustancia P, Glutamato, y Péptido relacionado con el
gen de la calcitonina o CGRP), → (R) específicos e inducen la despolarización de las neuronas de
segundo orden → transmiten la información a SNC

La transmisión excitatoria en su camino cortical va recibiendo la modulación de los sistemas inhibitorios.

Estos sistemas están formados por transmisores y receptores capaces de disminuir la liberación de
transmisores excitatorios y la excitabilidad neuronal.

Los sistemas inhibitorios mejor conocidos son:

• Opioides
• Alfa adrenérgicos
• Colinérgicos
• Gabaergico

MECANISMO DE ACCIÓN
Los opioides como la morfina se cree que imitan los efectos de opiopeptinas u opiodes endógenos por
la interacción con uno o varios más receptores distintos, distribuidos a nivel de la columna, SNC,
cerebelo y corteza cerebral.

• Mu (𝝁) (Mu Opioid Peptide receptor, MOP)

o 𝝁1 Alta afinidad, analgésia supraespinal, euforia, miosis
o 𝝁2 Baja afinidad, constipación, depresión respiratoria, dependencia física
• Kappa (k) (Kappa Opioid Peptide receptor, KOP)
o 𝜿1 efectos psicomiméticos (miosis), disforia, sedación, analgesia Espinal
o 𝜿2 propiedades todavía desconocidas
o 𝜿3 Analgesia supraespinal
• Delta (𝜹) (Delta Opioid Peptide receptor, DOP)
o Analgesia espinal y supra espinal, depresión respiratoria, alucinación

Son receptores metabotrópicos

➔ Acoplados a proteínas Gi (inhibitoria)

➔ Estimulan a adenilato ciclasa que
disminuye el AMPc modulándose la
transmisión del impulso nervioso.

Receptores opiáceos

• Los Opioides producen analgesia y otras acciones por mecanismos no del todo conocidos.
• Todos los opioides activan una proteína Gi, inhibitoria
• Inhiben la actividad de adenilato ciclasa (AC), resultando en la disminución de AMPc y
fosforilación de proteínas intracelulares.
• Promueven la apertura de canales de K+ (aumento en la conductancia)→hiperpolarización →
incapaz de recibir un potencial de acción.
• Cierran los canales de calcio dependientes de voltaje en terminaciones nerviosas para inhibir la
liberación de NT (glutamato y sustancia P en medula espinal)

LOS MECANISMOS POTENCIALES DE LOS RECEPTORES DE FÁRMACOS

ANALGÉSICOS.
Los estímulos de dolor pueden ser atenuados en la periferia (en condiciones inflamatorias) por opioides
de acción en los receptores opioides (MOR) o bloqueado en el axón aferente por los anestésicos locales.
 Los potenciales de acción de llegar a la asta
dorsal pueden ser atenuados en el botón
presináptico por los opioides, antagonistas del
Ca+2, agonistas a2, y, posiblemente, por los
fármacos que aumentan las concentraciones
sinápticas de Noradrenalina mediante el
bloqueo de la recaptación.

Los opioides también inhiben la neurona

postsináptica, así como ciertos antagonistas
del neuropéptido que actúan sobre
taquicininas (NK1) y otros receptores de
neuropéptidos

CIRCUITO LOCAL DEL TRONCO CEREBRAL

RESPONSABLE DEL EFECTO MODULADOR DE LA
ANALGESIA MEDIADA POR EL RECEPTOR OPIOIDE (MOR)
EN LAS VÍAS DESCENDENTES.
La neurona inhibidora del dolor es indirectamente activada por opioides
(exógenos o endógenos), la cual inhibe una interneurona inhibitoria
(GABA).

Esto se traduce en un aumento de la inhibición del procesamiento

nociceptivo en la asta dorsal de la médula espinal
LOS OPIOIDES
Elevan el umbral al dolor por la interrupción de la
transmisión del dolor a través de vías ascendentes
(sustancia gelatinosa en la asta dorsal de la
médula espinal, a nivel del tálamo ventro-caudal) y
la activación de las vías moduladoras
descendentes (área gris periacueductal del
cerebro medio, la médula rostral ventral) en el
SNC.

Los opioides también elevan el umbral al dolor por

la acción de neuronas sensoriales periféricas.

Los opioides disminuyen la reactividad emocional

al dolor a través de acciones en las áreas límbicas
del SNC. (al principio siempre hay una reacción de
bienestar, ya que cesa el dolor crónico ej. Cáncer
óseo)

FARMACOS OPIACEOS

Estructura:

Prototipo→ morfina

• Estructura rígida en forma de T

• 2 anillos planos A y B
• 2 anillos alifáticos perpendiculares C y D

Clasificación:

• Agonistas puros→ morfina y codeína

• Antagonistas → naloxona (única comercializada en chile)
• Agonistas parciales/ mixtos → pentazocina

Agonista parcial: tiene una actividad intrínseca menor a 1, no alcanzan una respuesta máxima.

