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Cebador

Síndrome hepatorrenal
Pere Ginès1,2,3 *, Elsa Solà1,2,3, Paolo Angeli4, Florencia Wong5, Mitra K. Nadim6
y Patrick Kamath7
Resumen | El síndrome hepatorrenal (SHR) es una forma de deterioro de la función renal que se presenta de
forma característica en la cirrosis. Los cambios recientes en la terminología han dado lugar a
siendo referida como lesión renal aguda (AKI) -HRS y crónica como enfermedad renal crónica
(CKD) -HRS. AKI-HRS se caracteriza por un grave deterioro de la función renal debido a
vasoconstricción de las arterias renales en ausencia de anomalías sustanciales en la histología renal. Los
mecanismos patogenéticos implican alteraciones en la función circulatoria debido a una marcada
vasodilatación arterial esplácnica, que desencadena la activación de factores vasoconstrictores.
También puede estar involucrada una reacción inflamatoria sistémica intensa que es característica de la cirrosis avanzada.
Los principales factores desencadenantes de AKI-HRS son las infecciones bacterianas, en particular la peritonitis
bacteriana espontánea. El diagnóstico de AKI-HRS es un desafío debido a la falta de herramientas diagnósticas específicas
y principalmente involucra el diagnóstico diferencial de otras formas de AKI, particularmente la necrosis tubular aguda. El
pronóstico de los pacientes con AKI-HRS es malo, con una mediana
supervivencia de ≤3 meses. El tratamiento ideal para AKI-HRS es el trasplante de hígado en pacientes hospitalizados sin
contraindicaciones. La terapia médica consiste en fármacos vasoconstrictores para contrarrestar el esplácnico
vasodilatación arterial junto con expansión de volumen con albúmina. Las medidas efectivas para prevenir AKI-
HRS incluyen la identificación temprana y el tratamiento de infecciones bacterianas y la administración de
albúmina en pacientes con peritonitis bacteriana espontánea.

El síndrome hepatorrenal (SHR) es un trastorno caracterizado por
un marcado deterioro de la función renal que ocurre en el
contexto de una enfermedad hepática crónica grave, en
particular cirrosis avanzada, pero también puede ocurrir durante
la insuficiencia hepática aguda.1-3. En el SHR, hay una marcada
reducción en la tasa de filtración glomerular (TFG) (es decir, el
nivel de función renal) y un aumento en los niveles de creatinina
sérica (un producto de degradación del fosfato de creatina en los
músculos y un marcador de la función renal), que ocurrir en
ausencia de alteraciones sustanciales en la histología renal; esto
contrasta con lo que ocurre en la mayoría de los casos de
deterioro de la función renal (por ejemplo, necrosis tubular
aguda (NTA)), en los que hay cambios marcados en la histología
del riñón. Es importante destacar que el HRS es potencialmente
reversible, lo que significa que la creatinina sérica y la TFG
pueden volver a estar dentro del rango normal. La reversión de
la función renal alterada puede ocurrir después de un trasplante
de hígado, después de un tratamiento farmacológico con
vasoconstrictores o de forma espontánea (en un pequeño
número de pacientes). Adicionalmente, La enfermedad hepática
grave se asocia con frecuencia con el deterioro de la función de
otros órganos además del riñón y el hígado, en particular del
sistema cardiovascular. La monognosis a corto plazo del HRS
* Email: pgines @
clinic.cat suele ser mala y depende de la reversibilidad de la insuficiencia
https://doi.org/10.1038/
renal y las fallas orgánicas asociadas. Además, hacer un
s41572-018-0022-7 diagnóstico de SHR es un desafío
porque no existen marcadores diagnósticos específicos. Además,
los pacientes con enfermedad hepática pueden desarrollar
insuficiencia renal debido a causas distintas del SHR, en
particular depleción de volumen, ATN, toxicidad por fármacos y
enfermedades glomerulointersticiales. Los términos clave en
HRS se resumen enCaja 1.
Por lo general, el SHR se presenta en dos patrones clínicos
diferentes. En el primer patrón, conocido históricamente como
SHR tipo 1, se produce una alteración abrupta de la función renal.
