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C A P Í T U L O
Agonistas y antagonistas
opioides*
Mark A. Schumacher, PhD MD; Allan I. Basbaum,
PhD y Ramana K. Naidu, MD
CASO DE ESTUDIO
Un hombre de 60 años con antecedentes de uso de metanfetami-
na y enfermedad pulmonar obstructiva crónica moderada se
presenta en el departamento de emergencia con una fractura de
Desde hace mucho tiempo se sabe que la morfina, prototipo de
agonista de opioides, alivia el dolor intenso con notable eficacia. La
adormidera (amapola) es la fuente del opio crudo del que Sertür-
ner aisló en 1803 la morfina, el alcaloide puro, y lo nombró por
Morfeo, el dios griego de los sueños. Sigue siendo el estándar con-
tra el que se comparan todas las drogas que tienen una fuerte ac-
ción analgésica. Estos fármacos se conocen colectivamente como
opioides e incluyen no sólo los derivados alcaloides naturales y
semisintéticos del opio, sino también derivados sintéticos, otros
fármacos similares a los opioides cuyas acciones están bloqueadas
por el antagonista no selectivo naloxona, más varios péptidos en-
dógenos que interactúan con los diferentes subtipos de receptores
opioides.
◼ FARMACOLOGÍA BÁSICA
DE LOS OPIOIDES
Fuente
El opio, la fuente de la morfina, se obtiene de la amapola, Papaver
somniferum y el P album. Después de la incisión, la vaina de semillas
de la amapola exuda una sustancia blanca que se convierte en una
goma marrón que es el opio crudo. El opio contiene muchos alca-
loides, el principal es la morfina, que está presente en una concen-
tración de alrededor de 10%. La codeína también se puede encon-
trar en el opio y se sintetiza comercialmente a partir de la morfina.
* En memoria de Walter (Skip) Way, MD.
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31
cadera por un accidente automovilístico. Él se queja de dolor in-
tenso. ¿Cuál es el tratamiento inmediato más apropiado para su
dolor? ¿Se necesitan precauciones especiales?
Clasificación y química
El término opioide describe todos los compuestos que actúan en
los receptores opioides. El término opiáceo describe específica-
mente los alcaloides naturales: morfina, codeína, tebaína y papave-
rina. Por el contrario, el narcótico se utilizó originalmente para des-
cribir los medicamentos inductores del sueño, pero en Estados
Unidos, el empleo de este término se ha modificado y ahora tiene
implicaciones legales.
Los fármacos opioides incluyen agonistas completos, agonistas
parciales y antagonistas: medidas de actividad o eficacia intrínseca.
La morfina es un agonista completo en el receptor μ (mu)-opioide,
el principal receptor de los analgésicos opioides (cuadro 31-1). Los
opioides también pueden diferir en la afinidad de unión del recep-
tor. Por ejemplo, la morfina muestra una mayor afinidad de unión
en el receptor μ-opioide que la codeína. Otros subtipos de recepto-
res opioides incluyen receptores de nocicepción δ (delta) y κ (ka-
ppa)/subtipo 1(ORL-1, opioid receptor-like subtype 1) similares a los
receptores de opioides. La sustitución simple de un grupo alilo en
el nitrógeno de la morfina agonista completa más la adición de un
único grupo hidroxilo y da como resultado la naloxona, un fuerte
antagonista de los receptores μ. Las estructuras de algunos de estos
compuestos se muestran más adelante en este capítulo. Algunos
opioides, por ejemplo, nalbufina, un agonista-antagonista mezcla-
do, son capaces de producir un efecto agonista (o agonista parcial)
en un subtipo de receptor opioide y un efecto antagonista en otro.
Las propiedades de activación y las afinidades del receptor de los
analgésicos opioides pueden ser manipuladas por la química far-
macéutica; además, ciertos analgésicos opioides se modifican en el
hígado, dando como resultado compuestos con mayor acción anal-
gésica. Desde el punto de vista químico, los opioides derivados del
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554 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central

CUADRO 31-1 Subtipos de receptores opioides, sus
funciones y sus afinidades peptídicas
endógenas
Subtipo de
receptor Funciones
μ (mu) Analgesia supraespinal y
espinal; sedación; inhibi-
ción de la respiración; re-
traso en el tránsito gas-
trointestinal; modulación
de la liberación de hormo-
nas y neurotransmisores
δ (delta) Analgesia supraespinal y
espinal; modulación de la
liberación de hormonas y
neurotransmisores
κ (kappa) Analgesia supraespinal y
espinal; efectos psicomi-
méticos; retraso en el trán-
sito gastrointestinal
opio pertenecen al grupo fenantreno e incluyen cuatro o más ani-
llos fusionados, mientras que la mayoría de los opioides sintéticos
son moléculas más simples.
Péptidos opioides endógenos
de la médula espinal. Se producen niveles aumentados de dinorfi-
na en el asta dorsal después de la lesión y la inflamación del tejido.
Este nivel elevado de dinorfina se propone para aumentar el dolor e
inducir un estado de sensibilización e hiperalgesia de larga duración.
Afinidad del La acción pronociceptiva de la dinorfina en la médula espinal
péptido opioide parece ser independiente del sistema del receptor opioide. Más allá
endógeno de su papel en el dolor, los agonistas del receptor opioide κ tam-
bién pueden funcionar como agentes antipruriginosos.
Endorfinas >
encefalinas >
El receptor principal para este novedoso sistema es el subtipo 1
dinorfinas de receptor opioide de orfanina acoplado a proteína G (ORL1). Su
ligando endógeno ha sido denominado nociceptina por un grupo
de investigadores y FQ orfanina por otro grupo. Este sistema ligan-
do-receptor se conoce actualmente como el sistema N/OFQ. La no-
ciceptina es estructuralmente similar a la dinorfina, excepto por la
Encefalinas > ausencia de una tirosina N-terminal; sólo actúa en el receptor
endorfinas y ORL1, ahora conocido como receptor del péptido opioide nocicep-
dinorfinas tina (NOP, nociceptin opioid peptide receptor). El sistema N/OFQ se
expresa ampliamente en el SNC y la periferia, lo que refleja su bio-
Dinorfinas >> logía y farmacología igualmente diversas. Como resultado de expe-
endorfinas y rimentos usando ligandos del receptor NOP altamente selectivos,
encefalinas
el sistema N/OFQ se ha implicado tanto en la actividad pro y anti-
nociceptiva como en la modulación de los procesos de recompensa
de la droga, aprendizaje, estado de ánimo, ansiedad, proceso de la
tos y de parkinsonismo.
Farmacocinética de los opioides exógenos
Las propiedades de los opioides clínicamente importantes se resu-
men en el cuadro 31-2.

Los alcaloides opioides (p. ej., la morfina) producen analgesia a tra-
vés de acciones en los receptores del sistema nervioso central
(SNC) (CNS, central nervous system) que también responden a cier-
tos péptidos endógenos con propiedades farmacológicas similares
a los opioides. El término general usado actualmente para estas
sustancias endógenas es péptidos opioides endógenos.
Se han descrito tres familias de péptidos opioides endógenos:
las endorfinas, los pentapéptidos encefalinas (metionina-encefali-
na [met-encefalina] y leucina-encefalina [leu-encefalina]) y las di-
norfinas. Estas tres familias de péptidos opioides endógenos tie-
nen afinidades superpuestas por los receptores opioides (cuadro
31-1).
Los péptidos opioides endógenos se derivan de tres proteínas
precursoras: prepro-opiomelanocortina (POMC, prepro-opiomela-
nocortin), preproencefalina (proencefalina A) y preprodinofina
(proencefalina B). El POMC contiene la secuencia met-encefalina,
la β-endorfina y varios péptidos no opioides, que incluyen la hor-
mona adrenocorticotrópica (ACTH, adrenocorticotropic hormone), la
β-lipotropina y la hormona estimulante de los melanocitos. La pre-
proencefalina contiene seis copias de met-encefalina y una copia
de leu-encefalina. Leu- y met-encefalina tienen una afinidad ligera-
mente mayor para el receptor δ (delta) que para el receptor opioide μ
(cuadro 31-1). La preprodinorfina produce varios péptidos opioi-
des activos que contienen la secuencia leu-encefalina. Éstos son
dinorfina A, dinorfina B y neoendorfinas α y β. Los estímulos dolo-
rosos pueden provocar la liberación de péptidos opioides endóge-
nos bajo el estrés asociado con el dolor o la anticipación del dolor,
y disminuyen la percepción del dolor.
A diferencia de la actividad analgésica de las leuencefalinas y
metencefalinas, es tema de controversia si existe una acción analgé-
sica de la dinorfina A por medio de su unión a los receptores ĸ de
opioides. La dinorfina A también se encuentra en el asta dorsal
A. Absorción
La mayoría de los analgésicos opioides se absorben bien cuando se
administran por vía subcutánea, intramuscular y oral. Sin embar-
go, debido al efecto de primer paso, la dosis oral del opioide (p. j.,
morfina) para provocar un efecto terapéutico puede necesitar ser
mucho más alta que la dosis parenteral. Como existe una conside-
rable variabilidad entre los pacientes en el metabolismo de primer
paso de los opioides, es difícil predecir una dosis oral efectiva. Cier-
tos analgésicos como la codeína y la oxicodona son efectivos por
vía oral porque tienen un metabolismo de primer paso reducido.
Al evitar el metabolismo de primer paso, la insuflación nasal de
ciertos opioides puede dar como resultado niveles terapéuticos en
sangre rápidamente. Otras vías de administración de opioides in-
cluyen mucosa oral a través de pastillas y la vía transdérmica a tra-
vés de parches. Este último puede proporcionar la entrega de anal-
gésicos potentes durante días.
B. Distribución
La absorción de opioides por varios órganos y tejidos es una fun-
ción de factores fisiológicos y químicos. Aunque todos los opioides
se unen a proteínas plasmáticas con afinidad variable, los fármacos
abandonan rápidamente el compartimiento sanguíneo y se locali-
zan en las concentraciones más altas en tejidos altamente perfun-
didos como el cerebro, los pulmones, el hígado, los riñones y el ba-
zo. Las concentraciones de fármaco en el músculo esquelético
pueden ser mucho más bajas, pero este tejido sirve como reservo-
rio principal debido a su mayor volumen. Aunque el flujo de san-
gre al tejido graso es mucho más bajo que a los tejidos altamente
perfundidos, la acumulación puede ser muy importante, particu-
larmente después de la administración frecuente de altas dosis o
infusión continua de opioides altamente lipófilos que se metaboli-
zan lentamente, por ejemplo, el fentanilo.

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CAPÍTULO 31 Agonistas y antagonistas opioides 555

CUADRO 31-2 Analgésicos opioides comunes

Receptor efectos1 Dosis

Nombre aproximadamente Oral: relación de Duración de la
genérico μ δ κ equivalente (mg) potencia parenteral analgesia (horas) Eficacia máxima

Morfina2 +++ + 10 Bajo 4-5 Alto

Hidromorfona +++ 1.5 Bajo 4-5 Alto
Oximorfona +++ 1.5 Bajo 3-4 Alto
Metadona +++ 103 Alto 4-6 Alto
Meperidina +++ 60-100 Medio 2-4 Alto
Fentanilo +++ 0.1 Bajo 1-1.5 Alto
Sufentanilo +++ + + 0.02 Parenteral solamente 1-1.5 Alto
Alfentanilo +++ Titulado Parenteral solamente 0.25-0.75 Alto
4 5
Remifentanilo +++ Titulado Parenteral solamente 0.05 Alto
LevorfaNol +++ 2-3 Alto 4-5 Alto
Codeína ± 30-60 Alto 3-4 Bajo
6
Hidrocodona ± 5-10 Medio 4-6 Moderado
Oxicodona2,7 ++ 4.5 Medio 3-4 Mod-alto
Pentazocina ± + 30-50 Medio 3-4 Moderado
Nalbufina - ++ 10 Parenteral solamente 3-6 Alto
Buprenorfina ± - - 0.3 Bajo 4-8 Alto
Butorfanol ± +++ 2 Parenteral solamente 3-4 Alto
1
+++, ++, +: agonista fuerte; ±: agonista parcial o débil; -: antagonista.
2
Disponible en formas de liberación sostenida, morfina (MS Contin); oxicodona (OxyCONTIN).
3
Sin consenso: puede tener mayor potencia.
4
Administrado como una infusión a 0.025-0.2 mcg/kg/min.
5
La duración depende de un tiempo medio sensible al contexto de 3-4 minutos.
6
Disponible en tabletas que contienen acetaminofeno (Norco, Vicodin, Lortab, otros).
7
Disponible en tabletas que contienen acetaminofeno (Percocet); ácido acetilsalicílico (Percodan).

C. Metabolismo 1. Metabolismo hepático P450: El metabolismo oxidativo

Los opioides se convierten en gran parte a metabolitos polares (prin-
cipalmente glucurónidos), que luego son excretados fácilmente por
los riñones. Por ejemplo, la morfina, que contiene grupos hidroxilo
libres, está conjugada principalmente con morfina-3-glucurónido
(M3G, morphine-3-glucuronide), un compuesto con propiedades neu-
roexcitadoras. Los efectos neuroexcitadores de M3G no parecen es-
tar mediados por receptores μ y están bajo estudio adicional. Por el
contrario, aproximadamente 10% de la morfina se metaboliza a mor-
fina-6-glucurónido (M6G, morphine-6-glucuronide), un metabolito ac-
tivo con potencia analgésica de cuatro a seis veces mayor que su
compuesto original. Sin embargo, estos metabolitos relativamente
polares tienen una capacidad limitada para cruzar la barrera hema-
toencefálica y probablemente no contribuyen significativamente a
los efectos normales del SNC de una dosis única de morfina. Es im-
portante destacar que la acumulación de estos metabolitos puede
producir efectos adversos inesperados en pacientes con insuficien-
cia renal o cuando se administran dosis excepcionalmente grandes
de morfina o se administran dosis altas durante periodos prolonga-
dos. Esto puede provocar excitación del SNC inducida por M3G
(convulsiones) o acción opioide prolongada y mejorada produci-
da por M6G. La captación del SNC de M3G y, en menor medida,
de M6G puede potenciarse mediante la administración conjunta de
Probenecid o de fármacos que inhiben el transportador de fármaco
glucoproteína P.
hepático es la ruta principal de degradación de los opioides fe-
nilpiperidina (fentanilo, meperidina, alfentanilo, sufentanilo) y
finalmente, deja sólo pequeñas cantidades del compuesto origi-
nal inalterado para la excreción. Sin embargo, la acumulación de
un metabolito desmetilizado de meperidina, normeperidina,
puede ocurrir en pacientes con función renal disminuida y en
aquellos que reciben múltiples dosis altas del fármaco. En altas
concentraciones, la normeperidina puede causar convulsiones.
Por el contrario, no se han informado metabolitos activos de fen-
tanilo. La isoenzima CYP3A4 P450 metaboliza el fentanilo por
N-desalquilación en el hígado. La CYP3A4 también está presen-
te en la mucosa del intestino delgado y contribuye al metabolis-
mo de primer paso del fentanilo cuando se toma por vía oral.
La codeína, la oxicodona y la hidrocodona experimentan me-
tabolismo en el hígado por la isozima CYP2D6 P450, lo que resulta
en la producción de metabolitos de mayor potencia. Por ejemplo, la
codeína se desmetila a morfina, que luego se conjuga. La hidrocodo-
na se metaboliza a hidromorfona y, como la morfina, la hidromorfo-
na se conjuga, produciendo hidromorfona-3-glucurónido (H3G,
hydromorphone-3 glucuronide), que tiene propiedades excitatorias
en el SNC. La hidromorfona no puede formar un metabolito 6-glu-
curónido. De manera similar, la oxicodona se metaboliza en oxi-
morfona, que luego se conjuga para oximorfona-3-glucurónido
(O3G, oxymorphone-3-glucuronide).

