C A P Í T U L O
Agonistas y antagonistas
opioides*
Mark A. Schumacher, PhD MD; Allan I. Basbaum,
PhD y Ramana K. Naidu, MD
CASO DE ESTUDIO
Un hombre de 60 años con antecedentes de uso de metanfetami-
na y enfermedad pulmonar obstructiva crónica moderada se
presenta en el departamento de emergencia con una fractura de
Desde hace mucho tiempo se sabe que la morfina, prototipo de
agonista de opioides, alivia el dolor intenso con notable eficacia. La
adormidera (amapola) es la fuente del opio crudo del que Sertür-
ner aisló en 1803 la morfina, el alcaloide puro, y lo nombró por
Morfeo, el dios griego de los sueños. Sigue siendo el estándar con-
tra el que se comparan todas las drogas que tienen una fuerte ac-
ción analgésica. Estos fármacos se conocen colectivamente como
opioides e incluyen no sólo los derivados alcaloides naturales y
semisintéticos del opio, sino también derivados sintéticos, otros
fármacos similares a los opioides cuyas acciones están bloqueadas
por el antagonista no selectivo naloxona, más varios péptidos en-
dógenos que interactúan con los diferentes subtipos de receptores
opioides.
◼ FARMACOLOGÍA BÁSICA
DE LOS OPIOIDES
Fuente
El opio, la fuente de la morfina, se obtiene de la amapola, Papaver
somniferum y el P album. Después de la incisión, la vaina de semillas
de la amapola exuda una sustancia blanca que se convierte en una
goma marrón que es el opio crudo. El opio contiene muchos alca-
loides, el principal es la morfina, que está presente en una concen-
tración de alrededor de 10%. La codeína también se puede encon-
trar en el opio y se sintetiza comercialmente a partir de la morfina.
* En memoria de Walter (Skip) Way, MD.
31
cadera por un accidente automovilístico. Él se queja de dolor in-
tenso. ¿Cuál es el tratamiento inmediato más apropiado para su
dolor? ¿Se necesitan precauciones especiales?
Clasificación y química
El término opioide describe todos los compuestos que actúan en
los receptores opioides. El término opiáceo describe específica-
mente los alcaloides naturales: morfina, codeína, tebaína y papave-
rina. Por el contrario, el narcótico se utilizó originalmente para des-
cribir los medicamentos inductores del sueño, pero en Estados
Unidos, el empleo de este término se ha modificado y ahora tiene
implicaciones legales.
Los fármacos opioides incluyen agonistas completos, agonistas
parciales y antagonistas: medidas de actividad o eficacia intrínseca.
La morfina es un agonista completo en el receptor μ (mu)-opioide,
el principal receptor de los analgésicos opioides (cuadro 31-1). Los
opioides también pueden diferir en la afinidad de unión del recep-
tor. Por ejemplo, la morfina muestra una mayor afinidad de unión
en el receptor μ-opioide que la codeína. Otros subtipos de recepto-
res opioides incluyen receptores de nocicepción δ (delta) y κ (ka-
ppa)/subtipo 1(ORL-1, opioid receptor-like subtype 1) similares a los
receptores de opioides. La sustitución simple de un grupo alilo en
el nitrógeno de la morfina agonista completa más la adición de un
único grupo hidroxilo y da como resultado la naloxona, un fuerte
antagonista de los receptores μ. Las estructuras de algunos de estos
compuestos se muestran más adelante en este capítulo. Algunos
opioides, por ejemplo, nalbufina, un agonista-antagonista mezcla-
do, son capaces de producir un efecto agonista (o agonista parcial)
en un subtipo de receptor opioide y un efecto antagonista en otro.
Las propiedades de activación y las afinidades del receptor de los
analgésicos opioides pueden ser manipuladas por la química far-
macéutica; además, ciertos analgésicos opioides se modifican en el
hígado, dando como resultado compuestos con mayor acción anal-
gésica. Desde el punto de vista químico, los opioides derivados del
554 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central

CUADRO 31-1 Subtipos de receptores opioides, sus
funciones y sus afinidades peptídicas
endógenas
Subtipo de
receptor Funciones
μ (mu) Analgesia supraespinal y
espinal; sedación; inhibi-
ción de la respiración; re-
traso en el tránsito gas-
trointestinal; modulación
de la liberación de hormo-
nas y neurotransmisores
δ (delta) Analgesia supraespinal y
espinal; modulación de la
liberación de hormonas y
neurotransmisores
κ (kappa) Analgesia supraespinal y
espinal; efectos psicomi-
méticos; retraso en el trán-
sito gastrointestinal
opio pertenecen al grupo fenantreno e incluyen cuatro o más ani-
llos fusionados, mientras que la mayoría de los opioides sintéticos
son moléculas más simples.
Péptidos opioides endógenos
de la médula espinal. Se producen niveles aumentados de dinorfi-
na en el asta dorsal después de la lesión y la inflamación del tejido.
Este nivel elevado de dinorfina se propone para aumentar el dolor e
inducir un estado de sensibilización e hiperalgesia de larga duración.
Afinidad del La acción pronociceptiva de la dinorfina en la médula espinal
péptido opioide parece ser independiente del sistema del receptor opioide. Más allá
endógeno de su papel en el dolor, los agonistas del receptor opioide κ tam-
bién pueden funcionar como agentes antipruriginosos.
Endorfinas >
encefalinas >
El receptor principal para este novedoso sistema es el subtipo 1
dinorfinas de receptor opioide de orfanina acoplado a proteína G (ORL1). Su
ligando endógeno ha sido denominado nociceptina por un grupo
de investigadores y FQ orfanina por otro grupo. Este sistema ligan-
do-receptor se conoce actualmente como el sistema N/OFQ. La no-
ciceptina es estructuralmente similar a la dinorfina, excepto por la
Encefalinas > ausencia de una tirosina N-terminal; sólo actúa en el receptor
endorfinas y ORL1, ahora conocido como receptor del péptido opioide nocicep-
dinorfinas tina (NOP, nociceptin opioid peptide receptor). El sistema N/OFQ se
expresa ampliamente en el SNC y la periferia, lo que refleja su bio-
Dinorfinas >> logía y farmacología igualmente diversas. Como resultado de expe-
endorfinas y rimentos usando ligandos del receptor NOP altamente selectivos,
encefalinas
el sistema N/OFQ se ha implicado tanto en la actividad pro y anti-
nociceptiva como en la modulación de los procesos de recompensa
de la droga, aprendizaje, estado de ánimo, ansiedad, proceso de la
tos y de parkinsonismo.
Farmacocinética de los opioides exógenos
Las propiedades de los opioides clínicamente importantes se resu-
men en el cuadro 31-2.

Los alcaloides opioides (p. ej., la morfina) producen analgesia a tra-
vés de acciones en los receptores del sistema nervioso central
(SNC) (CNS, central nervous system) que también responden a cier-
tos péptidos endógenos con propiedades farmacológicas similares
a los opioides. El término general usado actualmente para estas
sustancias endógenas es péptidos opioides endógenos.
Se han descrito tres familias de péptidos opioides endógenos:
las endorfinas, los pentapéptidos encefalinas (metionina-encefali-
na [met-encefalina] y leucina-encefalina [leu-encefalina]) y las di-
norfinas. Estas tres familias de péptidos opioides endógenos tie-
nen afinidades superpuestas por los receptores opioides (cuadro
31-1).
Los péptidos opioides endógenos se derivan de tres proteínas
precursoras: prepro-opiomelanocortina (POMC, prepro-opiomela-
nocortin), preproencefalina (proencefalina A) y preprodinofina
(proencefalina B). El POMC contiene la secuencia met-encefalina,
la β-endorfina y varios péptidos no opioides, que incluyen la hor-
mona adrenocorticotrópica (ACTH, adrenocorticotropic hormone), la
β-lipotropina y la hormona estimulante de los melanocitos. La pre-
proencefalina contiene seis copias de met-encefalina y una copia
de leu-encefalina. Leu- y met-encefalina tienen una afinidad ligera-
mente mayor para el receptor δ (delta) que para el receptor opioide μ
(cuadro 31-1). La preprodinorfina produce varios péptidos opioi-
des activos que contienen la secuencia leu-encefalina. Éstos son
dinorfina A, dinorfina B y neoendorfinas α y β. Los estímulos dolo-
rosos pueden provocar la liberación de péptidos opioides endóge-
nos bajo el estrés asociado con el dolor o la anticipación del dolor,
y disminuyen la percepción del dolor.
A diferencia de la actividad analgésica de las leuencefalinas y
metencefalinas, es tema de controversia si existe una acción analgé-
sica de la dinorfina A por medio de su unión a los receptores ĸ de
opioides. La dinorfina A también se encuentra en el asta dorsal
A. Absorción
La mayoría de los analgésicos opioides se absorben bien cuando se
administran por vía subcutánea, intramuscular y oral. Sin embar-
go, debido al efecto de primer paso, la dosis oral del opioide (p. j.,
morfina) para provocar un efecto terapéutico puede necesitar ser
mucho más alta que la dosis parenteral. Como existe una conside-
rable variabilidad entre los pacientes en el metabolismo de primer
paso de los opioides, es difícil predecir una dosis oral efectiva. Cier-
tos analgésicos como la codeína y la oxicodona son efectivos por
vía oral porque tienen un metabolismo de primer paso reducido.
Al evitar el metabolismo de primer paso, la insuflación nasal de
ciertos opioides puede dar como resultado niveles terapéuticos en
sangre rápidamente. Otras vías de administración de opioides in-
cluyen mucosa oral a través de pastillas y la vía transdérmica a tra-
vés de parches. Este último puede proporcionar la entrega de anal-
gésicos potentes durante días.
B. Distribución
La absorción de opioides por varios órganos y tejidos es una fun-
ción de factores fisiológicos y químicos. Aunque todos los opioides
se unen a proteínas plasmáticas con afinidad variable, los fármacos
abandonan rápidamente el compartimiento sanguíneo y se locali-
zan en las concentraciones más altas en tejidos altamente perfun-
didos como el cerebro, los pulmones, el hígado, los riñones y el ba-
zo. Las concentraciones de fármaco en el músculo esquelético
pueden ser mucho más bajas, pero este tejido sirve como reservo-
rio principal debido a su mayor volumen. Aunque el flujo de san-
gre al tejido graso es mucho más bajo que a los tejidos altamente
perfundidos, la acumulación puede ser muy importante, particu-
larmente después de la administración frecuente de altas dosis o
infusión continua de opioides altamente lipófilos que se metaboli-
zan lentamente, por ejemplo, el fentanilo.
 CAPÍTULO 31 Agonistas y antagonistas opioides 555

CUADRO 31-2 Analgésicos opioides comunes

Receptor efectos1 Dosis

Nombre aproximadamente Oral: relación de Duración de la
genérico μ δ κ equivalente (mg) potencia parenteral analgesia (horas) Eficacia máxima

Morfina2 +++ + 10 Bajo 4-5 Alto

Hidromorfona +++ 1.5 Bajo 4-5 Alto
Oximorfona +++ 1.5 Bajo 3-4 Alto
Metadona +++ 103 Alto 4-6 Alto
Meperidina +++ 60-100 Medio 2-4 Alto
Fentanilo +++ 0.1 Bajo 1-1.5 Alto
Sufentanilo +++ + + 0.02 Parenteral solamente 1-1.5 Alto
Alfentanilo +++ Titulado Parenteral solamente 0.25-0.75 Alto
4 5
Remifentanilo +++ Titulado Parenteral solamente 0.05 Alto
LevorfaNol +++ 2-3 Alto 4-5 Alto
Codeína ± 30-60 Alto 3-4 Bajo
6
Hidrocodona ± 5-10 Medio 4-6 Moderado
Oxicodona2,7 ++ 4.5 Medio 3-4 Mod-alto
Pentazocina ± + 30-50 Medio 3-4 Moderado
Nalbufina - ++ 10 Parenteral solamente 3-6 Alto
Buprenorfina ± - - 0.3 Bajo 4-8 Alto
Butorfanol ± +++ 2 Parenteral solamente 3-4 Alto
1
+++, ++, +: agonista fuerte; ±: agonista parcial o débil; -: antagonista.
2
Disponible en formas de liberación sostenida, morfina (MS Contin); oxicodona (OxyCONTIN).
3
Sin consenso: puede tener mayor potencia.
4
Administrado como una infusión a 0.025-0.2 mcg/kg/min.
5
La duración depende de un tiempo medio sensible al contexto de 3-4 minutos.
6
Disponible en tabletas que contienen acetaminofeno (Norco, Vicodin, Lortab, otros).
7
Disponible en tabletas que contienen acetaminofeno (Percocet); ácido acetilsalicílico (Percodan).

C. Metabolismo 1. Metabolismo hepático P450: El metabolismo oxidativo

Los opioides se convierten en gran parte a metabolitos polares (prin-
cipalmente glucurónidos), que luego son excretados fácilmente por
los riñones. Por ejemplo, la morfina, que contiene grupos hidroxilo
libres, está conjugada principalmente con morfina-3-glucurónido
(M3G, morphine-3-glucuronide), un compuesto con propiedades neu-
roexcitadoras. Los efectos neuroexcitadores de M3G no parecen es-
tar mediados por receptores μ y están bajo estudio adicional. Por el
contrario, aproximadamente 10% de la morfina se metaboliza a mor-
fina-6-glucurónido (M6G, morphine-6-glucuronide), un metabolito ac-
tivo con potencia analgésica de cuatro a seis veces mayor que su
compuesto original. Sin embargo, estos metabolitos relativamente
polares tienen una capacidad limitada para cruzar la barrera hema-
toencefálica y probablemente no contribuyen significativamente a
los efectos normales del SNC de una dosis única de morfina. Es im-
portante destacar que la acumulación de estos metabolitos puede
producir efectos adversos inesperados en pacientes con insuficien-
cia renal o cuando se administran dosis excepcionalmente grandes
de morfina o se administran dosis altas durante periodos prolonga-
dos. Esto puede provocar excitación del SNC inducida por M3G
(convulsiones) o acción opioide prolongada y mejorada produci-
da por M6G. La captación del SNC de M3G y, en menor medida,
de M6G puede potenciarse mediante la administración conjunta de
Probenecid o de fármacos que inhiben el transportador de fármaco
glucoproteína P.
hepático es la ruta principal de degradación de los opioides fe-
nilpiperidina (fentanilo, meperidina, alfentanilo, sufentanilo) y
finalmente, deja sólo pequeñas cantidades del compuesto origi-
nal inalterado para la excreción. Sin embargo, la acumulación de
un metabolito desmetilizado de meperidina, normeperidina,
puede ocurrir en pacientes con función renal disminuida y en
aquellos que reciben múltiples dosis altas del fármaco. En altas
concentraciones, la normeperidina puede causar convulsiones.
Por el contrario, no se han informado metabolitos activos de fen-
tanilo. La isoenzima CYP3A4 P450 metaboliza el fentanilo por
N-desalquilación en el hígado. La CYP3A4 también está presen-
te en la mucosa del intestino delgado y contribuye al metabolis-
mo de primer paso del fentanilo cuando se toma por vía oral.
La codeína, la oxicodona y la hidrocodona experimentan me-
tabolismo en el hígado por la isozima CYP2D6 P450, lo que resulta
en la producción de metabolitos de mayor potencia. Por ejemplo, la
codeína se desmetila a morfina, que luego se conjuga. La hidrocodo-
na se metaboliza a hidromorfona y, como la morfina, la hidromorfo-
na se conjuga, produciendo hidromorfona-3-glucurónido (H3G,
hydromorphone-3 glucuronide), que tiene propiedades excitatorias
en el SNC. La hidromorfona no puede formar un metabolito 6-glu-
curónido. De manera similar, la oxicodona se metaboliza en oxi-
morfona, que luego se conjuga para oximorfona-3-glucurónido
(O3G, oxymorphone-3-glucuronide).
556 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central
El polimorfismo genético de CYP2D6 se ha documentado y vincu-
lado a la variación en las respuestas analgésicas y adversas obser-
vadas entre los pacientes. Por el contrario, los metabolitos de la
oxicodona y la hidrocodona pueden ser de menor importancia; ac-
tualmente se cree que los compuestos originales son directamente
responsables de la mayoría de sus acciones analgésicas. Sin embar-
go, la oxicodona y sus metabolitos pueden acumularse en condicio-
nes de insuficiencia renal y se han asociado con acción prolongada y
sedación. En el caso de la codeína, la conversión a morfina puede ser
de mayor importancia porque la propia codeína tiene una afinidad
relativamente baja por los receptores opioides. Como resultado, al-
gunos pacientes (los llamados metabolizadores pobres) pueden ex-
perimentar un efecto analgésico no significativo. Por el contrario, ha
habido informes de casos de una respuesta exagerada a la codeína
debido a una mayor conversión metabólica a morfina (es decir, me-
tabolizadores ultrarrápidos; véanse los capítulos 4, 5) que da como
resultado una depresión respiratoria y muerte. Por esta razón, el uso
de rutina de codeína, especialmente en los grupos de edad pediátri-
ca, ahora se está eliminando en Estados Unidos.
La metadona opioide sintética se metaboliza a través de varias
vías de CYP450, en parte explicando su biodisponibilidad altamen-
te variable. La vía hepática más importante para el metabolismo es
CYP2B6.
Aunque las pruebas genéticas de las vías de CYP450 no son co-
munes, estas pruebas están disponibles y son cada vez más bara-
tas. Durante las próximas décadas, la medicina personalizada ayu-
dará a los pacientes que necesitan opioides (y sus prescriptores)
a comprender qué opiodes pueden no ser buenas opciones para
ellos.
2. Metabolismo de la esterasa plasmática: Los ésteres
(p. ej., heroína, remifentanilo) se hidrolizan rápidamente me-
diante el plasma común y las esterasas tisulares. La heroína (dia-
cetilmorfina) se hidroliza a monoacetilmorfina y finalmente a
morfina, que luego se conjuga con ácido glucurónico.
D. Excreción
Los metabolitos polares, incluidos los conjugados glucurónidos de
los analgésicos opioides, se excretan principalmente en la orina.
También se pueden encontrar pequeñas cantidades de medica-
mento sin modificar en la orina. Además, los conjugados glucuró-
nidos se encuentran en la bilis, pero la circulación enterohepática
representa sólo una pequeña porción del proceso excretor de estos
metabolitos polares. En los pacientes con insuficiencia renal, los
efectos de los metabolitos polares activos deben considerarse antes
de la administración de opioides potentes, como la morfina o la hi-
dromorfona, especialmente cuando se administran en dosis altas,
debido al riesgo de sedación y depresión respiratoria.
Farmacodinámica
A. Mecanismo de acción
Los agonistas opioides producen analgesia uniéndose a receptores
específicos acoplados a proteína G (GPCRs, G protein-coupled recep-
tors) que se localizan en las regiones del cerebro y la médula espi-
nal implicadas en la transmisión y la modulación del dolor (figura
31-1). Algunos efectos pueden estar mediados por receptores opioi-
des en las terminaciones nerviosas sensoriales periféricas.
1. Tipos de receptores: Como se indicó anteriormente, se
han identificado tres clases principales de receptores opioides
(μ, δ y κ) en varios sitios del sistema nervioso y en otros tejidos
(cuadro 31-1). Cada uno de los tres receptores principales ha si-
do clonado. Todos son miembros de la familia de receptores aco-
plados a proteína G y muestran homologías de secuencia de ami-
noácidos significativas. Se han propuesto subtipos de receptores
múltiples basados en criterios farmacológicos, que incluyen μ1,
μ2; δ1, δ2, y κ1, κ2 y κ3. Sin embargo, hasta ahora se han aislado y
caracterizado los genes que codifican sólo un subtipo de cada
una de las familias de receptores μ, δ y κ. Una explicación plau-
sible es que los subtipos de receptores μ surgen de variantes de
empalme alternativo de un gen común. Esta idea ha sido respal-
dada por la identificación de variantes de corte y empalme de re-
ceptores en ratones y humanos, y un informe reciente apunta a
la asociación selectiva de una variante de corte y empalme del re-
ceptor opioide μ (MOR1D, μ-opioid receptor splice variant) con la
inducción del picor en lugar de la supresión del dolor.
Dado que un opioide puede funcionar con diferentes potencias
como anagonista, agonista parcial o antagonista en más de una cla-
se o subtipo de receptor, no es sorprendente que estos agentes
sean capaces de diversos efectos farmacológicos.
2. Acciones celulares: A nivel molecular, los receptores
opioides forman una familia de proteínas que se acoplan física-
mente a las proteínas G y a través de esta interacción afectan la
canalización del canal iónico, modulan la disposición intracelu-
lar de Ca2+ y alteran la fosforilación de proteínas (véase el capí-
tulo 2). Los opioides tienen dos acciones directas bien estableci-
das de proteína Gi/0 en las neuronas: 1) cierran los canales de
Ca2+ dependientes del voltaje en las terminales nerviosas presi-
nápticas y de ese modo reducen la liberación del transmisor, y
2) abren los canales de K+ e hiperpolarizan y así inhiben las
neuronas postsinápticas. La figura 31-1 ilustra esquemática-
mente estos efectos. La liberación del transmisor deprimido por
la acción presináptica se ha demostrado para una gran cantidad
de neurotransmisores, incluido el glutamato, el principal ami-
noácido excitador liberado de los terminales nerviosos nocicep-
tivos, así como la acetilcolina, la noradrenalina, la serotonina y la
sustancia P.
3. Relación de los efectos fisiológicos con el tipo de
receptor: La mayoría de los analgésicos opioides actualmente
disponibles actúan principalmente en el receptor opioide μ (cua-
dro 31-2). La analgesia y las propiedades euforizantes, depresi-
vas respiratorias y de dependencia física de la morfina resultan
principalmente de las acciones en los receptores μ. De hecho, el
receptor μ se definió originalmente utilizando las potencias rela-
tivas para la analgesia clínica de una serie de alcaloides opioides.
Sin embargo, los efectos analgésicos opioides son complejos e in-
cluyen interacción con los receptores δ y κ. Esto es apoyado en
parte por los estudios de modificaciones genéticas de elimina-
ción de los genes μ, δ y κ en ratones. El desarrollo de agonistas
selectivos del receptor μ podría ser clínicamente útil si sus perfi-
les de efectos secundarios (depresión respiratoria, riesgo de de-
pendencia) fueran más favorables que los encontrados con los
agonistas del receptor μ actual, como la morfina. Aunque la mor-
fina sí actúa en los sitios receptores κ y δ, no está claro en qué
medida esto contribuye a su acción analgésica. Los péptidos
opioides endógenos difieren de la mayoría de los alcaloides en su
afinidad por los receptores δ y κ (cuadro 31-1).
En un esfuerzo por desarrollar analgésicos opioides con una in-
cidencia reducida de depresión respiratoria o propensión a la adic-
ción y la dependencia, se han desarrollado compuestos que mues-
 CAPÍTULO 31 Agonistas y antagonistas opioides 557

Estímulo
del dolor Periferia

MOR
Fibra
aferente
primaria
–

MOR

Glutamato α2
K+
Neuropéptido
– –

Ca2+

Asta dorsal
de la medula
espinal

MOR

NMDA +
AMPA
NK1

K+
Neurona
aferente
secundaria

FIGURA 31-1 Mecanismos de receptores potenciales de drogas analgésicas. La neurona aferente primaria (el cuerpo celular no se
muestra) se origina en la periferia y transmite señales de dolor al asta dorsal de la médula espinal, donde hace sinapsis a través de
transmisores de glutamato y neuropéptido con la neurona secundaria. Los estímulos del dolor pueden atenuarse en la periferia (en
condiciones inflamatorias) por los opioides que actúan en los receptores opioides μ (MOR) o bloquearse en el axón aferente mediante
anestésicos locales (no mostrados). Los potenciales de acción que alcanzan el asta dorsal pueden atenuarse en la terminación
presináptica por los opioides y los bloqueadores de calcio (ziconotida), por agonistas α2 y, posiblemente, por fármacos que aumentan
las concentraciones sinápticas de noradrenalina bloqueando la recaptura (tapentadol). Los opioides también inhiben la neurona
postsináptica, al igual que ciertos antagonistas neuropéptidos que actúan en la taquiquinina (NK1, tachykinin) y otros receptores
neuropéptidos.

tran preferencia por los receptores opioides κ. El butorfanol y la
nalbufina han demostrado cierto éxito clínico como analgésicos,
pero pueden causar reacciones disfóricas y tener una potencia limi-
tada. Es interesante que el butorfanol también ha demostrado cau-
sar una significativa mayor gravedad de la analgesia en las mujeres
que en los hombres. De hecho, las diferencias basadas en el géne-
ro en la analgesia mediada por la activación del receptor μ y δ se
han divulgado ampliamente.
4. Distribución del receptor y mecanismos neurales
de la analgesia: Los sitios de unión del receptor opioide se
han localizado de forma autorradiográfica con radioligandos de
558 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central
Corteza
somatosensorial
ACG
Tálamo
VPL C
Amígdala
Núcleo
parabraquial
Médula/puente
DRG B Asta
dorsal
Médula espinal
A
Terminales
primarias aferentes
nociceptor
FIGURA 31-2 Sitios de acción putativos de los analgésicos
opioides. Se muestran los sitios de acción sobre la vía de
transmisión del dolor aferente desde la periferia a los centros
superiores. A: acción directa de los opioides en los tejidos
periféricos inflamados o dañados (consúltese la figura 31-1 para
obtener detalles). B: La inhibición también ocurre en la médula
espinal (véase la figura 31-1). C: posible sitio de acción en la
amígdala. ACG (anterior cingulate gyrus): circunvolución
cingulada anterior; DRG (dorsal root ganglion): ganglio de la raíz
dorsal; VPL (ventral posterolateral nucleus of the thalamus):
núcleo ventral posterolateral del tálamo.
alta afinidad y con anticuerpos frente a secuencias de péptidos
únicas en cada subtipo de receptor. Los tres principales recepto-
res están presentes en altas concentraciones en el asta dorsal de
la médula espinal. Los receptores están presentes tanto en las
neuronas de transmisión del dolor de la médula espinal como en
las aferentes primarias que transmiten el mensaje de dolor a
ellas (figura 31-2, sitios A y B). Aunque los agonistas opioides in-
hiben directamente las neuronas de transmisión del dolor en el
asta dorsal, también inhiben la liberación de transmisores exci-
tadores de los aferentes primarios. Aunque hay informes de que
la heterodimerización de los receptores opioides μ y δ contribu-
ye a la eficacia del agonista μ (p. ej., inhibición de la actividad
presináptica del canal de calcio dependiente del voltaje), un es-
tudio reciente utilizando un ratón transgénico que expresa una
proteína de fusión fluorescente verde potenciada por el receptor
δ (eGFP, enhanced green fluorescent protein), promovió una peque-
ña superposición del receptor μ y el receptor δ en los ganglios de
la raíz dorsal. Es importante destacar que el receptor μ está aso-
ciado con el receptor de potencial transitorio V1 (TRPV1, tran-
sient receptor potential cation cannel) y péptido (sustancia P) expre-
sando nociceptores, mientras que la expresión del receptor δ
predomina en la población no peptidinérgica de nociceptores,
incluidos muchos aferentes primarios con axones mielinizados.
Este hallazgo es consistente con la acción de los ligandos intrate-
cales selectivos al receptor μ y al receptor δ que bloquean el ca-
lor frente al procesamiento mecánico del dolor, respectivamente.
Muy recientemente, se ha descrito una asociación del receptor δ
pero no el receptor μ con aferentes mecanorreceptoras de gran
diámetro. En qué medida la expresión diferencial del receptor μ
y el receptor δ en los ganglios de la raíz dorsal es característica
de las neuronas en todo el SNC queda por determinar.
El hecho de que los opioides ejerzan un poderoso efecto analgé-
sico directamente sobre la médula espinal ha sido explotado clíni-
camente mediante la aplicación directa de agonistas opioides a la
médula espinal. Esta acción espinal proporciona un efecto analgési-
co regional al tiempo que reduce la depresión respiratoria no desea-
da, las náuseas y los vómitos, y la sedación que puede producirse a
Centros
más altos
Potenciales
de acción
Receptor
opioide (MOR)
GABA
Receptor
GABAA
Neurona
inhibidora
descendente
Potenciales
de acción
FIGURA 31-3 Circuito local del tronco del encéfalo que
subyace al efecto modulador de la analgesia mediada por el
receptor opioide μ (MOR) en las vías descendentes. La neurona
inhibidora del dolor se activa indirectamente por los opioides
(exógenos o endógenos), que inhiben una interneurona
inhibidora (GABAérgica). Esto da como resultado una inhibición
mejorada del procesamiento nociceptivo en el asta dorsal de la
médula espinal (véase la figura 31-4).