4. Estos pacientes cumplen con los criterios modernos de lesión
renal aguda (AKI) descritos por Kidney Diseases ImprovingGlobal
Outcomes (KDIGO) (Caja 2),
y, por lo tanto, este patrón de HRS ahora se conoce como
AKI-HRS. Sin embargo, el término SHR tipo 1 todavía se
utiliza con mucha frecuencia en la práctica clínica. Durante
décadas, no existió una definición concluyente de LRA en
pacientes con cirrosis; la definición más aceptada se basó en
niveles de creatinina sérica> 1,5 mg / dl. La definición de LRA
en pacientes con cirrosis ahora ha pasado de requerir un
límite absoluto de creatinina sérica> 1,5 mg / dl a reconocer
la importancia pronóstica de definir la LRA sobre la base de
los cambios en la creatinina sérica en comparación con el
valor inicial.5,6. Como tal, la LRA en la cirrosis ahora se
clasifica en cuatro etapas de gravedad de acuerdo con el
grado de desviación de la creatinina sérica con respecto a
las lecturas iniciales (Caja 2).

Reseñas de la naturaleza | Cebadores de enfermedades | citación del artículo iD: (2018) 4:23 1
Pr imer
direcciones de autor
1 Unidad de Hígado, Hospital Clínic, universidad de Barcelona,
Barcelona, Cataluña, españa.
2 institut d'investigacions Biomèdiques august Pi i sunyer
(iDiBaPs), Barcelona, Cataluña, españa.
3 Centrode investigaciónBiomédica enredde
enfermedadesHepáticas yDigestivas (CiBereHD), Madrid,
españa.
4 Unidad de Medicina Interna y Hepatología (uiMH),
Departamento de Medicina –DiMeD, Universidad de Padova,
Padova, Italia.
División de Gastroenterología, Departamento de Medicina,
5
Universidad de Toronto, Ontario, Canadá.
6 División de Nefrología e Hipertensión, Universidad del
Sur de California, Los Ángeles, Ca, EE. UU.
7 División de Gastroenterología y Hepatología, Mayo
Clinic, Rochester, MN, EE. UU.
En el segundo patrón clínico, conocido clásicamente
como SHR tipo 2, existe un deterioro crónico de la función
renal.4,7; estos pacientes, por tanto, entran en la categoría de
enfermedad renal crónica (ERC) debido a una reducción
crónica de la TFG. Por esta razón, este patrón ahora se
conoce como ERC-HRS.5 (Caja 1). Las diferencias patogénicas
entre ambos patrones no se conocen bien. A pesar de estar
etiquetada como ERC, que normalmente no es reversible,
existe un elemento en gran medida reversible de la
disfunción renal en la ERC-ERC.
Desde una perspectiva mecanicista, el profundo
deterioro de la función renal en ausencia de alteraciones
sustanciales en la histología renal y la posible reversibilidad
del SHR lo convierten en un síndrome único en la medicina
que ha fascinado a investigadores y médicos durante
décadas. Además, las dificultades en el diagnóstico y manejo
diferencial y el mal pronóstico del SHR hacen de este
síndrome un verdadero desafío clínico para los médicos que
atienden a pacientes con enfermedades hepáticas.
Esta cartilla tiene como objetivo proporcionar una visión
profunda de los aspectos clínicos, el diagnóstico, la prevención y
el manejo del SHR, centrándose en AKI-HRS debido a los avances
recientes en este campo que pueden ser útiles tanto para los
investigadores como para los médicos que tratan con pacientes
con enfermedades del HIGADO. CKD-HRS no se discutirá en
detalle en este Manual.
Epidemiología
Incidencia y mortalidad
La LRA es una complicación bien reconocida en pacientes con
cirrosis avanzada.8,9. La incidencia de IRA varía de 20 a 50% en
pacientes con cirrosis ingresados en el hospital.8. Este amplio
rango en la incidencia notificada de AKI se ha visto influenciado
por la definición de AKI utilizada y la población de pacientes
estudiada. Se ha demostrado que el desarrollo de la LRA es un
predictor independiente de la mortalidad hospitalaria y la
mortalidad postrasplante de hígado que se correlaciona
directamente con la gravedad de la LRA.9-17. La supervivencia
depende del estadio de LRA y del tipo de LRA (Cajas 1, 2). En un
estudio que incluyó una cohorte de 547 pacientes, la
supervivencia sin trasplante de 90 días para los pacientes con
LRA en estadio 1A fue del 84%, la LRA en estadio 1B fue del 58%,
la LRA en estadio 2 fue del 48% y la LRA en estadio 3 fue del 43%,
mientras que de pacientes sin IRA fue del 89%dieciséis. Con Respeto
2 | citación del artículo iD: (2018) 4:23
Según el tipo de LRA, el peor pronóstico se observa en
pacientes con AKI-HRS y aquellos con ATN, mientras que los
pacientes con LRA inducida por hipovolemia tienen un mejor
pronóstico10,14,dieciséis,18.