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556 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central
El polimorfismo genético de CYP2D6 se ha documentado y vincu-
lado a la variación en las respuestas analgésicas y adversas obser-
vadas entre los pacientes. Por el contrario, los metabolitos de la
oxicodona y la hidrocodona pueden ser de menor importancia; ac-
tualmente se cree que los compuestos originales son directamente
responsables de la mayoría de sus acciones analgésicas. Sin embar-
go, la oxicodona y sus metabolitos pueden acumularse en condicio-
nes de insuficiencia renal y se han asociado con acción prolongada y
sedación. En el caso de la codeína, la conversión a morfina puede ser
de mayor importancia porque la propia codeína tiene una afinidad
relativamente baja por los receptores opioides. Como resultado, al-
gunos pacientes (los llamados metabolizadores pobres) pueden ex-
perimentar un efecto analgésico no significativo. Por el contrario, ha
habido informes de casos de una respuesta exagerada a la codeína
debido a una mayor conversión metabólica a morfina (es decir, me-
tabolizadores ultrarrápidos; véanse los capítulos 4, 5) que da como
resultado una depresión respiratoria y muerte. Por esta razón, el uso
de rutina de codeína, especialmente en los grupos de edad pediátri-
ca, ahora se está eliminando en Estados Unidos.
La metadona opioide sintética se metaboliza a través de varias
vías de CYP450, en parte explicando su biodisponibilidad altamen-
te variable. La vía hepática más importante para el metabolismo es
CYP2B6.
Aunque las pruebas genéticas de las vías de CYP450 no son co-
munes, estas pruebas están disponibles y son cada vez más bara-
tas. Durante las próximas décadas, la medicina personalizada ayu-
dará a los pacientes que necesitan opioides (y sus prescriptores)
a comprender qué opiodes pueden no ser buenas opciones para
ellos.
2. Metabolismo de la esterasa plasmática: Los ésteres
(p. ej., heroína, remifentanilo) se hidrolizan rápidamente me-
diante el plasma común y las esterasas tisulares. La heroína (dia-
cetilmorfina) se hidroliza a monoacetilmorfina y finalmente a
morfina, que luego se conjuga con ácido glucurónico.
D. Excreción
Los metabolitos polares, incluidos los conjugados glucurónidos de
los analgésicos opioides, se excretan principalmente en la orina.
También se pueden encontrar pequeñas cantidades de medica-
mento sin modificar en la orina. Además, los conjugados glucuró-
nidos se encuentran en la bilis, pero la circulación enterohepática
representa sólo una pequeña porción del proceso excretor de estos
metabolitos polares. En los pacientes con insuficiencia renal, los
efectos de los metabolitos polares activos deben considerarse antes
de la administración de opioides potentes, como la morfina o la hi-
dromorfona, especialmente cuando se administran en dosis altas,
debido al riesgo de sedación y depresión respiratoria.
Farmacodinámica
A. Mecanismo de acción
Los agonistas opioides producen analgesia uniéndose a receptores
específicos acoplados a proteína G (GPCRs, G protein-coupled recep-
tors) que se localizan en las regiones del cerebro y la médula espi-
nal implicadas en la transmisión y la modulación del dolor (figura
31-1). Algunos efectos pueden estar mediados por receptores opioi-
des en las terminaciones nerviosas sensoriales periféricas.
1. Tipos de receptores: Como se indicó anteriormente, se
han identificado tres clases principales de receptores opioides
(μ, δ y κ) en varios sitios del sistema nervioso y en otros tejidos
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(cuadro 31-1). Cada uno de los tres receptores principales ha si-
do clonado. Todos son miembros de la familia de receptores aco-
plados a proteína G y muestran homologías de secuencia de ami-
noácidos significativas. Se han propuesto subtipos de receptores
múltiples basados en criterios farmacológicos, que incluyen μ1,
μ2; δ1, δ2, y κ1, κ2 y κ3. Sin embargo, hasta ahora se han aislado y
caracterizado los genes que codifican sólo un subtipo de cada
una de las familias de receptores μ, δ y κ. Una explicación plau-
sible es que los subtipos de receptores μ surgen de variantes de
empalme alternativo de un gen común. Esta idea ha sido respal-
dada por la identificación de variantes de corte y empalme de re-
ceptores en ratones y humanos, y un informe reciente apunta a
la asociación selectiva de una variante de corte y empalme del re-
ceptor opioide μ (MOR1D, μ-opioid receptor splice variant) con la
inducción del picor en lugar de la supresión del dolor.
Dado que un opioide puede funcionar con diferentes potencias
como anagonista, agonista parcial o antagonista en más de una cla-
se o subtipo de receptor, no es sorprendente que estos agentes
sean capaces de diversos efectos farmacológicos.
2. Acciones celulares: A nivel molecular, los receptores
opioides forman una familia de proteínas que se acoplan física-
mente a las proteínas G y a través de esta interacción afectan la
canalización del canal iónico, modulan la disposición intracelu-
lar de Ca2+ y alteran la fosforilación de proteínas (véase el capí-
tulo 2). Los opioides tienen dos acciones directas bien estableci-
das de proteína Gi/0 en las neuronas: 1) cierran los canales de
Ca2+ dependientes del voltaje en las terminales nerviosas presi-
nápticas y de ese modo reducen la liberación del transmisor, y
2) abren los canales de K+ e hiperpolarizan y así inhiben las
neuronas postsinápticas. La figura 31-1 ilustra esquemática-
mente estos efectos. La liberación del transmisor deprimido por
la acción presináptica se ha demostrado para una gran cantidad
de neurotransmisores, incluido el glutamato, el principal ami-
noácido excitador liberado de los terminales nerviosos nocicep-
tivos, así como la acetilcolina, la noradrenalina, la serotonina y la
sustancia P.
3. Relación de los efectos fisiológicos con el tipo de
receptor: La mayoría de los analgésicos opioides actualmente
disponibles actúan principalmente en el receptor opioide μ (cua-
dro 31-2). La analgesia y las propiedades euforizantes, depresi-
vas respiratorias y de dependencia física de la morfina resultan
principalmente de las acciones en los receptores μ. De hecho, el
receptor μ se definió originalmente utilizando las potencias rela-
tivas para la analgesia clínica de una serie de alcaloides opioides.
Sin embargo, los efectos analgésicos opioides son complejos e in-
cluyen interacción con los receptores δ y κ. Esto es apoyado en
parte por los estudios de modificaciones genéticas de elimina-
ción de los genes μ, δ y κ en ratones. El desarrollo de agonistas
selectivos del receptor μ podría ser clínicamente útil si sus perfi-
les de efectos secundarios (depresión respiratoria, riesgo de de-
pendencia) fueran más favorables que los encontrados con los
agonistas del receptor μ actual, como la morfina. Aunque la mor-
fina sí actúa en los sitios receptores κ y δ, no está claro en qué
medida esto contribuye a su acción analgésica. Los péptidos
opioides endógenos difieren de la mayoría de los alcaloides en su
afinidad por los receptores δ y κ (cuadro 31-1).
En un esfuerzo por desarrollar analgésicos opioides con una in-
cidencia reducida de depresión respiratoria o propensión a la adic-
ción y la dependencia, se han desarrollado compuestos que mues-
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CAPÍTULO 31 Agonistas y antagonistas opioides 557

Estímulo
del dolor Periferia

MOR
Fibra
aferente
primaria
–

MOR

Glutamato α2
K+
Neuropéptido
– –

Ca2+

Asta dorsal
de la medula
espinal

MOR

NMDA +
AMPA
NK1

K+
Neurona
aferente
secundaria

FIGURA 31-1 Mecanismos de receptores potenciales de drogas analgésicas. La neurona aferente primaria (el cuerpo celular no se
muestra) se origina en la periferia y transmite señales de dolor al asta dorsal de la médula espinal, donde hace sinapsis a través de
transmisores de glutamato y neuropéptido con la neurona secundaria. Los estímulos del dolor pueden atenuarse en la periferia (en
condiciones inflamatorias) por los opioides que actúan en los receptores opioides μ (MOR) o bloquearse en el axón aferente mediante
anestésicos locales (no mostrados). Los potenciales de acción que alcanzan el asta dorsal pueden atenuarse en la terminación
presináptica por los opioides y los bloqueadores de calcio (ziconotida), por agonistas α2 y, posiblemente, por fármacos que aumentan
las concentraciones sinápticas de noradrenalina bloqueando la recaptura (tapentadol). Los opioides también inhiben la neurona
postsináptica, al igual que ciertos antagonistas neuropéptidos que actúan en la taquiquinina (NK1, tachykinin) y otros receptores
neuropéptidos.

tran preferencia por los receptores opioides κ. El butorfanol y la
nalbufina han demostrado cierto éxito clínico como analgésicos,
pero pueden causar reacciones disfóricas y tener una potencia limi-
tada. Es interesante que el butorfanol también ha demostrado cau-
sar una significativa mayor gravedad de la analgesia en las mujeres
que en los hombres. De hecho, las diferencias basadas en el géne-
ro en la analgesia mediada por la activación del receptor μ y δ se
han divulgado ampliamente.
4. Distribución del receptor y mecanismos neurales
de la analgesia: Los sitios de unión del receptor opioide se
han localizado de forma autorradiográfica con radioligandos de