Corteza
Mesencéfalo
A: gris
periacueductal
Médula/puente
B: médula
ventral rostral
Médula espinal
C: asta dorsal
FIGURA 31-4 Acción analgésica opioide en la vía inhibidora
descendente. Los sitios de acción de los opioides en las
neuronas moduladoras del dolor en el cerebro medio y la médula
incluyendo el área gris periacueductal del cerebro medio (A), la
médula ventral rostral (B) y el locus cerúleo controlan
indirectamente las vías de transmisión del dolor al aumentar la
inhibición descendente al asta dorsal (C).
partir de las acciones supraespinales de los opioides administrados
sistémicamente.
En la mayoría de los casos, los opioides se administran sistémi-
camente y, por tanto, actúan simultáneamente en múltiples sitios.
Éstos incluyen no sólo las vías ascendentes de transmisión del do-
lor, comenzando con terminales sensoriales periféricos especializa-
dos que transducen estímulos dolorosos (figura 31-2), sino también
vías descendentes (moduladoras) (figura 31-3). En estos sitios, co-
mo en otros, los opioides inhiben directamente a las neuronas; sin
embargo, esta acción da como resultado la activación de neuronas
inhibidoras descendentes que envían procesos a la médula espinal
e inhiben las neuronas de transmisión del dolor. Se ha demostrado
que esta activación es el resultado de la inhibición de las neuronas
inhibidoras en varios lugares (figura 31-4). En conjunto, las interac-
ciones en estos sitios aumentan el efecto analgésico general de los
agonistas opioides.
Cuando los fármacos opioides analgésicos se administran de
manera sistémica, presumiblemente actúan sobre circuitos neuro-
nales normalmente regulados por péptidos opioides endógenos y
parte de la acción analgésica de los opioides exógenos puede impli-
car la liberación de péptidos opioides endógenos. Por ejemplo, un
agonista opioide exógeno (p. ej., morfina) puede actuar principal y
directamente en el receptor μ, pero esta acción puede provocar la
liberación de opioides endógenos que actúan adicionalmente en
receptores δ y κ. Por tanto, incluso un ligando selectivo del recep-
CAPÍTULO 31 Agonistas y antagonistas opioides 559
tor puede iniciar una secuencia compleja de eventos que implican
múltiples sinapsis, transmisores y tipos de receptores.
Los estudios clínicos en animales y humanos demuestran que
tanto los opioides endógenos como los exógenos también pueden
producir analgesia en sitios fuera del SNC. El dolor asociado con la
inflamación parece especialmente sensible a estas acciones opioi-
des periféricas. La presencia de receptores μ funcionales en los ter-
minales periféricos de las neuronas sensoriales apoya esta hipóte-
sis. Además, la activación de los receptores μ periféricos da como
resultado una disminución en la actividad de la neurona sensorial
y la liberación del transmisor. La liberación endógena de endorfina
β producida por las células inmunes dentro del tejido lesionado o
inflamado representa una fuente de activación del receptor μ peri-
férico fisiológico. La administración intraarticular de opioides, por
ejemplo, después de una cirugía artroscópica de rodilla, ha demos-
trado beneficio clínico durante hasta 24 horas. Por esta razón, los
opioides selectivos para un sitio de acción periférico pueden ser
complementos útiles en el tratamiento del dolor inflamatorio (véa-
se recuadro: “Canales iónicos y nuevos objetivos analgésicos”). Di-
chos compuestos podrían tener el beneficio adicional de reducir
los efectos no deseados, como las náuseas.
5. Tolerancia y dependencia: Con dosis terapéuticas fre-
cuentemente repetidas de morfina o sus derivados, hay una pér-
dida gradual de eficacia; esta pérdida de efectividad se denomi-
na tolerancia. Para reproducir la respuesta original, se debe
administrar una dosis mayor. Junto con la tolerancia, se desarro-
lla la dependencia física. La dependencia física se define como
abstinencia característica o síndrome de abstinencia cuando se
suspende un medicamento o se administra un antagonista (véa-
se también el capítulo 32).
El mecanismo de desarrollo de la tolerancia a los opioides y la
dependencia física es poco conocida, pero la activación persistente
de los receptores μ, como ocurre con el tratamiento del dolor cró-
nico grave, parece desempeñar un papel principal en su inducción
y mantenimiento. Los conceptos actuales se han alejado de la tole-
rancia impulsada por una simple regulación al alza del sistema mo-
nofosfato de adenosina cíclico (cAMP, cyclic adenosine mono-
phosphate). Aunque este proceso está asociado a la tolerancia, no es
suficiente para explicarlo. Una segunda hipótesis para el desarrollo
de la tolerancia y dependencia de opioides se basa en el concepto de
reciclaje de receptores. Normalmente, la activación de receptores μ
por ligandos endógenos da como resultado la endocitosis del re-
ceptor seguido de la resensibilización y el reciclado del receptor a
la membrana plasmática (véase el capítulo 2). Sin embargo, usando
ratones genéticamente modificados, la investigación ahora mues-
tra que la falla de la morfina para inducir endocitosis del receptor
opioide μ es un componente importante de tolerancia y dependen-
cia. En apoyo adicional de esta idea, la metadona, un agonista del
receptor μ utilizado para el tratamiento de la dependencia y la to-
lerancia a los opioides, induce la endocitosis del receptor. Esto su-
giere que el mantenimiento de la sensibilidad normal de los recep-
tores μ requiere reactivación por endocitosis y reciclaje.
El concepto de desacoplamiento de receptores también ha ga-
nado prominencia. Según esta hipótesis, la tolerancia es el resulta-
do de una disfunción de las interacciones estructurales entre el re-
ceptor μ y las proteínas G, los sistemas de segundo mensajero y sus
canales iónicos blanco. El desacoplamiento y reacoplamiento de la
función del receptor μ probablemente esté relacionado con el reci-
claje del receptor. Además, se ha demostrado que el complejo del
canal iónico del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA, N-metil-D-
560 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central
Canales iónicos y nuevos objetivos analgésicos
Incluso el dolor agudo más grave (que dura de horas a días) ge-
neralmente se puede controlar, con efectos adversos significati-
vos pero tolerables, utilizando los analgésicos actualmente dispo-
nibles, especialmente los opioides. Sin embargo, el dolor crónico
(que dura de meses a años) y especialmente el dolor que surge
de causas neuropáticas no se manejan muy satisfactoriamente
con los opioides. Ahora se sabe que en el dolor crónico, los re-
ceptores en las terminales nerviosas sensoriales de la periferia
contribuyen a una mayor excitabilidad de estas terminaciones
sensoriales (sensibilización periférica). La neurona sensorial hiper-
excitable bombardea la médula espinal, lo que conduce a una
mayor excitabilidad y alteraciones sinápticas en el asta dorsal
(sensibilización central). Tales cambios son probablemente contri-
buyentes importantes a los estados de dolor crónico inflamatorio
y neuropático.
En el esfuerzo por descubrir mejores fármacos analgésicos
para el dolor crónico, se está prestando una atención renovada a
las bases moleculares de la transducción sensorial periférica. Los
canales iónicos potencialmente importantes asociados con el no-
ciceptor aferente primario incluyen miembros de la familia poten-
cial del receptor transitorio, notablemente el receptor de capsai-
cina, TRPV1 (que se activa por múltiples estímulos nocivos, como
calor, protones y productos de inflamación), así como el potencial
transitorio de anquirina 1 (TRPA1, receptor potential ankyrin 1) ac-
tivado por mediadores inflamatorios y receptores P2X (que res-
ponden a las purinas liberadas del daño tisular). Los subtipos es-
peciales de canales de sodio dependientes de voltaje (Nav 1.7,
1.8, 1.9) se asocian de forma única con las neuronas nociceptivas
en los ganglios de la raíz dorsal. La lidocaína y la mexiletina, que
son útiles en algunos estados de dolor crónico, pueden actuar
bloqueando esta clase de canales. Ciertas toxinas de ciempiés
parecen inhibir selectivamente los canales Nav 1.7 y también pue-
den ser útiles en el tratamiento del dolor crónico. Los polimorfis-
mos genéticos de Nav 1.7 están asociados con la ausencia o la
predisposición al dolor, y puede existir un vínculo directo entre
los niveles expresados de Nav 1.7 y la encefalina en los ganglios
sensoriales. Debido a la importancia de sus sitios de acción peri-
féricos, se han introducido estrategias terapéuticas que adminis-
tran agentes que bloquean la transducción o transmisión del do-
lor periférico en forma de parches transdérmicos y bálsamos.
Además, se están desarrollando productos que apuntan sistemá-
ticamente a las funciones de los canales periféricos TRPV1, TRPA1
y sodio.
La ziconotida, un bloqueador de los canales de calcio de tipo-
N regulados por voltaje, está aprobada para la analgesia intrate-
aspartato) desempeña un papel crítico en el desarrollo y manteni-
miento de la tolerancia. De acuerdo con esta hipótesis, los antago-
nistas del receptor NMDA como la ketamina pueden bloquear el
desarrollo de la tolerancia. Aunque un papel en la endocitosis aún
no está claramente definido, el desarrollo de nuevos antagonistas
del receptor NMDA u otras estrategias para recuperar los recepto-
res μ a sus canales iónicos objetivo proporciona la esperanza de lo-
grar un medio clínicamente eficaz para prevenir o revertir la tole-
rancia al analgésico opioide.
6. Hiperalgesia inducida por opioides: Además del desa-
rrollo de tolerancia, la administración persistente de analgésicos
opioides puede aumentar la sensación de dolor, lo que produce
cal en pacientes con dolor crónico refractario. La ziconotida es un
péptido sintético relacionado con la toxina del caracol marino
Ω-conotoxina, que bloquea selectivamente los canales de calcio
del tipo N. La gabapentina/pregabalina, análogos anticonvulsi-
vos de GABA (véase capítulo 24) que son tratamientos efectivos
para el dolor neuropático (lesión nerviosa) actúan en la subunidad
α2δ1 de los canales de calcio dependientes de voltaje. Los recep-
tores de N-metil-D-aspartato (NMDA, N-methyl-D-aspartate) pare-
cen desempeñar un papel muy importante en la sensibilización
central tanto a nivel espinal como supraespinal. Aunque ciertos
antagonistas de NMDA han demostrado actividad analgésica (p.
ej., ketamina), ha sido difícil encontrar agentes con un perfil acep-
tablemente bajo de efectos adversos o neurotoxicidad. Sin em-
bargo, la ketamina infundida en dosis muy pequeñas mejora la
analgesia y puede reducir los requerimientos de opioides en con-
diciones de tolerancia a los opioides, por ejemplo, después de
una cirugía abdominal y espinal importante. El GABA y la acetilco-
lina (a través de los receptores nicotínicos) parecen controlar la li-
beración sináptica central de varios transmisores implicados en la
nocicepción. La nicotina en sí misma y ciertos análogos de nico-
tina causan analgesia, y se está investigando su uso para la anal-
gesia postoperatoria. Se ha demostrado que el uso de anticuer-
pos que se unen al factor de crecimiento nervioso (NGF, nerve
growth factor) bloquea el dolor inflamatorio y de espalda y está a
la espera de la aprobación de la Administración de Alimentos y
Medicamentos de Estados Unidos (FDA, US Food and Drug Admi-
nistration). Finalmente, el trabajo sobre cannabinoides y vaniloi-
des y sus receptores sugieren que el Δ9-tetrahidrocannabinol,
que actúa principalmente sobre los receptores cannabinoides
CB1, puede sinergizar con los analgésicos del receptor μ e inte-
ractuar con el receptor de capsaicina TRPV1 para producir analge-
sia en determinadas circunstancias.
A medida que mejore nuestra comprensión de la transduc-
ción del dolor periférico y central, habrá objetivos terapéuticos y
estrategias adicionales disponibles. En combinación con nuestro
conocimiento actual de los analgésicos opioides, está surgiendo
un enfoque “multimodal” para el tratamiento del dolor. La analge-
sia multimodal implica la administración de múltiples agentes [p.
ej., fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs, nonsteroi-
dal antiinflammatory drugs), gabapentinoides, inhibidores selec-
tivos del receptor de la noradrenalina, etc.] con mecanismos de
acción complementarios para proporcionar analgesia que es su-
perior a la proporcionada por un compuesto individual. Otro be-
neficio de la analgesia multimodal es la reducción de los requeri-
mientos de opioides con menos efectos adversos.
un estado de hiperalgesia. Este fenómeno se puede producir con
varios analgésicos opioides, que incluyen morfina, fentanilo y re-
mifentanilo. La dinorfina espinal y la activación de los recepto-
res de bradiquinina y NMDA han surgido como candidatos im-
portantes para la mediación de la hiperalgesia inducida por
opioides. Ésta es una razón más por la cual el uso de opioides pa-
ra el dolor crónico es controvertido.
B. Efectos de la morfina y sus derivados sobre
órganos y sistemas
Las acciones descritas a continuación para la morfina, el agonista
opioide prototípico, también se pueden observar con otros agonis-
tas opioides, agonistas parciales y aquellos con efectos de recepto-

CUADRO 31-3 Grados de tolerancia que pueden
desarrollarse a algunos de los efectos de
los opioides
Alto Moderado Mínimo o ninguno
Analgesia Bradicardia Miosis
Euforia, disforia Estreñimiento
Confusión mental Convulsiones
Sedación
Depresión respiratoria
Antidiuresis
Náuseas y vómitos
Supresión de la tos
res mixtos. Las características de los miembros específicos de estos
grupos se analizan a continuación.
1. Efectos del sistema nervioso central: Los principales
efectos de los analgésicos opioides con afinidad por los recepto-
res μ están en el SNC; los más importantes incluyen analgesia,
euforia, sedación y depresión respiratoria. Con el uso repetido,
se produce un alto grado de tolerancia a todos estos efectos (cua-
dro 31-3).
a. Analgesia: El dolor consiste en componentes sensoriales y
afectivos (emocionales). Los analgésicos opioides son únicos ya
que pueden reducir ambos aspectos de la experiencia del dolor.
Por el contrario, los fármacos analgésicos antiinflamatorios no
esteroideos, por ejemplo, ibuprofeno, no tienen un efecto signi-
ficativo en los aspectos emocionales del dolor.
b. Euforia: Por lo general, los pacientes o usuarios de drogas in-
travenosas que reciben morfina intravenosa experimentan una
agradable sensación de flotación con una disminución de la an-
siedad y la angustia. Sin embargo, también puede ocurrir disfo-
ria, un estado desagradable caracterizado por inquietud y males-
tar general.
c. Sedación: La somnolencia y la opacidad de la actividad
mental son efectos comunes de los opioides. Hay poca o ningu-
na amnesia. El sueño es inducido por los opioides con mayor fre-
cuencia en los ancianos que en los individuos jóvenes y sanos.
Por lo general, el paciente puede despertarse fácilmente de este
sueño. Sin embargo, la combinación de morfina con otras dro-
gas depresoras centrales, como los sedantes hipnóticos, puede
provocar un sueño muy profundo. La sedación marcada ocurre
con mayor frecuencia con compuestos estrechamente relaciona-
dos con los derivados de fenantreno y con menos frecuencia con
los agentes sintéticos como la meperidina y el fentanilo. En do-
sis analgésicas estándar, la morfina (un fenantreno) interrumpe
el movimiento ocular rápido normal (REM, normal rapid eye mo-
vement) y los patrones de sueño no REM. Este efecto disruptivo
es probablemente característico de todos los opioides. A diferen-
cia de los humanos, varias otras especies (gatos, caballos, vacas,
cerdos) pueden manifestar excitación en lugar de sedación cuan-
do se les administran opioides. Estos efectos paradójicos son al
menos parcialmente dependientes de la dosis.
CAPÍTULO 31 Agonistas y antagonistas opioides 561
d. Depresión respiratoria: Todos los analgésicos opioides
pueden producir depresión respiratoria significativa al inhibir
los mecanismos respiratorios del tallo cerebral. La presión par-
cial de dióxido de carbono (Pco2, partial pressure of carbon dioxi-
de) alveolar puede aumentar, pero el indicador más confiable de
esta depresión es una respuesta deprimida a un desafío con dió-
xido de carbono. La depresión respiratoria está relacionada con
la dosis y se ve influenciada significativamente por el grado de
aporte sensorial que se produce en ese momento. Por ejemplo,
es posible superar parcialmente la depresión respiratoria induci-
da por opioides mediante una variedad de estímulos. Cuando se
alivian los estímulos muy dolorosos que han evitado la acción
depresora de una gran dosis de un opioide, la depresión respi-
ratoria puede volverse repentinamente marcada. Una disminu-
ción de pequeña a moderada en la función respiratoria, medida
por la elevación de Paco2, puede ser bien tolerada en el pacien-
te sin insuficiencia respiratoria previa. Sin embargo, en indivi-
duos con aumento de la presión intracraneal, asma, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica o cor pulmonale, esta disminu-
ción en la función respiratoria puede no ser tolerada. La depre-
sión respiratoria inducida por opioides sigue siendo uno de los
desafíos clínicos más difíciles en el tratamiento del dolor severo.
Las investigaciones en curso para superar este problema se cen-
tran en la farmacología del receptor μ y las vías de señalización
de la serotonina en los centros de control respiratorio del tallo
cerebral.
e. Supresión de la tos: La supresión del reflejo de la tos es
una acción bien reconocida de los opioides. La codeína en parti-
cular se ha usado con ventaja en personas que padecen tos pato-
lógica. Sin embargo, la supresión de la tos por los opioides pue-
de permitir la acumulación de secreciones y, por tanto, conducir
a la obstrucción de las vías respiratorias y atelectasia.
f. Miosis: Se observa constricción de las pupilas con práctica-
mente todos los agonistas opioides. La miosis es una acción far-
macológica a la que se desarrolla poca tolerancia o ninguna, in-
cluso en adictos altamente tolerantes (cuadro 31-3); por tanto, es
valioso en el diagnóstico de sobredosis de opioides. Esta acción,
que puede ser bloqueada por los antagonistas opioides, está me-
diada por las vías parasimpáticas, que a su vez pueden ser blo-
queadas por la atropina.
g. Rigidez troncal: Varios opioides pueden intensificar el to-
no en los músculos grandes del tronco. Originalmente se creía
que la rigidez troncal involucraba una acción de la médula es-
pinal de estos medicamentos, pero es probable que haya una
acción supraespinal. La rigidez troncal reduce el desempeño
torácico y por tanto interfiere con la ventilación. El efecto es
más evidente cuando se administran rápidamente por vía intra-
venosa altas dosis de los opioides altamente solubles en lípidos
(p. ej., fentanilo, sufentanilo, alfentanilo, remifentanilo). La rigi-
dez troncal puede superarse mediante la administración de un
antagonista opioide, que por supuesto también antagonizará la
acción analgésica del opioide. La prevención de la rigidez tron-
cal mientras se preserva la analgesia requiere el uso concomitan-
te de agentes bloqueantes neuromusculares.
h. Náuseas y vómitos: Los analgésicos opioides pueden acti-
var la zona desencadenante del quimiorreceptor del tronco en-
cefálico para producir náuseas y vómitos. Como la deambulación
562 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central
parece aumentar la incidencia de náuseas y vómitos, también
puede haber un componente vestibular en este efecto.
i. Temperatura: La regulación homeostática de la temperatura
corporal está mediada en parte por la acción de péptidos opioi-
des endógenos en el cerebro. Por ejemplo, la administración de
agonistas del receptor opioide μ, como morfina al hipotálamo an-
terior produce hipertermia, mientras que la administración de
agonistas κ provoca hipotermia.
j. Arquitectura del sueño: Aunque no está claro el mecanis-
mo por el cual los opioides interactúan con el ritmo circadiano,
pueden disminuir el porcentaje de las etapas 3 y 4 del sueño, lo
que puede provocar fatiga y otros trastornos del sueño, como
trastornos de la respiración del sueño y apnea central del sueño.
2. Efectos periféricos
a. Sistema cardiovascular: La mayoría de los opioides no
tienen efectos directos significativos sobre el corazón y, aparte
de la bradicardia, no tienen efectos importantes sobre el ritmo
cardiaco. La meperidina es una excepción a esta generalización
porque su acción antimuscarínica puede provocar taquicardia.
La presión sanguínea generalmente se mantiene bien en sujetos
que reciben opioides a menos que el sistema cardiovascular esté
estresado, en cuyo caso puede producirse hipotensión. Este efec-
to hipotensor es probablemente debido a la dilatación arterial y
venosa periférica, que se ha atribuido a una serie de mecanismos
que incluyen la depresión central de los mecanismos de estabili-
zación vasomotora y la liberación de histamina. No se observa
un efecto constante en el gasto cardiaco, y el electrocardiograma
no se ve afectado significativamente. Sin embargo, se debe tener
precaución en pacientes con volumen sanguíneo reducido, ya
que los mecanismos anteriores hacen que estos pacientes sean
susceptibles a la hipotensión. Los analgésicos opioides afectan la
circulación cerebral mínimamente, excepto cuando la Pco2 au-
menta como consecuencia de la depresión respiratoria. El au-
mento de Pco2 conduce a una vasodilatación cerebral asociada
con una disminución de la resistencia vascular cerebral, un au-
mento del flujo sanguíneo cerebral y un aumento de la presión
intracraneal.
b. Tracto gastrointestinal: El estreñimiento se ha reconoci-
do durante mucho tiempo como un efecto de los opioides, un
efecto que no disminuye con el uso continuado. Es decir, la tole-
rancia no se desarrolla para el estreñimiento inducido por opioi-
des (cuadro 31-3). Los receptores opioides existen en alta densi-
dad en el tracto gastrointestinal, y los efectos estreñidores de los
opioides están mediados por una acción sobre el sistema nervio-
so entérico (véase el capítulo 6) y el SNC. En el estómago, la mo-
tilidad (contracción y relajación rítmica) puede disminuir, pero el
tono (contracción persistente) puede aumentar, particularmente
en la porción central; la secreción gástrica de ácido clorhídrico se
reduce. Se incrementa el tono de reposo del intestino delgado,
con espasmos periódicos, pero la amplitud de las contracciones
no propulsoras disminuye marcadamente. En el intestino grue-
so, las ondas peristálticas de propulsión disminuyen y el tono au-
menta; esto retrasa el paso de la masa fecal y permite una mayor
absorción de agua, lo que conduce al estreñimiento. Las acciones
del intestino grueso son la base para el uso de opioides en el tra-
tamiento de la diarrea, y el estreñimiento es un problema impor-
tante en el uso de opioides para el control del dolor severo del
cáncer. Como se describe más adelante, se ha introducido una
nueva generación de agentes diseñados para bloquear o revertir
el estreñimiento inducido por opioides.
c. Tracto biliar: Los opioides contraen el músculo liso biliar, lo
que puede ocasionar cólico biliar. El esfínter de Oddi puede con-
traerse, dando como resultado reflujo de secreciones biliares y
pancreáticas y niveles elevados de amilasa y lipasa en plasma.
d. Renal: La función renal está deprimida por los opioides. Se
cree que en los humanos esto se debe principalmente a la dismi-
nución del flujo de plasma renal. Además, los opioides μ tienen
un efecto antidiurético en los humanos. Los mecanismos pueden
involucrar tanto el SNC como los sitios periféricos. Los opioides
también mejoran la reabsorción de sodio tubular renal. El papel
de los cambios inducidos por opioides en la liberación de hormo-
na antidiurética (ADH, antidiuretic hormone) es controvertido. El
tono ureteral y de la vejiga aumentan con las dosis terapéuticas
de los analgésicos opioides. El aumento del tono del esfínter
puede precipitar la retención urinaria, especialmente en pacien-
tes posoperatorios. Ocasionalmente, el cólico ureteral causado
por un cálculo renal se empeora por el aumento en el tono ure-
teral inducido por opioides.
e. Útero: Los analgésicos opioides pueden prolongar el traba-
jo de parto. Aunque el mecanismo para esta acción no está cla-
ro, tanto los receptores opioides μ como los κ se expresan en el
músculo uterino humano. El fentanilo y la meperidina (petidina)
inhiben la contractilidad uterina, pero sólo a concentraciones su-
praclinicales; la morfina no tuvo efectos informados. Por el contra-
rio, el agonista κ [3H]-D-ala2, L-met5-encefalinamida (DAMEA,
κ agonist [3H]-D-ala2, L-met5-enkephalinamide) inhibe la contracti-
lidad en las tiras musculares uterinas humanas.
f. Endocrino: Los opioides estimulan la liberación de ADH,
prolactina y somatotropina, pero inhiben la liberación de la hor-
mona luteinizante (cuadro 31-1). Estos efectos sugieren que los
péptidos opioides endógenos, a través de los efectos en el hipotá-
lamo, modulan estos sistemas. Los pacientes que reciben terapia
opioide crónica pueden tener niveles bajos de testosterona, lo
que resulta en disminución de la libido, la energía y el estado de
ánimo. Las mujeres pueden experimentar dismenorrea o ameno-
rrea.
g. Prurito: Los opioides, como la morfina y la codeína, produ-
cen enrojecimiento y calentamiento de la piel que a veces se
acompañan de sudoración, urticaria y picazón. Aunque la libera-
ción periférica de histamina es un factor importante, todos los
opioides pueden causar prurito a través de una acción central
(médula espinal y medular) en los circuitos neuronales prurito-
ceptivos. Cuando los opioides se administran al neuroeje por vía
espinal o epidural, su utilidad puede estar limitada por el pruri-
to intenso en los labios y el torso. La incidencia de prurito indu-
cido por opioides a través de la vía neuroaxial es alta, se estima
en 70-100%. Sin embargo, el agonista κ/antagonista parcial μ
nalbufina y el agonista κ selectivo nalfurafina han demostrado
ser eficaces y han sido aprobados para el tratamiento del prurito
en algunos países.
h. Inmune: Los opioides modulan el sistema inmune por los
efectos sobre la proliferación de linfocitos, la producción de an-