Usando la nueva definición de consenso de AKI (Caja 2),
Estudios recientes han informado tasas de incidencia de IRA
que oscilan entre el 27% y el 53% en pacientes con cirrosis
que ingresan en el hospital por complicaciones de la cirrosis.
13,14,dieciséis,18. En un estudio observacional prospectivo de 547
pacientes ingresados con cirrosis aguda descompensada
(el desarrollo de ascitis, hemorragia gastrointestinal,
encefalopatía o infección hepática, lo que representa una
manifestación aguda de los síntomas), el 53% tenía LRA
(68% estadio 1, 19% estadio 2 y 13% etapa 3); de estos
pacientes con IRA, el 65% tenía IRA en el momento del
ingreso y el 35% de los pacientes desarrollaron IRA durante
su hospitalizacióndieciséis.
En un gran estudio prospectivo de pacientes con LRA
y cirrosis (n =3.458), que incorporó la diuresis además
de la creatinina sérica en los criterios de diagnóstico de
LRA, la incidencia de LRA aumentó del 58% al 82%15.
Cuando solo se aplicaron los criterios de creatinina
sérica de la LRA, el 61% de los pacientes que cumplieron
con la LRA de estadio 2 a estadio 3 sobre la base de los
criterios de producción de orina se clasificaron
erróneamente como sin IRA o como IRA en estadio 1.
Los pacientes que fueron reclasificados sobre la base de
los criterios de diuresis de la IRA tuvieron una
mortalidad intrahospitalaria tres veces mayor en
comparación con los pacientes sin IRA. La mortalidad
hospitalaria fue mayor para los pacientes que
cumplieron con los criterios de diuresis y creatinina
sérica para AKI. Por lo tanto, la incidencia de AKI puede
ser sustancialmente más alta de lo que se creía
anteriormente si la producción de orina también se
incluye en la definición de AKI. Sin embargo, estos
hallazgos requieren validación en estudios futuros antes
de que se recomiende su uso en la práctica clínica.
Mientras tanto, se deben utilizar criterios basados en
cambios en la creatinina sérica;
Factores de riesgo para AKI
Existen pocos estudios epidemiológicos que evalúen la
frecuencia de las diferentes causas de IRA, especialmente el
SHR en pacientes con cirrosis. Además, algunos de estos
estudios se realizaron antes de la implementación de la
definición actual de LRA. En el estudio más grande de este
grupo, que incluyó a 463 pacientes consecutivos con LRA y
cirrosis que fueron estudiados prospectivamente en una
sola institución durante un período de 6 años, la causa más
común de LRA fueron las infecciones bacterianas (46%),
seguidas de la hipovolemia ( 32%), HRS (13%) y diferentes
tipos de nefropatía parenquimatosa (9%)19. La causa de la
LRA influyó notablemente en el pronóstico y fue un factor
predictivo independiente de supervivencia; el peor
pronóstico correspondió a HRS e infecciones bacterianas.
Sin embargo, con la definición actual de HRS (Caja 1), Es
probable que muchos pacientes con AKI atribuida a
infecciones bacterianas en este estudio en particular sean
reclasificados como pacientes con AKI-HRS.
Varios estudios recientes han evaluado la frecuencia y
los tipos de IRA en pacientes ingresados en el hospital con
www.nature.com/nrdp

complicaciones de la cirrosis según la nueva definición
de IRA (Caja 2). Los resultados de estos estudios se
resumen en Mesa 1, que incluye la frecuencia de los tipos
más comunes de IRA: IRA inducida por hipovolemia,
ATN y IRA-HRS (Caja 1). El tipo más común de IRA fue la
IRA inducida por hipovolemia, que representó
aproximadamente un tercio de todos los casos de IRA
(27-50%), mientras que la prevalencia de NTA osciló
entre el 14% y el 35%, y la de IRA-HRS osciló entre 15% a
43%. Las diferencias entre los estudios probablemente
sean secundarias a las diferencias en la selección de
pacientes y la causa de la LRA, en particular ATN y HRS.