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558 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central
Corteza
somatosensorial
ACG
Tálamo
VPL C
Amígdala
Núcleo
parabraquial
Médula/puente
DRG B Asta
dorsal
Médula espinal
A
Terminales
primarias aferentes
nociceptor
FIGURA 31-2 Sitios de acción putativos de los analgésicos
opioides. Se muestran los sitios de acción sobre la vía de
transmisión del dolor aferente desde la periferia a los centros
superiores. A: acción directa de los opioides en los tejidos
periféricos inflamados o dañados (consúltese la figura 31-1 para
obtener detalles). B: La inhibición también ocurre en la médula
espinal (véase la figura 31-1). C: posible sitio de acción en la
amígdala. ACG (anterior cingulate gyrus): circunvolución
cingulada anterior; DRG (dorsal root ganglion): ganglio de la raíz
dorsal; VPL (ventral posterolateral nucleus of the thalamus):
núcleo ventral posterolateral del tálamo.
alta afinidad y con anticuerpos frente a secuencias de péptidos
únicas en cada subtipo de receptor. Los tres principales recepto-
res están presentes en altas concentraciones en el asta dorsal de
la médula espinal. Los receptores están presentes tanto en las
neuronas de transmisión del dolor de la médula espinal como en
las aferentes primarias que transmiten el mensaje de dolor a
ellas (figura 31-2, sitios A y B). Aunque los agonistas opioides in-
hiben directamente las neuronas de transmisión del dolor en el
asta dorsal, también inhiben la liberación de transmisores exci-
tadores de los aferentes primarios. Aunque hay informes de que
la heterodimerización de los receptores opioides μ y δ contribu-
ye a la eficacia del agonista μ (p. ej., inhibición de la actividad
presináptica del canal de calcio dependiente del voltaje), un es-
tudio reciente utilizando un ratón transgénico que expresa una
proteína de fusión fluorescente verde potenciada por el receptor
δ (eGFP, enhanced green fluorescent protein), promovió una peque-
ña superposición del receptor μ y el receptor δ en los ganglios de
la raíz dorsal. Es importante destacar que el receptor μ está aso-
ciado con el receptor de potencial transitorio V1 (TRPV1, tran-
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sient receptor potential cation cannel) y péptido (sustancia P) expre-
sando nociceptores, mientras que la expresión del receptor δ
predomina en la población no peptidinérgica de nociceptores,
incluidos muchos aferentes primarios con axones mielinizados.
Este hallazgo es consistente con la acción de los ligandos intrate-
cales selectivos al receptor μ y al receptor δ que bloquean el ca-
lor frente al procesamiento mecánico del dolor, respectivamente.
Muy recientemente, se ha descrito una asociación del receptor δ
pero no el receptor μ con aferentes mecanorreceptoras de gran
diámetro. En qué medida la expresión diferencial del receptor μ
y el receptor δ en los ganglios de la raíz dorsal es característica
de las neuronas en todo el SNC queda por determinar.
El hecho de que los opioides ejerzan un poderoso efecto analgé-
sico directamente sobre la médula espinal ha sido explotado clíni-
camente mediante la aplicación directa de agonistas opioides a la
médula espinal. Esta acción espinal proporciona un efecto analgési-
co regional al tiempo que reduce la depresión respiratoria no desea-
da, las náuseas y los vómitos, y la sedación que puede producirse a
Centros
más altos
Potenciales
de acción
Receptor
opioide (MOR)
GABA
Receptor
GABAA
Neurona
inhibidora
descendente
Potenciales
de acción
FIGURA 31-3 Circuito local del tronco del encéfalo que
subyace al efecto modulador de la analgesia mediada por el
receptor opioide μ (MOR) en las vías descendentes. La neurona
inhibidora del dolor se activa indirectamente por los opioides
(exógenos o endógenos), que inhiben una interneurona
inhibidora (GABAérgica). Esto da como resultado una inhibición
mejorada del procesamiento nociceptivo en el asta dorsal de la
médula espinal (véase la figura 31-4).
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Corteza
Mesencéfalo
A: gris
periacueductal
Médula/puente
B: médula
ventral rostral
Médula espinal
C: asta dorsal
FIGURA 31-4 Acción analgésica opioide en la vía inhibidora
descendente. Los sitios de acción de los opioides en las
neuronas moduladoras del dolor en el cerebro medio y la médula
incluyendo el área gris periacueductal del cerebro medio (A), la
médula ventral rostral (B) y el locus cerúleo controlan
indirectamente las vías de transmisión del dolor al aumentar la
inhibición descendente al asta dorsal (C).
partir de las acciones supraespinales de los opioides administrados
sistémicamente.
En la mayoría de los casos, los opioides se administran sistémi-
camente y, por tanto, actúan simultáneamente en múltiples sitios.
Éstos incluyen no sólo las vías ascendentes de transmisión del do-
lor, comenzando con terminales sensoriales periféricos especializa-
dos que transducen estímulos dolorosos (figura 31-2), sino también
vías descendentes (moduladoras) (figura 31-3). En estos sitios, co-
mo en otros, los opioides inhiben directamente a las neuronas; sin
embargo, esta acción da como resultado la activación de neuronas
inhibidoras descendentes que envían procesos a la médula espinal
e inhiben las neuronas de transmisión del dolor. Se ha demostrado
que esta activación es el resultado de la inhibición de las neuronas
inhibidoras en varios lugares (figura 31-4). En conjunto, las interac-
ciones en estos sitios aumentan el efecto analgésico general de los
agonistas opioides.
Cuando los fármacos opioides analgésicos se administran de
manera sistémica, presumiblemente actúan sobre circuitos neuro-
nales normalmente regulados por péptidos opioides endógenos y
parte de la acción analgésica de los opioides exógenos puede impli-
car la liberación de péptidos opioides endógenos. Por ejemplo, un
agonista opioide exógeno (p. ej., morfina) puede actuar principal y
directamente en el receptor μ, pero esta acción puede provocar la
liberación de opioides endógenos que actúan adicionalmente en
receptores δ y κ. Por tanto, incluso un ligando selectivo del recep-
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CAPÍTULO 31 Agonistas y antagonistas opioides 559
tor puede iniciar una secuencia compleja de eventos que implican
múltiples sinapsis, transmisores y tipos de receptores.
Los estudios clínicos en animales y humanos demuestran que
tanto los opioides endógenos como los exógenos también pueden
producir analgesia en sitios fuera del SNC. El dolor asociado con la
inflamación parece especialmente sensible a estas acciones opioi-
des periféricas. La presencia de receptores μ funcionales en los ter-
minales periféricos de las neuronas sensoriales apoya esta hipóte-
sis. Además, la activación de los receptores μ periféricos da como
resultado una disminución en la actividad de la neurona sensorial
y la liberación del transmisor. La liberación endógena de endorfina
β producida por las células inmunes dentro del tejido lesionado o
inflamado representa una fuente de activación del receptor μ peri-
férico fisiológico. La administración intraarticular de opioides, por
ejemplo, después de una cirugía artroscópica de rodilla, ha demos-
trado beneficio clínico durante hasta 24 horas. Por esta razón, los
opioides selectivos para un sitio de acción periférico pueden ser
complementos útiles en el tratamiento del dolor inflamatorio (véa-
se recuadro: “Canales iónicos y nuevos objetivos analgésicos”). Di-
chos compuestos podrían tener el beneficio adicional de reducir
los efectos no deseados, como las náuseas.
5. Tolerancia y dependencia: Con dosis terapéuticas fre-
cuentemente repetidas de morfina o sus derivados, hay una pér-
dida gradual de eficacia; esta pérdida de efectividad se denomi-
na tolerancia. Para reproducir la respuesta original, se debe
administrar una dosis mayor. Junto con la tolerancia, se desarro-
lla la dependencia física. La dependencia física se define como
abstinencia característica o síndrome de abstinencia cuando se
suspende un medicamento o se administra un antagonista (véa-
se también el capítulo 32).
El mecanismo de desarrollo de la tolerancia a los opioides y la
dependencia física es poco conocida, pero la activación persistente
de los receptores μ, como ocurre con el tratamiento del dolor cró-
nico grave, parece desempeñar un papel principal en su inducción
y mantenimiento. Los conceptos actuales se han alejado de la tole-
rancia impulsada por una simple regulación al alza del sistema mo-
nofosfato de adenosina cíclico (cAMP, cyclic adenosine mono-
phosphate). Aunque este proceso está asociado a la tolerancia, no es
suficiente para explicarlo. Una segunda hipótesis para el desarrollo
de la tolerancia y dependencia de opioides se basa en el concepto de
reciclaje de receptores. Normalmente, la activación de receptores μ
por ligandos endógenos da como resultado la endocitosis del re-
ceptor seguido de la resensibilización y el reciclado del receptor a
la membrana plasmática (véase el capítulo 2). Sin embargo, usando
ratones genéticamente modificados, la investigación ahora mues-
tra que la falla de la morfina para inducir endocitosis del receptor
opioide μ es un componente importante de tolerancia y dependen-
cia. En apoyo adicional de esta idea, la metadona, un agonista del
receptor μ utilizado para el tratamiento de la dependencia y la to-
lerancia a los opioides, induce la endocitosis del receptor. Esto su-
giere que el mantenimiento de la sensibilidad normal de los recep-
tores μ requiere reactivación por endocitosis y reciclaje.
El concepto de desacoplamiento de receptores también ha ga-
nado prominencia. Según esta hipótesis, la tolerancia es el resulta-
do de una disfunción de las interacciones estructurales entre el re-
ceptor μ y las proteínas G, los sistemas de segundo mensajero y sus
canales iónicos blanco. El desacoplamiento y reacoplamiento de la
función del receptor μ probablemente esté relacionado con el reci-
claje del receptor. Además, se ha demostrado que el complejo del
canal iónico del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA, N-metil-D-
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560 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central
Canales iónicos y nuevos objetivos analgésicos
Incluso el dolor agudo más grave (que dura de horas a días) ge-
neralmente se puede controlar, con efectos adversos significati-
vos pero tolerables, utilizando los analgésicos actualmente dispo-
nibles, especialmente los opioides. Sin embargo, el dolor crónico
(que dura de meses a años) y especialmente el dolor que surge
de causas neuropáticas no se manejan muy satisfactoriamente
con los opioides. Ahora se sabe que en el dolor crónico, los re-
ceptores en las terminales nerviosas sensoriales de la periferia
contribuyen a una mayor excitabilidad de estas terminaciones
sensoriales (sensibilización periférica). La neurona sensorial hiper-
excitable bombardea la médula espinal, lo que conduce a una
mayor excitabilidad y alteraciones sinápticas en el asta dorsal
(sensibilización central). Tales cambios son probablemente contri-
buyentes importantes a los estados de dolor crónico inflamatorio
y neuropático.
En el esfuerzo por descubrir mejores fármacos analgésicos
para el dolor crónico, se está prestando una atención renovada a
las bases moleculares de la transducción sensorial periférica. Los
canales iónicos potencialmente importantes asociados con el no-
ciceptor aferente primario incluyen miembros de la familia poten-
cial del receptor transitorio, notablemente el receptor de capsai-
cina, TRPV1 (que se activa por múltiples estímulos nocivos, como
calor, protones y productos de inflamación), así como el potencial
transitorio de anquirina 1 (TRPA1, receptor potential ankyrin 1) ac-
tivado por mediadores inflamatorios y receptores P2X (que res-
ponden a las purinas liberadas del daño tisular). Los subtipos es-
peciales de canales de sodio dependientes de voltaje (Nav 1.7,
1.8, 1.9) se asocian de forma única con las neuronas nociceptivas
en los ganglios de la raíz dorsal. La lidocaína y la mexiletina, que
son útiles en algunos estados de dolor crónico, pueden actuar
bloqueando esta clase de canales. Ciertas toxinas de ciempiés
parecen inhibir selectivamente los canales Nav 1.7 y también pue-
den ser útiles en el tratamiento del dolor crónico. Los polimorfis-
mos genéticos de Nav 1.7 están asociados con la ausencia o la
predisposición al dolor, y puede existir un vínculo directo entre
los niveles expresados de Nav 1.7 y la encefalina en los ganglios
sensoriales. Debido a la importancia de sus sitios de acción peri-
féricos, se han introducido estrategias terapéuticas que adminis-
tran agentes que bloquean la transducción o transmisión del do-
lor periférico en forma de parches transdérmicos y bálsamos.
Además, se están desarrollando productos que apuntan sistemá-
ticamente a las funciones de los canales periféricos TRPV1, TRPA1
y sodio.
La ziconotida, un bloqueador de los canales de calcio de tipo-
N regulados por voltaje, está aprobada para la analgesia intrate-
aspartato) desempeña un papel crítico en el desarrollo y manteni-
miento de la tolerancia. De acuerdo con esta hipótesis, los antago-
nistas del receptor NMDA como la ketamina pueden bloquear el
desarrollo de la tolerancia. Aunque un papel en la endocitosis aún
no está claramente definido, el desarrollo de nuevos antagonistas
del receptor NMDA u otras estrategias para recuperar los recepto-
res μ a sus canales iónicos objetivo proporciona la esperanza de lo-
grar un medio clínicamente eficaz para prevenir o revertir la tole-
rancia al analgésico opioide.
6. Hiperalgesia inducida por opioides: Además del desa-
rrollo de tolerancia, la administración persistente de analgésicos
opioides puede aumentar la sensación de dolor, lo que produce
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cal en pacientes con dolor crónico refractario. La ziconotida es un
péptido sintético relacionado con la toxina del caracol marino
Ω-conotoxina, que bloquea selectivamente los canales de calcio
del tipo N. La gabapentina/pregabalina, análogos anticonvulsi-
vos de GABA (véase capítulo 24) que son tratamientos efectivos
para el dolor neuropático (lesión nerviosa) actúan en la subunidad
α2δ1 de los canales de calcio dependientes de voltaje. Los recep-
tores de N-metil-D-aspartato (NMDA, N-methyl-D-aspartate) pare-
cen desempeñar un papel muy importante en la sensibilización
central tanto a nivel espinal como supraespinal. Aunque ciertos
antagonistas de NMDA han demostrado actividad analgésica (p.
ej., ketamina), ha sido difícil encontrar agentes con un perfil acep-
tablemente bajo de efectos adversos o neurotoxicidad. Sin em-
bargo, la ketamina infundida en dosis muy pequeñas mejora la
analgesia y puede reducir los requerimientos de opioides en con-
diciones de tolerancia a los opioides, por ejemplo, después de
una cirugía abdominal y espinal importante. El GABA y la acetilco-
lina (a través de los receptores nicotínicos) parecen controlar la li-
beración sináptica central de varios transmisores implicados en la
nocicepción. La nicotina en sí misma y ciertos análogos de nico-
tina causan analgesia, y se está investigando su uso para la anal-
gesia postoperatoria. Se ha demostrado que el uso de anticuer-
pos que se unen al factor de crecimiento nervioso (NGF, nerve
growth factor) bloquea el dolor inflamatorio y de espalda y está a
la espera de la aprobación de la Administración de Alimentos y
Medicamentos de Estados Unidos (FDA, US Food and Drug Admi-
nistration). Finalmente, el trabajo sobre cannabinoides y vaniloi-
des y sus receptores sugieren que el Δ9-tetrahidrocannabinol,
que actúa principalmente sobre los receptores cannabinoides
CB1, puede sinergizar con los analgésicos del receptor μ e inte-
ractuar con el receptor de capsaicina TRPV1 para producir analge-
sia en determinadas circunstancias.
A medida que mejore nuestra comprensión de la transduc-
ción del dolor periférico y central, habrá objetivos terapéuticos y
estrategias adicionales disponibles. En combinación con nuestro
conocimiento actual de los analgésicos opioides, está surgiendo
un enfoque “multimodal” para el tratamiento del dolor. La analge-
sia multimodal implica la administración de múltiples agentes [p.
ej., fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs, nonsteroi-
dal antiinflammatory drugs), gabapentinoides, inhibidores selec-
tivos del receptor de la noradrenalina, etc.] con mecanismos de
acción complementarios para proporcionar analgesia que es su-
perior a la proporcionada por un compuesto individual. Otro be-
neficio de la analgesia multimodal es la reducción de los requeri-
mientos de opioides con menos efectos adversos.
un estado de hiperalgesia. Este fenómeno se puede producir con
varios analgésicos opioides, que incluyen morfina, fentanilo y re-
mifentanilo. La dinorfina espinal y la activación de los recepto-
res de bradiquinina y NMDA han surgido como candidatos im-
portantes para la mediación de la hiperalgesia inducida por
opioides. Ésta es una razón más por la cual el uso de opioides pa-
ra el dolor crónico es controvertido.
B. Efectos de la morfina y sus derivados sobre
órganos y sistemas
Las acciones descritas a continuación para la morfina, el agonista
opioide prototípico, también se pueden observar con otros agonis-
tas opioides, agonistas parciales y aquellos con efectos de recepto-
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CUADRO 31-3 Grados de tolerancia que pueden
desarrollarse a algunos de los efectos de
los opioides
Alto Moderado Mínimo o ninguno
Analgesia Bradicardia Miosis
Euforia, disforia Estreñimiento
Confusión mental Convulsiones
Sedación
Depresión respiratoria
Antidiuresis
Náuseas y vómitos
Supresión de la tos
res mixtos. Las características de los miembros específicos de estos
grupos se analizan a continuación.
1. Efectos del sistema nervioso central: Los principales
efectos de los analgésicos opioides con afinidad por los recepto-
res μ están en el SNC; los más importantes incluyen analgesia,
euforia, sedación y depresión respiratoria. Con el uso repetido,
se produce un alto grado de tolerancia a todos estos efectos (cua-
dro 31-3).
a. Analgesia: El dolor consiste en componentes sensoriales y
afectivos (emocionales). Los analgésicos opioides son únicos ya
que pueden reducir ambos aspectos de la experiencia del dolor.