ticuerpos, la angioneogénesis y la quimiotaxis. Además, los leu-
cocitos migran al sitio de lesión tisular y liberan péptidos opioi-
des, que a su vez ayudan a contrarrestar el dolor inflamatorio.
Sin embargo, la actividad citolítica de las células asesinas natura-
les y las respuestas proliferativas de los linfocitos a los mitógenos
generalmente son inhibidas por los opioides, que pueden desem-
peñar un papel en la progresión del tumor. Aunque los mecanis-
mos implicados son complejos, la activación de los receptores
opioides centrales podría mediar un componente significativo de
los cambios observados en la función inmune periférica. Estos
efectos están mediados por el sistema nervioso simpático en el
caso de la administración aguda y por el sistema hipotalámico-
hipofisiario-adrenal en el caso de la administración prolongada
de opioides.
◼ FARMACOLOGÍA CLÍNICA
DE LOS ANALGÉSICOS
OPIOIDES
El manejo exitoso del dolor es una tarea desafiante que comienza
con la evaluación y el intento de comprender la fuente y la magni-
tud del dolor. El dolor es una experiencia sensorial y emocional
desagradable con muchas capas de complejidad.
La cantidad de dolor que experimenta el paciente a menudo se
mide mediante una escala numérica de dolor (NRS, numeric rating
scale) o con menos frecuencia marcando una línea en una escala
análoga visual de 100 mm [(VAS, visual analog scale) que se utiliza
con mayor frecuencia en la investigación), así como la escala de
calificación verbal (VRS, verbal rating scale) con descriptores de pa-
labras que van desde sin dolor hasta dolor insoportable. En cada
caso, los valores indican la magnitud del dolor como leve (1-3), mo-
derado (4-6) o severo (7-10). Se puede usar una escala similar con
niños [rostros, piernas, actividad, grito, consolabilidad (FLACC, fa-
ce, legs, activity, cry, consolability) o escalas de Wong-Baker] y con
pacientes que no pueden hablar; la escala de Wong-Baker muestra
cinco caras que van desde la sonrisa (sin dolor) hasta el llanto (do-
lor máximo). El Cuestionario breve del dolor es una serie de pre-
guntas sobre la gravedad del dolor. Las escalas funcionales inclu-
yen el índice de discapacidad de Oswestry o la escala de evaluación
de la discapacidad de la Organización Mundial de la Salud 2.0.
Existen escalas especializadas para pacientes con condiciones es-
pecíficas que incluyen artritis reumatoide y demencia. Los cuestio-
narios más completos, como el cuestionario de dolor de McGill,
abordan las múltiples facetas del dolor, incluida la experiencia
afectiva y sensorial.
Para un paciente con dolor severo, la administración de un
analgésico opioide generalmente se considera una parte principal
del plan de tratamiento general. Determinar la vía de administra-
ción (oral, parenteral, neuroaxial), la duración de la acción del fár-
maco, el efecto máximo (actividad intrínseca máxima), la duración
de la terapia, el potencial de efectos adversos y la experiencia pasa-
da del paciente con opioides, incluida su genética, historia social, y
la historia familiar, todos deben abordarse. Uno de los principales
errores cometidos por los médicos en este contexto es la falta de co-
rrespondencia entre la gravedad del dolor de un paciente y su anal-
gésico. Igual de importante es el principio de que después de la en-
trega del plan terapéutico, su efectividad debe ser monitoreada y
reevaluada y el plan debe modificarse si es necesario.
El uso de drogas opioides en situaciones agudas debe contras-
tarse con su uso en el manejo del dolor crónico, en el que se deben
CAPÍTULO 31 Agonistas y antagonistas opioides 563
considerar una multitud de otros factores, incluido el desarrollo de
la tolerancia, la dependencia y los casos más raros de desviación o
uso indebido.
Uso clínico de analgésicos opioides
A. Analgesia
El dolor intenso y constante generalmente se alivia con analgésicos
opioides que tienen una actividad intrínseca alta (véase el cuadro
31-2), mientras que el dolor agudo e intermitente no parece contro-
larse tan efectivamente.
El dolor asociado con el cáncer y otras enfermedades termina-
les debe tratarse de forma agresiva y, a menudo, requiere un enfo-
que multidisciplinario para un tratamiento eficaz. Tales condicio-
nes pueden requerir el uso continuo de analgésicos opioides
potentes y están asociadas con cierto grado de tolerancia y depen-
dencia. Sin embargo, esto no debe utilizarse como una barrera para pro-
porcionar a los pacientes la mejor atención y calidad de vida posibles. La
Escalera de la Organización Mundial de la Salud (disponible en:
http://www.who.int/cancer/palliative/painladder/en/) fue creada
en 1986 para promover la conciencia del tratamiento óptimo del
dolor para las personas con cáncer y ha ayudado a mejorar la aten-
ción del dolor para pacientes con cáncer en todo el mundo. La in-
vestigación en el entorno de hospicio también ha demostrado que
la administración a intervalos fijos de medicación opioide (es decir,
una dosis regular a una hora programada) es más efectiva para lo-
grar el alivio del dolor que la dosificación bajo demanda. Se en-
cuentran disponibles nuevas formas de dosificación de opioides
que permiten una liberación más lenta del fármaco, por ejemplo,
formas de liberación sostenida de morfina (MS Contin) y oxicodo-
na (OxyContin). Su supuesta ventaja es un nivel de analgesia más
largo y más estable. Sin embargo, hay poca evidencia para apoyar
el uso a largo plazo (más de 6 meses) de opioides de liberación pro-
longada para controlar el dolor crónico en el paciente no oncológi-
co. Además, los intentos de controlar el dolor crónico con opioides
sólo pueden conducir a un uso y una dependencia excesiva (véase
recuadro: “Educando a los prescriptores de opioides”).
Si las alteraciones de la función gastrointestinal impiden el uso
de morfina oral de liberación sostenida, se puede usar un sistema
transdérmico de fentanilo (parche de fentanilo) durante periodos
prolongados. Además, el fentanilo transmucoso bucal puede usar-
se para episodios cortos de dolor intercurrente (véanse “las vías de
administración alternativas”). La administración de opioides fuer-
tes por insuflación nasal también es eficaz, y las preparaciones na-
sales están ahora disponibles en algunos países. La aprobación de
tales formulaciones en Estados Unidos está creciendo. Además, las
drogas estimulantes como las anfetaminas pueden mejorar las ac-
ciones analgésicas de los opioides y, por tanto, pueden ser comple-
mentos muy útiles en el paciente con dolor crónico.
Los analgésicos opioides a menudo se usan durante el trabajo
de parto obstétrico. Debido a que los opioides cruzan la barrera
placentaria y llegan al feto, se debe tener cuidado para minimizar
la depresión neonatal. Si ocurre, la inyección inmediata del antago-
nista naloxona revertirá la depresión. Los medicamentos de fenil-
piperidina (p. ej., meperidina) parecen producir menos depresión,
particularmente depresión respiratoria, en recién nacidos que la
morfina; esto puede justificar su uso en la práctica obstétrica.
El dolor agudo y severo del cólico renal y biliar a menudo re-
quiere un fuerte opioide agonista para un alivio adecuado. Sin em-
bargo, el aumento inducido por el fármaco en el tono del músculo
liso puede causar un aumento paradójico en el dolor secundario a
564 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central
un espasmo aumentado. Un aumento en la dosis de opioide suele
ser exitoso para proporcionar una analgesia adecuada.
B. Edema pulmonar agudo
El alivio producido por la morfina intravenosa en pacientes con
disnea por edema pulmonar asociado con insuficiencia cardiaca
del ventrículo izquierdo es notable. Los mecanismos propuestos
incluyen reducción de la ansiedad (percepción de falta de aire) y re-
ducción de la precarga cardiaca (tono venoso reducido) y poscarga
(disminución de la resistencia periférica). Sin embargo, si la depre-
sión respiratoria es un problema, la furosemida puede ser preferi-
da para el tratamiento del edema pulmonar. Por otro lado, la mor-
fina puede ser particularmente útil cuando se trata la isquemia
miocárdica dolorosa con edema pulmonar.
C. Tos
La supresión de la tos se puede obtener a dosis más bajas que las
necesarias para la analgesia. Sin embargo, en los últimos años, el
uso de analgésicos opioides para aliviar la tos ha disminuido en
gran medida debido a la disponibilidad de varios compuestos sin-
téticos efectivos que no son ni analgésicos ni adictivos. Estos agen-
tes se discuten a continuación.
D. Diarrea
La diarrea de casi cualquier causa se puede controlar con los anal-
gésicos opioides, pero si la diarrea está asociada con la infección,
dicho uso no debe sustituir a la quimioterapia apropiada. Las pre-
paraciones crudas de opio (p. ej., paregórico) se usaron en el pasa-
do para controlar la diarrea, pero ahora se usan derivados sintéti-
cos con efectos gastrointestinales más selectivos y pocos o ningún
efecto sobre el SNC, por ejemplo, difenoxilato o loperamida. Varias
preparaciones están disponibles específicamente para este propó-
sito (véase capítulo 62).
E. Escalofrío
Aunque todos los agonistas opioides tienen cierta propensión a re-
ducir los escalofríos, se informa que la meperidina tiene las propie-
dades antitemblores más pronunciadas. La meperidina aparente-
mente bloquea los escalofríos principalmente a través de una
acción sobre los subtipos del receptor adrenérgico α2.
F. Aplicaciones en anestesia
Los opioides se usan con frecuencia como fármacos premedicantes
antes de la anestesia y la cirugía debido a sus propiedades sedan-
tes, ansiolíticas y analgésicas. También se usan intraoperatoria-
mente como parte de la inducción, el mantenimiento y la prepara-
ción para la analgesia posoperatoria. Los opioides se usan con
mayor frecuencia en la cirugía cardiovascular y otros tipos de ciru-
gía de alto riesgo en los que el objetivo principal es minimizar la de-
presión cardiovascular. En tales situaciones, se debe proporcionar
asistencia respiratoria mecánica.
Debido a su acción directa sobre las neuronas del asta dorsal su-
perficial de la columna vertebral, los opioides también pueden
usarse como analgésicos regionales, por la administración en los
espacios epidural o subaracnoideo de la columna vertebral. Varios
estudios han demostrado que se puede lograr una analgesia dura-
dera con efectos adversos mínimos mediante la administración epi-
dural de 3-5 mg de morfina, seguida de una infusión lenta a través
de un catéter colocado en el espacio epidural. Inicialmente se supu-
so que la aplicación epidural de opioides podría producir selectiva-
mente analgesia sin deterioro de las funciones motoras, autonómi-
cas o sensoriales distintas del dolor. Sin embargo, la depresión
respiratoria puede ocurrir después de que la droga se inyecta en el
espacio epidural y puede requerir la reversión con naloxona. Los
efectos como el prurito, las náuseas y los vómitos son comunes des-
pués de la administración epidural y subaracnoidea de opioides y
también pueden revertirse con la naloxona. El uso de opioide intra-
tecal y epidural es una práctica común para la analgesia posopera-
toria y puede reducir la cantidad de opioides sistémicos, lo que re-
duce otros efectos secundarios relacionados con los opioides, como
la sedación o el estreñimiento. En casos raros, los especialistas en
control del dolor crónico pueden optar por implantar quirúrgica-
mente una bomba de infusión programable conectada a un catéter
espinal para la infusión continua de opioides u otros compuestos
analgésicos en el tratamiento del dolor crónico o del cáncer.
G. Vías alternativas de administración
La analgesia controlada por el paciente (PCA, patient-controlled
analgesia) se usa ampliamente para el tratamiento del dolor irrupti-
vo. Con PCA, el paciente controla un dispositivo de infusión pa-
renteral (generalmente intravenoso) presionando un botón para
administrar una dosis preprogramada del analgésico opioide de-
seado, llamada dosis de demanda. Un intervalo de bloqueo progra-
mable impide la administración de otra dosis durante un periodo
de tiempo determinado. Además, las bombas se pueden progra-
mar con una infusión continua o basal (que generalmente se debe
evitar debido a problemas de seguridad) y la dosis de bloqueo de 1
o 4 horas (la cantidad máxima de fármaco que se puede adminis-
trar en ese periodo). Las afirmaciones de una mejor satisfacción del
paciente están respaldadas por ensayos clínicos bien diseñados, lo
que hace que este enfoque sea muy útil en el control del dolor po-
soperatorio. Sin embargo, el personal de atención médica debe es-
tar muy familiarizado con el uso de PCA para evitar una sobredo-
sis secundaria a un uso incorrecto o una programación incorrecta.
Existe un riesgo demostrado de depresión e hipoxia respiratoria
asociada a PCA que requiere un control cuidadoso de los signos vi-
tales y el nivel de sedación, y la provisión de oxígeno suplementa-
rio. La oximetría de pulso continua también se recomienda para
pacientes que reciben opioides administrados por PCA; éste no es
un método a prueba de fallas para la detección temprana de la hi-
poventilación o la apnea, sino que sirve como una red de seguridad
CUADRO 31-4 Efectos adversos de los analgésicos
opioides
Efectos adversos con
uso agudo Efectos adversos con uso crónico
Depresión respiratoria Hipogonadismo
Náuseas/vómitos Inmunosupresión
Prurito Aumento de la alimentación
Urticaria Aumento de la secreción de la
hormona del crecimiento
Estreñimiento Efectos de abstinencia
Retención urinaria Tolerancia, dependencia
Delirio Abuso, adicción
Sedación Hiperalgesia
Mioclono Deterioro al conducir
Convulsiones

para un evento adverso no reconocido. El monitoreo de la ventila-
ción es ideal, pero a menudo es inadecuada. El riesgo de sedación
aumenta si se prescriben fármacos con propiedades sedantes, co-
mo benzodiacepinas y ciertos tipos de antieméticos.
Se han usado supositorios rectales de morfina e hidromorfona
cuando las vías oral y parenteral son indeseables. El parche de fen-
tanilo transdérmico proporciona niveles de fármaco estables en
sangre y un mejor control del dolor, evitando la necesidad de in-
yecciones parenterales repetidas. El fentanilo es el opioide más exi-
toso en la aplicación transdérmica y está indicado para el trata-
miento del dolor persistente e incesante. Debido a la complicación
de la depresión respiratoria inducida por fentanilo, la FDA reco-
mienda que se reserve la introducción de un parche de fentanilo
transdérmico (25 mcg/h) para pacientes con un requisito estableci-
do de morfina oral de al menos 60 mg/d durante una semana o
más. Se debe tener extrema precaución en cualquier paciente que
inicie la terapia o que experimente un aumento de la dosis debido
a que los efectos pico pueden no realizarse hasta 24-48 horas des-
pués de la aplicación del parche. El parche de buprenorfina (Bu-
Trans) es un ejemplo del suministro transdérmico de un agonista-
antagonista mixto para el tratamiento del dolor crónico, además
del mantenimiento de los opioides o la desintoxicación. La vía intra-
nasal evita las inyecciones repetidas de medicamentos parenterales
y el metabolismo de primer paso de los medicamentos administra-
dos por vía oral. El butorfanol es el único opioide actualmente dis-
ponible en Estados Unidos en una formulación nasal, pero se espe-
ran más. Otra alternativa a la administración parenteral es la vía,
transmucoso bucal que usa una pastilla de citrato de fentanilo o
una “piruleta” montada en una vara.
Toxicidad y efectos no deseados
Los efectos tóxicos directos de los analgésicos opioides que son ex-
tensiones de sus acciones farmacológicas agudas incluyen depre-
sión respiratoria, náuseas, vómitos y estreñimiento (cuadro 31-4).
Se debe considerar la tolerancia, la dependencia, el diagnóstico y el
tratamiento de la sobredosis y las contraindicaciones.
A. Tolerancia y dependencia
La dependencia de drogas del tipo opioide está marcada por un
síndrome de abstinencia o abstinencia relativamente específica.
Del mismo modo que existen diferencias farmacológicas entre los
distintos opioides, también existen diferencias en la dependencia
psicológica y la gravedad de los efectos de abstinencia. Por ejem-
plo, la retirada de la dependencia de un agonista fuerte se asocia
con signos y síntomas de abstinencia más graves que la abstinencia
de un agonista leve o moderado. La administración de un antago-
nista opioide a una persona dependiente de opioide es seguida por
síntomas de abstinencia breves pero graves (véase “la retirada pre-
cipitada por antagonista”, más adelante). El potencial de depen-
dencia física y psicológica de los opioides agonistas-antagonistas
parciales parece ser menor que el de los fármacos agonistas fuer-
tes.
1. Tolerancia a los opioides: La tolerancia a los opioides es
el fenómeno por el cual las dosis repetidas de opioides tienen un
efecto analgésico decreciente. Clínicamente, se ha descrito como
un incremento en los requerimientos de la dosis de opioides pa-
ra lograr la analgesia observada al inicio de la administración de
opioides. Aunque el desarrollo de tolerancia comienza con la pri-
mera dosis de un opioide, la tolerancia puede no manifestarse
clínicamente hasta después de 2-3 semanas de exposición fre-
CAPÍTULO 31 Agonistas y antagonistas opioides 565
cuente a dosis terapéuticas normales. Sin embargo, el uso en el
perioperatorio y cuidados críticos de los analgésicos opioides ul-
trapotentes, como el remifentanilo, ha demostrado inducir la to-
lerancia a los opioides en cuestión de horas. La tolerancia se de-
sarrolla más fácilmente cuando se administran dosis grandes a
intervalos cortos y se minimiza administrando pequeñas canti-
dades de medicamento con intervalos más largos entre las dosis.
Se puede desarrollar un alto grado de tolerancia a los efectos
analgésicos, sedantes y depresores respiratorios de los agonistas
opioides (cuadro 31-3). Es posible producir paro respiratorio en
una persona no tolerante con una dosis de 60 mg de morfina. Sin
embargo, en un paciente dependiente de opioides o que requiera
una administración de opioides en aumento para controlar el dolor
del cáncer intratable, las dosis como 2 000 mg de morfina tomadas
durante un periodo de 2 o 3 horas pueden no producir depresión
respiratoria significativa. La tolerancia también se desarrolla a los
efectos antidiurético, emético e hipotensor, pero no a las acciones
mióticas, convulsivas y el estreñimiento. Después de la interrup-
ción de los opioides, la pérdida de tolerancia a los efectos sedantes
y respiratorios de los opioides es variable y difícil de predecir. Sin
embargo, la tolerancia a los efectos eméticos puede persistir duran-
te varios meses después de la retirada del medicamento. Por tanto,
la tolerancia a los opioides difiere según el efecto, el fármaco, el
tiempo y el individuo (factores genéticos- epigenéticos).
La tolerancia también se desarrolla a los analgésicos con efectos
de receptores mixtos, pero en menor medida que a los agonistas.
Los efectos adversos como alucinaciones, sedación, hipotermia y
depresión respiratoria se reducen después de la administración re-
petida de los fármacos de receptores mixtos. Sin embargo, la tole-
rancia a los últimos agentes generalmente no incluye la tolerancia
cruzada a los opioides agonistas. También es importante observar
que la tolerancia no se desarrolla a las acciones antagonistas de los
agentes mezclados o a los de los antagonistas puros.
La tolerancia cruzada es una característica extremadamente im-
portante de los opioides, es decir, los pacientes tolerantes a la mor-
fina a menudo muestran una reducción en la respuesta analgésica
a otros opioides agonistas. Esto es particularmente cierto para
aquellos agentes con actividad agonista del receptor μ principal-
mente. La morfina y sus congéneres exhiben tolerancia cruzada no
sólo con respecto a sus acciones analgésicas, sino también a sus
efectos euforizantes, sedantes y respiratorios. Sin embargo, la tole-
rancia cruzada existente entre los agonistas del receptor μ puede
ser a menudo parcial o incompleta. Esta observación clínica ha lle-
vado al concepto de “rotación de opioides”, que se ha utilizado du-
rante muchos años en el tratamiento del dolor por cáncer. Un pa-
ciente que experimenta una eficacia decreciente de un régimen
analgésico opioide se “rota” a un analgésico opioide diferente (p.
ej., morfina a hidromorfona, hidromorfona a metadona) y normal-
mente experimenta una analgesia significativamente mejorada a
una dosis equivalente global reducida. Otro enfoque es recuperar
la función del receptor opioide como se describió previamente me-
diante el uso de agentes adyuvantes no opioides. Los antagonistas
de los receptores NMDA (p. ej., ketamina) se han mostrado prome-
tedores para prevenir o revertir la tolerancia inducida por opioides
en animales y en humanos. El uso de ketamina está aumentando
porque los estudios bien controlados han demostrado eficacia clí-
nica para reducir el dolor posoperatorio y los requerimientos de
opioides en pacientes tolerantes a opioides. Los agentes que mejo-
ran de manera independiente el reciclado del receptor μ también
pueden ser prometedores para mejorar la analgesia en el paciente
tolerante a opioides.
566 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central
2. Dependencia: El desarrollo de la dependencia física es un
acompañamiento invariable de la tolerancia a la administración
repetida de un opioide del tipo μ. Si no se continúa administran-
do el medicamento se produce un síndrome característico de
abstinencia o abstinencia que refleja un rebote exagerado de los
efectos farmacológicos agudos del opioide.
Los signos y síntomas de abstinencia incluyen rinorrea, lagri-
meo, bostezos, escalofríos, piel de gallina (piloerección), hiperven-
tilación, hipertermia, midriasis, dolores musculares, vómitos, dia-
rrea, ansiedad y hostilidad. El número y la intensidad de los signos
y síntomas dependen en gran medida del grado de dependencia fí-
sica que se haya desarrollado. La administración de un opioide en
este momento suprime los signos y síntomas de abstinencia casi de
inmediato.
El momento del inicio, la intensidad y la duración del síndrome
de abstinencia dependen del fármaco utilizado anteriormente y
puede estar relacionado con su semivida biológica. Con morfina o
heroína, los signos de abstinencia generalmente comienzan dentro
de las 6-10 horas posteriores a la última dosis. Los efectos máximos
se observan a las 36-48 horas, después de lo cual la mayoría de los
signos y síntomas disminuyen gradualmente. A los 5 días, la mayo-
ría de los efectos han desaparecido, pero algunos pueden persistir
durante meses. En el caso de la meperidina, el síndrome de absti-
nencia desaparece en gran medida en 24 horas, mientras que con
metadona se requieren varios días para alcanzar el pico del síndro-
me de abstinencia y puede durar hasta 2 semanas. El descenso más
lento de los efectos de la metadona se asocia con un síndrome in-
mediato menos intenso, y ésta es la base para su uso en la desin-
toxicación de adictos a la heroína. Sin embargo, a pesar de la pér-
dida de la dependencia física del opioide, puede persistir el deseo
por él. Además de la metadona, la buprenorfina y la agonista α2
clonidina son tratamientos aprobados por la FDA para la desintoxi-
cación de analgésicos opioides (véase capítulo 32).
Se puede inducir un síndrome de abstinencia transitoria, explo-
siva, retirada precipitada por antagonista, en un sujeto físicamente
dependiente de opioides mediante la administración de naloxona u
otro antagonista. Dentro de los 3 minutos posteriores a la inyección
del antagonista, aparecen signos y síntomas similares a los observa-
dos después de la interrupción brusca, alcanzando un máximo en
10-20 minutos y disminuyendo en gran medida después de 1 hora.
Incluso en el caso de la metadona, cuya suspensión da como resul-
tado un síndrome de abstinencia relativamente leve, el síndrome de
abstinencia precipitado por antagonistas puede ser muy grave.
En el caso de agentes con efectos mixtos, los signos y síntomas
de abstinencia se pueden inducir después de administración repe-
tida seguida de interrupción brusca de pentazocina, ciclazocina o
nalorfina, pero el síndrome parece ser algo diferente del producido
por la morfina y otros agonistas. Se han observado ansiedad, pér-
dida de apetito y peso corporal, taquicardia, escalofríos, aumento
de la temperatura corporal y calambres abdominales.
3. Adicción: Tal como lo define la Sociedad Americana de Me-
dicina de Adicciones, la adicción es una enfermedad primaria y
crónica de recompensa cerebral, motivación, memoria y circui-
tos relacionados. La disfunción en estos circuitos conduce a ma-
nifestaciones biológicas, psicológicas y sociales características.
Esto se refleja en la búsqueda patológica de recompensa y alivio
del individuo a través del uso de sustancias y otros comporta-
mientos. La adicción se caracteriza por la incapacidad de abste-
nerse consistentemente, el deterioro en el control del comporta-
miento, el ansia, el reconocimiento disminuido de problemas
significativos con las conductas y las relaciones interpersonales,
y una respuesta emocional disfuncional (véase el capítulo 32).
El riesgo de inducir dependencia y, potencialmente, adicción es
claramente una consideración importante en el uso terapéutico de
los fármacos opioides. A pesar de ese riesgo, bajo ninguna circunstan-
cia se debe retener el alivio adecuado del dolor simplemente porque un
opioide exhibe un potencial de uso indebido o porque los controles legis-
lativos complican el proceso de prescripción de sustancias controladas.
Además, el médico puede observar ciertos principios para minimi-
zar los problemas presentados por la tolerancia y la dependencia al
usar analgésicos opioides:
• Establecer objetivos terapéuticos antes de comenzar la terapia
con opioides. Esto tiende a limitar el potencial de dependen-
cia física. El paciente y su familia deben ser incluidos en este
proceso.
• Una vez que se establece una dosis efectiva, intente limitar la
dosis a este nivel. Este objetivo se ve facilitado por el uso de un
contrato de tratamiento por escrito que prohíbe específicamente
los reabastecimientos tempranos y tener múltiples médicos que
prescriben.
• Considere usar analgésicos no opioides siempre que sea posible.
Especialmente en el tratamiento crónico, considere el uso de
otros tipos de analgésicos o compuestos que muestren síntomas
de abstinencia menos pronunciados en la interrupción.
• Evalúe con frecuencia la terapia analgésica continua y la necesi-
dad del paciente de opioides.
• Discuta los derechos, responsabilidades y roles de los pacientes
y proveedores con respecto a las sustancias controladas. Si hay
dudas sobre la seguridad del paciente, es posible que sea nece-
sario tomar decisiones difíciles.
B. Diagnóstico y tratamiento de la sobredosis
de opioides
La inyección intravenosa de naloxona revierte drásticamente el co-
ma debido a la sobredosis de opioides, pero no debido a otros de-
presores del SNC. El uso del antagonista no debe, por supuesto, re-
trasar la institución de otras medidas terapéuticas, especialmente el
soporte respiratorio. (Véase también “los antagonistas de los opioi-
des”, a continuación, y el capítulo 58.) La creciente epidemia del
CUADRO 31-5 Interacciones con medicamentos
opioides
Grupo de
medicamentos Interacción con opioides
Hipnóticos se- Aumento de la depresión del sistema nervio-
dantes so central, particularmente depresión respira-
toria.
Agentes anti- Aumento de la sedación. Efectos variables en
psicóticos la depresión respiratoria. Acentuación de los
efectos cardiovasculares (acciones antimus-
carínicas y bloqueantes α).
Inhibidores de Contraindicación relativa a todos los analgé-
la monoamino sicos opioides debido a la alta incidencia de
oxidasa coma hiperpiréxico; también se ha reportado
la hipertensión.