Mecanismos / fisiopatología
La fisiopatología de AKI-HRS se relaciona principalmente con
alteraciones en la circulación arterial secundarias a la
existencia de hipertensión portal (un aumento de la presión
arterial dentro del sistema venoso portal), que es
característica de la cirrosis avanzada. Estudios recientes
sugieren que un estado inflamatorio sistémico, con un
Recuadro 1 | Términos clave del
glosario lesión renal aguda (aKi)
una reducción aguda de la tasa de filtración glomerular (GFr), como lo indica un aumento de
creatinina sérica durante 48 horas.
Enfermedad renal crónica (ERC)
Reducción crónica de la GFr, definida de acuerdo con los criterios de la enfermedad renal que
mejora los resultados globales (KDiGO) como aGFr (estimado a partir de la creatinina sérica).
<60 ml / min / 1,73 m2 durante> 3 meses.
aKi-síndrome hepatorrenal (Hrs)
un tipo específico de aKi visto en pacientes con cirrosis avanzada, que ahora se define
por los nuevos criterios establecidos por el KDIGO.
ERC-horas
un tipo específico de ERC que solo ocurre en cirrosis caracterizada por deterioro crónico de
la función renal y ausencia de signos sugestivos de enfermedad renal intrínseca (por
ejemplo, hematuria, proteinuria y ecografía renal anormal).
Tipo 1 Hrs
Terminología antigua que se refiere a un deterioro repentino de la función renal, que es
característico de los pacientes con cirrosis y ascitis, definido por un aumento del 100%
en suero creatinina a un valor>2,5 mg / dl (221 µmol / l) en <2 semanas. este término todavía se usa
comúnmente en la práctica clínica y se usó en todos los estudios sobre la terapia de Hrs.
Tipo 2 horas
Terminología antigua que se refiere al deterioro crónico de la función renal, característico de los
pacientes con cirrosis y ascitis, definido por un aumento persistente de creatinina sérica> 1,5 mg / dl
(133 µprostituta). este término ha sido sustituido por CKD-Hrs. Sin embargo, todavía se usa
comúnmente en la práctica clínica y se usó en todos los estudios sobre la terapia de Hrs.
Cirrosis
Enfermedad crónica del hígado caracterizada por inflamación y fibrosis hepática causada por el
aumento de la síntesis de colágeno. La cirrosis se desarrolla después de varios años de lesión
hepática continua y puede asociarse con varios factores etiológicos, por ejemplo, hepatitis Cor,
infección por virus de la hepatitis B, consumo crónico de alcohol y enfermedad del hígado graso no
alcohólico.
AKi inducida por hipovolemia
un deterioro agudo de la función renal causado por hipovolemia asociada con pérdidas de
líquidos en los días previos al desarrollo de aKi (que puede ser causado por sobrediuresis,
diarrea o hemorragia gastrointestinal).
aKi-necrosis tubular aguda
un deterioro agudo de la función renal causado por necrosis o disfunción de los
túbulos renales, que generalmente se asocia con la presencia de shock o tratamiento
con agentes nefrotóxicos.
Reseñas de la naturaleza | Cebadores de enfermedades | citación del artículo iD: (2018) 4:23
Pr imer
aumento en la liberación de mediadores inflamatorios,
juega un papel en la disfunción circulatoria y renal
observada en el SHR.
Disfunción circulatoria
Una gran cantidad de evidencia indica que el deterioro
de la función circulatoria tiene un papel clave en el
desarrollo del SHR1,9,20-22. En 1988, se propuso la 'teoría de
la vasodilatación arterial' como explicación del deterioro
circulatorio que se produce en pacientes con cirrosis.21.
Este deterioro se asocia con hipertensión portal y
miocardiopatía cirrótica (una afección cardíaca que
ocurre en pacientes con cirrosis, que se caracteriza por
disfunción diastólica, una respuesta sistólica alterada al
estrés físico y anomalías electrofisiológicas), que son
características de la cirrosis avanzada.