Por el contrario, los fármacos analgésicos antiinflamatorios no
esteroideos, por ejemplo, ibuprofeno, no tienen un efecto signi-
ficativo en los aspectos emocionales del dolor.
b. Euforia: Por lo general, los pacientes o usuarios de drogas in-
travenosas que reciben morfina intravenosa experimentan una
agradable sensación de flotación con una disminución de la an-
siedad y la angustia. Sin embargo, también puede ocurrir disfo-
ria, un estado desagradable caracterizado por inquietud y males-
tar general.
c. Sedación: La somnolencia y la opacidad de la actividad
mental son efectos comunes de los opioides. Hay poca o ningu-
na amnesia. El sueño es inducido por los opioides con mayor fre-
cuencia en los ancianos que en los individuos jóvenes y sanos.
Por lo general, el paciente puede despertarse fácilmente de este
sueño. Sin embargo, la combinación de morfina con otras dro-
gas depresoras centrales, como los sedantes hipnóticos, puede
provocar un sueño muy profundo. La sedación marcada ocurre
con mayor frecuencia con compuestos estrechamente relaciona-
dos con los derivados de fenantreno y con menos frecuencia con
los agentes sintéticos como la meperidina y el fentanilo. En do-
sis analgésicas estándar, la morfina (un fenantreno) interrumpe
el movimiento ocular rápido normal (REM, normal rapid eye mo-
vement) y los patrones de sueño no REM. Este efecto disruptivo
es probablemente característico de todos los opioides. A diferen-
cia de los humanos, varias otras especies (gatos, caballos, vacas,
cerdos) pueden manifestar excitación en lugar de sedación cuan-
do se les administran opioides. Estos efectos paradójicos son al
menos parcialmente dependientes de la dosis.
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CAPÍTULO 31 Agonistas y antagonistas opioides 561
d. Depresión respiratoria: Todos los analgésicos opioides
pueden producir depresión respiratoria significativa al inhibir
los mecanismos respiratorios del tallo cerebral. La presión par-
cial de dióxido de carbono (Pco2, partial pressure of carbon dioxi-
de) alveolar puede aumentar, pero el indicador más confiable de
esta depresión es una respuesta deprimida a un desafío con dió-
xido de carbono. La depresión respiratoria está relacionada con
la dosis y se ve influenciada significativamente por el grado de
aporte sensorial que se produce en ese momento. Por ejemplo,
es posible superar parcialmente la depresión respiratoria induci-
da por opioides mediante una variedad de estímulos. Cuando se
alivian los estímulos muy dolorosos que han evitado la acción
depresora de una gran dosis de un opioide, la depresión respi-
ratoria puede volverse repentinamente marcada. Una disminu-
ción de pequeña a moderada en la función respiratoria, medida
por la elevación de Paco2, puede ser bien tolerada en el pacien-
te sin insuficiencia respiratoria previa. Sin embargo, en indivi-
duos con aumento de la presión intracraneal, asma, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica o cor pulmonale, esta disminu-
ción en la función respiratoria puede no ser tolerada. La depre-
sión respiratoria inducida por opioides sigue siendo uno de los
desafíos clínicos más difíciles en el tratamiento del dolor severo.
Las investigaciones en curso para superar este problema se cen-
tran en la farmacología del receptor μ y las vías de señalización
de la serotonina en los centros de control respiratorio del tallo
cerebral.
e. Supresión de la tos: La supresión del reflejo de la tos es
una acción bien reconocida de los opioides. La codeína en parti-
cular se ha usado con ventaja en personas que padecen tos pato-
lógica. Sin embargo, la supresión de la tos por los opioides pue-
de permitir la acumulación de secreciones y, por tanto, conducir
a la obstrucción de las vías respiratorias y atelectasia.
f. Miosis: Se observa constricción de las pupilas con práctica-
mente todos los agonistas opioides. La miosis es una acción far-
macológica a la que se desarrolla poca tolerancia o ninguna, in-
cluso en adictos altamente tolerantes (cuadro 31-3); por tanto, es
valioso en el diagnóstico de sobredosis de opioides. Esta acción,
que puede ser bloqueada por los antagonistas opioides, está me-
diada por las vías parasimpáticas, que a su vez pueden ser blo-
queadas por la atropina.
g. Rigidez troncal: Varios opioides pueden intensificar el to-
no en los músculos grandes del tronco. Originalmente se creía
que la rigidez troncal involucraba una acción de la médula es-
pinal de estos medicamentos, pero es probable que haya una
acción supraespinal. La rigidez troncal reduce el desempeño
torácico y por tanto interfiere con la ventilación. El efecto es
más evidente cuando se administran rápidamente por vía intra-
venosa altas dosis de los opioides altamente solubles en lípidos
(p. ej., fentanilo, sufentanilo, alfentanilo, remifentanilo). La rigi-
dez troncal puede superarse mediante la administración de un
antagonista opioide, que por supuesto también antagonizará la
acción analgésica del opioide. La prevención de la rigidez tron-
cal mientras se preserva la analgesia requiere el uso concomitan-
te de agentes bloqueantes neuromusculares.
h. Náuseas y vómitos: Los analgésicos opioides pueden acti-
var la zona desencadenante del quimiorreceptor del tronco en-
cefálico para producir náuseas y vómitos. Como la deambulación
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562 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central
parece aumentar la incidencia de náuseas y vómitos, también
puede haber un componente vestibular en este efecto.
i. Temperatura: La regulación homeostática de la temperatura
corporal está mediada en parte por la acción de péptidos opioi-
des endógenos en el cerebro. Por ejemplo, la administración de
agonistas del receptor opioide μ, como morfina al hipotálamo an-
terior produce hipertermia, mientras que la administración de
agonistas κ provoca hipotermia.
j. Arquitectura del sueño: Aunque no está claro el mecanis-
mo por el cual los opioides interactúan con el ritmo circadiano,
pueden disminuir el porcentaje de las etapas 3 y 4 del sueño, lo
que puede provocar fatiga y otros trastornos del sueño, como
trastornos de la respiración del sueño y apnea central del sueño.
2. Efectos periféricos
a. Sistema cardiovascular: La mayoría de los opioides no
tienen efectos directos significativos sobre el corazón y, aparte
de la bradicardia, no tienen efectos importantes sobre el ritmo
cardiaco. La meperidina es una excepción a esta generalización
porque su acción antimuscarínica puede provocar taquicardia.
La presión sanguínea generalmente se mantiene bien en sujetos
que reciben opioides a menos que el sistema cardiovascular esté
estresado, en cuyo caso puede producirse hipotensión. Este efec-
to hipotensor es probablemente debido a la dilatación arterial y
venosa periférica, que se ha atribuido a una serie de mecanismos
que incluyen la depresión central de los mecanismos de estabili-
zación vasomotora y la liberación de histamina. No se observa
un efecto constante en el gasto cardiaco, y el electrocardiograma
no se ve afectado significativamente. Sin embargo, se debe tener
precaución en pacientes con volumen sanguíneo reducido, ya
que los mecanismos anteriores hacen que estos pacientes sean
susceptibles a la hipotensión. Los analgésicos opioides afectan la
circulación cerebral mínimamente, excepto cuando la Pco2 au-
menta como consecuencia de la depresión respiratoria. El au-
mento de Pco2 conduce a una vasodilatación cerebral asociada
con una disminución de la resistencia vascular cerebral, un au-
mento del flujo sanguíneo cerebral y un aumento de la presión
intracraneal.
b. Tracto gastrointestinal: El estreñimiento se ha reconoci-
do durante mucho tiempo como un efecto de los opioides, un
efecto que no disminuye con el uso continuado. Es decir, la tole-
rancia no se desarrolla para el estreñimiento inducido por opioi-
des (cuadro 31-3). Los receptores opioides existen en alta densi-
dad en el tracto gastrointestinal, y los efectos estreñidores de los
opioides están mediados por una acción sobre el sistema nervio-
so entérico (véase el capítulo 6) y el SNC. En el estómago, la mo-
tilidad (contracción y relajación rítmica) puede disminuir, pero el
tono (contracción persistente) puede aumentar, particularmente
en la porción central; la secreción gástrica de ácido clorhídrico se
reduce. Se incrementa el tono de reposo del intestino delgado,
con espasmos periódicos, pero la amplitud de las contracciones
no propulsoras disminuye marcadamente. En el intestino grue-
so, las ondas peristálticas de propulsión disminuyen y el tono au-
menta; esto retrasa el paso de la masa fecal y permite una mayor
absorción de agua, lo que conduce al estreñimiento. Las acciones
del intestino grueso son la base para el uso de opioides en el tra-
tamiento de la diarrea, y el estreñimiento es un problema impor-
tante en el uso de opioides para el control del dolor severo del
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cáncer. Como se describe más adelante, se ha introducido una
nueva generación de agentes diseñados para bloquear o revertir
el estreñimiento inducido por opioides.
c. Tracto biliar: Los opioides contraen el músculo liso biliar, lo
que puede ocasionar cólico biliar. El esfínter de Oddi puede con-
traerse, dando como resultado reflujo de secreciones biliares y
pancreáticas y niveles elevados de amilasa y lipasa en plasma.
d. Renal: La función renal está deprimida por los opioides. Se
cree que en los humanos esto se debe principalmente a la dismi-
nución del flujo de plasma renal. Además, los opioides μ tienen
un efecto antidiurético en los humanos. Los mecanismos pueden
involucrar tanto el SNC como los sitios periféricos. Los opioides
también mejoran la reabsorción de sodio tubular renal. El papel
de los cambios inducidos por opioides en la liberación de hormo-
na antidiurética (ADH, antidiuretic hormone) es controvertido. El
tono ureteral y de la vejiga aumentan con las dosis terapéuticas
de los analgésicos opioides. El aumento del tono del esfínter
puede precipitar la retención urinaria, especialmente en pacien-
tes posoperatorios. Ocasionalmente, el cólico ureteral causado
por un cálculo renal se empeora por el aumento en el tono ure-
teral inducido por opioides.
e. Útero: Los analgésicos opioides pueden prolongar el traba-
jo de parto. Aunque el mecanismo para esta acción no está cla-
ro, tanto los receptores opioides μ como los κ se expresan en el
músculo uterino humano. El fentanilo y la meperidina (petidina)
inhiben la contractilidad uterina, pero sólo a concentraciones su-
praclinicales; la morfina no tuvo efectos informados. Por el contra-
rio, el agonista κ [3H]-D-ala2, L-met5-encefalinamida (DAMEA,
κ agonist [3H]-D-ala2, L-met5-enkephalinamide) inhibe la contracti-
lidad en las tiras musculares uterinas humanas.
f. Endocrino: Los opioides estimulan la liberación de ADH,
prolactina y somatotropina, pero inhiben la liberación de la hor-
mona luteinizante (cuadro 31-1). Estos efectos sugieren que los
péptidos opioides endógenos, a través de los efectos en el hipotá-
lamo, modulan estos sistemas. Los pacientes que reciben terapia
opioide crónica pueden tener niveles bajos de testosterona, lo
que resulta en disminución de la libido, la energía y el estado de
ánimo. Las mujeres pueden experimentar dismenorrea o ameno-
rrea.
g. Prurito: Los opioides, como la morfina y la codeína, produ-
cen enrojecimiento y calentamiento de la piel que a veces se
acompañan de sudoración, urticaria y picazón. Aunque la libera-
ción periférica de histamina es un factor importante, todos los
opioides pueden causar prurito a través de una acción central
(médula espinal y medular) en los circuitos neuronales prurito-
ceptivos. Cuando los opioides se administran al neuroeje por vía
espinal o epidural, su utilidad puede estar limitada por el pruri-
to intenso en los labios y el torso. La incidencia de prurito indu-
cido por opioides a través de la vía neuroaxial es alta, se estima
en 70-100%. Sin embargo, el agonista κ/antagonista parcial μ
nalbufina y el agonista κ selectivo nalfurafina han demostrado
ser eficaces y han sido aprobados para el tratamiento del prurito
en algunos países.
h. Inmune: Los opioides modulan el sistema inmune por los
efectos sobre la proliferación de linfocitos, la producción de an-
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ticuerpos, la angioneogénesis y la quimiotaxis. Además, los leu-
cocitos migran al sitio de lesión tisular y liberan péptidos opioi-
des, que a su vez ayudan a contrarrestar el dolor inflamatorio.
Sin embargo, la actividad citolítica de las células asesinas natura-
les y las respuestas proliferativas de los linfocitos a los mitógenos
generalmente son inhibidas por los opioides, que pueden desem-
peñar un papel en la progresión del tumor. Aunque los mecanis-
mos implicados son complejos, la activación de los receptores
opioides centrales podría mediar un componente significativo de
los cambios observados en la función inmune periférica. Estos
efectos están mediados por el sistema nervioso simpático en el
caso de la administración aguda y por el sistema hipotalámico-
hipofisiario-adrenal en el caso de la administración prolongada
de opioides.
◼ FARMACOLOGÍA CLÍNICA
DE LOS ANALGÉSICOS
OPIOIDES
El manejo exitoso del dolor es una tarea desafiante que comienza
con la evaluación y el intento de comprender la fuente y la magni-
tud del dolor. El dolor es una experiencia sensorial y emocional
desagradable con muchas capas de complejidad.
La cantidad de dolor que experimenta el paciente a menudo se
mide mediante una escala numérica de dolor (NRS, numeric rating
scale) o con menos frecuencia marcando una línea en una escala
análoga visual de 100 mm [(VAS, visual analog scale) que se utiliza
con mayor frecuencia en la investigación), así como la escala de
calificación verbal (VRS, verbal rating scale) con descriptores de pa-
labras que van desde sin dolor hasta dolor insoportable. En cada
caso, los valores indican la magnitud del dolor como leve (1-3), mo-
derado (4-6) o severo (7-10). Se puede usar una escala similar con
niños [rostros, piernas, actividad, grito, consolabilidad (FLACC, fa-
ce, legs, activity, cry, consolability) o escalas de Wong-Baker] y con
pacientes que no pueden hablar; la escala de Wong-Baker muestra
cinco caras que van desde la sonrisa (sin dolor) hasta el llanto (do-
lor máximo). El Cuestionario breve del dolor es una serie de pre-
guntas sobre la gravedad del dolor. Las escalas funcionales inclu-
yen el índice de discapacidad de Oswestry o la escala de evaluación
de la discapacidad de la Organización Mundial de la Salud 2.0.
Existen escalas especializadas para pacientes con condiciones es-
pecíficas que incluyen artritis reumatoide y demencia. Los cuestio-
narios más completos, como el cuestionario de dolor de McGill,
abordan las múltiples facetas del dolor, incluida la experiencia
afectiva y sensorial.
Para un paciente con dolor severo, la administración de un
analgésico opioide generalmente se considera una parte principal
del plan de tratamiento general. Determinar la vía de administra-
ción (oral, parenteral, neuroaxial), la duración de la acción del fár-
maco, el efecto máximo (actividad intrínseca máxima), la duración
de la terapia, el potencial de efectos adversos y la experiencia pasa-
da del paciente con opioides, incluida su genética, historia social, y
la historia familiar, todos deben abordarse. Uno de los principales
errores cometidos por los médicos en este contexto es la falta de co-
rrespondencia entre la gravedad del dolor de un paciente y su anal-
gésico. Igual de importante es el principio de que después de la en-
trega del plan terapéutico, su efectividad debe ser monitoreada y
reevaluada y el plan debe modificarse si es necesario.
El uso de drogas opioides en situaciones agudas debe contras-
tarse con su uso en el manejo del dolor crónico, en el que se deben
ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 31 Agonistas y antagonistas opioides 563
considerar una multitud de otros factores, incluido el desarrollo de
la tolerancia, la dependencia y los casos más raros de desviación o
uso indebido.
Uso clínico de analgésicos opioides
A. Analgesia
El dolor intenso y constante generalmente se alivia con analgésicos
opioides que tienen una actividad intrínseca alta (véase el cuadro
31-2), mientras que el dolor agudo e intermitente no parece contro-
larse tan efectivamente.
El dolor asociado con el cáncer y otras enfermedades termina-
les debe tratarse de forma agresiva y, a menudo, requiere un enfo-
que multidisciplinario para un tratamiento eficaz. Tales condicio-
nes pueden requerir el uso continuo de analgésicos opioides
potentes y están asociadas con cierto grado de tolerancia y depen-
dencia. Sin embargo, esto no debe utilizarse como una barrera para pro-
porcionar a los pacientes la mejor atención y calidad de vida posibles. La
Escalera de la Organización Mundial de la Salud (disponible en:
http://www.who.int/cancer/palliative/painladder/en/) fue creada
en 1986 para promover la conciencia del tratamiento óptimo del
dolor para las personas con cáncer y ha ayudado a mejorar la aten-
ción del dolor para pacientes con cáncer en todo el mundo. La in-
vestigación en el entorno de hospicio también ha demostrado que
la administración a intervalos fijos de medicación opioide (es decir,
una dosis regular a una hora programada) es más efectiva para lo-
grar el alivio del dolor que la dosificación bajo demanda. Se en-
cuentran disponibles nuevas formas de dosificación de opioides
que permiten una liberación más lenta del fármaco, por ejemplo,
formas de liberación sostenida de morfina (MS Contin) y oxicodo-
na (OxyContin). Su supuesta ventaja es un nivel de analgesia más
largo y más estable. Sin embargo, hay poca evidencia para apoyar
el uso a largo plazo (más de 6 meses) de opioides de liberación pro-
longada para controlar el dolor crónico en el paciente no oncológi-
co. Además, los intentos de controlar el dolor crónico con opioides
sólo pueden conducir a un uso y una dependencia excesiva (véase
recuadro: “Educando a los prescriptores de opioides”).
Si las alteraciones de la función gastrointestinal impiden el uso
de morfina oral de liberación sostenida, se puede usar un sistema
transdérmico de fentanilo (parche de fentanilo) durante periodos
prolongados. Además, el fentanilo transmucoso bucal puede usar-