Agonista total: tiene una actividad intrínseca igual a 1 (al 100%), alcanza la mayor respuesta en tejidos
específicos y no necesitan alcanzar todos los receptores para generar la respuesta.

Receptores delta y capa están expresados en menor medida en los tejidos. Etorfina es un agonista puro
con afinidad por todos los receptores.
EFECTOS FARMACOLÓGICOS: MORFINA
Analgesia

• supraespinal (μ)
• espinal (kappa)
• periférica (delta)

No son anestésicos. Inhiben, pero no suprimen la nocicepción. LA MORFINA NO ES UN

ANESTESICO, un paciente que este con perdida de conciencia no necesariamente esta desconectado
de la nocicepción.
Eliminan el componente afectivo y aumentan la capacidad para soportar el dolor
Menor eficacia para el control del dolor neuropático
Estado general (SNC)
• Bienestar, euforia o por el contrario, sedación y estupor (depende de la situación ambiental y
personal)
Depresión del centro respiratorio (μ)
Inhibición del reflejo de la tos
Constricción pupilar (excepto meperidina) → inhibe el núcleo oculomotor

Acciones gastrointestinales
• Náuseas y vómitos (área postrema del SNC)
• Disminución de la actividad neurógena y de la motilidad
• Aumento de tono intestinal
• Cierre de esfínteres

Acciones cardiovasculares
• Hipotensión y bradicardia (importante)
• Alivio de edema agudo de pulmón y distrés respiratorio
Efectos neuroendocrinos
• Aumenta ACTH, prolactina y ADH
• Inhibe FSH, LH y TSH

Liberación de histamina. Reacción anafiláctica

ASPECTOS FAMRACOCINÉTICOS
Administración:

• Oral
• Inyección (i.v., i.m., s.c.)
• Intratecal

Efecto de primer paso hepático.

• Biodisponibilidad 15-64%. Variada por lo que no existe dosis única de morfina, además el dolor
es una sensación distinta entre las personas.

Metabolismo hepático (oxidación + glucuronización)

• % metabolito inactivo morfina 3-glucurónido (más abundante)

• % metabolito activo morfina 6-glucurónido
• Recirculación enterohepática

t1/2 ~ 3-4 h duración de acción 3-6

EFECTOS ADVERSOS
• Náuseas, vómitos
• Estreñimiento (baja del tono abdominal importante), retención urinaria
• Disforia, alucinaciones
• Depresión respiratoria
• Hipotensión postural

TOLERANCIA A MORFINA → EFECTO MÁS IMPORTANTE DE LOS OPIACEOS

Pérdida progresiva del efecto farmacológico.

Disminución de la eficacia aparente del fármaco con la administración continua o repetida y que después
de la eliminación del agonista desaparece a largo de varias semanas

Aumento de la dosis requerida para producir un efecto farmacológico determinado.

Menor fenómeno de tolerancia para estreñimiento, constricción pupilar o depresión respiratoria

Tolerancia cruzada entre opiáceos. Tolerancia a morfina indica tolerancia a otros fármacos opiáceos.
Tolerancia:

• Mecanismo mediado por alteraciones post-receptor (disminuye la inhibición de la Adenilato

Ciclasa)
• Sin alteración de afinidad o nº de receptores. Se propone que podría haber una internalización
de los receptores habiendo un menor efecto con la misma dosis habitual.

DEPENDENCIA
Se produce durante un estado de tolerancia. No hay dependencia sin tolerancia. Para que alguien sea
dependiente debe ser tolerante primero.

Estado de adaptación manifestado por síndrome de abstinencia específico para el receptor/clase

farmacológica.

Ocasionado por interrupción de la exposición al fármaco (abstinencia) o por administración de un

antagonista.

Psicológica, pero los síntomas son principalmente físicos.

