Facultad de Medicina

Región Poza Rica – Tuxpan

Respuestas celulares al
estrés y las agresiones
toxicas:
Adaptación, lesión y muerte.

Patología General
Cat. Dra. Gilda Morales Ferrer
Equipo # 1:
María José Ortega Mendoza
Aislinn Yisel Castillo Martínez
Ana Griselda Gutiérrez Peruyero
Jorge Miguel Vázquez Aburto
Mision:
“La facultad de medicina de la universidad veracruzana es una
institución comprometida a formar profesionistas para la práctica de la
medicina general a través de una educación integral y armónica , en lo
intelectual, social, humano y profesional: que les permita el desarrollo
pleno de conocimientos, habilidades, destrezas y valores; para
promover y preservar la salud, prevenir, diagnosticar, tratar y rehabilitar
oportunamente entidades patológicas que afecten a la población, con
participación responsable en la conservación del medio ambiente, en el
contexto regional, estatal, nacional e internacional”.
Vision:
‘’Ser un centro de excelencia con reconocimiento nacional e internacional,
generador de médicos de vanguardia, con solidos conocimientos científicos,
habilidades, valores y actitudes que les permitan realizar atención médica
integral con calidad y calidez. Formar médicos generales con pensamiento
lógico, critico y creativo, con actitud de aprendizaje permanente que facilite la
autoformación, investigación y vinculación con la sociedad. Con
responsabilidad, vocación de servicio, honestidad, respeto por el individuo, la
sociedad y el medio ambiente. Capacidad para convivir y trabajar en equipo,
con espíritu innovador, de colaboración y de participación; sentido ético
universal, con vocación para el bien común y en beneficio de la sociedad”.
 Introducción a la patología:
Patología: Estudio de los cambios estructurales, bioquímicos y funcionales en las
celulas, tejidos y organos afectados por la enfermedad.

Patología Reacciones habituales de celulas y tejidos

general: ante estímulos lesivos. Las reacciones no
son específicas de los tejidos.
Patología Examina alteraciones y mecanismos
sistémica: subyacentes en enfermedades específicas
de diferentes organos.
 La patología general tiene 4 aspectos básicos del proceso patológico:

Mecanismos Alteraciones Consecuencias

bioquímicos/ estructurales de las funcionales de los
Causa
moleculares de su celulas y organos cambios
(ETIOLOGIA) desarrollo (CAMBIOS (MANIFESTACIONES
(PATOGENIA) MORFOLOGICOS) CLINICAS)

-Agentes patógenos -Enfermedad es -Aparecen sintomas y signos -Curación completa

que causan la asintomática. de enfermedad
enfermedad. -Curación con secuelas
-Despues empiezan las -Es posible diagnosticar y
-Factores de riesgo primeras manifestaciones aplicar tratamiento. -Cronificación
aumentan las (Pródromo)
posibilidades de -Se puede actúan mediante la
enfermedad. -Se intenta detectar prevención terciaria. -Muerte
mediante la prevención
-Prevencion primaria secundaria
Respuestas celulares al estrés y estímulos
nocivos:
Homeostasis:
Es una característica de los
seres vivos, que lleva al
organismo a regular las
diferentes funciones que
tienen lugar en éste, para
mantener un ambiente
interno estable en un
ambiente externo inestable,
además de que esta
homeostasis asegura el
funcionamiento adecuado
del cuerpo.
Adaptació n:
Son respuestas funcionales y
estructurales reversibles a los
cambios en los estados fisiológicos
y a ciertos estímulos patológicos.
Respuesta adaptativa:
Consiste en un aumento del
tamaño de las células
(hipertrofia) y de la actividad
funcional, incremento de su
número (hiperplasia),
disminución de su tamaño y
actividad metabólica (atrofia) o
cambio en el fenotipo de las
celulas (metaplasia).
● Muerte celular: Es el
resultado final de la
lesión celular
progresiva que obedece
a causas como
isquemia, infecciones o
toxinas.
Adaptaciones del crecimiento y diferenciación
celular:
 Hipertrofia:
Aumento de tamaño de celulas que tiene como consecuencia un incremento de
tamaño del órgano afectado, este órgano no tiene nuevas celulas, sino celulas más
grandes.