La teoría de la vasodilatación arterial y la hiper-
tensión. Según la teoría de la vasodilatación arterial, la
hipertensión portal, que se asocia con cirrosis, provoca
vasodilatación arterial esplácnica, que a su vez desencadena una
disfunción circulatoria sistémica. En la cirrosis, la vasodilatación
es causada por una mayor producción y actividad de varios
vasodilatadores, incluido el óxido nítrico (NO), el monóxido de
carbono y los endocannabinoides endógenos.1,9,23-25. El papel
patogénico de estos factores vasodilatadores se ha investigado
en modelos animales de cirrosis; La prueba de su papel en la
enfermedad humana se basa principalmente en la correlación
entre el aumento de los niveles plasmáticos y el estado de la
enfermedad. La vasodilatación arterial esplácnica conduce a una
disminución de la resistencia vascular y, como consecuencia, a
una reducción del volumen sanguíneo arterial efectivo y de la
presión arterial. En etapas tempranas de la cirrosis hepática
(como cirrosis compensada asintomática), la hipertensión portal
y la vasodilatación arterial esplácnica son moderadas y, por lo
tanto, la disminución de la resistencia vascular también es
moderada y los efectos sobre la presión arterial son
contrarrestados por un aumento de la salida cardíaca, que
mantiene la presión arterial dentro del rango normal. Por el
contrario, en la cirrosis avanzada, La vasodilatación arterial
esplácnica se vuelve muy severa y conduce a una marcada
disminución de la resistencia vascular sistémica. En este punto, el
aumento del gasto cardíaco ya no es capaz de compensar la
disminución de la resistencia vascular sistémica, y se desarrolla
hipovolemia arterial e hipotensión arterial efectivas debido a la
disparidad entre el volumen de sangre intravascular y la
circulación arterial dilatada.9,21-24. Posteriormente, se produce una
respuesta homeostática compensadora que conduce a la
activación de factores de vasoconstricción, como el sistema
renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), el sistema nervioso
simpático (SNS) y, en etapas posteriores, la secreción no
osmótica de arginina vasopresina, que tiene como objetivo
mantener la presión arterial dentro del rango normal. Estos
sistemas de vasoconstricción ayudan a mantener el volumen
sanguíneo arterial efectivo y la presión arterial cerca de los
límites normales; sin embargo, también tienen efectos
perjudiciales sobre la función renal, que resultan en retención
renal de sodio, deterioro de la excreción de agua libre de solutos
y, en etapas tardías, vasoconstricción renal marcada con una
disminución subsecuente de la TFG, causando
HORAS9,21-27 (Higo. 1).
3
Pr imer
Existe una gran cantidad de evidencia que muestra que los
pacientes con SHR tienen niveles altos de actividad de la renina
plasmática, que es un marcador del RAAS, y concentraciones
altas de noradrenalina en plasma, que es un indicador de
hiperactividad del SNS.9,26,27. Además, el hecho de que los
fármacos vasoconstrictores que actúan sobre la circulación
arterial esplácnica son eficaces en el tratamiento del SHR
proporcionan una fuerte evidencia del papel de la disfunción
circulatoria en la fisiopatología del SHR.28-30.
Efectos de la miocardiopatía cirrótica sobre el sistema circulatorio y
disfunción renal. Como se describió anteriormente, los
pacientes con cirrosis avanzada tienen un gasto cardíaco
aumentado, cuyo objetivo es compensar la disminución del
volumen sanguíneo arterial efectivo y mantener la presión
arterial. Sin embargo, existe evidencia que muestra que a
medida que la cirrosis avanza, el gasto cardíaco puede
disminuir y contribuir a la reducción del volumen sanguíneo
arterial efectivo.31-34. Se cree que la disminución del gasto
cardíaco es una consecuencia de la miocardiopatía cirrótica.
33. La disfunción diastólica puede estar presente en hasta 50
a 60% de los pacientes con cirrosis; Sin embargo, no se ha
demostrado una relación patogénica entre la disfunción
diastólica y el deterioro de la función circulatoria o el
desarrollo de SHR.35. Por el contrario, existen datos que
indican una relación entre una disminución del gasto
cardíaco, el desarrollo de subperfusión renal y la aparición
de SHR. Por ejemplo, los datos de un estudio que
investigaba la hemodinámica sistémica y la actividad de los
sistemas vasoactivos en pacientes con cirrosis con o sin HRS
mostraron que el desarrollo de HRS se asoció con una
disminución de la presión arterial media, junto con una
reducción del gasto cardíaco y un aumento de la
concentración plasmática. actividad de renina y
concentraciones de noradrenina32. En otro informe, en
pacientes con cirrosis y peritonitis bacteriana espontánea,
que es el desarrollo espontáneo de infección en el líquido
ascítico, los que desarrollaron SHR tenían un gasto cardíaco
significativamente menor en el momento del diagnóstico.