se para episodios cortos de dolor intercurrente (véanse “las vías de
administración alternativas”). La administración de opioides fuer-
tes por insuflación nasal también es eficaz, y las preparaciones na-
sales están ahora disponibles en algunos países. La aprobación de
tales formulaciones en Estados Unidos está creciendo. Además, las
drogas estimulantes como las anfetaminas pueden mejorar las ac-
ciones analgésicas de los opioides y, por tanto, pueden ser comple-
mentos muy útiles en el paciente con dolor crónico.
Los analgésicos opioides a menudo se usan durante el trabajo
de parto obstétrico. Debido a que los opioides cruzan la barrera
placentaria y llegan al feto, se debe tener cuidado para minimizar
la depresión neonatal. Si ocurre, la inyección inmediata del antago-
nista naloxona revertirá la depresión. Los medicamentos de fenil-
piperidina (p. ej., meperidina) parecen producir menos depresión,
particularmente depresión respiratoria, en recién nacidos que la
morfina; esto puede justificar su uso en la práctica obstétrica.
El dolor agudo y severo del cólico renal y biliar a menudo re-
quiere un fuerte opioide agonista para un alivio adecuado. Sin em-
bargo, el aumento inducido por el fármaco en el tono del músculo
liso puede causar un aumento paradójico en el dolor secundario a
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564 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central
un espasmo aumentado. Un aumento en la dosis de opioide suele
ser exitoso para proporcionar una analgesia adecuada.
B. Edema pulmonar agudo
El alivio producido por la morfina intravenosa en pacientes con
disnea por edema pulmonar asociado con insuficiencia cardiaca
del ventrículo izquierdo es notable. Los mecanismos propuestos
incluyen reducción de la ansiedad (percepción de falta de aire) y re-
ducción de la precarga cardiaca (tono venoso reducido) y poscarga
(disminución de la resistencia periférica). Sin embargo, si la depre-
sión respiratoria es un problema, la furosemida puede ser preferi-
da para el tratamiento del edema pulmonar. Por otro lado, la mor-
fina puede ser particularmente útil cuando se trata la isquemia
miocárdica dolorosa con edema pulmonar.
C. Tos
La supresión de la tos se puede obtener a dosis más bajas que las
necesarias para la analgesia. Sin embargo, en los últimos años, el
uso de analgésicos opioides para aliviar la tos ha disminuido en
gran medida debido a la disponibilidad de varios compuestos sin-
téticos efectivos que no son ni analgésicos ni adictivos. Estos agen-
tes se discuten a continuación.
D. Diarrea
La diarrea de casi cualquier causa se puede controlar con los anal-
gésicos opioides, pero si la diarrea está asociada con la infección,
dicho uso no debe sustituir a la quimioterapia apropiada. Las pre-
paraciones crudas de opio (p. ej., paregórico) se usaron en el pasa-
do para controlar la diarrea, pero ahora se usan derivados sintéti-
cos con efectos gastrointestinales más selectivos y pocos o ningún
efecto sobre el SNC, por ejemplo, difenoxilato o loperamida. Varias
preparaciones están disponibles específicamente para este propó-
sito (véase capítulo 62).
E. Escalofrío
Aunque todos los agonistas opioides tienen cierta propensión a re-
ducir los escalofríos, se informa que la meperidina tiene las propie-
dades antitemblores más pronunciadas. La meperidina aparente-
mente bloquea los escalofríos principalmente a través de una
acción sobre los subtipos del receptor adrenérgico α2.
F. Aplicaciones en anestesia
Los opioides se usan con frecuencia como fármacos premedicantes
antes de la anestesia y la cirugía debido a sus propiedades sedan-
tes, ansiolíticas y analgésicas. También se usan intraoperatoria-
mente como parte de la inducción, el mantenimiento y la prepara-
ción para la analgesia posoperatoria. Los opioides se usan con
mayor frecuencia en la cirugía cardiovascular y otros tipos de ciru-
gía de alto riesgo en los que el objetivo principal es minimizar la de-
presión cardiovascular. En tales situaciones, se debe proporcionar
asistencia respiratoria mecánica.
Debido a su acción directa sobre las neuronas del asta dorsal su-
perficial de la columna vertebral, los opioides también pueden
usarse como analgésicos regionales, por la administración en los
espacios epidural o subaracnoideo de la columna vertebral. Varios
estudios han demostrado que se puede lograr una analgesia dura-
dera con efectos adversos mínimos mediante la administración epi-
dural de 3-5 mg de morfina, seguida de una infusión lenta a través
de un catéter colocado en el espacio epidural. Inicialmente se supu-
so que la aplicación epidural de opioides podría producir selectiva-
mente analgesia sin deterioro de las funciones motoras, autonómi-
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cas o sensoriales distintas del dolor. Sin embargo, la depresión
respiratoria puede ocurrir después de que la droga se inyecta en el
espacio epidural y puede requerir la reversión con naloxona. Los
efectos como el prurito, las náuseas y los vómitos son comunes des-
pués de la administración epidural y subaracnoidea de opioides y
también pueden revertirse con la naloxona. El uso de opioide intra-
tecal y epidural es una práctica común para la analgesia posopera-
toria y puede reducir la cantidad de opioides sistémicos, lo que re-
duce otros efectos secundarios relacionados con los opioides, como
la sedación o el estreñimiento. En casos raros, los especialistas en
control del dolor crónico pueden optar por implantar quirúrgica-
mente una bomba de infusión programable conectada a un catéter
espinal para la infusión continua de opioides u otros compuestos
analgésicos en el tratamiento del dolor crónico o del cáncer.
G. Vías alternativas de administración
La analgesia controlada por el paciente (PCA, patient-controlled
analgesia) se usa ampliamente para el tratamiento del dolor irrupti-
vo. Con PCA, el paciente controla un dispositivo de infusión pa-
renteral (generalmente intravenoso) presionando un botón para
administrar una dosis preprogramada del analgésico opioide de-
seado, llamada dosis de demanda. Un intervalo de bloqueo progra-
mable impide la administración de otra dosis durante un periodo
de tiempo determinado. Además, las bombas se pueden progra-
mar con una infusión continua o basal (que generalmente se debe
evitar debido a problemas de seguridad) y la dosis de bloqueo de 1
o 4 horas (la cantidad máxima de fármaco que se puede adminis-
trar en ese periodo). Las afirmaciones de una mejor satisfacción del
paciente están respaldadas por ensayos clínicos bien diseñados, lo
que hace que este enfoque sea muy útil en el control del dolor po-
soperatorio. Sin embargo, el personal de atención médica debe es-
tar muy familiarizado con el uso de PCA para evitar una sobredo-
sis secundaria a un uso incorrecto o una programación incorrecta.
Existe un riesgo demostrado de depresión e hipoxia respiratoria
asociada a PCA que requiere un control cuidadoso de los signos vi-
tales y el nivel de sedación, y la provisión de oxígeno suplementa-
rio. La oximetría de pulso continua también se recomienda para
pacientes que reciben opioides administrados por PCA; éste no es
un método a prueba de fallas para la detección temprana de la hi-
poventilación o la apnea, sino que sirve como una red de seguridad
CUADRO 31-4 Efectos adversos de los analgésicos
opioides
Efectos adversos con
uso agudo Efectos adversos con uso crónico
Depresión respiratoria Hipogonadismo
Náuseas/vómitos Inmunosupresión
Prurito Aumento de la alimentación
Urticaria Aumento de la secreción de la
hormona del crecimiento
Estreñimiento Efectos de abstinencia
Retención urinaria Tolerancia, dependencia
Delirio Abuso, adicción
Sedación Hiperalgesia
Mioclono Deterioro al conducir
Convulsiones
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para un evento adverso no reconocido. El monitoreo de la ventila-
ción es ideal, pero a menudo es inadecuada. El riesgo de sedación
aumenta si se prescriben fármacos con propiedades sedantes, co-
mo benzodiacepinas y ciertos tipos de antieméticos.
Se han usado supositorios rectales de morfina e hidromorfona
cuando las vías oral y parenteral son indeseables. El parche de fen-
tanilo transdérmico proporciona niveles de fármaco estables en
sangre y un mejor control del dolor, evitando la necesidad de in-
yecciones parenterales repetidas. El fentanilo es el opioide más exi-
toso en la aplicación transdérmica y está indicado para el trata-
miento del dolor persistente e incesante. Debido a la complicación
de la depresión respiratoria inducida por fentanilo, la FDA reco-
mienda que se reserve la introducción de un parche de fentanilo
transdérmico (25 mcg/h) para pacientes con un requisito estableci-
do de morfina oral de al menos 60 mg/d durante una semana o
más. Se debe tener extrema precaución en cualquier paciente que
inicie la terapia o que experimente un aumento de la dosis debido
a que los efectos pico pueden no realizarse hasta 24-48 horas des-
pués de la aplicación del parche. El parche de buprenorfina (Bu-
Trans) es un ejemplo del suministro transdérmico de un agonista-
antagonista mixto para el tratamiento del dolor crónico, además
del mantenimiento de los opioides o la desintoxicación. La vía intra-
nasal evita las inyecciones repetidas de medicamentos parenterales
y el metabolismo de primer paso de los medicamentos administra-
dos por vía oral. El butorfanol es el único opioide actualmente dis-
ponible en Estados Unidos en una formulación nasal, pero se espe-
ran más. Otra alternativa a la administración parenteral es la vía,
transmucoso bucal que usa una pastilla de citrato de fentanilo o
una “piruleta” montada en una vara.
Toxicidad y efectos no deseados
Los efectos tóxicos directos de los analgésicos opioides que son ex-
tensiones de sus acciones farmacológicas agudas incluyen depre-
sión respiratoria, náuseas, vómitos y estreñimiento (cuadro 31-4).
Se debe considerar la tolerancia, la dependencia, el diagnóstico y el
tratamiento de la sobredosis y las contraindicaciones.
A. Tolerancia y dependencia
La dependencia de drogas del tipo opioide está marcada por un
síndrome de abstinencia o abstinencia relativamente específica.
Del mismo modo que existen diferencias farmacológicas entre los
distintos opioides, también existen diferencias en la dependencia
psicológica y la gravedad de los efectos de abstinencia. Por ejem-
plo, la retirada de la dependencia de un agonista fuerte se asocia
con signos y síntomas de abstinencia más graves que la abstinencia
de un agonista leve o moderado. La administración de un antago-
nista opioide a una persona dependiente de opioide es seguida por
síntomas de abstinencia breves pero graves (véase “la retirada pre-
cipitada por antagonista”, más adelante). El potencial de depen-
dencia física y psicológica de los opioides agonistas-antagonistas
parciales parece ser menor que el de los fármacos agonistas fuer-
tes.
1. Tolerancia a los opioides: La tolerancia a los opioides es
el fenómeno por el cual las dosis repetidas de opioides tienen un
efecto analgésico decreciente. Clínicamente, se ha descrito como
un incremento en los requerimientos de la dosis de opioides pa-
ra lograr la analgesia observada al inicio de la administración de
opioides. Aunque el desarrollo de tolerancia comienza con la pri-
mera dosis de un opioide, la tolerancia puede no manifestarse
clínicamente hasta después de 2-3 semanas de exposición fre-
ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 31 Agonistas y antagonistas opioides 565
cuente a dosis terapéuticas normales. Sin embargo, el uso en el
perioperatorio y cuidados críticos de los analgésicos opioides ul-
trapotentes, como el remifentanilo, ha demostrado inducir la to-
lerancia a los opioides en cuestión de horas. La tolerancia se de-
sarrolla más fácilmente cuando se administran dosis grandes a
intervalos cortos y se minimiza administrando pequeñas canti-
dades de medicamento con intervalos más largos entre las dosis.
Se puede desarrollar un alto grado de tolerancia a los efectos
analgésicos, sedantes y depresores respiratorios de los agonistas
opioides (cuadro 31-3). Es posible producir paro respiratorio en
una persona no tolerante con una dosis de 60 mg de morfina. Sin
embargo, en un paciente dependiente de opioides o que requiera
una administración de opioides en aumento para controlar el dolor
del cáncer intratable, las dosis como 2 000 mg de morfina tomadas
durante un periodo de 2 o 3 horas pueden no producir depresión
respiratoria significativa. La tolerancia también se desarrolla a los
efectos antidiurético, emético e hipotensor, pero no a las acciones
mióticas, convulsivas y el estreñimiento. Después de la interrup-
ción de los opioides, la pérdida de tolerancia a los efectos sedantes
y respiratorios de los opioides es variable y difícil de predecir. Sin
embargo, la tolerancia a los efectos eméticos puede persistir duran-
te varios meses después de la retirada del medicamento. Por tanto,
la tolerancia a los opioides difiere según el efecto, el fármaco, el
tiempo y el individuo (factores genéticos- epigenéticos).
La tolerancia también se desarrolla a los analgésicos con efectos
de receptores mixtos, pero en menor medida que a los agonistas.
Los efectos adversos como alucinaciones, sedación, hipotermia y
depresión respiratoria se reducen después de la administración re-
petida de los fármacos de receptores mixtos. Sin embargo, la tole-
rancia a los últimos agentes generalmente no incluye la tolerancia
cruzada a los opioides agonistas. También es importante observar
que la tolerancia no se desarrolla a las acciones antagonistas de los
agentes mezclados o a los de los antagonistas puros.
La tolerancia cruzada es una característica extremadamente im-
portante de los opioides, es decir, los pacientes tolerantes a la mor-
fina a menudo muestran una reducción en la respuesta analgésica
a otros opioides agonistas. Esto es particularmente cierto para
aquellos agentes con actividad agonista del receptor μ principal-
mente. La morfina y sus congéneres exhiben tolerancia cruzada no
sólo con respecto a sus acciones analgésicas, sino también a sus
efectos euforizantes, sedantes y respiratorios. Sin embargo, la tole-
rancia cruzada existente entre los agonistas del receptor μ puede
ser a menudo parcial o incompleta. Esta observación clínica ha lle-
vado al concepto de “rotación de opioides”, que se ha utilizado du-
rante muchos años en el tratamiento del dolor por cáncer. Un pa-
ciente que experimenta una eficacia decreciente de un régimen
analgésico opioide se “rota” a un analgésico opioide diferente (p.
ej., morfina a hidromorfona, hidromorfona a metadona) y normal-
mente experimenta una analgesia significativamente mejorada a
una dosis equivalente global reducida. Otro enfoque es recuperar
la función del receptor opioide como se describió previamente me-
diante el uso de agentes adyuvantes no opioides. Los antagonistas
de los receptores NMDA (p. ej., ketamina) se han mostrado prome-
tedores para prevenir o revertir la tolerancia inducida por opioides
en animales y en humanos. El uso de ketamina está aumentando
porque los estudios bien controlados han demostrado eficacia clí-
nica para reducir el dolor posoperatorio y los requerimientos de
opioides en pacientes tolerantes a opioides. Los agentes que mejo-
ran de manera independiente el reciclado del receptor μ también
pueden ser prometedores para mejorar la analgesia en el paciente
tolerante a opioides.
 ERRNVPHGLFRVRUJ
566 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central
2. Dependencia: El desarrollo de la dependencia física es un
acompañamiento invariable de la tolerancia a la administración
repetida de un opioide del tipo μ. Si no se continúa administran-
do el medicamento se produce un síndrome característico de
abstinencia o abstinencia que refleja un rebote exagerado de los
efectos farmacológicos agudos del opioide.
Los signos y síntomas de abstinencia incluyen rinorrea, lagri-
meo, bostezos, escalofríos, piel de gallina (piloerección), hiperven-
tilación, hipertermia, midriasis, dolores musculares, vómitos, dia-
rrea, ansiedad y hostilidad. El número y la intensidad de los signos
y síntomas dependen en gran medida del grado de dependencia fí-
sica que se haya desarrollado. La administración de un opioide en
este momento suprime los signos y síntomas de abstinencia casi de
inmediato.
El momento del inicio, la intensidad y la duración del síndrome
de abstinencia dependen del fármaco utilizado anteriormente y
puede estar relacionado con su semivida biológica. Con morfina o
heroína, los signos de abstinencia generalmente comienzan dentro
de las 6-10 horas posteriores a la última dosis. Los efectos máximos
se observan a las 36-48 horas, después de lo cual la mayoría de los
signos y síntomas disminuyen gradualmente. A los 5 días, la mayo-
ría de los efectos han desaparecido, pero algunos pueden persistir
durante meses. En el caso de la meperidina, el síndrome de absti-
nencia desaparece en gran medida en 24 horas, mientras que con
metadona se requieren varios días para alcanzar el pico del síndro-
me de abstinencia y puede durar hasta 2 semanas. El descenso más
lento de los efectos de la metadona se asocia con un síndrome in-
mediato menos intenso, y ésta es la base para su uso en la desin-
toxicación de adictos a la heroína. Sin embargo, a pesar de la pér-
dida de la dependencia física del opioide, puede persistir el deseo
por él. Además de la metadona, la buprenorfina y la agonista α2
clonidina son tratamientos aprobados por la FDA para la desintoxi-
cación de analgésicos opioides (véase capítulo 32).
Se puede inducir un síndrome de abstinencia transitoria, explo-
siva, retirada precipitada por antagonista, en un sujeto físicamente
dependiente de opioides mediante la administración de naloxona u
otro antagonista. Dentro de los 3 minutos posteriores a la inyección
del antagonista, aparecen signos y síntomas similares a los observa-
dos después de la interrupción brusca, alcanzando un máximo en
10-20 minutos y disminuyendo en gran medida después de 1 hora.
Incluso en el caso de la metadona, cuya suspensión da como resul-
tado un síndrome de abstinencia relativamente leve, el síndrome de
abstinencia precipitado por antagonistas puede ser muy grave.
En el caso de agentes con efectos mixtos, los signos y síntomas
de abstinencia se pueden inducir después de administración repe-