Sarcoplasmática:
Se refiere al aumento de proteínas
contráctiles (actina y miosina) en el
musculo. Aumentas el nivel de
fuerza sin aumento de tamaño
muscular exagerado

Sarcomerica:
Se basa en el aumento del plasma
muscular dando más tamaño y de
forma más estética como es el caso de
los voluminosos músculos de los
fisicoculturistas.
 Mecanismos de la Hipertrofia:
1.- Sensores
mecánicos,
factores de
crecimiento y
sustancias
vasoactivas

2.- Las señales

en la membrana
celular activan
las vías de
transducción de 3.- Las vías de
señales señalización
activan los
factores de
transcripción
 Hiperplasia:
Aumento del número de celulas en un órgano o tejido en respuesta a un estímulo. Se
produce cuando el tejido contiene celulas con capacidad de división para aumentar el
número de celulas.

Hiperplasia fisiológica: Hiperplasia patológica:

Se refiere al aumento de proteínas Causadas por acción excesiva o
contráctiles (actina y miosina) en el inapropiadas de hormonas o factores
musculo. Aumentas el nivel de de crecimiento que actúan sobre
fuerza sin aumento de tamaño celulas diana.
muscular exagerado

Hiperplasia hormonal: Hiperplasia compensadora:

Cuando hay una modificación en la Cuando hay una modificación en la
producción de hormonas, se producción de hormonas, se presenta un
presenta un agrandamiento normal agrandamiento normal en algún tejido u
en algún tejido u órgano órgano
Hiperplasia Hiperplasia
fisiológica: patológica:
 Mecanismos de la hiperplasia
La hiperplasia es el resultado de una proliferación de células maduras inducida por
factores de crecimiento y, en ciertos casos, debida al aumento del desarrollo de nuevas
células a partir de células madre tisulares.

Hepatectomía parcial

Factores de crecimiento que se unen a receptores

Proliferación celular
 Atrofia
● Reducción del tamaño de un órgano o tejido por disminución de las dimensiones y el
número de las células.
● La atrofia fisiológica es habitual durante el desarrollo normal.
 ● La atrofia patológica obedece a diversas causas y puede ser local o
generalizada, las causas más habituales son:

● Falta de actividad (atrofia por desuso):

La reducción inicial del tamaño de las células es reversible una vez que se reanuda
la actividad, si la falta de uso es prolongada, las fibras de músculo esquelético
disminuyen en número y también en tamaño.
 ● Pérdida de inervación (atrofia por desnervación):
La afectación de los nervios da lugar a atrofia de las fibras
musculares inervadas por ellos.

• Disminución del riego sanguíneo:

La isquemia como consecuencia del lento desarrollo de una
enfermedad oclusiva arterial causa atrofia de dicho tejido.

• Nutrición inadecuada:
El marasmo se asocia a uso de las proteínas del músculo
esquelético como fuente de energía, lo que produce una
reducción de la masa muscular.
Supresión del
Hiperproducción apetito y del
Atrofia muscular
crónica del TNF agotamiento de las
reservas lipídicas
 Normal Atrofia

● Pérdida de estimulación endocrina:

Algunos tejidos dependen de la estimulación endocrina para que
su metabolismo y su función sean normales, por lo que al haber
una pérdida de estimulación estrogénica ocurre una atrofia
fisiológica del tejido.

• Presión:
La compresión de los tejidos durante cualquier período de tiempo
puede ser causa de atrofia, un tumor benigno en expansión causa a
menudo atrofia de los tejidos circundantes no afectados.
Los cambios celulares fundamentales asociados a atrofia son:

Disminución del tamaño de las Al compensar las demandas

células y sus orgánulos, metabólicas celulares por los
reduciendo las necesidades menores niveles de irrigación y
metabólicas de las células para nutrición, se consigue un nuevo
permitir su supervivencia. equilibrio.