Recuadro 2 | una nueva definición de aKi en cirrosis
el Club internacional de ascitis-lesión renal aguda (iCa-aKi) adaptó la definición de lesión renal aguda
(aKi) para mejorar los resultados globales de la enfermedad renal (KDiGO)5 ser útil en el contexto de
la cirrosis, es decir, para definir el síndrome hepatorrenal (Hrs). La característica clave de la definición
adaptada es que se acorta el período de tiempo para que los cambios en la creatinina sérica se hagan
evidentes, y el aumento de la creatinina sérica debe medirse con respecto a una línea de base de
modo que se puedan rastrear los cambios sutiles.
La creatinina sérica basal se define como un valor de creatinina sérica obtenido en los 3 meses
anteriores. pacientes hospitalizados con más de un valor obtenido dentro de la anterior
3 meses, se debe utilizar el valor más cercano al tiempo de ingreso al hospital. Pacientes hospitalizados
sin un valor de creatinina sérica previa, la creatinina sérica al ingreso debe
ser utilizado como línea de base.
aKi tiene cuatro etapas:
• etapa 1a: aumento de creatinina sérica ≥0,3 mg / dl (26,5 μmol / l) a un valor inferior a 1,5 mg /
dl (133 µmol / l) desde el inicio en el momento del diagnóstico de aKi.
• estadio 1B: aumento de creatinina sérica≥0,3 mg / dl (26,5 μmol / l) a un valor
≥1,5 mg / día (133 µmol / l) desde el inicio en el momento del diagnóstico de aKi.
• estadio 2: un aumento de creatinina sérica mayor de dos a tres veces con respecto al valor inicial.
• Etapa 3: un aumento de creatinina sérica superior al triple del valor inicial o
creatinina sérica. ≥4,0 mg / dl (353,6 μmol / l) con un aumento agudo≥0,3 mg / dl
(26,5 μmol / l) o el inicio de la terapia de reemplazo renal.
4 | citación del artículo iD: (2018) 4:23
de peritonitis bacteriana espontánea que aquellos pacientes que
no desarrollaron SHR31. Además, otro estudio mostró que el gasto
cardíaco bajo se asoció con un flujo sanguíneo renal y una tasa
de filtración glomerulares bajos y niveles altos de creatinina
sérica. Curiosamente, los pacientes con índice cardíaco bajo (<1,5
l / min / m2) tenían una mayor probabilidad de desarrollar SHR y
menores supervivencias a los 3 y 12 meses que aquellos con un
índice cardíaco más alto. Por lo tanto, parece que el deterioro de
la función cardíaca puede ser un factor que contribuya a la
disfunción circulatoria y a la reducción de la perfusión renal que
conduce a HRS (Higo. 1).
Vasoconstricción renal
El sello fisiopatológico del SHR es la vasoconstricción de
la circulación renal.1,9,20,22. La existencia de
vasoconstricción marcada en los riñones de pacientes
con SHR con una reducción característica de la perfusión
cortical renal se ha demostrado con una variedad de
métodos, que incluyen arteriografía renal, técnica de
lavado Xe, excreción de ácido paraaminohipúrico y
ecografía Doppler dúplex.9,22,36-40.
El mecanismo de vasoconstricción renal es
probablemente multifactorial y puede implicar cambios
en la hemodinámica sistémica, la activación de factores
vasoconstrictores y la supresión de factores
vasodilatadores que actúan sobre la circulación renal. La
evaluación del papel potencial de factores vasoactivos
específicos ha sido problemática debido a las
dificultades intrínsecas de realizar investigaciones
fisiopatológicas en humanos. Además, la investigación
de los factores patogénicos del SHR se ha visto
obstaculizada por la falta de un buen modelo animal de
SHR. La angiotensina II es uno de los mediadores
potenciales de la vasoconstricción renal a través de la
activación del RAAS. Varias líneas de evidencia apoyan
un papel para este sistema. Primero, estudios
transversales, así como estudios longitudinales,26,32,41. En
segundo lugar, las condiciones clínicas que actúan como
desencadenantes del SHR, como la peritonitis
bacteriana espontánea, se asocian con una activación
marcada del RAAS que se correlaciona con el desarrollo
del SHR; Curiosamente, las maniobras que previenen
esta hiperactividad del RAAS, como la administración de
albúmina, están asociadas con un menor riesgo de SHR.