uso de opioides recetados y las reacciones adversas a medicamen-
tos relacionadas con los opioides ha ido acompañada de un aumen-
to aún mayor de las muertes relacionadas con la heroína en Estados
Unidos de 2010 a 2014. Por esta razón, se está prestando atención a
la naloxona por vía intramuscular y las vías intranasales están am-
pliamente disponibles, incluso como formulaciones de venta libre.
C. Contraindicaciones y precauciones en terapia
1. Uso de agonistas puros con agonistas parciales dé-
biles: Cuando se administra un agonista parcial débil como la
pentazocina a un paciente que también está recibiendo un ago-
nista completo (p. ej., morfina), existe el riesgo de disminuir la
analgesia o incluso inducir un estado de abstinencia; por tanto,
se debe evitar combinar un agonista completo con opioides ago-
nistas parciales.
2. Uso en pacientes con lesiones en la cabeza: La re-
tención de dióxido de carbono causada por depresión respirato-
ria produce una vasodilatación cerebral. En pacientes con pre-
sión intracraneal elevada, esto puede conducir a alteraciones
letales en la función cerebral.
3. Uso durante el embarazo: En las mujeres embarazadas
que usan opioides crónicamente, el feto puede llegar a ser física-
mente dependiente en el útero y manifestar síntomas de absti-
nencia en el periodo posparto temprano. Una dosis diaria de tan
sólo 6 mg de heroína (o equivalente) tomada por la madre puede
provocar un síndrome de abstinencia leve en el bebé, y el doble
puede provocar signos y síntomas graves, como irritabilidad, llan-
to agudo, diarrea o incluso convulsiones. El reconocimiento del
problema es ayudado por una cuidadosa historia y examen físico.
Cuando los síntomas de abstinencia se consideran relativamente
leves, el tratamiento se dirige al control de estos síntomas utili-
zando medicamentos como el diazepam; con un retiro más seve-
ro, se usa tintura alcanforada de opio (paregórico, 0.4 mg de
morfina/mL) en una dosis oral de 0.12-0.24 mL/kg. Las dosis
orales de metadona (0.1-0.5 mg/kg) también se han utilizado.
4. Uso en pacientes con función pulmonar deteriora-
da: En pacientes con reserva respiratoria límite, las propiedades
depresoras de los analgésicos opioides pueden provocar insufi-
ciencia respiratoria aguda.
5. Uso en pacientes con insuficiencia hepática o fun-
ción renal: Debido a que la morfina y sus congéneres se meta-
bolizan principalmente en el hígado, se puede cuestionar su uso
en pacientes en coma prehepático. La semivida se prolonga en
pacientes con insuficiencia renal y la morfina y su metabolito
glucurónido activo pueden acumularse; la dosificación a menu-
do se puede reducir en tales pacientes.
6. Uso en pacientes con enfermedad endocrina: Los
pacientes con insuficiencia suprarrenal (enfermedad de Addi-
son) y aquellos con hipotiroidismo (mixedema) pueden tener
respuestas prolongadas y exageradas a los opioides.
Interacciones medicamentosas
Debido a que los pacientes gravemente enfermos u hospitalizados
pueden requerir una gran cantidad de medicamentos, siempre
existe la posibilidad de interacciones medicamentosas cuando se
administran los analgésicos opioides. El cuadro 31-5 enumera algu-
CAPÍTULO 31 Agonistas y antagonistas opioides 567
nas de estas interacciones farmacológicas y las razones por las que
no se combinan las drogas mencionadas con los opioides.
◼ AGENTES ESPECÍFICOS
La siguiente sección describe los analgésicos opioides más impor-
tantes y ampliamente utilizados, junto con características peculia-
res de agentes específicos. Los datos sobre las dosis aproximada-
mente equivalentes a 10 mg de morfina intramuscular, la eficacia
oral frente a la eficacia parenteral, la duración de la analgesia y la
actividad intrínseca (eficacia máxima) se presentan en el cuadro
31-2.
AGONISTAS FUERTES
Fenantrenos
La morfina, la hidromorfona y la oximorfona son fuertes agonistas
útiles en el tratamiento del dolor intenso. Estos agentes prototípi-
cos se han descrito en detalle anteriormente.
N CH3
10 17
1 CH2
CH2 7
3 6
HO O OH
Morfina
La heroína (diamorfina, diacetilmorfina) es potente y de acción
rápida, pero su uso está prohibido en Estados Unidos y Canadá. En
los últimos años, ha habido una agitación considerable para revivir
su uso. Sin embargo, los estudios doble ciego no han respaldado la
afirmación de que la heroína es más eficaz que la morfina para ali-
viar el dolor crónico grave, al menos cuando se administra por vía
intramuscular.
Fenilheptilaminas
La metadona ha experimentado un renacimiento dramático como
un analgésico potente y clínicamente útil. Se puede administrar
por vía oral, intravenosa, subcutánea, espinal y rectal. Se absorbe
bien desde el tracto gastrointestinal, y su biodisponibilidad supera
con creces la de la morfina oral.
N
O
Metadona
La metadona no sólo es un potente agonista de los receptores μ,
sino que su mezcla racémica de isómeros de D y L-metadona tam-
bién puede bloquear tanto a los receptores de NMDA como a los
transportadores de recaptura monoaminérgica. Estas propiedades
del receptor no opioide pueden ayudar a explicar su capacidad pa-
ra aliviar el dolor difícil de tratar (dolor neuropático, cáncer), espe-
cialmente cuando un ensayo previo de morfina ha fallado. En este
sentido, cuando la tolerancia analgésica o los efectos secundarios
intolerables se han desarrollado con el uso de dosis crecientes de
morfina o hidromorfona, la “rotación de opioides” a la metadona
ha proporcionado una analgesia superior al 10-20% de la dosis dia-
568 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central
ria equivalente de morfina. En contraste con su uso en la supresión
de los síntomas de la abstinencia de opioides, el uso de metadona
como analgésico generalmente requiere administración a interva-
los de no más de 8 horas. Sin embargo, dada la farmacocinética al-
tamente variable de la metadona y su larga semivida (25-52 horas),
la administración inicial debe controlarse de cerca para evitar efec-
tos adversos potencialmente dañinos, especialmente la depresión
respiratoria. Debido a que la metadona se metaboliza por las iso-
formas CYP2B6 y CYP3A4 en el hígado, la inhibición de su ruta
metabólica o disfunción hepática también se ha asociado con los
efectos de la sobredosis, incluida la depresión respiratoria o, más
raramente, arritmias cardiacas basadas en QT prolongados.
La metadona se usa ampliamente en el tratamiento del mal uso
de opioides. La tolerancia y la dependencia física se desarrollan
más lentamente con la metadona que con la morfina. Los signos y
síntomas de abstinencia que aparecen después de la interrupción
brusca de la metadona son más leves, aunque más prolongados,
que los de la morfina. Estas propiedades hacen que la metadona
sea un fármaco útil para la desintoxicación y para el mantenimien-
to del adicto a la heroína con recaída crónica.
Para la desintoxicación de un adicto dependiente de la heroína,
se administran dosis bajas de metadona (5-10 mg por vía oral) dos
o tres veces al día durante 2 o 3 días. Al descontinuar la metadona,
la mayoría de los adictos experimentan un síndrome de abstinen-
cia leve pero tolerable.
Para la terapia de mantenimiento del reincidente opioide, se
puede producir deliberadamente tolerancia a 50-100 mg/d de meta-
dona oral; en este estado, el adicto experimenta tolerancia cruzada a
la heroína, lo que impide la mayoría de los efectos de refuerzo de la
adicción a la heroína. Una de las razones de los programas de man-
tenimiento es que el bloqueo del refuerzo obtenido del uso indebido
de opioides ilícitos elimina el impulso para obtenerlos, lo que redu-
ce la actividad delictiva y hace que el adicto sea más receptivo a la te-
rapia psiquiátrica y de rehabilitación. La base farmacológica para el
uso de la metadona en los programas de mantenimiento es sólida y
la base sociológica es racional, pero algunos programas de metado-
na fallan porque el manejo no farmacológico es inadecuado.
La administración concurrente de metadona a los adictos a la
heroína que se sabe que son reincidentes ha sido cuestionada debi-
do al mayor riesgo de muerte secundaria a un paro respiratorio por
sobredosis. Como el número de pacientes prescriptos con metado-
na para el dolor persistente ha aumentado, también tiene la inci-
dencia de sobredosis accidental y complicaciones relacionadas con
la depresión respiratoria. La variabilidad en el metabolismo de la
metadona, la unión a proteínas, la distribución y la conversión de
la dosis de opioides no lineales desempeñan un papel en los even-
tos adversos. Se ha encontrado que la buprenorfina, un agonista
parcial de los receptores μ con propiedades de acción prolongada,
es efectiva en los programas de desintoxicación y mantenimiento
de los opioides y, presumiblemente, se asocia con un menor ries-
go de tales muertes por sobredosis.
Fenilpiperidinas
El fentanilo es uno de los agentes más ampliamente utilizados en
la familia de los opioides sintéticos. El subgrupo de fentanilo ahora
incluye sufentanilo, alfentanilo y remifentanilo además del com-
puesto original, fentanilo. Un análogo extremadamente potente,
carfentanilo, se usa en medicina veterinaria para sedar mamíferos
grandes, por ejemplo, elefantes. La adulteración de heroína calleje-
ra con carfentanilo ha sido responsable de muchas muertes en hu-
manos.
O
C CH2 CH3
N
N
CH2 CH2 C6H5
Fentanilo
Estos opioides difieren principalmente en su potencia y biodis-
posición. El sufentanilo es de cinco a siete veces más potente que el
fentanilo. El alfentanilo es considerablemente menos potente que
el fentanilo, pero actúa más rápidamente y tiene una duración de
acción marcadamente más corta. El remifentanilo es metabolizado
muy rápidamente por la sangre y las esterasas tisulares inespecífi-
cas, lo que hace que sus semividas farmacocinéticas y farmacodiná-
micas sean extremadamente cortas. Tales propiedades son útiles
cuando estos compuestos se utilizan en la práctica de la anestesia.
Aunque el fentanilo es ahora el analgésico predominante en la cla-
se de la fenilpiperidina, se sigue usando meperidina. Este opioide
más viejo tiene importantes efectos antimuscarínicos, lo que puede
ser una contraindicación si la taquicardia es un problema. También
se informa que la meperidina tiene una acción inotrópica negativa
en el corazón. Además, tiene el potencial de producir convulsiones
secundarias a la acumulación de su metabolito, normeperidina, en
pacientes que reciben dosis altas o con insuficiencia renal concu-
rrente. Dado este perfil indeseable, el uso de meperidina como
analgésico de primera línea es cada vez más raro.
Morfinanos
El levorfanol es un analgésico opioide sintético que se parece mu-
cho a la morfina y que tiene acciones agonistas opiáceas μ, δ y κ,
inhibición de la recaptura de serotonina-noradrenalina y propieda-
des antagogénicas del receptor NMDA.
AGONISTAS LEVE A MODERADOS
Fenantrenos
La codeína, la dihidrocodeína y la hidrocodona tienen una menor
afinidad de unión a los receptores opioides μ que la morfina y a
menudo tienen efectos adversos que limitan la dosis máxima tole-
rada cuando se intenta lograr una analgesia comparable a la de la
morfina.
La oxicodona es más potente y se receta sola en dosis más altas
como formas de liberación inmediata o de liberación controlada
para el tratamiento del dolor moderado a intenso. Las combinacio-
nes de hidrocodona u oxicodona con acetaminofeno son las formu-
laciones predominantes de analgésicos administrados por vía oral
en Estados Unidos para el tratamiento del dolor leve a moderado.
Sin embargo, ha habido un gran aumento en el uso de oxicodona
de liberación controlada en el rango de dosis más alto. Una formu-
lación intravenosa de oxicodona está disponible fuera de Estados
Unidos.
Dado que cada tableta de oxicodona de liberación controlada
contiene una gran cantidad de oxicodona para permitir una acción
prolongada, aquellos que intentan abusar de la formulación anterior
han extraído tabletas trituradas e inyectadas altas dosis, lo que resul-
ta en un uso incorrecto y una posible sobredosis mortal. En 2010, la
FDA aprobó una nueva formulación de la forma de oxicodona de li-
beración controlada que, según los informes, evita que las tabletas

Educar a los prescriptores opioides
El tratamiento del dolor es un problema clínico-farmacológico di-
fícil, y los prescriptores de opioides han sido atrapados entre una
serie de fuerzas competidoras en su intento de aliviar el sufri-
miento. Estas fuerzas incluyen la evolución de los datos sobre los
efectos opioides, las reglamentaciones, la publicidad y la posible
interpretación errónea de las recomendaciones y directrices.
Junto con el mal uso y la desviación de opioides, ha surgido una
“epidemia de opioides” en varios países. En 2014, en Estados
Unidos registraron la tasa de mortalidad más alta relacionada con
los opioides (más de 9/100 000) desde que los Centros para el
Control y la Prevención de Enfermedades (CDC, Centers for Di-
sease Control and Prevention) comenzaron a rastrear estos da-
tos. Estas estadísticas han llevado a la FDA a formular planes pa-
ra que los fabricantes de opioides brinden capacitación a todos
los prescriptores de opioides y al CDC para crear las primeras
pautas de prescripción de opioides para quienes prescriben y
que atienden a pacientes con dolor crónico. La FDA ha instituido
programas de capacitación como el programa de estrategia de
se corten, rompan, mastiquen, trituren o disuelvan para liberar más
oxicodona. Se espera que esta nueva formulación conduzca a un
menor uso indebido mediante inhalación o inyección. La FDA aho-
ra exige una estrategia de evaluación y mitigación de riesgos (REMS,
risk evaluation and mitigation strategy) que incluirá la publicación de
una guía de medicamentos para los pacientes y un requisito para la
educación de los prescriptores con respecto al uso apropiado de
analgésicos opioides en el tratamiento del dolor. (Consulte el recua-
dro: “Cómo educar a los prescriptores de opioides”.)
N CH3
CH2
CH2
O
H3C O OH
Codeína
Fenilheptilamina
El propoxifeno está químicamente relacionado con la metadona, pe-
ro tiene una actividad analgésica extremadamente baja. Su reducida
eficacia lo hace inadecuado, incluso en combinación con aspirina,
para el dolor severo. La creciente incidencia de muertes asociadas
con su uso y empleo indebido provocó su retirada en Estados Unidos.
Fenilpiperidinas
El difenoxilato y su metabolito, la difenoxina, no se usan para la
analgesia, sino para el tratamiento de la diarrea. Están programa-
dos para un control mínimo (difenoxina es categoría IV, difenoxila-
to categoría V, véase la portada) porque la posibilidad de su uso in-
debido es remota. La escasa solubilidad de los compuestos limita
su uso para inyección parenteral. Como medicamentos antidiarrei-
cos, se usan en combinación con atropina. La atropina se agrega en
una concentración demasiado baja para tener un efecto antidiarrei-
co significativo, pero se presume que reduce aún más la probabili-
dad de uso indebido.
La loperamida es un derivado de fenilpiperidina utilizado para
controlar la diarrea. Debido a la acción sobre los receptores opioi-
des μ periféricos y la falta de efecto sobre los receptores del SNC,
CAPÍTULO 31 Agonistas y antagonistas opioides 569
evaluación y mitigación de fentanilo de liberación inmediata
transmucosal (TIRF-REMS, transmucosal immediate release fen-
tanyl risk evaluation and mitigation strategy) para frenar el uso in-
debido de estos productos. Más recientemente, la FDA ha tra-
bajado para educar a los proveedores sobre los riesgos de los
opioides de liberación prolongada/acción prolongada (ER/LA,
risks of extended-release/long-acting).
Se necesitan críticamente mejores datos sobre la efectividad
de los opioides frente a sus efectos adversos en el tratamiento
del dolor crónico. Los intentos de vincular el problema de salud
pública del uso indebido de opioides con los hallazgos de la cien-
cia básica, como la hiperalgesia inducida por opioides, deben
abordarse con cautela. Sin embargo, se estima que Estados Uni-
dos, que constituye 4.6% de la población mundial, consume apro-
ximadamente 80% de los opioides del mundo. En contraste, hay
varios países en los que está prohibido el uso médico de los opioi-
des, lo que provoca un dolor no controlado después de una ciru-
gía o trauma y cerca del final de la vida.
las investigaciones continúan sobre si podría ser un analgésico efi-
caz. Su potencial de uso indebido se considera muy bajo debido a
su acceso limitado al cerebro. Por tanto, está disponible sin receta.
La dosis habitual con todos estos agentes antidiarreicos es dos ta-
bletas para comenzar y luego una tableta después de cada diarrea.
OPIOIDES CON ACCIONES DE RECEPTOR
MIXTO
Se debe tener cuidado de no administrar ningún fármaco o agonis-
ta parcial con acciones de receptores opioides mixtos a los pacien-
tes que reciben fármacos agonistas puros debido a la imprevisibili-
dad de los efectos de ambos fármacos; la reducción de la analgesia
o la precipitación de un síndrome de abstinencia puede resultar ex-
plosivo.
Fenantrenos
Como se indicó anteriormente, la buprenorfina es un derivado de
fenantreno potente y de acción prolongada que es un agonista par-
cial del receptor μ (baja actividad intrínseca) y un antagonista en los
receptores δ y κ, y por tanto se denomina agonista-antagonista
mixto. Aunque la buprenorfina se usa como analgésico, puede an-
tagonizar la acción de agonistas μ más potentes como la morfina.
La buprenorfina también se une a ORL1, el receptor de la orfanina.
Si esta propiedad también participa en oposición a la función del
receptor μ está en estudio. La administración por vía sublingual es
preferible para evitar el efecto de primer paso significativo. La lar-
ga duración de acción de la buprenorfina se debe a su lenta disocia-
ción de los receptores μ. Esta propiedad hace que sus efectos sean
resistentes a la reversión de la naloxona. La buprenorfina fue apro-
bada por la FDA en 2002 para el tratamiento de la dependencia de
opioides, y los estudios sugieren que es tan efectiva como la meta-
dona para el tratamiento de la abstinencia y desintoxicación de
opioides en programas que incluyen asesoramiento, apoyo psico-
social y orientación por médicos calificados bajo la Ley de Trata-
miento a la Drogadicción. En Estados Unidos se necesita una li-
cencia y capacitación especial de la Administración de Control de
Drogas (DEA, drug enforcement administration) para prescribir legal-
570 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central
mente la buprenorfina para la adicción. A diferencia de la metado-
na, la administración de dosis altas de buprenorfina produce una
acción antagonista de los opioides μ, lo que limita sus propiedades
de analgesia y depresión respiratoria. Sin embargo, las formulacio-
nes de buprenorfina aún pueden causar depresión respiratoria gra-
ve y la muerte, especialmente cuando se extrae e inyecta por vía in-
travenosa en combinación con benzodiacepinas o se usa con otros
depresores del SNC (es decir, sedantes, antipsicóticos o alcohol).
La buprenorfina también está disponible combinada con naloxo-
na, un antagonista opioide μ puro (como Suboxone), para ayudar a
prevenir su desviación hacia un uso indebido intravenoso ilícito.
También está disponible una preparación de parche transdérmico
de liberación lenta que libera fármaco durante un periodo de una
semana (Butrans). Más recientemente, la FDA aprobó una barra de
buprenorfina implantada (Proburfina) que dura 6 meses y está di-
señada para evitar el uso indebido. Se han reportado efectos psico-
tomiméticos, con alucinaciones, pesadillas y ansiedad después del
uso de drogas con acciones mixtas agonista-antagonistas.
La pentazocina (un benzomorfano) y la nalbufina son otros
ejemplos de analgésicos opioides con propiedades mixtas agonista-
antagonistas. La nalbufina es un fuerte agonista de los receptores κ
y un antagonista parcial de los receptores μ; se administra por vía pa-
renteral. En dosis más altas parece haber un techo definido —no ob-
servado con la morfina— al efecto depresivo respiratorio. Desafortu-
nadamente, cuando ocurre una depresión respiratoria, puede ser
relativamente resistente a la reversión de la naloxona debido a su
mayor afinidad por el receptor que la naloxona. La nalbufina es equi-
potente para la morfina para la analgesia y, a dosis más bajas, puede
ser eficaz para el prurito de las etiologías opioide y no opioide.
Morfinanos
El butorfanol produce una analgesia equivalente a la nalbufina, pe-
ro parece producir más sedación a dosis equianalgésicas. El butor-
fanol se considera que es predominantemente un agonista κ. Sin
embargo, también puede actuar como un agonista o antagonista
parcial en el receptor μ.
Benzomorfanos
La pentazocina es un agonista κ con débiles propiedades antagonis-
ta μ o agonistas parciales. Es el agente mixto más antiguo disponi-
ble. Puede usarse por vía oral o parenteral. Sin embargo, debido a
sus propiedades irritantes, no se recomienda la inyección de pen-
tazocina por vía subcutánea.
MISCELÁNEOS
El tramadol es un analgésico de acción central cuyo mecanismo de
acción es complejo y depende de la capacidad del fármaco original
y sus metabolitos para bloquear la recaptura de serotonina y nora-
drenalina. Debido a que su efecto analgésico es antagonizado sólo
parcialmente por la naloxona, se cree que depende menos de su
baja afinidad de unión al receptor μ para la actividad terapéutica.
La dosis recomendada es de 50 a 100 mg por vía oral cuatro veces
al día; sin embargo, su concentración sistémica y su efecto analgé-
sico dependen de la actividad enzimática de los polimorfismos del
CYP2D6. La toxicidad incluye la asociación con las convulsiones; el
medicamento está relativamente contraindicado en pacientes con
antecedentes de epilepsia y para su uso con otros medicamentos
que disminuyen el umbral convulsivo. Otro riesgo grave es el desa-
rrollo del síndrome de serotonina, especialmente si se administran
antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina
(véase capítulo 16). Otros efectos adversos incluyen náuseas y ma-
reos, pero estos síntomas generalmente disminuyen después de va-
rios días de tratamiento. Hasta la fecha, no se han reportado efec-
tos clínicamente significativos sobre la respiración o el sistema
cardiovascular cuando se usan como monoterapia. Dado el hecho
de que la acción analgésica del tramadol es en gran parte indepen-
diente de la acción del receptor μ, el tramadol puede servir como
un complemento de los agonistas opioides puros en el tratamiento
del dolor neuropático crónico.
El tapentadol es un analgésico con moderada afinidad por el re-
ceptor opioide μ y acción inhibidora significativa de la recaptura de
noradrenalina. En modelos animales, sus efectos analgésicos sólo
se redujeron moderadamente con naloxona, pero se disminuyeron
fuertemente con un antagonista de los receptores adrenérgicos α2.
Además, su unión al transportador de norepinefrina [NET, norepi-
nephrine transporter (véase capítulo 6)] fue más fuerte que la del tra-
madol, mientras que su unión al transportador de serotonina
(SERT, serotonin transporter) fue menor que la del tramadol. El ta-
pentadol se aprobó en 2008 y ha demostrado ser tan eficaz como la
oxicodona en el tratamiento del dolor moderado a intenso, pero
con un perfil reducido de molestias gastrointestinales como las
náuseas. El tapentadol conlleva riesgo de convulsiones en pacien-
tes con trastornos convulsivos y para el desarrollo del síndrome se-
rotoninérgico. No se sabe cómo el tapentadol se compara en utili-
dad clínica con el tramadol u otros analgésicos cuyo mecanismo de
acción no se basa principalmente en la farmacología de los recep-
tores opioides.
ANTITUSIVOS
Los analgésicos opioides se encuentran entre los medicamentos
más efectivos disponibles para la supresión de la tos. Este efecto a
menudo se logra a dosis inferiores a las necesarias para producir
analgesia. Los receptores implicados en el efecto antitusivo pare-
cen diferir de los asociados con las otras acciones de los opioides.
Por ejemplo, el efecto antitusivo también es producido por estereo-
isómeros de moléculas opioides que están desprovistos de efectos
analgésicos y responsabilidad por adicción (véase más abajo).
El mecanismo fisiológico de la tos es complejo, y se sabe poco
sobre el mecanismo específico de acción de los antitusígenos opioi-
des. Parece probable que los efectos centrales y periféricos desem-
peñen un papel.
Los derivados opioides más comúnmente usados como antitu-
sivos son dextrometorfano, codeína, levopropoxifeno y noscapi-
na (el levopropoxifeno y la noscapina no están disponibles en Es-
tados Unidos). Deben usarse con precaución en pacientes que
toman inhibidores de la monoamino oxidasa (cuadro 31-5). Las
preparaciones antitusivas generalmente también contienen ex-
pectorantes para adelgazar y licuar las secreciones respiratorias.
Es importante destacar que, debido a los crecientes informes de
muerte en niños pequeños que toman dextrometorfano en formu-
laciones de medicamentos “fríos/para la tos” de venta libre, su uso
en niños menores de 6 años de edad ha sido prohibido por la FDA.
Además, debido a las variaciones en el metabolismo de la codeí-
na, se está reconsiderando su uso para cualquier propósito en ni-
ños pequeños.
El dextrometorfano es el estereoisómero dextrógiro de un deri-
vado metilado de levorfanol. Se dice que está libre de propiedades
adictivas y produce menos estreñimiento que la codeína. La dosis
antitusiva habitual es de 15-30 mg tres o cuatro veces al día. Está
disponible en muchos productos de venta libre. También se ha en-