Física

• Síndrome de abstinencia
o Hiperactividad en estructuras previamente inhibidas: Adenilato ciclasa
o Liberación de a.a. excitadores, activación de microglías y astrocitos e inicio de procesos
apoptóticos. La abstinencia idealmente debe tratarse
• Sintomatología central y vegetativa:
o Irritabilidad, midriasis, fiebre, sudoración, piloerección, náuseas y vomito, insomnio,
inquietud, ansiedad (2 días)
o Desaparece en 8-10 días

CARACTERISTICAS DE LA ANALGESIA OPIÁCEA

• Actúan sobre el factor perceptivo y emocional del dolor.
• Útiles en dolor leve, moderado e intenso.
• Actúan sobre prácticamente todo tipo de dolor.
• Se acompaña de un efecto sedante.
• Euforia. Ocasionalmente disforia.
• Dependiendo de la dosis: letargo, oscuridad mental, incapacidad para concentrarse, reducción
de la agudeza visual, apatía hasta sueño.
• Se desarrolla tolerancia farmacodinámica al efecto analgésico.
Alcaloides Derivados Agonistas Agonistas- Antagonistas
naturales y sintéticos parciales antagonistas puros
derivados
semisintéticos

→Heroína(droga →Meperidina. →Buprenorfina →Nalorfinas →Naloxona

de mayor →Fentanil →Pentazocina →Naltrexona
dependencia) →Metadona.
→Morfina
→Codeína

HEROÍNA

• Acción analgésica similar a Morfina pero de menor duración.

• Alto índice de efectos euforizantes (tiempos cortos ya que dura menos).
• Dependencia más rápida que morfina.
• Importancia toxicológica legal.

CODEINA

• Administración oral. P.a para jarabes para la tos

• Mantiene los efectos de morfina, pero en mucho menor intensidad.
• Potencia antitusígena similar a Morfina.

MEPIRIDINA

• Administración Parenteral
• Menor potencia analgésica, más rápida y de menor duración que Morfina. Se usa para ir bajando
la morfina cuando un paciente ya esta con tolerancia.
• Escasa acción antitusígena.
• Efecto espasmogénico menor. Incluso en dosis altas relaja músculo liso.
• Contraindicada en pacientes con taquicardia supraventricular o infarto del miocardio como
también en anestesia general

FENTANIL
 • Administración oral o parenteral.
• Mayor potencia analgésica CA (80 veces más), más rápida y corta que morfina.
• Pocos efectos cardiovasculares.
• Se usa en neuroleptoanalgesia en combinación con Droperidol.
• Útil en dolor crónico en forma de parches dérmicos

METADONA

• Administración oral o parenteral.

• Analgesia similar a Morfina pero de mayor duración.
• Lento desarrollo de tolerancia.
• Síndrome de abstinencia tardío y de menor intensidad que Morfina.
• Útil como sustituto de Morfina en adictos

TRAMADOL

• Administración oral o parenteral.

• Analgesia moderada.
• Mecanismo dual: poca afinidad por receptores opiáceos, incrementa actividad de sistemas
serotoninérgicos y adrenérgicos tronco espinales inhibiendo recaptación de aminas.
• Menor depresión respiratoria y anti cinética gastrointestinal.
• Poca adicción

BRUPRENORFINA

• Mayor potencia analgésica y de mayor duración que Morfina.

• Síndrome de abstinencia de menor intensidad que Morfina.
• Útil como sustituto de Morfina en adictos.
• También se utiliza en parches.

NALORFINA-PENTAZOCINA

• Agonistas de receptores kappa.

• Antagonistas de receptores mu.
• Pueden producir disforia y efectos psicotomiméticos: pánico, desorientación, alucinaciones
visuales, sensación de borrachera.
• Uso: alivio de dolor moderado a intenso, fármaco preoperatorio

USOS CLINICOS AGONISTAS OPIOIDES

• Dolor.
• Anestesia (Fentanilo).
• Edema agudo del pulmón (Morfina).
• Supresión de la tos (Codeína, Folcodina, Dextrometorfano).
• Regulación del ritmo respiratorio (Morfina)
 • Cuadros diarreicos (Codeína, Loperamida, Difenoxilato, Tintura de opio).

NALOXONA-NALTREXONA → ANTAGONISTA

• Antagonizan todos los receptores opiáceos.

• Revierten depresión respiratoria de los analgésicos sedantes y también de otros depresores del
SNC (Protóxido de nitrógeno, Pentobarbital, Diazepam).
• Útil en la hipotensión asociada al shock de diverso origen (naloxona).
• Previenen las recaídas en adictos (naltrexona).

TARATMIENTO ESCALONADO

Dolor leve o moderado → AINEs coadyuvantes

Dolor que persiste o aumenta → opiáceos

menores, AINEs coadyuvantes

Dolor que persiste o aumenta →opiáceos mayores,

AINEs coadyuvantes

No hay analgésicos mayores que los opiáceos, si

el cuadro viene asociado con inflamación se
utilizan AINEs, antiinflamatorios.

Los dolores más intensos son metastásicos, dolores del SNC, neuropáticos, cálculos renales, entre
otros.

Los opiáceos deben ser de última elección, y los sintéticos una vez que la morfina ya no tiene efectos
deseados en el paciente.