42. En tercer lugar, en pacientes con SHR asociado con
infección, la actividad del RAAS predice la reversibilidad
del SHR; Los pacientes con mayor actividad del RAAS
tienen una menor probabilidad de reversibilidad del
HRS que aquellos con menor actividad.43. En cuarto
lugar, la resolución del HRS en respuesta a la
terlipresina (que es un vasoconstrictor) y la albúmina,
que se caracteriza por un marcado aumento del flujo
sanguíneo renal y la TFG, se asocia con una marcada
supresión de la actividad del RAAS.44.
Otro sistema vasoconstrictor que puede desempeñar un
papel en la patogenia de la vasoconstricción renal en el SHR es el
SNS. Los niveles plasmáticos de noradrenalina aumentan
notablemente en pacientes con SHR en comparación con los
niveles en pacientes con ascitis que tienen función renal normal.
Además, los niveles de noradrenalina se correlacionan
inversamente con la TFG27. Además, espontáneo
www.nature.com/nrdp

| estudio ence un d Causas de aKi en pacientes con c irrhosi s
tabla 1 El
preval
Fagundes et al., 2013
Pianoet al., 2013
Belcher et al., 2014
Alegretti et al., 2015
Tandonet al., 2017
Huelinet al., 2017
Todos los pacientes con cirrosis habían sido hospitalizados por complicaciones de la enfermedad. AKI, lesión
renal aguda; ATN, necrosis tubular aguda; HRS, síndrome hepatorrenal; ND, no determinado.
aLos estudios incluyeron solo pacientes con cirrosis e IRA.
Reseñas de la naturaleza | Cebadores de enfermedades | citación del artículo iD: (2018) 4:23
norte aKi Prevalencia Causas de aKi
(%)
Hipovolemia aTN
(%) (%)
375 47 35
DAKOTA DEL NORTE
233 27 36
DAKOTA DEL NORTE
110a DAKOTA DEL NORTE 50 35
120a DAKOTA DEL NORTE 33 29
4.733 36 DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE
547 53 27 14
o la resolución inducida terapéuticamente del HRS está asociada
atado con una marcada supresión de la hiperactividad del SNS43,44.
Desafortunadamente, no ha sido posible evaluar los efectos
renales del bloqueo del SRAA y el bloqueo de la actividad del
SNS en pacientes con SHR porque el bloqueo de estos
sistemas en pacientes con cirrosis se asocia con hipotensión
arterial marcada debido al efecto vasoconstrictor de estos
sistemas en la circulación arterial sistémica45. Se han
propuesto otros factores vasoconstrictores con un papel
potencial en la vasoconstricción renal en el SHR,
específicamente endotelina y cisteinil leucotrienos.46,47. Se
propuso un posible papel de la endotelina sobre la base del
aumento de los niveles plasmáticos en pacientes con SHR46.
Sin embargo, la administración de un antagonista específico
de los receptores de endotelina no mejoró la TFG en
pacientes con SHR, lo que sugiere que la endotelina no tiene
un papel patogénico importante.48.
Una posibilidad alternativa, aunque no mutuamente excluyente,
asociada con un aumento de la actividad y / o producción de factores
vasoconstrictores que inducen la vasoconstricción renal en el SRH es la
existencia de una producción reducida de vasodilatadores renales
endógenos, particularmente prostaglandinas. Las prostaglandinas,
que son mediadores de lípidos producidos por la mayoría de las
células humanas nucleadas, tienen efectos vasodilatadores sobre la
circulación renal y pueden actuar compensando los efectos
vasoconstrictores mejorados de la
RAAS y el SNS. Curiosamente,
prostaglandina E aumenta en la producción
pacientes con renal de
descompensación. 2
cirrosis41 y puede tener un papel protector. El apoyo a este
modelo se deriva principalmente del hecho de que el
tratamiento con AINE, que inhiben la síntesis de
prostaglandinas, conduce al desarrollo de LRA, que se
asemeja al SHR, en muchos pacientes con cirrosis y ascitis.49.