tida seguida de interrupción brusca de pentazocina, ciclazocina o
nalorfina, pero el síndrome parece ser algo diferente del producido
por la morfina y otros agonistas. Se han observado ansiedad, pér-
dida de apetito y peso corporal, taquicardia, escalofríos, aumento
de la temperatura corporal y calambres abdominales.
3. Adicción: Tal como lo define la Sociedad Americana de Me-
dicina de Adicciones, la adicción es una enfermedad primaria y
crónica de recompensa cerebral, motivación, memoria y circui-
tos relacionados. La disfunción en estos circuitos conduce a ma-
nifestaciones biológicas, psicológicas y sociales características.
Esto se refleja en la búsqueda patológica de recompensa y alivio
del individuo a través del uso de sustancias y otros comporta-
mientos. La adicción se caracteriza por la incapacidad de abste-
nerse consistentemente, el deterioro en el control del comporta-
miento, el ansia, el reconocimiento disminuido de problemas
ERRNVPHGLFRVRUJ
significativos con las conductas y las relaciones interpersonales,
y una respuesta emocional disfuncional (véase el capítulo 32).
El riesgo de inducir dependencia y, potencialmente, adicción es
claramente una consideración importante en el uso terapéutico de
los fármacos opioides. A pesar de ese riesgo, bajo ninguna circunstan-
cia se debe retener el alivio adecuado del dolor simplemente porque un
opioide exhibe un potencial de uso indebido o porque los controles legis-
lativos complican el proceso de prescripción de sustancias controladas.
Además, el médico puede observar ciertos principios para minimi-
zar los problemas presentados por la tolerancia y la dependencia al
usar analgésicos opioides:
• Establecer objetivos terapéuticos antes de comenzar la terapia
con opioides. Esto tiende a limitar el potencial de dependen-
cia física. El paciente y su familia deben ser incluidos en este
proceso.
• Una vez que se establece una dosis efectiva, intente limitar la
dosis a este nivel. Este objetivo se ve facilitado por el uso de un
contrato de tratamiento por escrito que prohíbe específicamente
los reabastecimientos tempranos y tener múltiples médicos que
prescriben.
• Considere usar analgésicos no opioides siempre que sea posible.
Especialmente en el tratamiento crónico, considere el uso de
otros tipos de analgésicos o compuestos que muestren síntomas
de abstinencia menos pronunciados en la interrupción.
• Evalúe con frecuencia la terapia analgésica continua y la necesi-
dad del paciente de opioides.
• Discuta los derechos, responsabilidades y roles de los pacientes
y proveedores con respecto a las sustancias controladas. Si hay
dudas sobre la seguridad del paciente, es posible que sea nece-
sario tomar decisiones difíciles.
B. Diagnóstico y tratamiento de la sobredosis
de opioides
La inyección intravenosa de naloxona revierte drásticamente el co-
ma debido a la sobredosis de opioides, pero no debido a otros de-
presores del SNC. El uso del antagonista no debe, por supuesto, re-
trasar la institución de otras medidas terapéuticas, especialmente el
soporte respiratorio. (Véase también “los antagonistas de los opioi-
des”, a continuación, y el capítulo 58.) La creciente epidemia del
CUADRO 31-5 Interacciones con medicamentos
opioides
Grupo de
medicamentos Interacción con opioides
Hipnóticos se- Aumento de la depresión del sistema nervio-
dantes so central, particularmente depresión respira-
toria.
Agentes anti- Aumento de la sedación. Efectos variables en
psicóticos la depresión respiratoria. Acentuación de los
efectos cardiovasculares (acciones antimus-
carínicas y bloqueantes α).
Inhibidores de Contraindicación relativa a todos los analgé-
la monoamino sicos opioides debido a la alta incidencia de
oxidasa coma hiperpiréxico; también se ha reportado
la hipertensión.
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uso de opioides recetados y las reacciones adversas a medicamen-
tos relacionadas con los opioides ha ido acompañada de un aumen-
to aún mayor de las muertes relacionadas con la heroína en Estados
Unidos de 2010 a 2014. Por esta razón, se está prestando atención a
la naloxona por vía intramuscular y las vías intranasales están am-
pliamente disponibles, incluso como formulaciones de venta libre.
C. Contraindicaciones y precauciones en terapia
1. Uso de agonistas puros con agonistas parciales dé-
biles: Cuando se administra un agonista parcial débil como la
pentazocina a un paciente que también está recibiendo un ago-
nista completo (p. ej., morfina), existe el riesgo de disminuir la
analgesia o incluso inducir un estado de abstinencia; por tanto,
se debe evitar combinar un agonista completo con opioides ago-
nistas parciales.
2. Uso en pacientes con lesiones en la cabeza: La re-
tención de dióxido de carbono causada por depresión respirato-
ria produce una vasodilatación cerebral. En pacientes con pre-
sión intracraneal elevada, esto puede conducir a alteraciones
letales en la función cerebral.
3. Uso durante el embarazo: En las mujeres embarazadas
que usan opioides crónicamente, el feto puede llegar a ser física-
mente dependiente en el útero y manifestar síntomas de absti-
nencia en el periodo posparto temprano. Una dosis diaria de tan
sólo 6 mg de heroína (o equivalente) tomada por la madre puede
provocar un síndrome de abstinencia leve en el bebé, y el doble
puede provocar signos y síntomas graves, como irritabilidad, llan-
to agudo, diarrea o incluso convulsiones. El reconocimiento del
problema es ayudado por una cuidadosa historia y examen físico.
Cuando los síntomas de abstinencia se consideran relativamente
leves, el tratamiento se dirige al control de estos síntomas utili-
zando medicamentos como el diazepam; con un retiro más seve-
ro, se usa tintura alcanforada de opio (paregórico, 0.4 mg de
morfina/mL) en una dosis oral de 0.12-0.24 mL/kg. Las dosis
orales de metadona (0.1-0.5 mg/kg) también se han utilizado.
4. Uso en pacientes con función pulmonar deteriora-
da: En pacientes con reserva respiratoria límite, las propiedades
depresoras de los analgésicos opioides pueden provocar insufi-
ciencia respiratoria aguda.
5. Uso en pacientes con insuficiencia hepática o fun-
ción renal: Debido a que la morfina y sus congéneres se meta-
bolizan principalmente en el hígado, se puede cuestionar su uso
en pacientes en coma prehepático. La semivida se prolonga en
pacientes con insuficiencia renal y la morfina y su metabolito
glucurónido activo pueden acumularse; la dosificación a menu-
do se puede reducir en tales pacientes.
6. Uso en pacientes con enfermedad endocrina: Los
pacientes con insuficiencia suprarrenal (enfermedad de Addi-
son) y aquellos con hipotiroidismo (mixedema) pueden tener
respuestas prolongadas y exageradas a los opioides.
Interacciones medicamentosas
Debido a que los pacientes gravemente enfermos u hospitalizados
pueden requerir una gran cantidad de medicamentos, siempre
existe la posibilidad de interacciones medicamentosas cuando se
administran los analgésicos opioides. El cuadro 31-5 enumera algu-
ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 31 Agonistas y antagonistas opioides 567
nas de estas interacciones farmacológicas y las razones por las que
no se combinan las drogas mencionadas con los opioides.
◼ AGENTES ESPECÍFICOS
La siguiente sección describe los analgésicos opioides más impor-
tantes y ampliamente utilizados, junto con características peculia-
res de agentes específicos. Los datos sobre las dosis aproximada-
mente equivalentes a 10 mg de morfina intramuscular, la eficacia
oral frente a la eficacia parenteral, la duración de la analgesia y la
actividad intrínseca (eficacia máxima) se presentan en el cuadro
31-2.
AGONISTAS FUERTES
Fenantrenos
La morfina, la hidromorfona y la oximorfona son fuertes agonistas
útiles en el tratamiento del dolor intenso. Estos agentes prototípi-
cos se han descrito en detalle anteriormente.
N CH3
10 17
1 CH2
CH2 7
3 6
HO O OH
Morfina
La heroína (diamorfina, diacetilmorfina) es potente y de acción
rápida, pero su uso está prohibido en Estados Unidos y Canadá. En
los últimos años, ha habido una agitación considerable para revivir
su uso. Sin embargo, los estudios doble ciego no han respaldado la
afirmación de que la heroína es más eficaz que la morfina para ali-
viar el dolor crónico grave, al menos cuando se administra por vía
intramuscular.
Fenilheptilaminas
La metadona ha experimentado un renacimiento dramático como
un analgésico potente y clínicamente útil. Se puede administrar
por vía oral, intravenosa, subcutánea, espinal y rectal. Se absorbe
bien desde el tracto gastrointestinal, y su biodisponibilidad supera
con creces la de la morfina oral.
N
O
Metadona
La metadona no sólo es un potente agonista de los receptores μ,
sino que su mezcla racémica de isómeros de D y L-metadona tam-
bién puede bloquear tanto a los receptores de NMDA como a los
transportadores de recaptura monoaminérgica. Estas propiedades
del receptor no opioide pueden ayudar a explicar su capacidad pa-
ra aliviar el dolor difícil de tratar (dolor neuropático, cáncer), espe-
cialmente cuando un ensayo previo de morfina ha fallado. En este
sentido, cuando la tolerancia analgésica o los efectos secundarios
intolerables se han desarrollado con el uso de dosis crecientes de
morfina o hidromorfona, la “rotación de opioides” a la metadona
ha proporcionado una analgesia superior al 10-20% de la dosis dia-
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568 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central
ria equivalente de morfina. En contraste con su uso en la supresión
de los síntomas de la abstinencia de opioides, el uso de metadona
como analgésico generalmente requiere administración a interva-
los de no más de 8 horas. Sin embargo, dada la farmacocinética al-
tamente variable de la metadona y su larga semivida (25-52 horas),
la administración inicial debe controlarse de cerca para evitar efec-
tos adversos potencialmente dañinos, especialmente la depresión
respiratoria. Debido a que la metadona se metaboliza por las iso-
formas CYP2B6 y CYP3A4 en el hígado, la inhibición de su ruta
metabólica o disfunción hepática también se ha asociado con los
efectos de la sobredosis, incluida la depresión respiratoria o, más
raramente, arritmias cardiacas basadas en QT prolongados.
La metadona se usa ampliamente en el tratamiento del mal uso
de opioides. La tolerancia y la dependencia física se desarrollan
más lentamente con la metadona que con la morfina. Los signos y
síntomas de abstinencia que aparecen después de la interrupción
brusca de la metadona son más leves, aunque más prolongados,
que los de la morfina. Estas propiedades hacen que la metadona
sea un fármaco útil para la desintoxicación y para el mantenimien-
to del adicto a la heroína con recaída crónica.
Para la desintoxicación de un adicto dependiente de la heroína,
se administran dosis bajas de metadona (5-10 mg por vía oral) dos
o tres veces al día durante 2 o 3 días. Al descontinuar la metadona,
la mayoría de los adictos experimentan un síndrome de abstinen-
cia leve pero tolerable.
Para la terapia de mantenimiento del reincidente opioide, se
puede producir deliberadamente tolerancia a 50-100 mg/d de meta-
dona oral; en este estado, el adicto experimenta tolerancia cruzada a
la heroína, lo que impide la mayoría de los efectos de refuerzo de la
adicción a la heroína. Una de las razones de los programas de man-
tenimiento es que el bloqueo del refuerzo obtenido del uso indebido
de opioides ilícitos elimina el impulso para obtenerlos, lo que redu-
ce la actividad delictiva y hace que el adicto sea más receptivo a la te-
rapia psiquiátrica y de rehabilitación. La base farmacológica para el
uso de la metadona en los programas de mantenimiento es sólida y
la base sociológica es racional, pero algunos programas de metado-
na fallan porque el manejo no farmacológico es inadecuado.
La administración concurrente de metadona a los adictos a la
heroína que se sabe que son reincidentes ha sido cuestionada debi-
do al mayor riesgo de muerte secundaria a un paro respiratorio por
sobredosis. Como el número de pacientes prescriptos con metado-
na para el dolor persistente ha aumentado, también tiene la inci-
dencia de sobredosis accidental y complicaciones relacionadas con
la depresión respiratoria. La variabilidad en el metabolismo de la
metadona, la unión a proteínas, la distribución y la conversión de
la dosis de opioides no lineales desempeñan un papel en los even-
tos adversos. Se ha encontrado que la buprenorfina, un agonista
parcial de los receptores μ con propiedades de acción prolongada,
es efectiva en los programas de desintoxicación y mantenimiento
de los opioides y, presumiblemente, se asocia con un menor ries-
go de tales muertes por sobredosis.
Fenilpiperidinas
El fentanilo es uno de los agentes más ampliamente utilizados en
la familia de los opioides sintéticos. El subgrupo de fentanilo ahora
incluye sufentanilo, alfentanilo y remifentanilo además del com-
puesto original, fentanilo. Un análogo extremadamente potente,
carfentanilo, se usa en medicina veterinaria para sedar mamíferos
grandes, por ejemplo, elefantes. La adulteración de heroína calleje-
ra con carfentanilo ha sido responsable de muchas muertes en hu-
manos.
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O
C CH2 CH3
N
N
CH2 CH2 C6H5
Fentanilo
Estos opioides difieren principalmente en su potencia y biodis-
posición. El sufentanilo es de cinco a siete veces más potente que el
fentanilo. El alfentanilo es considerablemente menos potente que
el fentanilo, pero actúa más rápidamente y tiene una duración de
acción marcadamente más corta. El remifentanilo es metabolizado
muy rápidamente por la sangre y las esterasas tisulares inespecífi-
cas, lo que hace que sus semividas farmacocinéticas y farmacodiná-
micas sean extremadamente cortas. Tales propiedades son útiles
cuando estos compuestos se utilizan en la práctica de la anestesia.
Aunque el fentanilo es ahora el analgésico predominante en la cla-
se de la fenilpiperidina, se sigue usando meperidina. Este opioide
más viejo tiene importantes efectos antimuscarínicos, lo que puede
ser una contraindicación si la taquicardia es un problema. También
se informa que la meperidina tiene una acción inotrópica negativa
en el corazón. Además, tiene el potencial de producir convulsiones
secundarias a la acumulación de su metabolito, normeperidina, en
pacientes que reciben dosis altas o con insuficiencia renal concu-
rrente. Dado este perfil indeseable, el uso de meperidina como
analgésico de primera línea es cada vez más raro.
Morfinanos
El levorfanol es un analgésico opioide sintético que se parece mu-
cho a la morfina y que tiene acciones agonistas opiáceas μ, δ y κ,
inhibición de la recaptura de serotonina-noradrenalina y propieda-
des antagogénicas del receptor NMDA.
AGONISTAS LEVE A MODERADOS
Fenantrenos
La codeína, la dihidrocodeína y la hidrocodona tienen una menor
afinidad de unión a los receptores opioides μ que la morfina y a
menudo tienen efectos adversos que limitan la dosis máxima tole-
rada cuando se intenta lograr una analgesia comparable a la de la
morfina.
La oxicodona es más potente y se receta sola en dosis más altas
como formas de liberación inmediata o de liberación controlada
para el tratamiento del dolor moderado a intenso. Las combinacio-
nes de hidrocodona u oxicodona con acetaminofeno son las formu-
laciones predominantes de analgésicos administrados por vía oral
en Estados Unidos para el tratamiento del dolor leve a moderado.
Sin embargo, ha habido un gran aumento en el uso de oxicodona
de liberación controlada en el rango de dosis más alto. Una formu-
lación intravenosa de oxicodona está disponible fuera de Estados
Unidos.
Dado que cada tableta de oxicodona de liberación controlada
contiene una gran cantidad de oxicodona para permitir una acción
prolongada, aquellos que intentan abusar de la formulación anterior
han extraído tabletas trituradas e inyectadas altas dosis, lo que resul-
ta en un uso incorrecto y una posible sobredosis mortal. En 2010, la
FDA aprobó una nueva formulación de la forma de oxicodona de li-
beración controlada que, según los informes, evita que las tabletas
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Educar a los prescriptores opioides
El tratamiento del dolor es un problema clínico-farmacológico di-
fícil, y los prescriptores de opioides han sido atrapados entre una
serie de fuerzas competidoras en su intento de aliviar el sufri-
miento. Estas fuerzas incluyen la evolución de los datos sobre los
efectos opioides, las reglamentaciones, la publicidad y la posible
interpretación errónea de las recomendaciones y directrices.
Junto con el mal uso y la desviación de opioides, ha surgido una
“epidemia de opioides” en varios países. En 2014, en Estados
Unidos registraron la tasa de mortalidad más alta relacionada con
los opioides (más de 9/100 000) desde que los Centros para el
Control y la Prevención de Enfermedades (CDC, Centers for Di-
sease Control and Prevention) comenzaron a rastrear estos da-
tos. Estas estadísticas han llevado a la FDA a formular planes pa-
ra que los fabricantes de opioides brinden capacitación a todos
los prescriptores de opioides y al CDC para crear las primeras
pautas de prescripción de opioides para quienes prescriben y
que atienden a pacientes con dolor crónico. La FDA ha instituido
programas de capacitación como el programa de estrategia de
se corten, rompan, mastiquen, trituren o disuelvan para liberar más
oxicodona. Se espera que esta nueva formulación conduzca a un
menor uso indebido mediante inhalación o inyección. La FDA aho-
ra exige una estrategia de evaluación y mitigación de riesgos (REMS,
risk evaluation and mitigation strategy) que incluirá la publicación de
una guía de medicamentos para los pacientes y un requisito para la
educación de los prescriptores con respecto al uso apropiado de
analgésicos opioides en el tratamiento del dolor. (Consulte el recua-
dro: “Cómo educar a los prescriptores de opioides”.)
N CH3
CH2
CH2
O
H3C O OH
Codeína
Fenilheptilamina
El propoxifeno está químicamente relacionado con la metadona, pe-
ro tiene una actividad analgésica extremadamente baja. Su reducida
eficacia lo hace inadecuado, incluso en combinación con aspirina,
para el dolor severo. La creciente incidencia de muertes asociadas
con su uso y empleo indebido provocó su retirada en Estados Unidos.