Si la atrofia es causada por una isquemia,

puede evolucionar hasta que las células se
lesionen irreversiblemente y mueran, con
frecuencia por apoptosis.
 Mecanismos de la atrofia
● La atrofia es consecuencia de:
● Disminución de síntesis proteica  reducción de actividad metabólica
● Aumento de degradación proteica en las células  vía ubicuitina-proteosoma

● En numerosas situaciones, la atrofia va acompañada de un incremento de la autofagia, donde las

células privadas de nutrientes se alimentan de sus propios componentes, intentando reducir la
demanda nutricional para compensar la escasez de aporte energético.
 Metaplasia

● La metaplasia es un cambio reversible en el que un tipo celular diferenciado es

reemplazado por otro tipo de células, constituye una respuesta adaptativa.
● La metaplasia epitelial más frecuente es la sustitución de un epitelio cilíndrico
por otro escamoso, como sucede en las vías respiratorias como respuesta a la
irritación crónica.

● En caso, el epitelio escamoso estratificado, sobrevive a circunstancias en las

que el epitelio cilíndrico especializado, podría claudicar.
● Sin embargo, el cambio por células escamosas metaplásicas también tiene su
costo:

● Perdida de mecanismos de protección frente a la infección, como la secreción

de moco y la acción ciliar del epitelio cilindrico.
● Si persisten las influencias que predisponen a la metaplasia, se puede originar
una transformación maligna en el epitelio metaplásico.
 Mecanismos de la metaplasia
● La metaplasia es consecuencia de una reprogramación de células madre existentes en
los tejidos normales, o de células mesenquimatosas no diferenciadas presentes en el
tejido conjuntivo.
● En un cambio metaplásico, las células precursoras se diferencian siguiendo una
nueva vía producida por señales generadas por citocinas, factores de crecimiento y
componentes de la matriz extracelular en el medio de las células.
Perspectiva general de la lesión y la muerte celulares
● La lesión celular se produce cuando las células son sometidas a estrés, agentes
dañinos o padecen anomalías intrínsecas.
● Lesión celular reversible.
● En fases iniciales o en formas leves de lesión, los cambios funcionales y
morfológicos son reversibles cuando el estímulo perjudicial cesa.
● Los rasgos fundamentales de la lesión reversible son:

La fosforilación oxidativa reducida, con

la consiguiente disminución de las
reservas de ATP

El edema celular causado por cambios en

las concentraciones de iones y por el
aflujo de agua.
 ● Muerte celular:
Con el daño continuado, la lesión se convierte en irreversible, con lo
que la célula no puede recuperarse y muere.

La necrosis: considerada una forma accidental y no regulada de muerte

celular, causada por afectación de las membranas celulares y por
pérdida de la homeostasia iónica.

- Suele ser causada por isquemia, exposición a toxinas, diversas

infecciones y traumatismos.

La apoptosis: se caracteriza por disolución nuclear, fragmentación de la célula sin pérdida completa de
la integridad de la membrana y eliminación rápida de los residuos celulares.

- Es un proceso altamente regulado, desarrollado a través de una serie de vías genéticas

 Causas de lesión celular
● Las causas de lesión celular pueden ir desde la agresión física violenta, hasta sutiles
anomalías celulares, y se agrupan dentro de una de las siguientes categorías:
● Restricción de oxígeno: La hipoxia es una carencia de oxígeno causante de lesión
celular por respiración oxidativa aeróbica reducida, puede ser causada por:

Oxigenación inadecuada de Disminución de la

Reducción del flujo
la sangre por insuficiencia capacidad de transporte de
sanguíneo
cardiorrespiratoria oxígeno de la sangre

● Dependiendo de la gravedad del estado hipóxico, las células pueden adaptarse, sufrir
lesión o morir.
 ● Agentes físicos: traumatismos mecánicos, temperaturas extremas, cambios
repentinos de presión atmosférica, radiación y descargas eléctricas.