contrado que el dextrometorfano potencia la acción analgésica de
la morfina y, presumiblemente, de otros agonistas del receptor μ.
Sin embargo, se ha informado que el uso indebido de su forma pu-
rificada (en polvo) conduce a eventos adversos graves incluida la
muerte.
La codeína, como se indicó, tiene una acción antitusígena útil a
dosis inferiores a las requeridas para la analgesia. Por tanto, 15 mg
suele ser suficiente para aliviar la tos.
El levopropoxifeno es el estereoisómero del agonista opioide
débil del dextropropoxifeno. Está desprovisto de efectos opioides,
aunque la sedación se ha descrito como un efecto secundario. La
dosis antitusiva habitual es de 50 a 100 mg cada 4 horas.
LOS ANTAGONISTAS OPIOIDES
Los antagonistas de los opioides puros, naloxona, naltrexona y nal-
mefeno, son derivados de la morfina con sustituyentes más volu-
minosos en la posición N17. Estos agentes tienen una afinidad rela-
tivamente alta por los sitios de unión a opioides μ. Tienen una
menor afinidad por los otros receptores, pero también pueden re-
vertir agonistas en los sitios δ y κ.
N CH2 CH CH2
CH2
HO
CH2
HO O O
Naloxona
Farmacocinética
La naloxona generalmente se administra por inyección y tiene una
acción de corta duración (1-2 horas) cuando se administra por esta
vía. La disposición metabólica se debe principalmente a la conjuga-
ción de glucurónidos como la de los opioides agonistas con grupos
hidroxilo libres. La naltrexona se absorbe bien después de la admi-
nistración oral, pero puede sufrir un rápido metabolismo de pri-
mer paso. Tiene una semivida de 10 horas, y una dosis oral única
de 100 mg bloquea los efectos de la heroína inyectada durante has-
ta 48 horas. El nalmefeno, el más nuevo de estos agentes, es un de-
rivado de la naltrexona, pero está disponible sólo para administra-
ción intravenosa. Al igual que la naloxona, el nalmefeno se usa para
la sobredosis de opioides pero tiene una semivida más larga (8-10
horas).
Farmacodinámica
Cuando se administran en ausencia de un fármaco agonista, estos
antagonistas son casi inertes a dosis que producen marcado anta-
gonismo de los efectos opioides agonistas.
Cuando se administra por vía intravenosa a un sujeto tratado
con morfina, el antagonista revierte completa y dramáticamente
los efectos opioides en 1-3 minutos. En individuos que están depri-
midos de forma aguda por una sobredosis de un opioide, el antago-
nista efectivamente normaliza la respiración, el nivel de concien-
cia, el tamaño de la pupila, la actividad intestinal y la conciencia
del dolor. En sujetos dependientes que parecen normales mientras
toman opioides, la naloxona o la naltrexona precipitan casi instan-
táneamente un síndrome de abstinencia.
No hay tolerancia a la acción antagonista de estos agentes, ni la
abstinencia después de la administración crónica precipita un sín-
drome de abstinencia.
CAPÍTULO 31 Agonistas y antagonistas opioides 571
Uso clínico
La naloxona es un antagonista puro y se prefiere a los agentes ago-
nistas-antagonistas débiles más antiguos que se han usado princi-
palmente como antagonistas, por ejemplo, nalorfina y levallorfano.
La principal aplicación de naloxona es en el tratamiento de la
sobredosis aguda de opioides (véase también el capítulo 58). Es
muy importante tener en cuenta la duración relativamente corta de la ac-
ción de la naloxona, ya que un paciente gravemente deprimido puede re-
cuperarse después de una sola dosis de naloxona y parecer normal, sólo
para recaer en coma después de 1-2 horas.
La dosis inicial habitual de naloxona es de 0.1-0.4 mg por vía in-
travenosa para la depresión respiratoria y del sistema nervioso cen-
tral que pone en peligro la vida. El mantenimiento es con el mismo
medicamento, 0.4-0.8 mg administrados por vía intravenosa, y se
repite siempre que sea necesario. Al usar naloxona en el recién na-
cido con depresión opioide grave, es importante comenzar con do-
sis de 5-10 mcg/kg y considerar una segunda dosis de hasta un to-
tal de 25 mcg/kg si no se observa respuesta.
La dosis baja de naloxona (0.04 mg) tiene un papel cada vez más
importante en el tratamiento de los efectos adversos que común-
mente se asocian con los opioides intravenosos o epidurales. La titu-
lación cuidadosa de la dosis de naloxona a menudo puede eliminar
el picor, las náuseas y los vómitos, al tiempo que evita la analgesia.
Con este fin, la FDA aprobó la naloxona oral y los análogos modifi-
cados de naloxona y naltrexona. Éstos incluyen bromuro de metil-
naltrexona para el tratamiento del estreñimiento en pacientes con
estreñimiento inducido por opioides (OIC, opioid-induced constipa-
tion), con dolor crónico no canceroso y enfermedad avanzada en eta-
pa tardía, así como naloxegol y alvimopan para el tratamiento del
íleo posoperatorio después de la cirugía de resección intestinal. La
metilnaltrexona tiene una amina cuaternaria que le impide atravesar
la barrera hematoencefálica. El naloxegol es naloxona pegilada, que
limita la penetración en el SNC y a través del antagonismo μ perifé-
rico mitiga el estreñimiento. El alvimopan tiene una gran afinidad
por los receptores μ periféricos y no altera los efectos centrales de los
agonistas opioides μ. El principal mecanismo para el efecto terapéu-
tico selectivo de estos agentes es el antagonismo de los receptores
entéricos μ periféricos con una penetración mínima en el SNC.
Debido a su larga duración de acción, la naltrexona ha sido pro-
puesta como un medicamento de mantenimiento para adictos en
programas de tratamiento. Una sola dosis administrada en días al-
ternos bloquea prácticamente todos los efectos de una dosis de he-
roína. Se podría predecir que este enfoque de rehabilitación no se-
ría popular entre un gran porcentaje de usuarios de drogas, a
menos que estén motivados para liberarse de las drogas. Un uso re-
lacionado está en combinación con sulfato de morfina en una for-
mulación de liberación controlada (Embeda) en la que se liberan
lentamente entre 20-100 mg de morfina durante 8-12 horas o más
para el control del dolor posoperatorio prolongado. La naltrexona,
0.4-4 mg, está secuestrada en el centro de los gránulos de formula-
ción y está presente para evitar el uso indebido de la morfina (por
molienda y extracción de la morfina de las cápsulas).
Existe evidencia de que la naltrexona disminuye el ansia de al-
cohol en los alcohólicos crónicos al aumentar la liberación de refe-
rencia de la endorfina β, y ha sido aprobado por la FDA para este
propósito (véase capítulo 23). La naltrexona también facilita la abs-
tinencia de la nicotina (fumadores de cigarrillos) con un aumento
de peso reducido. De hecho, una combinación de naltrexona más
bupropión (capítulo 16) también puede ofrecer una estrategia efec-
tiva y sinérgica para perder peso.
572 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central

RESUMEN Opioides, derivados opioides y antagonistas opioides

Farmacocinética,
Subclase, droga Mecanismo de acción Efectos Aplicaciones clínicas toxicidades

AGONISTAS OPIOIDES
• Morfina Agonistas fuertes del Analgesia • alivio de la Dolor intenso • adjunto en Efecto de primer paso • duración
• Metadona receptor μ • afinidad ansiedad • sedación • la anestesia (fentanilo, 1-4 h excepto metadona, 4-6 h
• Fentanilo variable por los receptores δ tránsito gastrointestinal lento morfina) • edema • Toxicidad: depresión respiratoria
yκ pulmonar (sólo morfina) • • estreñimiento severo •
mantenimiento en responsabilidad de adicción •
programas de convulsiones
rehabilitación (sólo
metadona)

• Hidromorfona, oximorfona: como la morfina en eficacia, pero mayor potencia

• Meperidina: agonista fuerte con efectos anticolinérgicos
• Oxicodona: analgesia dependiente de la dosis
• Sufentanil, alfentanil, remifentanil: como el fentanilo pero duraciones de acción más cortas

• Codeína Menos eficaz que la morfina Como fuertes agonistas Dolor leve a moderado • Al igual que los agonistas fuertes,
• Hidrocodona • puede antagonizar • efectos más débiles tos (codeína) la toxicidad depende de la
agonistas fuertes variación genética del
metabolismo

ANTAGONISTAS DE AGONISTAS OPIOIDES MIXTOS

• Buprenorfina Agonista μ parcial • Al igual que los agonistas Dolor moderado • algunos Larga duración de acción 4-8 h •
antagonista fuertes, pero pueden programas de puede precipitar el síndrome de
antagonizar sus efectos mantenimiento abstinencia
• también reduce el ansia de rehabilitación
alcohol
• Nalbufina Agonista κ • antagonista μ Similar a la buprenorfina Dolor moderado Como la buprenorfina

ANTITUSIVOS

• Dextrometorfano Mal comprendidos pero Reduce el reflejo de la tos Tos debilitante aguda Duración 30-60 min • Toxicidad:
fuertes agonistas μ parciales • dextrometorfano, mínimo cuando se toma según
también son eficaces levopropoxifeno no las indicaciones
antitusivos analgésico

• Codeína, levopropoxifeno: similar al dextrometorfano

ANTAGONISTAS OPIOIDES

• Naloxona Antagonista en los
receptores μ, δ y κ
Rápidamente antagoniza
todos los efectos
opioides
Sobredosis de opioides Duración 1-2 h (debe repetirse
cuando se trata una sobredosis)
• Toxicidad: precipita el síndrome
de abstinencia en usuarios
dependientes

• Naltrexona, nalmefeno: como la naloxona pero con duraciones de acción más largas (10 h); la naltrexona se utiliza en programas de mantenimiento y
puede bloquear los efectos de la heroína durante 48 horas; la naltrexona también se usa para la dependencia del alcohol y la nicotina; cuando se
combina con bupropión, puede ser efectivo en programas de pérdida de peso
• Alvimopan, bromuro de metilnaltrexona: antagonistas μ potentes con entrada deficiente en el sistema nervioso central; puede usarse para tratar el
estreñimiento severo inducido por opioides sin precipitar un síndrome de abstinencia

OTROS ANALGÉSICOS UTILIZADOS EN EL DOLOR MODERADO

• Tapentadol Moderado agonista μ, fuerte
inhibidor de NET
• Tramadol Efectos mixtos: agonista μ
débil, inhibidor SERT
moderado, inhibidor NET
débil
Analgesia Dolor moderado Duración 4-6 h • Toxicidad: dolor
de cabeza; náuseas y vómitos;
posible dependencia
Analgesia Dolor moderado • adjunto Duración 4-6 h • Toxicidad:
a los opioides en los convulsiones • riesgo de
síndromes de dolor síndrome serotoninérgico
crónico

NET: transportador de recaptura de norepinefrina; SERT (serotonin reuptake transporter): transportador de recaptura de serotonina.

Drogas de abuso
Christian Lüscher, MD
CASO DE ESTUDIO
Un estudiante de secundaria de 15 años es llevado al departamen-
to de emergencia después de que sus padres lo encontraron en su
habitación mirando al techo y visiblemente asustado. Temprano
esa noche, asistió a una fiesta, pero estaba deprimido porque su
novia acaba de romper con él. Jerry está fallando este año en la es-
cuela y dejó de jugar fútbol. Sus padres también están preocupa-
dos por un cambio en su comportamiento en los últimos meses.
Ha perdido interés en la escuela, a veces parece deprimido, y les
dice a sus padres que su dinero de bolsillo no es suficiente.
El consumo de drogas (usado de manera que no están aprobadas
médicamente) causa fuertes sentimientos de euforia o alteran la
percepción. Sin embargo, la exposición repetitiva induce a cam-
bios adaptativos generalizados en el cerebro. Como consecuencia,
el uso de drogas logra volverse compulsivo —el sello distintivo de la
adicción—.
◼ NEUROBIOLOGÍA BÁSICA DE LAS
DROGAS DE ABUSO
DEPENDENCIA FRENTE A LA ADICCIÓN
Existe una separación conceptual y mecanicista entre “dependen-
cia” y “adicción”. El antiguo término “dependencia física” ahora se
denomina dependencia, mientras que “dependencia psicológica”
se nombra más simple, adicción.
Cada droga adictiva causa su propio espectro característico de
efectos agudos, pero todas tienen en común la peculiaridad de que
inducen fuertes sentimientos de euforia y recompensa. Con la ex-
posición repetitiva, las drogas adictivas inducen cambios adaptati-
vos como la tolerancia (es decir, la intensificación de la dosis para
mantener el efecto). Una vez que la droga consumida ya no está
disponible, los signos de abstinencia se hacen evidentes. Una com-
binación de tales signos, conocida como el síndrome de abstinencia,
define la dependencia. No siempre está correlacionada la dependen-
C A P Í T U L O
32
Cuando es interrogado por el interno, informa que sirvieron
galletas espaciales en la fiesta. También dice que fumar marihua-
na se ha convertido en un hábito (de tres a cuatro cigarrillos de
marihuana por semana) pero niega el consumo de alcohol y otras
drogas.
¿Cómo se explica el estado en el que se encontró? ¿Cuál es la
diferencia entre el hachís y la marihuana? ¿Cuál puede ser la re-
lación con su pobre desempeño en la escuela? ¿Todos los usua-
rios de drogas necesariamente usan varias drogas?
cia con el consumo de las drogas (también puede ocurrir con mu-
chas clases de medicamentos no psicoactivos, p. ej., vasoconstric-
tores y broncodilatadores simpaticomiméticos y vasodilatadores
de nitratos orgánicos). La adicción, por otro lado, consiste en el uso
compulsivo y recidivante de drogas a pesar de las consecuencias
negativas, a veces desencadenadas por los deseos que ocurren en
respuesta a señales contextuales (véase recuadro: Modelos anima-
les en la investigación sobre la adicción). Si bien la dependencia
siempre ocurre con la exposición crónica, sólo un pequeño porcen-
taje de sujetos desarrolla un hábito, pierde el control y se vuelve
adicto. Por ejemplo, muy pocos pacientes que reciben opiáceos co-
mo analgésicos desean la droga después de la abstinencia. Y sólo
una persona de cada seis se vuelve adicta dentro de los 10 años del
primer uso de cocaína. Por el contrario, la recaída es muy común
en los adictos después de un retiro exitoso cuando, por definición,
ya no son dependientes.
LAS DROGAS ADICTIVAS AUMENTAN EL NIVEL
DE LA DOPAMINA: REFORZAMIENTO
Para comprender los cambios a largo plazo inducidos por el consu-
mo de drogas, se deben identificar sus objetivos moleculares y ce-
lulares iniciales. Una combinación de enfoques en los animales y
los humanos, incluyendo imágenes funcionales, ha revelado que el
sistema mesolímbico de la dopamina es el principal objetivo de las
drogas adictivas. Este sistema se origina en el área ventral tegmen-
576 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central
tal (VTA, area tegmental ventral), una pequeña estructura en la
punta del tronco encefálico, que se proyecta hacia el núcleo accum-
bens, la amígdala, el hipocampo y la corteza prefrontal (figura 32-1).
La mayoría de las neuronas de proyección del VTA son neuronas
productoras de la dopamina. Cuando las neuronas de la dopamina
del VTA comienzan a disparar en ráfagas, se liberan grandes canti-
dades de la dopamina en el núcleo accumbens y en la corteza pre-
frontal. Los primeros estudios con animales que unen la estimula-
ción eléctrica del VTA con las respuestas operantes (p. ej., presionar
la palanca) que resultan en un fuerte refuerzo, establecieron el pa-
pel central del sistema mesolímbico de la dopamina en el procesa-
miento de la recompensa. La aplicación directa de las drogas en el
VTA también actúa como un fuerte reforzador, y la administración
sistémica de las drogas de abuso causa la liberación de la dopami-
na. Incluso la activación selectiva de las neuronas de dopamina es
suficiente para impulsar el refuerzo y provocar cambios conductua-
les adaptativos típicamente observados con las drogas adictivas.
Estas intervenciones muy selectivas usan métodos optogenéticos.
Se transmite luz azul a un ratón que se mueve libremente a través
de guías de luz para activar el canal de la rodopsina, un canal de ca-
tiones que se expresa artificialmente en las neuronas dopaminérgi-
cas. Como resultado, el ratón se autoadministrará luz para activar
mPFC
vHippo
D1 LHb
D2 VP
NAc RMTg
LDT
BLA VTA
FIGURA 32-1 Principales conexiones del sistema
mesolímbico de la dopamina en el cerebro. Diagrama
esquemático del cerebro ilustrando que las proyecciones de la
dopamina (rojo) se originan en el área ventral tegmental (VTA) y
se dirigen al núcleo accumbens (NAc, nucleus accumbens),
córtex prefrontal (mPFC, prefrontal cortex), amígdala basolateral
(BLA, basolateral amygdala) y pallidum ventral (VP, ventral
pallidum). Las neuronas en el NAc se dividen en dos clases, una
que expresa los receptores de la dopamina tipo 1 (D1s) y la
otra que expresa los receptores de tipo 2 (D2s). Ambas clases
contienen neuronas de proyección GABAérgica (verde); las
neuronas D1R envían sus axones tanto al VP como al VTA (donde
se dirigen principalmente a las interneuronas GABA), mientras
que las neuronas D2R envían sus axones selectivamente al VP. El
NAc es también un sitio de convergencia de las proyecciones
excitatorias del mPFC, el hipocampo ventral (vHippo, ventral
hippocampus) y el BLA. Las neuronas dopaminérgicas del
mesencéfalo reciben una entrada excitatoria directa (azul) desde
el tegumento dorsal lateral (LDT, lateral dorsal tegmentum),
mientras que las neuronas GABA del segmento rostromedial
(RMTg, rostromedial tegmentum) en la cola del VTA son excitadas
por las neuronas de la habénula lateral (LHb, lateral habenula)
típicamente cuando ocurre un estímulo aversivo. (Modificada con
permiso de Lüscher C. Emergence of circuit model for addiction. Ann Rev
Neurosci 2016;39:257.)
las neuronas de la dopamina VTA. Después de varias uniones con
un entorno específico, se establece una preferencia de lugar de lar-
ga duración. Una vez que la luz ya no está disponible, se observa
un comportamiento de búsqueda. Al Final, algunos ratones se au-
toestimulan aunque tengan que soportar un castigo (descarga eléc-
trica leve). Por el contrario, el uso de efectores optogenéticos inhi-
bidores o la activación de las neuronas inhibidoras ascendentes
provoca aversión.
Por regla general, todas las drogas adictivas activan el sistema meso-
límbico de la dopamina. La importancia conductual de este aumento
de la dopamina aún se debate. Una hipótesis atractiva es que la do-
pamina mesolímbica codifica la diferencia entre la recompensa es-
perada y la real, y por tanto constituye una fuerte señal de aprendi-
zaje (véase recuadro: “La hipótesis de la dopamina en la adicción”).
Dado que cada droga adictiva tiene un objetivo molecular espe-
cífico que activa distintos mecanismos celulares para activar el sis-
tema mesolímbico, se logran distinguir tres clases: un primer gru-
po se une a receptores acoplados a la proteína Gio, un segundo
grupo interactúa con receptores ionotrópicos o canales iónicos, y
el tercer grupo se dirige al transportador de la dopamina (cua-
dro 32-1 y figura 32-2). Los receptores acoplados a las proteínas
G (GPCR, G protein-coupled receptors) de la familia Gio inhiben las
neuronas a través de la hiperpolarización postsináptica y la regula-
ción presináptica de la liberación del transmisor. Estas tres clases
de medicamentos se asocian libremente a tres mecanismos celula-
res distintos para aumentar los niveles de la dopamina. El primero
es una estimulación directa de las neuronas de la dopamina (p. ej.,
nicotina). El segundo mecanismo es la interferencia con la reabsor-
ción de la dopamina o la promoción de la liberación no vesicular
(p. ej., anfetaminas). Esto ocurre tanto en las regiones blancas co-
mo en el propio VTA, porque las neuronas dopaminérgicas tam-
bién expresan transportadores somatodendríticos, que por lo regu-
lar liberan la dopamina liberada por las dendritas. Aunque los
fármacos de esta clase también afectan a los transportadores de
otras monoaminas (la norepinefrina, la serotonina), la acción sobre
el transportador de la dopamina sigue siendo fundamental para la
adicción. Esto es consistente con las observaciones de que los anti-
depresivos que bloquean la captación de la serotonina y la norepi-
nefrina, pero no la absorción de la dopamina, no causan adicción
incluso después de un uso prolongado. El tercer mecanismo es in-
directo, por lo que los fármacos inhiben las neuronas del ácido
γ-aminobutírico (GABA, γ-aminobutyric acid) que actúan como in-
hibidores locales entre las neuronas (p. ej., opiáceos).
DEPENDENCIA: TOLERANCIA Y ABSTINENCIA
Con la exposición crónica a las drogas adictivas, el cerebro muestra
signos de adaptación. Por ejemplo, si la morfina se usa a intervalos
cortos, la dosis debe aumentarse progresivamente en el transcurso
de varios días para mantener los efectos gratificantes o analgésicos.
Este fenómeno se llama tolerancia. Esto logra convertirse en un
problema grave debido al aumento de los efectos secundarios —p.
ej., como la depresión respiratoria— que no muestran tanta toleran-
cia y logran ocasionar muertes asociadas con una sobredosis.
La tolerancia a los opiáceos tal vez se debe a una reducción de
la concentración del fármaco o una duración de acción más corta
en un sistema blanco (tolerancia farmacocinética). De manera al-
ternativa, logra implicar cambios en la función del receptor opiá-
ceo μ (tolerancia farmacodinámica). De hecho, muchos agonistas
del receptor opiáceo μ promueven la fosforilación fuerte del recep-
tor que desencadena el reclutamiento de la proteína adaptadora
 CAPÍTULO 32 Drogas de abuso 577

CUADRO 32-1 Clasificación mecanística de las drogas de abuso1

Efecto sobre las neuronas de la

Nombre Objetivo molecular principal Farmacología dopamina (DA) RR2

Fármacos que activan los receptores acoplados a proteínas G

Opiáceos μ-OR (Gio) Agonista Desinhibición 4
Cannabinoides CB1R (Gio) Agonista Desinhibición 2
Ácido γ-hidroxibutírico (GHB) GABABR (Gio) Agonista débil Desinhibición ?