Fenilpiperidinas
El difenoxilato y su metabolito, la difenoxina, no se usan para la
analgesia, sino para el tratamiento de la diarrea. Están programa-
dos para un control mínimo (difenoxina es categoría IV, difenoxila-
to categoría V, véase la portada) porque la posibilidad de su uso in-
debido es remota. La escasa solubilidad de los compuestos limita
su uso para inyección parenteral. Como medicamentos antidiarrei-
cos, se usan en combinación con atropina. La atropina se agrega en
una concentración demasiado baja para tener un efecto antidiarrei-
co significativo, pero se presume que reduce aún más la probabili-
dad de uso indebido.
La loperamida es un derivado de fenilpiperidina utilizado para
controlar la diarrea. Debido a la acción sobre los receptores opioi-
des μ periféricos y la falta de efecto sobre los receptores del SNC,
ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 31 Agonistas y antagonistas opioides 569
evaluación y mitigación de fentanilo de liberación inmediata
transmucosal (TIRF-REMS, transmucosal immediate release fen-
tanyl risk evaluation and mitigation strategy) para frenar el uso in-
debido de estos productos. Más recientemente, la FDA ha tra-
bajado para educar a los proveedores sobre los riesgos de los
opioides de liberación prolongada/acción prolongada (ER/LA,
risks of extended-release/long-acting).
Se necesitan críticamente mejores datos sobre la efectividad
de los opioides frente a sus efectos adversos en el tratamiento
del dolor crónico. Los intentos de vincular el problema de salud
pública del uso indebido de opioides con los hallazgos de la cien-
cia básica, como la hiperalgesia inducida por opioides, deben
abordarse con cautela. Sin embargo, se estima que Estados Uni-
dos, que constituye 4.6% de la población mundial, consume apro-
ximadamente 80% de los opioides del mundo. En contraste, hay
varios países en los que está prohibido el uso médico de los opioi-
des, lo que provoca un dolor no controlado después de una ciru-
gía o trauma y cerca del final de la vida.
las investigaciones continúan sobre si podría ser un analgésico efi-
caz. Su potencial de uso indebido se considera muy bajo debido a
su acceso limitado al cerebro. Por tanto, está disponible sin receta.
La dosis habitual con todos estos agentes antidiarreicos es dos ta-
bletas para comenzar y luego una tableta después de cada diarrea.
OPIOIDES CON ACCIONES DE RECEPTOR
MIXTO
Se debe tener cuidado de no administrar ningún fármaco o agonis-
ta parcial con acciones de receptores opioides mixtos a los pacien-
tes que reciben fármacos agonistas puros debido a la imprevisibili-
dad de los efectos de ambos fármacos; la reducción de la analgesia
o la precipitación de un síndrome de abstinencia puede resultar ex-
plosivo.
Fenantrenos
Como se indicó anteriormente, la buprenorfina es un derivado de
fenantreno potente y de acción prolongada que es un agonista par-
cial del receptor μ (baja actividad intrínseca) y un antagonista en los
receptores δ y κ, y por tanto se denomina agonista-antagonista
mixto. Aunque la buprenorfina se usa como analgésico, puede an-
tagonizar la acción de agonistas μ más potentes como la morfina.
La buprenorfina también se une a ORL1, el receptor de la orfanina.
Si esta propiedad también participa en oposición a la función del
receptor μ está en estudio. La administración por vía sublingual es
preferible para evitar el efecto de primer paso significativo. La lar-
ga duración de acción de la buprenorfina se debe a su lenta disocia-
ción de los receptores μ. Esta propiedad hace que sus efectos sean
resistentes a la reversión de la naloxona. La buprenorfina fue apro-
bada por la FDA en 2002 para el tratamiento de la dependencia de
opioides, y los estudios sugieren que es tan efectiva como la meta-
dona para el tratamiento de la abstinencia y desintoxicación de
opioides en programas que incluyen asesoramiento, apoyo psico-
social y orientación por médicos calificados bajo la Ley de Trata-
miento a la Drogadicción. En Estados Unidos se necesita una li-
cencia y capacitación especial de la Administración de Control de
Drogas (DEA, drug enforcement administration) para prescribir legal-
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570 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central
mente la buprenorfina para la adicción. A diferencia de la metado-
na, la administración de dosis altas de buprenorfina produce una
acción antagonista de los opioides μ, lo que limita sus propiedades
de analgesia y depresión respiratoria. Sin embargo, las formulacio-
nes de buprenorfina aún pueden causar depresión respiratoria gra-
ve y la muerte, especialmente cuando se extrae e inyecta por vía in-
travenosa en combinación con benzodiacepinas o se usa con otros
depresores del SNC (es decir, sedantes, antipsicóticos o alcohol).
La buprenorfina también está disponible combinada con naloxo-
na, un antagonista opioide μ puro (como Suboxone), para ayudar a
prevenir su desviación hacia un uso indebido intravenoso ilícito.
También está disponible una preparación de parche transdérmico
de liberación lenta que libera fármaco durante un periodo de una
semana (Butrans). Más recientemente, la FDA aprobó una barra de
buprenorfina implantada (Proburfina) que dura 6 meses y está di-
señada para evitar el uso indebido. Se han reportado efectos psico-
tomiméticos, con alucinaciones, pesadillas y ansiedad después del
uso de drogas con acciones mixtas agonista-antagonistas.
La pentazocina (un benzomorfano) y la nalbufina son otros
ejemplos de analgésicos opioides con propiedades mixtas agonista-
antagonistas. La nalbufina es un fuerte agonista de los receptores κ
y un antagonista parcial de los receptores μ; se administra por vía pa-
renteral. En dosis más altas parece haber un techo definido —no ob-
servado con la morfina— al efecto depresivo respiratorio. Desafortu-
nadamente, cuando ocurre una depresión respiratoria, puede ser
relativamente resistente a la reversión de la naloxona debido a su
mayor afinidad por el receptor que la naloxona. La nalbufina es equi-
potente para la morfina para la analgesia y, a dosis más bajas, puede
ser eficaz para el prurito de las etiologías opioide y no opioide.
Morfinanos
El butorfanol produce una analgesia equivalente a la nalbufina, pe-
ro parece producir más sedación a dosis equianalgésicas. El butor-
fanol se considera que es predominantemente un agonista κ. Sin
embargo, también puede actuar como un agonista o antagonista
parcial en el receptor μ.
Benzomorfanos
La pentazocina es un agonista κ con débiles propiedades antagonis-
ta μ o agonistas parciales. Es el agente mixto más antiguo disponi-
ble. Puede usarse por vía oral o parenteral. Sin embargo, debido a
sus propiedades irritantes, no se recomienda la inyección de pen-
tazocina por vía subcutánea.
MISCELÁNEOS
El tramadol es un analgésico de acción central cuyo mecanismo de
acción es complejo y depende de la capacidad del fármaco original
y sus metabolitos para bloquear la recaptura de serotonina y nora-
drenalina. Debido a que su efecto analgésico es antagonizado sólo
parcialmente por la naloxona, se cree que depende menos de su
baja afinidad de unión al receptor μ para la actividad terapéutica.
La dosis recomendada es de 50 a 100 mg por vía oral cuatro veces
al día; sin embargo, su concentración sistémica y su efecto analgé-
sico dependen de la actividad enzimática de los polimorfismos del
CYP2D6. La toxicidad incluye la asociación con las convulsiones; el
medicamento está relativamente contraindicado en pacientes con
antecedentes de epilepsia y para su uso con otros medicamentos
que disminuyen el umbral convulsivo. Otro riesgo grave es el desa-
rrollo del síndrome de serotonina, especialmente si se administran
antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina
ERRNVPHGLFRVRUJ
(véase capítulo 16). Otros efectos adversos incluyen náuseas y ma-
reos, pero estos síntomas generalmente disminuyen después de va-
rios días de tratamiento. Hasta la fecha, no se han reportado efec-
tos clínicamente significativos sobre la respiración o el sistema
cardiovascular cuando se usan como monoterapia. Dado el hecho
de que la acción analgésica del tramadol es en gran parte indepen-
diente de la acción del receptor μ, el tramadol puede servir como
un complemento de los agonistas opioides puros en el tratamiento
del dolor neuropático crónico.
El tapentadol es un analgésico con moderada afinidad por el re-
ceptor opioide μ y acción inhibidora significativa de la recaptura de
noradrenalina. En modelos animales, sus efectos analgésicos sólo
se redujeron moderadamente con naloxona, pero se disminuyeron
fuertemente con un antagonista de los receptores adrenérgicos α2.
Además, su unión al transportador de norepinefrina [NET, norepi-
nephrine transporter (véase capítulo 6)] fue más fuerte que la del tra-
madol, mientras que su unión al transportador de serotonina
(SERT, serotonin transporter) fue menor que la del tramadol. El ta-
pentadol se aprobó en 2008 y ha demostrado ser tan eficaz como la
oxicodona en el tratamiento del dolor moderado a intenso, pero
con un perfil reducido de molestias gastrointestinales como las
náuseas. El tapentadol conlleva riesgo de convulsiones en pacien-
tes con trastornos convulsivos y para el desarrollo del síndrome se-
rotoninérgico. No se sabe cómo el tapentadol se compara en utili-
dad clínica con el tramadol u otros analgésicos cuyo mecanismo de
acción no se basa principalmente en la farmacología de los recep-
tores opioides.
ANTITUSIVOS
Los analgésicos opioides se encuentran entre los medicamentos
más efectivos disponibles para la supresión de la tos. Este efecto a
menudo se logra a dosis inferiores a las necesarias para producir
analgesia. Los receptores implicados en el efecto antitusivo pare-
cen diferir de los asociados con las otras acciones de los opioides.
Por ejemplo, el efecto antitusivo también es producido por estereo-
isómeros de moléculas opioides que están desprovistos de efectos
analgésicos y responsabilidad por adicción (véase más abajo).
El mecanismo fisiológico de la tos es complejo, y se sabe poco
sobre el mecanismo específico de acción de los antitusígenos opioi-
des. Parece probable que los efectos centrales y periféricos desem-
peñen un papel.
Los derivados opioides más comúnmente usados como antitu-
sivos son dextrometorfano, codeína, levopropoxifeno y noscapi-
na (el levopropoxifeno y la noscapina no están disponibles en Es-
tados Unidos). Deben usarse con precaución en pacientes que
toman inhibidores de la monoamino oxidasa (cuadro 31-5). Las
preparaciones antitusivas generalmente también contienen ex-
pectorantes para adelgazar y licuar las secreciones respiratorias.
Es importante destacar que, debido a los crecientes informes de
muerte en niños pequeños que toman dextrometorfano en formu-
laciones de medicamentos “fríos/para la tos” de venta libre, su uso
en niños menores de 6 años de edad ha sido prohibido por la FDA.
Además, debido a las variaciones en el metabolismo de la codeí-
na, se está reconsiderando su uso para cualquier propósito en ni-
ños pequeños.
El dextrometorfano es el estereoisómero dextrógiro de un deri-
vado metilado de levorfanol. Se dice que está libre de propiedades
adictivas y produce menos estreñimiento que la codeína. La dosis
antitusiva habitual es de 15-30 mg tres o cuatro veces al día. Está
disponible en muchos productos de venta libre. También se ha en-
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contrado que el dextrometorfano potencia la acción analgésica de
la morfina y, presumiblemente, de otros agonistas del receptor μ.
Sin embargo, se ha informado que el uso indebido de su forma pu-
rificada (en polvo) conduce a eventos adversos graves incluida la
muerte.
La codeína, como se indicó, tiene una acción antitusígena útil a
dosis inferiores a las requeridas para la analgesia. Por tanto, 15 mg
suele ser suficiente para aliviar la tos.
El levopropoxifeno es el estereoisómero del agonista opioide
débil del dextropropoxifeno. Está desprovisto de efectos opioides,
aunque la sedación se ha descrito como un efecto secundario. La
dosis antitusiva habitual es de 50 a 100 mg cada 4 horas.
LOS ANTAGONISTAS OPIOIDES
Los antagonistas de los opioides puros, naloxona, naltrexona y nal-
mefeno, son derivados de la morfina con sustituyentes más volu-
minosos en la posición N17. Estos agentes tienen una afinidad rela-
tivamente alta por los sitios de unión a opioides μ. Tienen una
menor afinidad por los otros receptores, pero también pueden re-
vertir agonistas en los sitios δ y κ.
N CH2 CH CH2
CH2
HO
CH2
HO O O
Naloxona
Farmacocinética
La naloxona generalmente se administra por inyección y tiene una
acción de corta duración (1-2 horas) cuando se administra por esta
vía. La disposición metabólica se debe principalmente a la conjuga-
ción de glucurónidos como la de los opioides agonistas con grupos
hidroxilo libres. La naltrexona se absorbe bien después de la admi-
nistración oral, pero puede sufrir un rápido metabolismo de pri-
mer paso. Tiene una semivida de 10 horas, y una dosis oral única
de 100 mg bloquea los efectos de la heroína inyectada durante has-
ta 48 horas. El nalmefeno, el más nuevo de estos agentes, es un de-
rivado de la naltrexona, pero está disponible sólo para administra-
ción intravenosa. Al igual que la naloxona, el nalmefeno se usa para
la sobredosis de opioides pero tiene una semivida más larga (8-10
horas).
Farmacodinámica
Cuando se administran en ausencia de un fármaco agonista, estos
antagonistas son casi inertes a dosis que producen marcado anta-
gonismo de los efectos opioides agonistas.
Cuando se administra por vía intravenosa a un sujeto tratado
con morfina, el antagonista revierte completa y dramáticamente
los efectos opioides en 1-3 minutos. En individuos que están depri-
midos de forma aguda por una sobredosis de un opioide, el antago-
nista efectivamente normaliza la respiración, el nivel de concien-
cia, el tamaño de la pupila, la actividad intestinal y la conciencia
del dolor. En sujetos dependientes que parecen normales mientras
toman opioides, la naloxona o la naltrexona precipitan casi instan-
táneamente un síndrome de abstinencia.
No hay tolerancia a la acción antagonista de estos agentes, ni la
abstinencia después de la administración crónica precipita un sín-
drome de abstinencia.
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CAPÍTULO 31 Agonistas y antagonistas opioides 571
Uso clínico
La naloxona es un antagonista puro y se prefiere a los agentes ago-
nistas-antagonistas débiles más antiguos que se han usado princi-
palmente como antagonistas, por ejemplo, nalorfina y levallorfano.
La principal aplicación de naloxona es en el tratamiento de la
sobredosis aguda de opioides (véase también el capítulo 58). Es
muy importante tener en cuenta la duración relativamente corta de la ac-
ción de la naloxona, ya que un paciente gravemente deprimido puede re-
cuperarse después de una sola dosis de naloxona y parecer normal, sólo
para recaer en coma después de 1-2 horas.
La dosis inicial habitual de naloxona es de 0.1-0.4 mg por vía in-
travenosa para la depresión respiratoria y del sistema nervioso cen-
tral que pone en peligro la vida. El mantenimiento es con el mismo
medicamento, 0.4-0.8 mg administrados por vía intravenosa, y se
repite siempre que sea necesario. Al usar naloxona en el recién na-
cido con depresión opioide grave, es importante comenzar con do-
sis de 5-10 mcg/kg y considerar una segunda dosis de hasta un to-
tal de 25 mcg/kg si no se observa respuesta.
La dosis baja de naloxona (0.04 mg) tiene un papel cada vez más
importante en el tratamiento de los efectos adversos que común-
mente se asocian con los opioides intravenosos o epidurales. La titu-
lación cuidadosa de la dosis de naloxona a menudo puede eliminar
el picor, las náuseas y los vómitos, al tiempo que evita la analgesia.
Con este fin, la FDA aprobó la naloxona oral y los análogos modifi-
cados de naloxona y naltrexona. Éstos incluyen bromuro de metil-
naltrexona para el tratamiento del estreñimiento en pacientes con
estreñimiento inducido por opioides (OIC, opioid-induced constipa-
tion), con dolor crónico no canceroso y enfermedad avanzada en eta-
pa tardía, así como naloxegol y alvimopan para el tratamiento del
íleo posoperatorio después de la cirugía de resección intestinal. La
metilnaltrexona tiene una amina cuaternaria que le impide atravesar
la barrera hematoencefálica. El naloxegol es naloxona pegilada, que
limita la penetración en el SNC y a través del antagonismo μ perifé-
rico mitiga el estreñimiento. El alvimopan tiene una gran afinidad
por los receptores μ periféricos y no altera los efectos centrales de los
agonistas opioides μ. El principal mecanismo para el efecto terapéu-
tico selectivo de estos agentes es el antagonismo de los receptores
entéricos μ periféricos con una penetración mínima en el SNC.
Debido a su larga duración de acción, la naltrexona ha sido pro-
puesta como un medicamento de mantenimiento para adictos en
programas de tratamiento. Una sola dosis administrada en días al-
ternos bloquea prácticamente todos los efectos de una dosis de he-
roína. Se podría predecir que este enfoque de rehabilitación no se-
ría popular entre un gran porcentaje de usuarios de drogas, a
menos que estén motivados para liberarse de las drogas. Un uso re-
lacionado está en combinación con sulfato de morfina en una for-
mulación de liberación controlada (Embeda) en la que se liberan
lentamente entre 20-100 mg de morfina durante 8-12 horas o más
para el control del dolor posoperatorio prolongado. La naltrexona,
0.4-4 mg, está secuestrada en el centro de los gránulos de formula-
ción y está presente para evitar el uso indebido de la morfina (por
molienda y extracción de la morfina de las cápsulas).
Existe evidencia de que la naltrexona disminuye el ansia de al-
cohol en los alcohólicos crónicos al aumentar la liberación de refe-
rencia de la endorfina β, y ha sido aprobado por la FDA para este
propósito (véase capítulo 23). La naltrexona también facilita la abs-
tinencia de la nicotina (fumadores de cigarrillos) con un aumento
de peso reducido. De hecho, una combinación de naltrexona más
bupropión (capítulo 16) también puede ofrecer una estrategia efec-
tiva y sinérgica para perder peso.
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572 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central