• Sustancias químicas y fármacos:

• La glucosa o la sal en concentraciones hipertónicas, pueden producir lesión
celular por alteración del equilibrio electrolítico de las células.
• El oxígeno en concentraciones elevadas es tóxico.
• Cantidades mínimas de arsénico, cianuro o sales de mercurio, pueden dañar un
número suficiente de células y provocar su muerte.
● Agentes infecciosos: Dentro de este grupo se engloban virus, bacterias, hongos
y parásitos.

● Reacciones inmunológicas: Las reacciones a los autoantígenos endógenos son

responsables de enfermedades autoinmunitarias potencialmente graves, las
reacciones inmunitarias a diversos agentes externos, son causas importantes de
lesión celular y tisular.

● Alteraciones genéticas: Inducen lesión celular por carencia de proteínas

funciona­les o por acumulación de ADN dañado o de proteínas mal plegadas,
circunstancias generadoras de muerte celular cuando se supera el límite de la
reparación.
● Desequilibrios nutrícionales.
● Las carencias proteínico-calóricas producen insuficiencia de nutrientes
específicos necesarios para el correcto funcionamiento del organismo.
● El exceso de nutrientes se ha convertido en causa destacada de lesión celular.
El exceso de colesterol predispone al desarrollo de ateroesclerosis, y la
obesidad se asocia a una mayor incidencia de numerosas enfermedades
importantes, como diabetes o cáncer.
 Alteraciones morfológicas en la lesión celular
● Lesión reversible: se caracteriza por edema generalizado de la célula y sus
orgánulos, formación de vesículas en la membrana plasmática, desprendimiento de
ribosomas del RE y condensación de la cromatina nuclear.
● Dentro de ciertos límites, la célula puede reparar estas alteraciones y, si el estímulo
lesivo remite, recuperar su estado normal.

● Si la lesión persiste las células superan un punto de no retomo, lo que conduce a

lesión irreversible y la muerte celular.
 Lesión reversible
● Dos son los rasgos de la lesión celular reversible que pueden identificarse al
microscopio óptico:

● Edema celular: se produce siempre que las células no son capaces de mantener la
homeostasia de iones y líquidos, es consecuencia de la disfunción de las bombas
iónicas dependientes de ATP en la membrana.

● El cambio graso: caracteristico en lesiones hipóxicas y en diversas formas de lesión

tóxica o metabólica, manifiestado por aparición de vacuolas lipídicas en el
citoplasma, ocurre en células implicadas en el metabolismo de las grasas o
dependientes de él.
 NECROSIS
El aspecto morfológico de la necrosis y la necroptosis es consecuencia de
la desnaturalización de las proteínas intracelulares y de la digestión
enzimática de la célula mortalmente lesionada.
Las células necróticas no mantienen la
integridad de la membrana y su contenido a
menudo se extravasa, en un proceso que
induce inflamación del tejido circundante.

Las enzimas que digieren la célula necrótica

derivan de los lisosomas de las propias células
en proceso de muerte y de los lisosomas de los
leucocitos que intervienen como participantes
en la reacción inflamatoria.
La digestión del contenido celular y la
respuesta del anfitrión pueden tardar horas en
producirse, por lo que es posible que no haya
cambios detectables en las células cuando, por
ejemplo, un infarto de miocardio da lugar a
muerte súbita.
Las primeras evidencias histológicas de necrosis miocárdica no se manifiestan
hasta entre 4 y 12 h después. Sin embargo, debido a la pérdida de integridad
de la membrana plasmática, el músculo necrótico libera rápidamente enzimas
y proteínas cardíacas específicas, que se detectan en sangre unas 2 h
después de la necrosis celular miocárdica.

Cambios morfológicos en la lesión celular reversible y necrosis.

Patrones de necrosis tisular
El análisis de la necrosis se ha centrado
hasta ahora en los cambios que afectan
a las células individuales. Cuando
mueren numerosas células, se dice que
el tejido u órgano está necrótico.

La necrosis de los tejidos presenta

distintos patrones morfológicos, cuyo
reconocimiento es importante, ya que
ofrecen indicios sobre la posible causa
subyacente.
En última instancia, en el paciente vivo, la
mayoría de las células necróticas y su
contenido desaparecen, por digestión
enzimática y fagocitosis de los residuos
por parte de los leucocitos.