LSD, mescalina, psilocibina 5-HT2AR (Gq) Agonista parcial – 1

Fármacos que se unen a receptores ionotrópicos y canales iónicos
Nicotina nAChR (α4β2) Agonista Excitación 4
Alcohol GABAAR, 5-HT3R, nAChR, Excitación, desinhibición (?) 3
NMDAR, canales Kir3
Benzodiacepinas GABAAR Modulador positivo Desinhibición 3
Fenciclidina, ketamina NMDAR Antagonista – 1
Fármacos que se unen a los transportadores de aminas biogénicas
Cocaína DAT, SERT, NET Inhibidores Bloquea captación DA 5
Anfetamina DAT, NET, SERT, VMAT Revierte el transporte Bloquea la captación de DA, disminu- 5
ción sináptica
Éxtasis SERT > DAT, NET Revierte el transporte Bloquea la captación de DA, disminu- ?
ción sináptica

5-HTxR: receptor de serotonina; CB1R: receptor cannabinoide-1 (cannabinoid-1 receptor); DAT: transportador de dopamina (dopamine transporter); GABA: ácido
γ-aminobutírico (γ-aminobutyric acid); Kir3 canales: canales de potasio rectificadores internos acoplados a proteína G; LSD: dietilamida del ácido lisérgico (lysergic
acid diethylamide); μ-OR: receptor μ-opioide (μ-opioid receptor); nAChR: receptor nicotínico de acetilcolina (nicotinic acetylcholine receptor); NET: transportador de
norepinefrina (norepinephrine transporter); NMDAR: receptor de N-metil-D-aspartato (N-methyl-D-aspartate receptor); R: receptor; SERT: transportador de serotonina
(serotonin transporter); VMAT: transportador de monoamina vesicular (vesicular monoamine transporter); ?: indica datos no disponibles.
1
Las drogas se dividen en una de tres categorías, dirigidas a receptores acoplados a la proteína G, receptores ionotrópicos o canales iónicos, o transportadores de
aminas biogénicas.
2
RR: riesgo relativo de adicción; 1 = no adictivo; 5 = altamente adictivo.

Área ventral tegmental Núcleo accumbens

Clase 1 De la corteza
(opiáceos, THC, GHB):
Clase 3
GPCR
(cocaína, anfetamina,
éxtasis): transportadores Glutamato

DA
GABA

GABA

Clase 2
(benzodiacepinas, Aumento de dopamina
nicotina, etanol): (todas las drogas adictivas)
canales

FIGURA 32-2 Clasificación neurofarmacológica de drogas adictivas por el objetivo primario (véase texto y cuadro 32-1). DA
(dopamine): dopamina; GABA (γ-aminobutyric acid): ácido γ-aminobutírico; ácido γ-hidroxibutírico (GHB, γ-hydroxybutyric acid); GPCR
(G protein-coupled receptors): receptores acoplados a proteína G; THC (Δ9-tetrahydrocannabinol): Δ9-tetrahidrocannabinol.
578 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central
Modelos animales en la investigación sobre la adicción
Muchos de los avances recientes en la investigación sobre la
adicción han sido posibles gracias al uso de modelos animales.
Como las drogas de abuso no sólo son gratificantes, sino que
también se refuerzan, un animal aprenderá un comportamiento
(p. ej., presionar una palanca) cuando se combina con la adminis-
tración de drogas. En dicho paradigma de autoadministración, el
número de veces que un animal está dispuesto a presionar la pa-
lanca para obtener una sola dosis, refleja la fuerza del refuerzo y,
por tanto, es una medida de las propiedades gratificantes de un
fármaco. Observar signos de abstinencia específicos en roedores
(p. ej., saltos de escape o sacudidas de “perro mojado” después
de la interrupción abrupta de la administración crónica de la mor-
fina) permite la cuantificación de la dependencia. Las pruebas de
comportamiento para la adicción en el roedor no captan comple-
tamente la complejidad de la enfermedad. Sin embargo, es posi-
ble modelar los componentes centrales de la adicción; por ejem-
plo, monitoreando la sensibilización del comportamiento y la
preferencia condicionada al lugar. En la primera prueba, se obser-
va un aumento en la actividad locomotora con la exposición inter-
mitente a las drogas. La última prueba evalúa la preferencia a un
entorno particular asociado con la exposición al fármaco midien-
do el tiempo que pasa un animal en el compartimiento donde se
recibió el fármaco en comparación con el tiempo en el departa-
mento donde sólo se le inyectó solución salina (preferencia con-
dicionada al lugar). Ambas pruebas tienen en común que son
arrestina β, causando que las proteínas G se desacoplen del recep-
tor y se asimilen en minutos (véase capítulo 2). Como esto disminu-
ye la señalización, es tentador explicar la tolerancia mediante dicho
mecanismo. Sin embargo, la morfina, que induce de manera fuer-
te la tolerancia, no recluta arrestinas β y no promueve la interiori-
zación del receptor (capítulo 31). Por el contrario, otros agonistas
que manejan este proceso del receptor de manera muy eficiente,
inducen sólo modestamente la tolerancia. Basado en estas observa-
ciones, se ha formulado la hipótesis de que la desensibilización y la
interiorización del receptor en realidad protegen a la célula de la
sobreestimulación. En este modelo, la morfina, al no desencadenar
la endocitosis del receptor, estimula desproporcionadamente los
procesos adaptativos, que de forma eventual causan la tolerancia.
Aunque la identidad molecular de estos procesos todavía está bajo
investigación, logran ser similares a los involucrados en la absti-
nencia (véase a continuación).
Los cambios adaptativos se vuelven completamente evidentes
una vez que finaliza la exposición a la droga. Este estado se llama
abstinencia y se observa en diversos grados después de la exposi-
ción crónica a la mayoría de las drogas de abuso. La retirada de los
opiáceos en humanos es en particular fuerte (se describe a conti-
nuación). Los estudios en roedores han aumentado de manera sig-
nificativa nuestra comprensión de los mecanismos neurales y mo-
leculares que subyacen a la dependencia. Por ejemplo, los signos
de dependencia, así como la analgesia y la recompensa, se elimi-
nan en ratones knockout que necesitan del receptor opiáceo μ, pero
no en ratones que carecen de otros receptores opiáceos (δ, κ). Aun-
que la activación del receptor opiáceo μ inhibe en un inicio la ade-
nil ciclasa, esta inhibición se vuelve más débil después de varios
días de exposición repetida. La reducción de la inhibición de la
adenil ciclasa se debe a una adaptación opuesta del sistema enzi-
sensibles a los efectos condicionados de las drogas adictivas.
Las exposiciones subsiguientes al medio ambiente sin la droga
conducen a la extinción de la preferencia de lugar, que puede
restablecerse con una dosis baja de la droga o la presentación
de un estímulo condicionado. Estos cambios persistentes sirven
como modelo de recaída y se han relacionado con la plasticidad
sináptica de la transmisión excitadora en el área ventral tegmen-
tal, el núcleo accumbens y la corteza prefrontal (véase también
recuadro: “La hipótesis de la dopamina en la adicción”). Las prue-
bas más sofisticadas se basan en la autoadministración de la dro-
ga, en la que una rata o un ratón tiene que presionar una palan-
ca para obtener una inyección de, por ejemplo, cocaína. Una vez
que el animal ha aprendido la asociación con un estímulo condi-
cionado (p. ej., un sonido ligero o breve), la presentación simple
de la señal provoca la búsqueda de las drogas. La autoadminis-
tración prolongada de drogas adictivas durante meses conduce
a comportamientos en las ratas que se asemejan más a la adic-
ción humana. Estos roedores “adictos” están muy motivados pa-
ra buscar la cocaína, seguir buscando las drogas incluso cuando
ya no están disponibles, y autoadministrarse cocaína a pesar de
las consecuencias negativas, como el castigo en forma de des-
carga eléctrica en la pata. Si bien hay poca evidencia de anima-
les adictos en la naturaleza, estos hallazgos sugieren que la adic-
ción es una enfermedad que no respeta los límites de las especies
una vez que las drogas están disponibles.
mático durante la exposición al fármaco, que da como resultado
una producción excesiva del cAMP durante la abstinencia poste-
rior. Existen varios mecanismos para esta respuesta compensadora
de la adenil ciclasa, incluida la regulación positiva de la transcrip-
ción de la enzima. El aumento de las concentraciones del cAMP a
su vez activa fuertemente la proteína de unión del elemento res-
puesta del factor de transcripción del AMP cíclico (CREB, cAMP
response element binding), lo que conduce a la regulación de los ge-
nes corriente abajo. De los pocos genes identificados hasta la fe-
cha, uno de los más interesantes es el gen del ligando endógeno
opiáceo κ de la dinorfina. Los principales objetivos de la dinorfina
son los receptores presinápticos opiáceos κ que regulan la libera-
ción de la dopamina en el núcleo accumbens. Más recientemente,
se ha implicado un aporte del tálamo al núcleo accumbens que
transmite un estado aversivo durante la abstinencia, lo que aclara
aún más los circuitos subyacentes de la dependencia de los opiá-
ceos.
ADICCIÓN: UNA ENFERMEDAD DE
APRENDIZAJE INADAPTATIVO
La adicción se caracteriza por una gran motivación para obtener y
usar un medicamento a pesar de las consecuencias negativas. Con
el tiempo, el consumo de las drogas se vuelve compulsivo (“querer
sin agrado”). La adicción es una enfermedad recalcitrante, crónica
y con recaídas obstinadas que es muy difícil de tratar.
El problema central es que incluso después de un retiro exitoso
y periodos prolongados sin drogas, las personas adictas tienen un
alto riesgo de recaída. La recaída por lo general se desencadena por
una de las tres condiciones siguientes: reexposición a la droga adic-
tiva, estrés o un contexto que recuerda el uso previo de las drogas.

La hipótesis de la dopamina en la adicción
En la más temprana versión de la hipótesis descrita en este capí-
tulo se creía que la dopamina mesolímbica podía ser la correla-
ción neuroquímica del placer y la recompensa. Sin embargo, du-
rante la última década, la evidencia experimental ha llevado a
varias revisiones. La liberación de la dopamina ficticia en realidad
puede codificar el error de predicción de la recompensa en lugar
de la recompensa misma. Esta distinción se basa en observacio-
nes pioneras en monos, en los que las neuronas dopaminérgicas
en el área ventral tegmental (VTA) son activadas más eficiente-
mente por una recompensa (p. ej., unas gotas de jugo de fruta)
que no se anticipa. Cuando el animal aprende a predecir la apa-
rición de la misma (p. ej., uniéndolo con un estímulo, como un so-
nido), las neuronas dopaminérgicas dejan de responder a la re-
compensa en sí ( jugo), pero aumentan su índice de disparo
cuando el estímulo condicionado (sonido) ocurre. Al final, si el
premio es pronosticado pero no entregado (sonido, pero sin ju-
go), las neuronas dopaminérgicas se inhiben por debajo de su
actividad inicial y se silencian. En otras palabras, el sistema me-
solímbico escanea de manera continua la situación de recompen-
sa. Aumenta su actividad cuando ésta es mayor de lo esperado y
se apaga en el caso contrario, lo que codifica el error de predic-
ción de la recompensa.
En condiciones fisiológicas, la señal de la dopamina mesolím-
bica podría representar una señal de aprendizaje responsable de
reforzar la adaptación conductual constructiva (p. ej., aprender a
presionar una palanca para obtener el alimento). Las drogas adic-
tivas, al aumentar de forma directa la dopamina, generarían una
señal de aprendizaje fuerte pero inapropiada, secuestrando así el
sistema de recompensa y llevando al refuerzo patológico. Como
consecuencia, el comportamiento se vuelve compulsivo; es decir,
las decisiones ya no están planificadas y bajo control, sino que
son automáticas, lo que es el sello distintivo de la adicción.
Esta atractiva hipótesis se ha cuestionado sobre la base de
la observación de que aún es posible algún tipo de recompen-
sa y aprendizaje relacionado con las drogas en ausencia de la
dopamina. Otra observación que intriga es que los ratones mo-
dificados genéticamente para carecer del objetivo molecular
principal de la cocaína, el transportador de la dopamina DAT, to-
davía se autoadministra el fármaco. Sólo cuando los transporta-
dores de otras aminas biogénicas también son eliminados, la
cocaína pierde sus propiedades gratificantes. Sin embargo, en
Parece que cuando se combina con el consumo de drogas, un estí-
mulo neutral logra sufrir un cambio y motivar (“desencadenar”) el
comportamiento relacionado con la adicción. Este fenómeno al-
canza a involucrar plasticidad sináptica en los núcleos objetivo de
la proyección mesolímbica (p. ej., proyecciones desde la corteza
prefrontal medial a las neuronas del núcleo accumbens que expre-
san los receptores D1). Varios estudios recientes sugieren que el re-
clutamiento del cuerpo estriado dorsal es responsable de la com-
pulsión. Este cambio puede depender de la plasticidad sináptica en
el núcleo accumbens del estriado ventral, donde los aferentes do-
paminérgicos mesolímbicos convergen con los aferentes glutama-
térgicos para modular su función. En los códigos de liberación de la
dopamina para la predicción del error de la recompensa (véase re-
cuadro: “La hipótesis de la dopamina en la adicción”), la estimula-
ción farmacológica del sistema mesolímbico de la dopamina gene-
rará una señal de aprendizaje inusualmente fuerte. A diferencia de
CAPÍTULO 32 Drogas de abuso 579
ratones DAT-/-, en los que los niveles de la dopamina sináptica
basal son altos, la cocaína todavía conduce a una mayor libera-
ción de la dopamina, presumiblemente porque otros transporta-
dores de monoaminas sensibles a la cocaína (NET, SERT) son
capaces de eliminar algo de la dopamina. Cuando se administra
cocaína, estos transportadores también se inhiben y la dopami-
na se incrementa de nuevo. Como consecuencia de esta susti-
tución entre los transportadores de monoaminas, la fluoxetina
(un inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina, véase ca-
pítulo 30) se vuelve adictiva en ratones DAT-/-. Este concepto es-
tá respaldado por nuevas pruebas que muestran que la elimina-
ción del sitio de unión a la cocaína en DAT deja inalterados los
niveles basales de la dopamina, pero anula el efecto gratifican-
te de la cocaína.
La hipótesis de la adicción a la dopamina también se ha visto
impugnada por la observación de que los estímulos sobresalien-
tes que no son gratificantes (incluso consiguen ser aversivos y,
por tanto, reforzadores negativos) también activan una subpobla-
ción de neuronas de la dopamina en el VTA. Las neuronas que se
activan por estímulos aversivos se proyectan preferentemente
hacia la corteza prefrontal, mientras que las neuronas de la dopa-
mina inhibidas por estímulos aversivos son los que en su mayo-
ría se dirigen al núcleo accumbens. Estos hallazgos recientes su-
gieren que, en paralelo con el sistema de recompensa, se origine
un sistema de aprendizaje de aversión en el VTA, que puede es-
tar en el origen del estado afectivo negativo observado durante
la abstinencia del fármaco.
Independientemente de los muchos roles de la dopamina ba-
jo condiciones fisiológicas, todas las drogas adictivas aumentan
de manera significativa su concentración en las estructuras blan-
co de la proyección mesolímbica. Esto sugiere que altos niveles
de la dopamina logran estar realmente en el origen de los cam-
bios adaptativos que subyacen a la dependencia y la adicción, un
concepto que ahora está respaldado por nuevas técnicas que
permiten controlar la actividad de las neuronas de dopamina in
vivo. De hecho, las manipulaciones que impulsan la actividad sos-
tenida de las neuronas de la dopamina del VTA provocan las mis-
mas adaptaciones celulares y cambios conductuales que se ob-
servan típicamente con la exposición adictiva a los fármacos,
incluidos los síntomas de la etapa tardía, como la persistencia de
la autoestimulación durante el castigo.
las recompensas naturales, las drogas adictivas continúan aumen-
tando la dopamina incluso cuando se espera una recompensa. Tal
anulación de la señal de error en la predicción logra de forma even-
tual ser responsable de la usurpación de los procesos de la memo-
ria, debido a las drogas adictivas.
La participación de los sistemas de aprendizaje y memoria en la
adicción también es sugerida por estudios clínicos. Por ejemplo, el
papel del contexto en la recaída es respaldado por el informe de
que los soldados que se volvieron adictos a la heroína durante la
Guerra de Vietnam obtuvieron resultados significativamente mejo-
res cuando fueron tratados después de su regreso a casa, en com-
paración con los adictos que permanecieron en el ambiente donde
habían tomado la droga. En otras palabras, los deseos consiguen
reaparecer en la presentación de señales contextuales (p. ej., perso-
nas, lugares o parafernalia de las drogas). Por tanto, la investiga-
ción actual se centra en los efectos de los fármacos en formas aso-
580 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central
Plasticidad sináptica, función del circuito alterado y adicción
La potenciación a largo plazo (LTP) es una forma de plasticidad
sináptica dependiente de la experiencia que se induce median-
te la activación de los receptores de glutamato del tipo N-metil-
D-aspartato (NMDA, N-methyl-D-aspartate). Dado que los recep-
tores NMDA están bloqueados por el magnesio a potenciales
negativos, su activación requiere la liberación concomitante de
glutamato (actividad presináptica) en una neurona receptora que
está despolarizada (actividad postsináptica). La actividad pre y
postsináptica correlacionada, mejora en forma duradera la efica-
cia sináptica y desencadena la formación de nuevas conexiones.
Debido a que la asociación es un componente crítico, LTP se ha
convertido en un mecanismo candidato líder que subyace en el
aprendizaje y la memoria. La LTP puede desencadenarse en las
sinapsis glutamatérgicas del sistema de recompensa mesolímbi-
ca y está modulada por la dopamina. Por tanto, las drogas de
abuso podrían interferir con la LTP en los sitios de convergencia
de las proyecciones de la dopamina y el glutamato (p. ej., área
ventral tegmental [VTA], núcleo accumbens o corteza prefrontal).
Curiosamente, la exposición a un fármaco adictivo desencadena
una forma específica de plasticidad sináptica en los aferentes
excitatorios (plasticidad sináptica propiciada por los fármacos) y
ciativas de plasticidad sináptica, como la potenciación a largo plazo
(LTP, long-term potentiation), que subyace en el aprendizaje y la me-
moria (véase recuadro: “Plasticidad sináptica, función del circuito
alterado y adicción”).
Los trastornos no dependientes de sustancias, como los juegos
patológicos y las compras compulsivas, comparten muchas caracte-
rísticas clínicas con la adicción. Varias líneas de argumentos sugie-
ren que también comparten los mecanismos neurobiológicos sub-
yacentes. Esta conclusión es respaldada por la observación clínica
de que, como efecto adverso de la medicación agonista de la dopa-
mina, los pacientes con enfermedad de Parkinson logran convertir-
se en jugadores patológicos. Otros pacientes logran desarrollar un
hábito para actividades recreativas, como ir de compras, comer
compulsivamente, o hipersexualidad. Aunque todavía no se dispo-
ne de estudios a gran escala, se estima que uno de cada siete pa-
cientes parkinsonianos desarrolla un comportamiento similar a la
adicción cuando recibe agonistas de la dopamina (véase capítulo
28).
También existen grandes diferencias individuales en la vulnera-
bilidad a la adicción relacionada con las sustancias. Mientras que
una persona consigue quedar “enganchada” después de unas po-
cas dosis, otras pueden usar una droga de vez en cuando durante
toda su vida sin tener dificultades para detenerse. Incluso cuando
la dependencia se induce con una exposición crónica, sólo un pe-
queño porcentaje de usuarios dependientes progresa a la adicción.
Por ejemplo, un análisis retrospectivo muestra que después de va-
rias décadas de abuso de la cocaína, sólo 20% se vuelve adicto. Con
el cannabis, la fracción es sólo 10%. Un porcentaje similar para la
cocaína también se observa en ratas y ratones que tienen acceso
extendido a la droga. Sorprendentemente, con la autoestimulación
de la neurona de dopamina, la fracción de ratones que se resisten
al castigo es >50%. Estudios recientes en ratas sugieren que la im-
pulsividad o la ansiedad excesiva consiguen ser características cru-
ciales que representan un riesgo para la adicción. La transición a la
adicción está determinada por una combinación de factores am-
potencia la inhibición mediada por el receptor GABAA de las neu-
ronas GABA en el VTA y el pallidum ventral (VP), ambos objeti-
vos principales de las neuronas espinosas medianas del núcleo
accumbens. Como consecuencia, se incrementa la excitabilidad
de las neuronas de la dopamina, se alteran las fuentes de calcio
sinápticas y se invierten las reglas para la posterior LTP. En el nú-
cleo accumbens, la plasticidad sináptica evocada por las drogas
aparece con cierta demora y principalmente involucra a las neu-
ronas que expresan el receptor D1, que son las que se proyectan
hacia el VTA para controlar la actividad de las neuronas GABA
así como a la VP. Las manipulaciones en ratones que previenen
o revierten la plasticidad propiciada por los fármacos in vivo tam-
bién tienen efectos sobre los cambios persistentes de sensibili-
zación conductual asociada al fármaco o la búsqueda de drogas
inducidas por señales, proporcionando evidencia más directa
del papel causal de la plasticidad sináptica en el comportamien-
to adaptativo a los fármacos. A la vez, está emergiendo un mo-
delo de circuito de plasticidad sináptica evocado por las drogas,
por el cual varios síntomas son causados por cambios en pro-
yecciones específicas, que al final se combinan en la adicción.
bientales y genéticos. La heredabilidad de la adicción, determina-
da mediante la comparación de gemelos monocigóticos con dicigó-
ticos, es relativamente modesta para los cannabinoides, pero muy
alta para la cocaína. Es de interés que el riesgo relativo de la adic-
ción (responsabilidad por adicción) de una droga (cuadro 32-1) se
correlacione con su heredabilidad, lo que sugiere que la base neu-
robiológica de la adicción, común a todas las drogas, es lo que se
hereda. El análisis genómico adicional indica que numerosos, in-
cluso tal vez cientos de alelos necesitan funcionar en combinación
para producir el fenotipo. Sin embargo, la identificación de los ge-
nes implicados sigue siendo difícil de alcanzar. Aunque se han
identificado algunos genes candidatos específicos de sustancias (p.
ej., la alcohol deshidrogenasa, las subunidades del receptor de ace-
tilcolina nicotínico), la investigación futura también se centrará en
genes implicados en los mecanismos neurobiológicos comunes a
todas las drogas adictivas. Una idea atractiva, ahora respaldada por
la evidencia experimental, es la contribución de la epigenética co-
mo un factor determinante de la vulnerabilidad a la adicción. La
cocaína regula las modificaciones postraduccionales de las histo-
nas, la metilación del DNA y la señalización a través del RNAS no
codificante, lo que de manera eventual logra tener un impacto en
el comportamiento. El mecanismo celular involucrado y la relación
con la plasticidad sináptica están en la actualidad bajo investiga-
ción.
DROGAS DE ABUSO NO ADICTIVAS
Algunas drogas de abuso no conducen a la adicción. Éste es el caso
de las sustancias que alteran la percepción sin causar sensaciones de
recompensa y euforia, como los alucinógenos y los anestésicos di-
sociativos (cuadro 32-1). A diferencia de las drogas adictivas, que
se dirigen de manera principal al sistema mesolímbico de la dopa-
mina, estos agentes se dirigen fundamentalmente a los circuitos
corticales y talámicos. La dietilamida del ácido lisérgico (LSD), por
ejemplo, activa el receptor de la serotonina 5-HT2A en la corteza