RESUMEN Opioides, derivados opioides y antagonistas opioides

Farmacocinética,
Subclase, droga Mecanismo de acción Efectos Aplicaciones clínicas toxicidades

AGONISTAS OPIOIDES
• Morfina Agonistas fuertes del Analgesia • alivio de la Dolor intenso • adjunto en Efecto de primer paso • duración
• Metadona receptor μ • afinidad ansiedad • sedación • la anestesia (fentanilo, 1-4 h excepto metadona, 4-6 h
• Fentanilo variable por los receptores δ tránsito gastrointestinal lento morfina) • edema • Toxicidad: depresión respiratoria
yκ pulmonar (sólo morfina) • • estreñimiento severo •
mantenimiento en responsabilidad de adicción •
programas de convulsiones
rehabilitación (sólo
metadona)

• Hidromorfona, oximorfona: como la morfina en eficacia, pero mayor potencia

• Meperidina: agonista fuerte con efectos anticolinérgicos
• Oxicodona: analgesia dependiente de la dosis
• Sufentanil, alfentanil, remifentanil: como el fentanilo pero duraciones de acción más cortas

• Codeína Menos eficaz que la morfina Como fuertes agonistas Dolor leve a moderado • Al igual que los agonistas fuertes,
• Hidrocodona • puede antagonizar • efectos más débiles tos (codeína) la toxicidad depende de la
agonistas fuertes variación genética del
metabolismo

ANTAGONISTAS DE AGONISTAS OPIOIDES MIXTOS

• Buprenorfina Agonista μ parcial • Al igual que los agonistas Dolor moderado • algunos Larga duración de acción 4-8 h •
antagonista fuertes, pero pueden programas de puede precipitar el síndrome de
antagonizar sus efectos mantenimiento abstinencia
• también reduce el ansia de rehabilitación
alcohol
• Nalbufina Agonista κ • antagonista μ Similar a la buprenorfina Dolor moderado Como la buprenorfina

ANTITUSIVOS

• Dextrometorfano Mal comprendidos pero Reduce el reflejo de la tos Tos debilitante aguda Duración 30-60 min • Toxicidad:
fuertes agonistas μ parciales • dextrometorfano, mínimo cuando se toma según
también son eficaces levopropoxifeno no las indicaciones
antitusivos analgésico

• Codeína, levopropoxifeno: similar al dextrometorfano

ANTAGONISTAS OPIOIDES

• Naloxona Antagonista en los
receptores μ, δ y κ
Rápidamente antagoniza
todos los efectos
opioides
Sobredosis de opioides Duración 1-2 h (debe repetirse
cuando se trata una sobredosis)
• Toxicidad: precipita el síndrome
de abstinencia en usuarios
dependientes

• Naltrexona, nalmefeno: como la naloxona pero con duraciones de acción más largas (10 h); la naltrexona se utiliza en programas de mantenimiento y
puede bloquear los efectos de la heroína durante 48 horas; la naltrexona también se usa para la dependencia del alcohol y la nicotina; cuando se
combina con bupropión, puede ser efectivo en programas de pérdida de peso
• Alvimopan, bromuro de metilnaltrexona: antagonistas μ potentes con entrada deficiente en el sistema nervioso central; puede usarse para tratar el
estreñimiento severo inducido por opioides sin precipitar un síndrome de abstinencia

OTROS ANALGÉSICOS UTILIZADOS EN EL DOLOR MODERADO

• Tapentadol Moderado agonista μ, fuerte
inhibidor de NET
• Tramadol Efectos mixtos: agonista μ
débil, inhibidor SERT
moderado, inhibidor NET
débil
Analgesia Dolor moderado Duración 4-6 h • Toxicidad: dolor
de cabeza; náuseas y vómitos;
posible dependencia
Analgesia Dolor moderado • adjunto Duración 4-6 h • Toxicidad:
a los opioides en los convulsiones • riesgo de
síndromes de dolor síndrome serotoninérgico
crónico

NET: transportador de recaptura de norepinefrina; SERT (serotonin reuptake transporter): transportador de recaptura de serotonina.

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CAPÍTULO 31 Agonistas y antagonistas opioides 573

P R E P A R A C I O N E S D I S P O N I B L E S*
NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO
ANALGÉSICOS OPIOIDES OTROS ANALGÉSICOS
Acetato de Levometadil† Orlaam Tapentadol Nucynta
Alfentanilo Genérico, Alfenta Tramadol Genérico, Ultram, otros
Buprenorfina Buprenex, otros, Butrans Ziconotida Prialt
(transdérmico) COMBINACIONES ANALGÉSICAS‡
Butorfanol Genérico, Stadol, Stadol NS (nasal) Codeína/acetaminofeno Genérico, Tylenol con codeína,
Codeína (sulfato o fosfato) Genérico otros
Fentanilo Genérico, Duragésico Codeína/ácido acetilsalicílico Genérico, Empirina compuesto,
(transdérmico). Fentanilo Buccal, otros
Fentanilo Actiq (pastilla) Hidrocodona/acetaminofeno Genérico, Norco, Vicodin, Lortab,
Hidromorfona Genérico, Dilaudid, otros otros
Nalbufina Genérico, Nubain Hidrocodona/ibuprofeno Vicoprofen
Oxicodona Genérico, OxyContin (liberación Oxicodona/acetaminofeno Genérico, Percocet, Tylox, otros
sostenida) Oxicodona/ácido acetilsalicílico Genérico, Percodan
Oximorfona Genérico, Numorphan, otros ANTAGONISTAS OPIOIDES
Pentazocina Talwin Alvimopan Entereg
Remifentanilo Genérico, Ultiva Metilnaltrexona Relistor
Sufentanilo Genérico, Sufenta Nalmefeno Revex
Sulfato de morfina Naloxona Genérico, Narcan
Cápsulas de liberación sostenida Avinza, Kadian Naltrexona Genérico, Re Via, Depade, Vivitrol
oral
ANTITUSIVOS
Cápsulas orales de liberación Embeda
prolongada (sulfato de morfina/ Codeína Genérico
naltrexone HCl) Dextrometorfano Genérico, Benylin DM, Delsym,
Oral, rectal, parenteral Genérico otros

* Las preparaciones de opioides antidiarreicos se enumeran en el capítulo 62.

† Droga huérfana aprobada sólo para el tratamiento de la adicción a los narcóticos.
‡ Docenas de productos combinados están disponibles; sólo algunos de los más prescritos se enumeran aquí. Los productos de combinación de codeína disponibles
en varias concentraciones generalmente se denominan núm. 2 (15 mg de codeína), núm. 3 (30 mg de codeína) y núm. 4 (60 mg de codeína). Los médicos deben
estar conscientes del posible peligro de daño renal y hepático con paracetamol, ácido acetilsalicílico y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos que se en-
cuentran en estas combinaciones de analgésicos.

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