Si las células necróticas y los tejidos

celulares no son destruidos y
reabsorbidos con rapidez, conforman un
medio favorable al depósito de sales de
calcio y otros minerales, lo que facilita la
calcificación. Este fenómeno, llamado
calcificación distrófica, se trata más
adelante.
Mecanismos de lesión tisular
El análisis de la patología de la lesión y la necrosis celular sienta las
bases para la consideración de los mecanismos y vías bioquímicas
presentes en la lesión celular.

Las vías moleculares que conducen a dicha lesión son complejas y se

comprenden mejor en el contexto de la biología celular normal.
 Principios comunes a todas las formas de la lesión tisular:

-La respuesta celular a los estímulos

lesivos depende de la naturaleza, la
duración y la gravedad de la lesión.
Pequeñas dosis de un producto químico
tóxico o breves períodos de isquemia
pueden dar lugar a lesión reversible.

-Las consecuencias de la lesión celular

dependen del tipo, el estado y la
adaptabilidad de la célula afectada. El
estado nutricional y hormonal de la célula
y sus necesidades metabólicas son
importantes para su respuesta a la lesión.
-En la lesión celular están implicados
varios mecanismos bioquímicos que
actúan sobre diversos componentes
celulares esenciales.
Tales mecanismos se describen
individualmente en los siguientes epígrafes.
Los componentes celulares dañados con
mayor frecuencia por los estímulos lesivos
son las mitocondrias, las membranas
celulares, la maquinaria de síntesis y
empaquetamiento de proteínas, y el ADN.
 Disminución del ATP

La reducción de las concentraciones de ATP es

una causa fundamental de muerte celular por
necrosis. La disminución y el aumento de la
síntesis de ATP se asocian a menudo a lesiones
tanto hipóxicas como químicas (tóxicas) .

El ATP es producido de dos formas. La vía

principal en las células de mamíferos es la
fosforilación oxidativa del difosfato de adenosina.
La segunda es la vía glucolítica, que puede
generar ATP en ausencia de oxígeno utilizando
glucosa derivada de los líquidos corporales o de
la hidrólisis del glucógeno.
El fosfato de alta energía en forma de
ATP es necesario para prácticamente
todos los procesos de síntesis y
degradación que tienen lugar en la
célula.

Entre ellos se cuentan el transporte de

membrana, la síntesis de proteínas, la
lipogenia y las reacciones de
desacilación-reacilación, necesarias
para el intercambio de fosfolípidos.
La actividad de la bomba de sodio dependiente
de energía de la membrana plasmática
(Na+,K+-ATPasa sensible a ouabaína) se
reduce.

El metabolismo energético de la célula se ve

alterado. Si el aporte de oxígeno a las células
se reduce, como sucede en la isquemia, la
fosforilación oxidativa cesa, con la consiguiente
disminución del ATP celular y el aumento
paralelo del monofosfato de adenosina.

El fallo de la bomba de Ca2+ determina la

entrada de Ca2+, con efectos nocivos sobre
múltiples componentes celulares, descritos más
adelante.
Con disminución de ATP prolongada o acentuada,
se produce una desorganización del mecanismo de
síntesis de proteínas, con desprendimiento de
ribosomas del RE rugoso y disociación de
polisomas, y la consiguiente síntesis proteínica
reducida.
En las células privadas de oxígeno o glucosa, las
proteínas pueden quedar mal plegadas y la
acumulación de estas proteínas en el retículo
endoplásmico (RE) estimula una reacción llamada
de respuesta a proteínas no plegadas, que en
ocasiones culmina con lesión o incluso muerte
celular.