prefrontal, mejorando la transmisión glutamatérgica en las neuro-
nas piramidales. Estos excitatorios aferentes provienen principal-
mente del tálamo y transmiten información sensorial de diversas
modalidades, que pueden constituir un vínculo con la percepción
mejorada. La fenciclidina (PCP, phencyclidine) y la ketamina produ-
cen una sensación de separación de la mente y el cuerpo (por lo
que se denominan anestésicos disociativos) y, a dosis más altas, es-
tupor y coma. El principal mecanismo de acción es la inhibición de-
pendiente del uso de los receptores de glutamato del tipo NMDA.
Las altas dosis de dextrometorfano, un supresor de la tos que se
adquiere sin receta médica, también consigue provocar un estado
disociativo. Este efecto está mediado por una acción más bien no
selectiva sobre la recaptura de la serotonina y los receptores de
opiáceos, la acetilcolina y la NMDA.
La clasificación de los antagonistas de la NMDA como fármacos
no adictivos se basó en evaluaciones primarias, que, en el caso de
la PCP, se han cuestionado recientemente. De hecho, la investiga-
ción en animales muestra que la PCP consigue aumentar las con-
centraciones de la dopamina mesolímbica y tiene algunas propie-
dades de refuerzo en los roedores. Los efectos concurrentes en los
sistemas talamocortical y mesolímbico también existen para otras
drogas adictas. Síntomas similares a la psicosis se logran observar
con los cannabinoides, las anfetaminas y la cocaína, que pueden
reflejar sus efectos sobre las estructuras talamocorticales. Por ejem-
plo, los cannabinoides, además de sus efectos documentados en el
sistema mesolímbico de la dopamina, también mejoran la excita-
ción en los circuitos corticales a través de la inhibición presinápti-
ca de la liberación de GABA.
Los alucinógenos y los antagonistas de NMDA, incluso si no
producen dependencia o adicción, aún logran tener efectos a lar-
go plazo. Los recuerdos de la percepción alterada pueden ocurrir
años después del uso del LSD. Además, el uso crónico de PCP
consigue conducir a una psicosis irreversible similar a la esquizo-
frenia.
◼ FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LAS
DROGAS DE ABUSO
Dado que todas las drogas adictivas aumentan las concentraciones
de la dopamina en las estructuras blanco de las proyecciones meso-
límbicas, las clasificamos sobre la base de sus objetivos moleculares
y los mecanismos subyacentes (cuadro 32-1 y figura 32-2). El pri-
mer grupo contiene los opiáceos, los cannabinoides, el ácido
γ-hidroxibutírico (GHB) y los alucinógenos, todos los cuales ejer-
cen su acción a través de los receptores Gio acoplados a las proteí-
nas. El segundo grupo incluye la nicotina, el alcohol, las benzo-
diacepinas, los anestésicos disociativos y algunos inhalantes, que
interactúan con receptores ionotrópicos o canales iónicos. El últi-
mo grupo comprende la cocaína, las anfetaminas y el éxtasis, que
se unen a transportadores de las monoaminas. Los medicamentos
no adictivos se clasifican utilizando los mismos criterios.
DROGAS QUE ACTIVAN A LOS
RECEPTORES ACOPLADOS A GI0
OPIÁCEOS
Los opiáceos pueden haber sido los primeros en ser utilizados en el
abuso de drogas (precediendo los estimulantes) y todavía se en-
cuentran entre los más comunes utilizados para fines no médicos.
CAPÍTULO 32 Drogas de abuso 581
Farmacología y aspectos clínicos
Como se describió en el capítulo 31, los opiáceos comprenden una
gran familia de agonistas endógenos y exógenos en tres receptores
acoplados a las proteínas G: los receptores opiáceos μ, κ y δ. Aun-
que los tres receptores se unen a las proteínas G inhibitorias (es de-
cir, todos ellos inhiben la adenilciclasa), tienen efectos distintos, a
veces, incluso opuestos, principalmente debido a la expresión es-
pecífica del tipo celular en todo el cerebro. En el VTA, por ejemplo,
los receptores opiáceos μ se expresan de forma selectiva en las neu-
ronas GABA (que inhiben), mientras que los receptores-κ opiáceos
se expresan e inhiben las neuronas dopamínicas. Esto consigue ex-
plicar por qué los agonistas opiáceos μ causan euforia, mientras
que los agonistas κ inducen disforia.
En línea con las últimas observaciones, los efectos gratificantes
de la morfina están ausentes en los ratones knockout que carecen de
receptores μ pero persisten cuando se ablaciona cualquiera de los
otros receptores opiáceos. En el VTA, los opiáceos μ provocan una
inhibición de las interneuronas inhibidoras GABAérgicas, lo que
lleva eventualmente a una desinhibición de las neuronas de la do-
pamina.
Los opiáceos μ más frecuentes utilizados son la morfina, la he-
roína (la diacetilmorfina, que se metaboliza rápidamente a la mor-
fina), la codeína y la oxicodona. El abuso de la meperidina es co-
mún entre los profesionales de la salud. Todas estas drogas inducen
fuerte tolerancia y dependencia. El síndrome de abstinencia puede
ser muy grave (excepto con la codeína) e incluye disforia intensa,
náuseas o vómitos, dolores musculares, lagrimeo, rinorrea, midria-
sis, piloerección, sudoración, diarrea, bostezos y fiebre. Más allá
del síndrome de abstinencia, que por lo general no dura más de
unos días, las personas que han recibido opiáceos como analgési-
cos rara vez desarrollan adicción. Por el contrario, cuando se to-
man con fines recreativos, los opiáceos son altamente adictivos. El
riesgo relativo de adicción es 4 de 5 en una escala de 1 (no adictivo)
a 5 (altamente adictivo).
Tratamiento
El antagonista opiáceo naloxona revierte los efectos de una dosis
de morfina o heroína en cuestión de minutos. Esto consigue salvar
vidas en el caso de una sobredosis masiva (véanse capítulos 31 y
58). La administración de la naloxona también provoca un síndro-
me de abstinencia aguda (abstinencia precipitada) en una persona
dependiente que ha tomado recientemente un opiáceo.
En el tratamiento de la adicción a los opiáceos, un opiáceo de
acción prolongada (p. ej., la metadona, la buprenorfina, el sulfato
de morfina) a menudo se sustituye por el opiáceo de acción más
breve y más gratificante (p. ej., la heroína). Para la terapia de susti-
tución, la metadona se administra por vía oral una vez al día, lo que
facilita la ingesta supervisada. El uso de un agonista parcial (la bu-
prenorfina) y de una semivida mucho más prolongada (la metado-
na, el sulfato de morfina y la buprenorfina) también pueden tener
algunos efectos beneficiosos (p. ej., una sensibilización al fármaco
más débil, que por lo general requiere exposiciones intermitentes),
pero es importante darse cuenta de que la interrupción abrupta de
la administración de la metadona precipita inadvertidamente un
síndrome de abstinencia; es decir, el sujeto de la terapia de sustitu-
ción sigue siendo dependiente. La levometadona, una preparación
que contiene sólo el enantiómero activo, tiene una cinética y efec-
tos similares a los de la metadona, pero efectos secundarios más
bajos, en particular cuando la repolarización cardiaca está alterada
(intervalo QT prolongado en el electrocardiograma). Algunos paí-
582 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central
ses (p. ej., Canadá, Dinamarca, Países Bajos, Reino Unido, Suiza)
incluso permiten la sustitución de la heroína en la calle por heroí-
na médica. El seguimiento de una cohorte de adictos que recibie-
ron inyecciones de heroína en un entorno controlado y tuvieron
acceso a consejería, indica que los adictos bajo la sustitución de la
heroína tienen un mejor estado de salud y están mejor integrados
en la sociedad. El uso indebido de opiáceos recetados se ha dispa-
rado en Estados Unidos durante los últimos 10 años, y el Instituto
Nacional sobre el Abuso de Drogas (NIDA, National Institute on
Drug Abuse) estima que más de 2 millones de personas dependen
de estas sustancias, algunas de las cuales pueden convertirse en he-
roinómanos.
CANNABINOIDES
Los cannabinoides endógenos que actúan como neurotransmiso-
res incluyen 2-araquidonil glicerol (2-AG, 2-arachidonyl glycerol) y
anandamida, que se unen a los receptores CB1. Estos compuestos,
muy solubles en lípidos, se liberan en la membrana somatodendrí-
tica postsináptica y se difunden a través del espacio extracelular pa-
ra unirse a los receptores presinápticos CB1, donde inhiben la libe-
ración del glutamato o el GABA. Debido a tal señalización hacia
atrás, los endocannabinoides se llaman mensajeros retrógrados.
En el hipocampo, la liberación de los endocannabinoides de las
neuronas piramidales afecta selectivamente a la transmisión inhi-
bidora y puede contribuir a la inducción de la plasticidad sináptica
durante el aprendizaje y la formación de la memoria.
Los cannabinoides exógenos, p. ej., la marihuana, cuando se
fuma contienen miles de compuestos químicos orgánicos e inorgá-
nicos, que ejercen sus efectos farmacológicos a través de sustan-
cias activas, incluido el Δ9-tetra-hidrocannabinol (THC), una po-
derosa sustancia psicoactiva. Al igual que los opiáceos, el THC
causa la desinhibición de las neuronas de dopamina, principal-
mente por la inhibición presináptica de las neuronas GABA en el
VTA. La semivida del THC es de aproximadamente 4 horas. La
aparición de los efectos del THC después de fumar marihuana se
produce en minutos y alcanza un máximo después de 1 a 2 horas.
Los efectos más destacados son euforia y relajación. Los usuarios
también reportan sentimientos de bienestar, grandiosidad y per-
cepción alterada del paso del tiempo. Logran ocurrir cambios per-
ceptivos dependientes de la dosis (p. ej., distorsiones visuales),
somnolencia, coordinación disminuida y deterioro de la memoria.
Los cannabinoides también consiguen crear un estado disfórico
y, en casos raros, después del uso de dosis muy altas, por ejemplo,
en el hachís, producen alucinaciones visuales, despersonalización
y episodios psicóticos francos. Efectos adicionales del THC, por
ejemplo, aumento del apetito, atenuación de las náuseas, dismi-
nución de la presión intraocular y alivio del dolor crónico, han lle-
vado al uso de los cannabinoides en la terapéutica médica. La jus-
tificación del uso medicinal de la marihuana fue examinada
exhaustivamente por el Instituto de Medicina (IOM, Institute of
Medicine) de la Academia Nacional de Ciencias en su informe de
1999, Marijuana y Medicine. Hoy, el uso médico de la marihuana
botánica ha sido legalizado en 25 estados y el distrito de Colum-
bia. Sin embargo, esto sigue siendo un tema controvertido, en
esencia por el temor de que los cannabinoides sirvan como puerta
de entrada al consumo de drogas “duras” o causen esquizofrenia
en individuos con una predisposición.
La exposición crónica a la marihuana conduce a la dependen-
cia, que se manifiesta por un síndrome de abstinencia distintivo,
pero leve y de corta duración, que incluye inquietud, irritabilidad,
agitación leve, insomnio, náuseas y calambres. El riesgo relativo de
adicción es 2.
El análogo sintético del Δ9-THC, dronabinol, es un agonista
cannabinoide aprobado por la Administración de Medicamentos
y Alimentos (FDA, Food and Drug Administration) de Estados Uni-
dos, que se comercializa en la actualidad en Estados Unidos y en
algunos países europeos. La nabilona, un análogo comercial más
antiguo del Δ9-THC, se reintrodujo reciente en Estados Unidos
para el tratamiento de la emesis inducida por quimioterapia. El
nabiximols es un medicamento botánico obtenido por extracción
estándar. Sus principios activos son Δ9-THC y cannabidiol. En
principio sólo comercializado en el Reino Unido, ahora está de
manera amplia disponible para tratar los síntomas de la esclerosis
múltiple. En Estados Unidos, el nabiximols se encuentra en la fa-
se III de pruebas para el dolor por cáncer. Es probable que el siste-
ma cannabinoide emerja como un objetivo farmacológico impor-
tante en el futuro debido a su aparente implicación en varios
efectos terapéuticamente deseables.
ÁCIDO GAMMA-HIDROXIBUTÍRICO
El ácido gamma-hidroxibutírico (GHB, gamma-hydroxybutyric acid o
oxibato de sodio por su forma de sal) se produce durante el meta-
bolismo del GABA, pero la función de este agente endógeno se
desconoce en la actualidad. La farmacología de GHB es compleja
porque hay dos sitios de unión distintos. La proteína que contiene
un sitio de unión de alta afinidad (1 μM) para el GHB ha sido clo-
nada, pero su implicación en los efectos celulares del GHB a con-
centraciones farmacológicas sigue sin estar clara. El sitio de unión
de baja afinidad (1 mM) se ha identificado como el receptor GABAB.
En ratones que carecen de receptores GABAB, incluso dosis muy
altas de GHB no tienen ningún efecto; esto sugiere que los recepto-
res GABAB son los únicos mediadores de la acción farmacológica
del GHB.
El GHB se sintetizó por primera vez en 1960 y se introdujo co-
mo anestesia general. Debido a su estrecho margen de seguridad
y su potencial adictivo, no está disponible en Estados Unidos para
este propósito. Sin embargo, se puede recetar oxibato de sodio
(bajo las reglas de acceso restringido) para tratar la narcolepsia,
porque el GHB disminuye la somnolencia diurna y los episodios
de cataplexia a través de un mecanismo no relacionado con el sis-
tema de recompensa. Antes de causar sedación y coma, el GHB
causa euforia, percepciones sensoriales mejoradas, sensación de
cercanía social y amnesia. Estas propiedades lo han convertido en
una popular “droga club” que se conoce con nombres coloridos
como “éxtasis líquido”, “daño corporal grave” o “droga de viola-
ción en una cita”. Como su último nombre sugiere, el GHB se usó
en violaciones en citas porque es inodoro y puede disolverse con
facilidad en las bebidas. Se absorbe de manera rápida después de
la ingestión y alcanza una concentración plasmática máxima a los
20 a 30 minutos después de la ingestión de una dosis de 10-20
mg/kg. La semivida de eliminación es de un aproximado de 30
minutos.
Aunque los receptores del GABAB se expresan en todas las neu-
ronas del VTA, las neuronas GABA son mucho más sensibles al
GHB que las neuronas dopaminérgicas (figura 32-3). Esto se refle-
ja en las EC50, que difieren acerca de una orden de magnitud, e indi-
can la diferencia en la eficacia del acoplamiento del receptor GABAB
y los canales de potasio responsables de la hiperpolarización. Debi-
do a que el GHB es un agonista débil, sólo las neuronas GABA se
inhiben en las concentraciones que se obtienen normalmente con
 CAPÍTULO 32 Drogas de abuso 583

Opioides

MOR

GABA

Ca 2+ K+
DA VGCC
Kir3
MOR
MOR
GABA Ca 2+ βγ βγ

THC

CB1R

GABA
DA GABAAR

GHB

GABA B
DA

GABA

FIGURA 32-3 Desinhibición de las neuronas de la dopamina (DA, dopamine) en el área ventral tegmental (VTA) a través de drogas
que actúan a través de los receptores acoplados a Gio. Arriba: los opioides se dirigen a los receptores opioides μ (MORs, μ-opioid
receptors) que en el VTA se localizan exclusivamente en las neuronas del ácido γ-aminobutírico (GABA, γ-aminobutyric acid). Los
MOR se expresan en el terminal presináptico de estas células y el compartimiento somatodendrítico de las células postsinápticas. Cada
compartimiento tiene efectores distintos (inserciones). La inhibición mediada por la proteína G-βγ de los canales de calcio dependientes
del voltaje (VGCC, voltage-gated calcium channels) es el principal mecanismo en la terminal presináptica. Por el contrario, en las dendritas
los MOR activan los canales K. A la vez, los mecanismos previos y postsinápticos reducen la liberación del transmisor y suprimen la
actividad, lo que finalmente elimina la inhibición de las neuronas GABA. Medio: El Δ9-tetrahidrocannabinol (THC) y otros
cannabinoides actúan principalmente a través de la inhibición presináptica. Abajo: el ácido gamma-hidroxibutírico (GHB) se dirige a los
receptores GABAB, que están localizados en ambos tipos de células. Sin embargo, las neuronas GABA son más sensibles al GHB que
las neuronas DA, lo que lleva a la desinhibición a concentraciones típicamente obtenidas con el uso recreativo. CB1R, receptores
cannabinoides.

el uso recreativo. Esta característica puede ser la base de los efectos
reforzadores del GHB y la base para la adicción a la droga. En do-
sis más altas, sin embargo, el GHB también hiperpolariza las neu-
ronas de la dopamina, de forma eventual inhibiendo por completo
la liberación de la dopamina. Dicha inhibición de la VTA puede, a
su vez, impedir su activación por otras drogas adictivas y logra ex-
plicar por qué el GHB podría tener cierta utilidad como un com-
puesto “anticraving”.
LSD, MESCALINA Y PSILOCIBINA
El LSD, la mescalina y la psilocibina se denominan frecuentemen-
te alucinógenos debido a su capacidad de alterar la conciencia de
modo que el individuo detecte cosas que no están presentes. Indu-
cen, a menudo de forma impredecible, síntomas de percepción, in-
cluida la distorsión de la forma y el color. Las manifestaciones tipo
psicosis (despersonalización, alucinaciones, percepción distorsio-
nada del tiempo) han llevado a algunos a clasificar estas drogas co-
mo psicotomiméticas. También producen síntomas somáticos (ma-
reos, náuseas, parestesias y visión borrosa). Algunos usuarios han
informado una intensa reexperimentación de los efectos percepti-
vos (escena retrospectiva) hasta varios años después de la última
exposición a la droga.
Los alucinógenos difieren de la mayoría de las otras drogas des-
critas en este capítulo en que no inducen ni dependencia ni adic-
ción. Sin embargo, la exposición repetitiva todavía conduce a una
tolerancia rápida (también llamada taquifilaxia). Los animales no
se autoadministran alucinógenos, lo que sugiere que no son grati-
ficantes para ellos. Estudios adicionales demuestran que estos me-
dicamentos tampoco estimulan la liberación de la dopamina, lo
que respalda aún más la idea de que sólo las drogas que activan el
sistema dopaminérgico mesolímbico son adictivas. Por el contra-
584 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central
rio, los alucinógenos amplían la liberación del glutamato en la cor-
teza cerebral, posiblemente al aumentar la entrada aferente excita-
dora a través de los receptores presinápticos de la serotonina (p. ej.,
5-HT2A) del tálamo.
LSD es un alcaloide de la ergotamina. Después de la síntesis, el
papel secante o los cubos de azúcar se rocían con el líquido y se de-
jan secar. Cuando se ingiere el LSD, los efectos psicoactivos por lo
general aparecen después de 30 minutos y duran de 6 a 12 horas.
Durante este tiempo, los sujetos tienen una capacidad limitada pa-
ra emitir juicios racionales y comprender los peligros comunes, lo
que los pone en riesgo de sufrir accidentes y lesiones personales.
En un adulto, una dosis típica es 20-30 mcg. El LSD no se con-
sidera neurotóxico, pero como la mayoría de los alcaloides de la er-
gotamina, puede provocar contracciones fuertes del útero que con-
siguen inducir el aborto (véase capítulo 16).
El principal objetivo molecular del LSD y otros alucinógenos es
el receptor 5-HT2A. Este receptor se acopla a las proteínas G del ti-
po Gq y genera trisfosfato de inositol (IP3, inositol trisphosphate), lo
que lleva a una liberación del calcio intracelular. Aunque los aluci-
nógenos, y el LSD en particular, se han propuesto para varias indi-
caciones terapéuticas, la eficacia nunca se ha demostrado.
DROGAS QUE MEDIAN SUS
EFECTOS A TRAVÉS DE
RECEPTORES IONOTRÓPICOS
NICOTINA
En términos de números afectados, la adicción a la nicotina excede
todas las demás formas de adicción, afectando a más de 50% de to-
dos los adultos en algunos países. La exposición a la nicotina se
produce en esencia a través del consumo del tabaco, que causa en-
fermedades asociadas que son responsables de muchas muertes
prevenibles. El uso crónico de la masticación de tabaco y rapé tam-
bién es adictivo.
La nicotina es un agonista selectivo del receptor de la acetilco-
lina nicotínico (nAChR) que por lo normal se activa con la acetil-
colina (véanse capítulos 6 y 7). En base al mejoramiento del rendi-
miento cognitivo debido a la nicotina y a la asociación de la
demencia del Alzheimer con la pérdida de las neuronas liberado-
ras de la ACh del núcleo basal de Meynert, se cree que los nAChR
realizan un papel importante en muchos procesos cognitivos. El
efecto gratificante de la nicotina requiere la participación del
VTA, en el que los nAChR se expresan en las neuronas de la do-
pamina. Cuando la nicotina excita las neuronas de proyección, la
dopamina se libera en el núcleo accumbens y la corteza prefron-
tal, cumpliendo así el requisito de dopamina de las drogas adicti-
vas. Trabajos recientes han identificado canales que contienen
α4β2 en el VTA como los nAChR que se requieren para los efectos
gratificantes de la nicotina. Esta afirmación se basa en la observa-
ción de que los ratones knockout deficientes para la subunidad β2
pierden interés en la autoadministración de la nicotina, y que, en
estos ratones, este comportamiento puede restablecerse a través
de una transfección in vivo de la subunidad β2 en neuronas del
VTA. La evidencia electrofisiológica sugiere que los nAChR ho-
moméricos hechos exclusivamente de subunidades α7 también
contribuyen a los efectos reforzadores de la nicotina. Estos recep-
tores se expresan principalmente en las terminales sinápticas de
los aferentes excitatorios que se proyectan sobre las neuronas
de la dopamina. También contribuyen a la liberación de la dopa-
mina provocada por la nicotina y a los cambios a largo plazo rela-
cionados con la adicción, inducidos por las drogas (p. ej., poten-
ciación sináptica a largo plazo de los estímulos excitatorios).
La abstinencia de la nicotina es leve en comparación con la abs-
tinencia de los opiáceos e implica irritabilidad y problemas para
dormir. Sin embargo, la nicotina es una de las drogas más adictivas
(riesgo relativo 4) y la recaída después del intento de cese es muy
común.
Tratamiento
Los tratamientos para la adicción a la nicotina incluyen la nicotina
en formas que se absorben lentamente y varias otras drogas. La ni-
cotina que se mastica, se inhala o se administra transdérmicamen-
te, se puede sustituir por la nicotina en los cigarrillos, lo que dismi-
nuye la farmacocinética y elimina las numerosas complicaciones
asociadas con las sustancias tóxicas que se encuentran en el humo
del tabaco. En la actualidad, se han caracterizado dos agonistas
parciales del nAChR que contienen α4β2: la citisina de extracto ve-
getal y su derivado sintético vareniclina. Ambos funcionan al ocu-
par el nAChR en las neuronas de la dopamina del VTA, evitando
así que la nicotina ejerza su acción. La vareniclina puede afectar la
capacidad de conducir y se ha asociado con ideación suicida. El an-
tidepresivo bupropión está aprobado para la terapia de suspensión
de la nicotina. Es más efectivo cuando se combina con terapias con-
ductuales.
Muchos países han prohibido fumar en lugares públicos para
crear ambientes libres de humo. Este paso importante no sólo re-
duce el tabaquismo pasivo y los peligros del humo de segunda ma-
no, sino también el riesgo de que los ex fumadores estén expuestos
al humo, lo cual, como una señal contextual, puede desencadenar
una recaída.
BENZODIACEPINAS
Las benzodiacepinas se recetan por lo común como ansiolíticos y
medicamentos para dormir. Representan un riesgo definido de
abuso, que debe sopesarse contra sus efectos beneficiosos. Algunas
personas abusan las benzodiacepinas por sus efectos euforizantes,
pero lo más frecuente es que el abuso se produzca concomitante-
mente con otras drogas, por ejemplo, para atenuar la ansiedad du-
rante la abstinencia de los opiáceos.
La dependencia a las benzodiacepinas es muy común, y es pro-
bable que el diagnóstico de adicción a menudo se pierda. La abs-
tinencia a las benzodiacepinas ocurre unos días después de sus-
pender el medicamento y varía en función de la semivida de
eliminación. Los síntomas incluyen irritabilidad, insomnio, fono-
fobia y fotofobia, depresión, calambres musculares e incluso con-
vulsiones. Por lo general, estos síntomas disminuyen en 1 a 2 se-
manas.
Las benzodiacepinas son moduladores positivos del receptor
GABAA, lo que aumenta la conductancia de canal único y la pro-
babilidad de canal abierto. Los receptores GABAA son estructuras
pentámeras que constan de subunidades α, β y γ (véase capítulo
22). Los receptores GABA en las neuronas dopaminérgicas del
VTA carecen de α1, una isoforma de la subunidad que está pre-
sente en las neuronas GABA cercanas (es decir, interneuronas).
Debido a esta diferencia, las corrientes sinápticas unitarias en las
interneuronas son más grandes que las de las neuronas de la do-
pamina, y cuando esta diferencia se amplifica con las benzodiace-
pinas, las interneuronas se quedan en silencio. El GABA ya no se
libera y las benzodiacepinas pierden su efecto sobre las neuronas

de la dopamina, lo que al final lleva a la desinhibición de las neu-
ronas dopaminérgicas. Los efectos gratificantes de las benzo-
diacepinas están, por tanto, mediados por los receptores GABAA
que contienen α1 expresados en las neuronas VTA. Los recepto-
res que contienen subunidades α5 parecen ser necesarios para la
tolerancia a los efectos sedantes de las benzodiacepinas, y los es-
tudios en humanos vinculan a los receptores que contienen α2β3
con la dependencia del alcohol (el receptor GABAA también es un
objetivo del alcohol, véase el siguiente texto). En conjunto, está
emergiendo una imagen que vincula los receptores GABAA que
contienen la isoforma de la subunidad α1 a su responsabilidad en
la adicción. Por extensión, los compuestos ahorradores de α1, que
en la actualidad permanecen experimentales y no están aproba-
dos para uso humano, pueden de modo eventual ser preferidos
para tratar trastornos de ansiedad debido a su riesgo reducido de
adicción inducida.
Los barbitúricos, que precedieron a las benzodiacepinas como
los sedantes hipnóticos más frecuentes utilizados (después del eta-
nol), rara vez se recetan a pacientes ambulatorios y, por tanto,
constituyen un problema menos común que en el pasado de fárma-
cos con receta. Las ventas en la calle de barbitúricos, sin embargo,
continúan. El manejo del retiro de los barbitúricos y su adicción es
similar al de las benzodiacepinas.
ALCOHOL
El alcohol (etanol, véase capítulo 23) es utilizado por lo regular en
la mayoría de la población en muchos países occidentales. Aunque
sólo una minoría se vuelve dependiente y adicta, el abuso es un
problema de salud pública muy serio debido a los costos sociales y
a muchas enfermedades asociadas con el alcoholismo.
Farmacología
La farmacología del alcohol es compleja y ningún receptor único
media todos sus efectos. Por el contrario, el alcohol altera la fun-
ción de varios receptores y funciones celulares, incluidos los re-
ceptores GABAA, los canales Kir3/GIRK, la recaptura de la adeno-
sina (a través del transportador de nucleósidos equilibradores,
ENT1, equilibrative nucleoside transporter), el receptor de glicina, el
receptor NMDA y el receptor 5-HT3. Todos son, con la excepción
de ENT1, receptores ionotrópicos o de canales iónicos. No está
claro cuál de estos objetivos es responsable del aumento de la libe-
ración de la dopamina del sistema de recompensa mesolímbico.
La inhibición del ENT1 tal vez no es responsable de los efectos
gratificantes (los ratones knockout ENT1 beben más que los con-
troles) pero parece estar involucrado en la dependencia del alco-
hol a través de una acumulación de la adenosina, la estimulación
de los receptores de adenosina A2 y la consiguiente señalización
CREB mejorada.
La dependencia aparece de 6 a 12 horas después de suprimir el
consumo excesivo del alcohol como un síndrome de abstinencia
que puede incluir temblor (principalmente de las manos), náuseas
y vómitos, sudoración excesiva, agitación y ansiedad. En algunos
individuos, esto es seguido por alucinaciones visuales, táctiles y au-
ditivas de 12 a 24 horas después del cese. Las convulsiones genera-
lizadas alcanzan a manifestarse después de 24 a 48 horas. Finalmen-
te, de 48 a 72 horas después de suspendido el alcohol, el delirio de
la abstinencia (delirium tremens) consigue manifestarse; en este de-
lirio la persona tiene alucinaciones, está desorientada y muestra
evidencia de inestabilidad autonómica. El delirium tremens se aso-
cia con 5 a 15% de mortalidad.
CAPÍTULO 32 Drogas de abuso 585
Tratamiento
El tratamiento para la eliminación del etanol es de apoyo y se basa
en las benzodiacepinas, teniendo cuidado de utilizar compuestos
como el oxazepam y el lorazepam, que no son tan dependientes
del metabolismo hepático oxidativo como la mayoría de las otras
benzodiacepinas. En pacientes en los que la monitorización no es
confiable y la función hepática es adecuada, se prefiere una benzo-
diacepina de acción más prolongada, como el clordiazepóxido.
Como en el tratamiento de todos los problemas crónicos de
abuso de drogas, se confía mucho en los enfoques psicosociales pa-
ra la adicción al alcohol. Esto es quizás aún más importante para el
paciente alcohólico debido a la presencia ubicua de alcohol en mu-
chos contextos sociales.
El tratamiento farmacológico de la adicción al alcohol es limita-
do, aunque se han utilizado varios compuestos con diferentes obje-
tivos. La terapia se trata en capítulo 23.
KETAMINA Y FENCICLIDINA (PCP)
La ketamina y la PCP se desarrollaron como anestésicos generales
(véase capítulo 25), pero sólo la ketamina todavía se usa para esta
aplicación. Ambas drogas, junto con otras, ahora se clasifican co-
mo “drogas club” y se venden con nombres como “polvo de ángel”,
“cerdo” y “K. especial”. Deben sus efectos a su antagonismo no
competitivo dependiente del uso del receptor NMDA. Los efectos
de estas sustancias se hicieron evidentes cuando los pacientes so-
metidos a cirugía informaron sueños vívidos y alucinaciones desa-
gradables después de la anestesia. La ketamina y la PCP son polvos
cristalinos blancos en sus formas puras, pero en la calle también se
venden como líquidos, cápsulas o píldoras, que pueden inhalarse,
ingerirse, inyectarse o ahumarse. Los efectos psicodélicos duran al-
rededor de 1 hora y también incluyen el aumento de la presión ar-
terial, problemas de función de la memoria y alteraciones visuales.
En dosis altas, han sido reportadas experiencias desagradables de
fuera del cuerpo y cerca de la muerte. Aunque la ketamina y la fen-
ciclidina no causan dependencia y adicción (riesgo relativo = 1), la
exposición crónica, en particular a la PCP, puede conducir a una
psicosis duradera muy parecida a la esquizofrenia, que logra per-
sistir más allá de la exposición a la droga. De manera sorprenden-
te, la administración intravenosa de ketamina puede eliminar los
episodios de depresión en cuestión de horas (véase capítulo 30),
que contrasta de manera fuerte con los inhibidores selectivos de la
recaptura de serotonina y otros antidepresivos, que por lo general
tardan semanas en actuar. Se cree que el mecanismo antidepresivo
implica el antagonismo de los receptores de NMDA, favoreciendo
así la ruta de mTOR corriente abajo de otros receptores de gluta-
mato. La evidencia reciente sugiere una explicación alternativa. La
hidroxinorquetamina, un metabolito de la ketamina, en realidad
logra tener como objetivo los receptores AMPA para ejercer el efec-
to antidepresivo. De todos modos, una limitación es la naturaleza
transitoria del efecto, que desaparece en cuestión de días, incluso
con administración repetitiva.
INHALANTES
El abuso de inhalantes se define como la exposición recreativa a va-
pores químicos, como nitritos, cetonas e hidrocarburos alifáticos y
aromáticos. Estas sustancias están presentes en una variedad de
productos domésticos e industriales que se inhalan por “olfateo”,
“aspiración” o “embolsamiento”. La inhalación se refiere a la inspi-
ración frente a un recipiente abierto, aspirando un paño mojado
586 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central

con la sustancia volátil antes de la inhalación, y embolsado para in-
halar y exhalar una bolsa de papel o de plástico llena de humos. Es
común que los novatos comiencen con el olfateo y progresen a as-
pirar y embolsarse a medida que se desarrolla la adicción. El abuso
de inhalantes es en particular frecuente en niños y adultos jóvenes.
El mecanismo exacto de acción de la mayoría de las sustancias
volátiles sigue siendo desconocido. Se ha demostrado para unos
pocos la función alterada de los receptores ionotrópicos y los cana-
les iónicos en todo el sistema nervioso central. El óxido nitroso, por
ejemplo, se une a los receptores NMDA, y los aditivos del combus-
tible mejoran la función del receptor GABAA. La mayoría de los in-
halantes producen euforia; se ha documentado una mayor excitabi-
lidad del VTA para el tolueno y puede ser la base de su riesgo de
adicción. Otras sustancias, como el nitrito de amilo (“poppers”),
producen fundamentalmente relajación del músculo liso y mejoran
la erección, pero no son adictivas. Con la exposición crónica a los
hidrocarburos aromáticos (p. ej., el benceno, el tolueno) se alcan-
zan a observar efectos tóxicos en muchos órganos, incluidas las le-
siones en la sustancia blanca en el sistema nervioso central. El ma-
nejo de la sobredosis sigue siendo de apoyo.
DROGAS VINCULADAS A LOS
TRANSPORTADORES DE AMINAS
BIOGÉNICAS
Cocaína
La prevalencia del uso indebido de la cocaína ha aumentado de
manera considerable en la última década y ahora representa un im-
portante problema de salud pública en todo el mundo. La cocaína
es altamente adictiva (riesgo relativo = 5) y su uso se asocia con una
serie de complicaciones.
La cocaína es un alcaloide que se encuentra en las hojas del
Erythroxylum coca, un arbusto autóctono de los Andes. Durante más
de 100 años se ha extraído y utilizado en medicina clínica, princi-
palmente como anestesia local y para dilatar las pupilas en oftal-
mología. El famoso Sigmund Freud propuso su uso para tratar la
depresión y la dependencia del alcohol, pero la adicción de mane-
ra rápida puso fin a esta idea.
El clorhidrato de cocaína es una sal soluble en agua que puede
ser inyectada o absorbida por cualquier membrana de la mucosa
(p. ej., aspiración nasal). Cuando se calienta en una solución alcali-
na, se transforma en la base libre, “cocaína crack”, que luego se
puede fumar. La cocaína crack inhalada se absorbe de manera rápi-
da en los pulmones y con prontitud penetra en el cerebro, produ-
ciendo una “fiebre” casi instantánea.
En el sistema nervioso periférico, la cocaína inhibe los canales
de sodio dependientes del voltaje, bloqueando así la iniciación y la
conducción de los potenciales de acción (véase capítulo 26). Este
mecanismo, que subyace a su efecto como anestésico local, no pa-
rece ser responsable de los efectos agudos gratificantes ni adicti-
vos. En el sistema nervioso central, la cocaína bloquea la absorción
de la dopamina, la noradrenalina y la serotonina a través de sus
respectivos transportadores. El bloqueo del transportador de la do-
pamina (DAT), al aumentar las concentraciones de la dopamina en
el núcleo accumbens, se ha visto implicado en los efectos gratifi-
cantes de la cocaína (figura 32-4). De hecho, los efectos gratifican-
tes de la cocaína se eliminan en ratones mutantes con un DAT in-
sensible a la cocaína. La activación del sistema simpático nervioso
se debe en esencia al bloqueo del transportador de la norepinefri-
na (NET) y conduce a un aumento agudo de la presión arterial, ta-
quicardia y, con frecuencia, arritmias ventriculares. Los usuarios
por lo general pierden el apetito, son hiperactivos y duermen poco.
La exposición a la cocaína acrecienta el riesgo de hemorragia intra-
craneal, accidente cerebrovascular isquémico, infarto de miocardio
y convulsiones. La sobredosis de cocaína puede provocar hiperter-
mia, coma y la muerte. En la década de 1970, cuando apareció la
cocaína crack en Estados Unidos, se sugirió que la droga es en par-
ticular dañina para el feto en mujeres embarazadas adictas. El tér-
mino “bebé crack” se usó para describir un síndrome específico del
recién nacido, y las madres enfrentaron duras consecuencias lega-
les. El seguimiento de los niños, ahora adultos, no confirma una

Cocaína Anfetamina

VMAT

Amph
DA

DAT
DAT
DAT
DA DA DA
DA
Cocaína Amph

FIGURA 32-4 Mecanismo de acción de la cocaína y la anfetamina en el terminal sináptico de las neuronas de dopamina (DA).
Izquierda: la cocaína inhibe el transportador de dopamina (DAT, dopamine transporter), disminuyendo la eliminación de DA de la
hendidura sináptica y causando un aumento en la concentración de DA extracelular. Derecha: dado que la anfetamina (Amph,
amphetamine) es un sustrato del DAT, inhibe competitivamente el transporte de DA. Además, una vez en la célula, la anfetamina
interfiere con el transportador vesicular de monoaminas (VMAT, vesicular monoamine transporter) e impide el llenado de las vesículas
sinápticas. Como consecuencia, las vesículas disminuyen y el DA citoplasmático aumenta. Esto conduce a una reversión de la dirección
del DAT, aumentando fuertemente la liberación no vesicular del DA, y acrecentando aún más las concentraciones del DA extracelular.

discapacidad específica debido a la droga en el rendimiento cogni-
tivo. Además, en esta población, el porcentaje de usuarios de dro-
gas es comparable a los controles combinados para el entorno so-
cioeconómico.
Las personas susceptibles logran volverse dependientes y adic-
tas después de unas pocas exposiciones a la cocaína. Aunque se in-
forma un síndrome de abstinencia, no es tan fuerte como el obser-
vado con los opiáceos. Alcanza a desarrollarse tolerancia, pero en
algunos usuarios se observa de manera inversa; es decir, se vuelven
sensibles a pequeñas dosis de la cocaína. Esta sensibilización con-
ductual es, en parte, dependiente del contexto. Los deseos son
muy fuertes y subyacen a muy alta responsabilidad de la adicción a
la cocaína. Hasta la fecha, no hay ningún antagonista específico
disponible, y el tratamiento de la intoxicación sigue siendo de ayu-
da. Desarrollar un tratamiento farmacológico para la adicción a la
cocaína es una prioridad.
ANFETAMINAS
Las anfetaminas son un grupo de drogas simpaticomiméticas sin-
téticas de acción indirecta que causan la liberación de las aminas
biógenas endógenas, como la dopamina y la noradrenalina (véanse
capítulos 6 y 9). La anfetamina, la metanfetamina y sus muchos de-
rivados ejercen sus efectos al invertir la acción de los transportado-
res de aminas biogénicas en la membrana plasmática. Las anfeta-
minas son sustratos de estos transportadores y se incorporan a la
célula (figura 32-4). Una vez en la célula, las anfetaminas interfie-
ren con el transportador de monoaminas vesiculares (VMAT, véa-
se figura 6-4), agotando las vesículas sinápticas de su contenido de
neurotransmisores. Como consecuencia, los niveles de la dopami-
na (u otra amina transmisora) en el citoplasma aumentan y de for-
ma rápida se vuelven suficientes para causar la liberación en la si-
napsis por inversión de la DAT de la membrana plasmática. La
liberación vesical normal de la dopamina disminuye en consecuen-
cia (porque las vesículas sinápticas contienen menos transmisor),
mientras que la liberación no vesicular aumenta. Mecanismos simi-
lares se aplican para otras aminas biogénicas (serotonina y norepi-
nefrina).
Junto con GHB y el éxtasis, las anfetaminas a menudo se cono-
cen como “drogas de club” porque son cada vez más populares en
la escena del club. A menudo se producen en pequeños laborato-
rios clandestinos, lo que dificulta su precisa identificación química.
Se diferencian del éxtasis principalmente en el contexto del uso: la
administración intravenosa y la adicción al “núcleo duro” son mu-
cho más comunes con las anfetaminas, en especial la metanfetami-
na. En general, las anfetaminas conducen a niveles elevados de
catecolaminas que aumentan la excitación y reducen el sueño,
mientras que los efectos sobre el sistema de la dopamina inter-
vienen en la euforia, pero también logran causar movimientos
anormales y precipitar episodios psicóticos. Los efectos sobre la
transmisión de la serotonina pueden desempeñar un papel en las
funciones alucinógenas y anorexígenas, así como en la hipertermia
a menudo causada por las anfetaminas.
A diferencia de muchas otras drogas de abuso, las anfetaminas
son neurotóxicas. No se conoce el mecanismo exacto, pero la neu-
rotoxicidad depende del receptor de NMDA y afecta principalmen-
te a las neuronas de serotonina y dopamina.
Las anfetaminas son tomadas en un inicio en forma de pastillas
por los consumidores, pero también pueden ser fumadas o inyecta-
das. Los usuarios fuertes a menudo progresan rápidamente a la ad-
ministración intravenosa. Unas horas después de la ingestión oral,
CAPÍTULO 32 Drogas de abuso 587
las anfetaminas aumentan el estado de alerta y causan euforia, agi-
tación y confusión. Logra causar bruxismo (rechinar de los dientes)
y enrojecimiento de la piel. Los efectos en la frecuencia cardiaca
alcanzan ser mínimos con algunos compuestos (p. ej., la metanfe-
tamina), pero al aumentar la dosis, estos agentes a menudo pro-
ducen taquicardias y disritmias. Las crisis hipertensivas y la vaso-
constricción pueden provocar un accidente cerebrovascular. La
propagación de la infección por el VIH y la hepatitis en el centro de
las ciudades se ha relacionado estrechamente con el uso comparti-
do de agujas por parte de los usuarios de la metanfetamina por vía
intravenosa.
Con el uso crónico, logra desarrollarse tolerancia a la anfetami-
na, lo que lleva a una escalada de la dosis. La abstinencia consiste
en disforia, somnolencia (en algunos casos, insomnio) e irritabili-
dad general.
ÉXTASIS (MDMA)
El éxtasis es el nombre de una clase de drogas que incluye una gran
variedad de derivados de compuestos relacionados con las anfetami-
nas, metileno dioximetanfetamina (MDMA, methylene dioxymetham-
phetamine). La MDMA se usó originalmente en algunas formas de
psicoterapia, pero no se documentaron efectos médicamente útiles.
Esto tal vez no sea sorprendente, porque el efecto principal del éxta-
sis parece ser fomentar los sentimientos de intimidad y empatía sin
perjudicar las capacidades intelectuales. En la actualidad, la MDMA
y sus muchos derivados a menudo se producen en pequeñas canti-
dades en laboratorios con este fin específico y se distribuyen en fies-
tas o en “raves”, donde se toman de forma oral. Por tanto, el éxta-
sis es la droga de diseño prototípica y, como tal, es cada vez más
popular.
Similar a las anfetaminas, la MDMA causa la liberación de las
aminas biogénicas invirtiendo la acción de sus respectivos trans-
portadores. Tiene una afinidad preferencial por el transportador
de la serotonina (SERT) y por tanto amplía de manera más fuerte
la concentración extracelular de la serotonina. Este aumento es tan
profundo que hay una depleción intracelular marcada durante 24
horas después de una dosis única. Con la administración repetiti-
va, la depleción de la serotonina puede volverse permanente, lo
que ha desencadenado un debate sobre su neurotoxicidad. Sin em-
bargo la prueba directa en los modelos animales para la neurotoxi-
cidad sigue siendo débil; varios estudios informan un deterioro
cognitivo a largo plazo en los usuarios intensos de la MDMA.
En contraste, existe un amplio consenso de que la MDMA tiene
varios efectos tóxicos agudos, en particular la hipertermia, que jun-
to con la deshidratación (p. ej., causada por una fiesta de baile to-
da la noche) puede ser fatal. Otras complicaciones incluyen el sín-
drome serotoninérgico (cambio de estado mental, hiperactividad
autonómica y anomalías neuromusculares, véase capítulo 16) y
convulsiones. Tras las advertencias sobre los peligros de la MDMA,
algunos usuarios han intentado compensar la hipertermia bebien-
do cantidades excesivas de agua, causando intoxicación con agua
que implica hiponatremia grave, convulsiones e incluso la muerte.
La abstinencia es notable por un estado de ánimo “compensa-
do” caracterizado por una depresión que dura hasta varias sema-
nas. También se han emitido informes de una mayor agresión du-
rante los periodos de abstinencia en usuarios crónicos del MDMA.
Tomados en conjunto, la evidencia de daño irreversible en el ce-
rebro, aunque no completamente convincente, implica que incluso
el uso recreativo ocasional de la MDMA no puede considerarse se-
guro.
588 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central

◼ FARMACOLOGÍA CLÍNICA El mayor desafío es el tratamiento de la adicción en sí. Se han

DE LA DEPENDENCIA Y LA
ADICCIÓN
Hasta la fecha, ningún tratamiento farmacológico único (incluso
en combinación con intervenciones conductuales) elimina eficaz-
mente la adicción. Esto no quiere decir que la adicción sea irrever-
sible. Las intervenciones farmacológicas de hecho pueden ser úti-
les en todas las etapas de la enfermedad. Esto es en particular
cierto en el caso de una sobredosis masiva, en la cual la reversión
de la acción de la droga puede ser una medida que salve las vidas.
Sin embargo, los antagonistas aprobados por la FDA están disponi-
bles sólo para los opiáceos y las benzodiacepinas.
Las intervenciones farmacológicas también pueden tener co-
mo objetivo aliviar el síndrome de abstinencia, en particular des-
pués de la exposición a opiáceos. Suponiendo que la abstinencia
refleja —al menos en parte— una hiperactividad de los sistemas
adrenérgicos centrales, el agonista de los receptores adrenérgicos
α2, la clonidina (también utilizado como fármaco antihipertensivo
central activo, véase capítulo 11), se ha utilizado con cierto éxito
para atenuar la abstinencia. En la actualidad, la mayoría de los mé-
dicos prefieren controlar la abstinencia de los opiáceos disminu-
yendo de forma muy lenta la administración de opiáceos de acción
prolongada.
Otro tratamiento ampliamente aceptado es la sustitución de un
agonista disponible de forma legal que actúa en el mismo receptor
que la droga de abuso. Este enfoque ha sido aprobado para los
opiáceos y la nicotina. Por ejemplo, los adictos a la heroína pueden
recibir la metadona para reemplazar a la heroína; los adictos al ta-
baco logran recibir nicotina de manera continua a través de un sis-
tema de parche transdérmico para reemplazar el tabaquismo. En
general, una sustancia de acción rápida se reemplaza por una que
actúa o se absorbe de forma más lenta. Los tratamientos de sustitu-
ción se justifican en gran medida por los beneficios de reducir los
riesgos asociados a la salud, la reducción de la delincuencia asocia-
da a las drogas y una mejor integración social. Aunque la depen-
dencia persiste, puede ser posible, con el apoyo de las intervencio-
nes conductuales, motivar a los consumidores de drogas a reducir
de manera gradual la dosis y volverse abstinentes.
propuesto varios enfoques, pero todos siguen siendo experimenta-
les. Un enfoque es reducir farmacológicamente los deseos. El anta-
gonista del receptor opiáceo μ y agonista parcial naltrexona está
aprobado por la FDA para esta indicación en la adicción al opiáceo
y al alcohol. Su efecto es modesto y puede implicar una modula-
ción de los sistemas opiáceos endógenos.
En la actualidad, se están llevando a cabo ensayos clínicos con
varios fármacos, incluido el baclofeno, agonista del receptor de
GABAB de alta afinidad, y los resultados iniciales han demostrado
una reducción significativa del deseo. Este efecto puede estar media-
do por la inhibición de las neuronas de la dopamina del VTA, que es
posible a las concentraciones del baclofeno obtenidas por adminis-
tración oral debido a su muy alta afinidad por el receptor GABAB.
El rimonabant es un agonista inverso del receptor CB1 que se
comporta como un antagonista de los cannabinoides. Fue desarro-
llado para dejar de fumar y para facilitar la pérdida de peso. Debi-
do a los frecuentes efectos adversos, en especial la depresión seve-
ra que lleva un riesgo sustancial de suicidio, esta droga ya no se usa
clínicamente. En inicio se utilizó junto con la dieta y el ejercicio pa-
ra pacientes con un índice de masa corporal superior a 30 kg/m2
(27 kg/m2 si están presentes factores de riesgo asociados, como dia-
betes tipo 2 o dislipidemia). Aunque un reciente estudio a gran es-
cala confirmó que el rimonabant es efectivo para dejar de fumar y
prevenir el aumento de peso en los fumadores que dejan de fumar,
esta indicación nunca se ha aprobado. Si bien el mecanismo celu-
lar del rimonabant aún no se ha dilucidado, los datos en roedores
demuestran convincentemente que este compuesto consigue redu-
cir la autoadministración en animales sin y con experiencia con las
drogas.
Aunque sigue siendo experimental, la aparición de un modelo
de circuito para la adicción ha despertado interés en las interven-
ciones neuromoduladoras, como la estimulación cerebral profunda
(DBS, deep brain stimulation) o la estimulación magnética transcra-
neal (TMS, transcranial magnetic stimulation). Inspirados en “trata-
mientos” optogenéticos en modelos de adicción en roedores, se
han propuesto nuevos protocolos para la DBS en el núcleo accum-
bens o la TMS en la corteza prefrontal. Los estudios de los casos pa-
recen confirmar el potencial de tales enfoques, pero faltan estudios
clínicos controlados.

RESUMEN Drogas utilizadas para tratar la dependencia y la adicción

Farmacocinética,
Subclase, droga Mecanismo de acción Efectos Aplicaciones clínicas toxicidades, interacciones

ANTAGONISTA DEL RECEPTOR OPIÁCEOS

• Naloxona Antagonista no selectivo de
receptores opiáceos
• Naltrexona Antagonista de receptores
opiáceos
Revierte los efectos agudos
de los opiáceos; consigue
precipitar el síndrome de
abstinencia severa
Bloquea los efectos de los
opiáceos ilícitos
Sobredosis de opiáceos Efecto mucho más corto que la
morfina (1-2 h); por tanto, se
requieren varias inyecciones
Tratamiento del Semivida 10 h (oral); 5-10 días
alcoholismo, adicción a (inyección de almacenamiento)
opiáceos

Subclase, droga Mecanismo de acción
OPIÁCEOS SINTÉTICOS
• Metadona Agonista de acción lenta del
receptor opiáceo μ
• Levometadona “Enantiopura” metadona que
contiene sólo el
enantiómero izquierdo de la
molécula
• Sulfato de Una sal que contiene sulfato
morfina de morfina pentahidratada
AGONISTA PARCIAL DE RECEPTOR OPIÁCEO μ
• Buprenorfina Agonista parcial en
receptores opiáceos μ
AGONISTA PARCIAL DE RECEPTOR NICOTÍNICO
• Vareniclina Agonista parcial del receptor
de acetilcolina nicotínico del
tipo α4β2
• Citisina: análogo natural (extraído de flores de laburnum) de vareniclina
BENZODIACEPINAS
• Oxazepam, otras Moduladores positivos de
los receptores GABAA,
aumentan la frecuencia de
apertura del canal
• Lorazepam: alternativo al oxazepam con propiedades similares
ANTAGONISTA N-METIL-D-ASPARTATO (NMDA)
• Acamprosato Antagonista de los
receptores de glutamato
NMDA
AGONISTA INVERSO DEL RECEPTOR DE CANNABINOIDES
• Rimonabant Agonista inverso del
receptor CB1
Efectos
Efectos agudos similares a la
morfina (véase texto)
Similar a la morfina y la
metadona, pero a la mitad
de la dosis de este último
Versión de liberación lenta
con una acción más
prolongada que la morfina
Atenúa los efectos agudos
de la morfina
Ocluye los efectos
“gratificantes” del
tabaquismo • mayor
conciencia de los colores
Mejora la transmisión
sináptica GABAérgica;
atenúa los síntomas de
abstinencia (temblor,
alucinaciones, ansiedad) en
alcohólicos • previene las
crisis de abstinencia
Puede interferir con las
formas de plasticidad
sináptica que dependen de
los receptores NMDA
Disminuye la liberación de
neurotransmisores en las
sinapsis GABAérgicas y
glutamatérgicas
CAPÍTULO 32
Aplicaciones clínicas
Terapia de sustitución
para adictos a opiáceos
Terapia de sustitución
Terapia de sustitución
Terapia de sustitución oral
para adictos a opiáceos
Dejar de fumar
Delirium tremens
Tratamiento del
alcoholismo • efectivo
sólo en combinación con
asesoramiento
Aprobado en Europa
desde 2006 hasta 2008
para tratar la obesidad,
luego se retiró debido a
los principales efectos
secundarios • para el
abandono del hábito de
fumar nunca se aprobó,
pero sigue siendo una
indicación fuera de
etiqueta
Drogas de abuso 589
Farmacocinética,
toxicidades, interacciones
Alta biodisponibilidad oral •
semivida muy variable entre
individuos (rango 4-130 h) •
Toxicidad: depresión respiratoria,
estreñimiento, miosis, tolerancia,
dependencia, arritmia y síntomas
de abstinencia
Menos tóxica en comparación
con la metadona racémica, en
particular relacionada con los
efectos adversos cardiacos
(intervalo QT prolongado)
Larga semivida (40 h) • formulada
junto con naloxona para evitar las
inyecciones intravenosas ilícitas
Toxicidad: náuseas y vómitos,
convulsiones, cambios
psiquiátricos
Semivida 4-15 h • farmacocinética
no afectada por la disminución
de la función hepática
Reacciones alérgicas, arritmia y
presión arterial alta o baja,
dolores de cabeza, insomnio e
impotencia • alucinaciones, en
particular en pacientes de edad
avanzada
Depresión mayor, incluido un
mayor riesgo de suicidio