En última instancia, se produce daño irreversible de

las membranas mitocondriales y lisosómicas, y la
célula sufre necrosis.
 Daño mitocondrial
Las mitocondrias desempeñan un papel fundamental en todas
las vías de lesión y muerte celular. Ello resulta previsible, dado
que suministran la energía que sirve para el mantenimiento de
la vida a través de la producción de ATP.
Daño
Lasmitocondrial
mitocondrias pueden resultar dañadas por incremento del
Ca2+ o de las especies reactivas del oxígeno, y de la carencia
de oxígeno, siendo sensibles a prácticamente todos los tipos
de estímulos lesivos, incluidas la hipoxia y las toxinas.
Tres principales consecuencias del daño mitocondrial:

A veces el daño mitocondrial crea un

canal de alta conductancia en la
membrana de la mitocondria, llamado
poro de transición de la permeabilidad
mitocondrial.

La apertura de este canal determina la

pérdida del potencial de membrana
mitocondrial, lo que induce insuficiencia
de la fosforilación oxidativa y agotamiento
progresivo del ATP, que culminan en la
necrosis de la célula.
La fosforilación oxidativa anómala también
induce formación de especies reactivas
del oxígeno, con numerosos efectos
perjudiciales, descritos más adelante.

Las mitocondrias secuestran entre sus

membranas externa e interna diversas
proteínas que son capaces de activar las
vías apoptósicas.

El aumento de la permeabilidad de la
membrana mitocondrial externa causa a
veces la salida de estas proteínas al
citosol y la muerte por apoptosis.
 Flujo de entrada de calcio y perdida de la
homeostasia del calcio
Los iones calcio son importantes mediadores en la lesión celular, ya que
su disminución protege a la célula de lesiones provocadas por diversos
estímulos nocivos.
● La mayor parte del calcio intracelular permanece en las
mitocondrias y el RE. La isquemia y ciertas toxinas producen un
aumento de la concentración de calcio citosólico
La elevación del Ca2+ induce lesión por varios mecanismos:

Acumulación de Ca2+
en las mitocondrias Aumento del Ca2+
determina la apertura citosólico activa
del poro de transición Las concentraciones
enzimas de Ca2+ intracelular
de permeabilidad potencialmente
mitocondrial elevadas inducen
perjudiciales para las apoptosis
células
 Acumulación de radicales libres derivados del
oxigeno (estrés oxidativo)
El aumento de la producción o la menor eliminación de las ERO determina un exceso de radicales libres, conocido
como estrés oxidativo. Dicho estrés se correlaciona con una amplia variedad de procesos patológicos o
degradativos.

Los radicales libres pueden formarse en las células de diversas formas

 Reacciones de oxidación-reducción que se producen durante los procesos metabólicos normales.
 Absorción de energía radiante (p. ej., luz ultravioleta, rayos X).
 En leucocitos activados se generan con rapidez series de ERO durante la inflamación
 El metabolismo enzimático de sustancias químicas exógenas o fármacos puede generar radicales
libres que no son ERO, pero ejercen efectos similares
 Metales de transición, como el hierro o el cobre, donan o aceptan electrones libres durante las
reacciones intracelulares y catalizan la formación de radicales libres,
Eliminación de radicales libres. Antioxidantes
Los radicales libres son eliminados por descomposición Hierro y cobre
espontánea y mediante mecanismos no enzimáticos y Enzimas
enzimáticos a fin de eliminar radicales libres y minimizar la (catalasa, superóxido dismutasas, glutatión
lesión peroxidasas)

 La producción excesiva o la eliminación inadecuada dan

lugar a acumulación de radicales libres en las células
 Defectos en la permeabilidad de las
membranas
La pérdida temprana de permeabilidad selectiva de las membranas, causante en último término de daño
celular patente, es un rasgo común a la mayoría de las formas de lesión celular (excepto la apoptosis).

Mecanismos implicados en el daño de las membranas:

 Especies reactivas de oxigeno

 Incremento de la degradación de fosfolípidos
 Anomalías citoesqueléticas
 Síntesis de fosfolípidos reducida

Las localizaciones más importantes de daño en las membranas durante

la lesión celular son las membranas mitocondriales, plasmáticas y
lisosómicas.
 Bibliografía
Patología estructural y funcional, Robbins y Cotran. 9na edición.