En individuos sanos, la autorregulación renal mantiene un
flujo sanguíneo renal constante independientemente de las
fluctuaciones de la presión arterial. Sin embargo, los pacientes
con cirrosis avanzada tienen un desplazamiento hacia la derecha
de la curva de autorregulación renal, lo que significa que para la
misma presión de perfusión renal, el flujo sanguíneo renal es
menor que el de los pacientes con cirrosis compensada y los
sujetos sanos. Este efecto, probablemente relacionado con el
aumento de la actividad del SNS, puede ser responsable, al
menos en parte, del mayor riesgo que tienen los pacientes con
cirrosis avanzada de desarrollar LRA en general y SHR en
particular.50.
Pr imer
Inflamación sistémica
En los últimos años, se ha acumulado evidencia que indica que la
refs cirrosis descompensada se asocia con inflamación sistémica
Horas persistente, que puede desempeñar un papel importante en la
(%) progresión de la cirrosis y el desarrollo de complicaciones,
18
14
incluido el SHR.51,52. La cirrosis descompensada se asocia con un
aumento de los niveles séricos de proteína C reactiva y un
43
18
aumento del recuento de leucocitos, que aumentan en paralelo
15 10
con la gravedad de la enfermedad, independientemente de la
30 17
presencia de infecciones.53,54. Además, los pacientes con cirrosis
avanzada presentan niveles séricos elevados de citocinas
DAKOTA DEL NORTE
13
proinflamatorias, como IL-6, IL-8 y factor de necrosis tumoral
32 dieciséis
(TNF), entre otros, y marcadores de estrés oxidativo (como
albúmina oxidada).51,52,55. Los niveles de todos estos marcadores
inflamatorios aumentan en paralelo con la gravedad de la
enfermedad y son los pacientes hospitalizados más altos con
insuficiencia hepática aguda sobre crónica (ACLF), que es un
síndrome que se caracteriza por la presencia de fallas orgánicas
múltiples, en el que la insuficiencia renal es una de las fallas
orgánicas más frecuentes con marcado impacto pronóstico56-58.
Los pacientes con cirrosis avanzada muestran una
translocación bacteriana del intestino a los ganglios linfáticos
mesentéricos, que se asocia con un aumento de los niveles de
citocinas proinflamatorias.59, particularmente IL-6 y TNF56,57.
Sin embargo, se desconoce el papel patogénico de cada
citocina específica que aumenta en la cirrosis. En
general, se plantea la hipótesis de que los patrones
moleculares asociados a patógenos (PAMP) (por
ejemplo, lipopolisacárido) que se derivan de la
translocación bacteriana o infecciones bacterianas o
patrones moleculares asociados a daños (DAMP) (por
ejemplo, la proteína del grupo de alta movilidad B1
( HMGB1), proteínas de choque térmico (HSP) y ácido
hialurónico) que se liberan del hígado lesionado pueden
activar los receptores de reconocimiento de patrones
presentes en las células inmunes innatas circulantes, lo
que lleva a la activación de las células inmunitarias y el
consiguiente desarrollo de una respuesta inflamatoria.
Sin embargo, aún no se ha demostrado la función
patogénica específica de los DAMP. Mediadores
inflamatorios, en particular citocinas que actúan sobre
las células del músculo liso vascular,52 (Higos 1,2).
Un papel potencial de exacerbación de las infecciones bacterianas. Para
Hasta la fecha, la evidencia de la relación entre la inflamación y el
desarrollo de SHR se deriva de estudios clínicos. Es importante
destacar que las infecciones bacterianas son uno de los principales
desencadenantes del SHR en pacientes con cirrosis. Aunque la
peritonitis bacteriana espontánea es el principal factor precipitante del
SHR, cualquier tipo de infección en pacientes con cirrosis puede
desencadenar el desarrollo de SHR.42,43,60-64. En ausencia de reemplazo
de volumen por la administración de albúmina (ver más abajo), hasta
el 30% de los pacientes con peritonitis bacteriana espontánea
desarrollan HRS2,42,60,61,sesenta y cinco. Sin embargo, las infecciones
bacterianas distintas de la peritonitis bacteriana espontánea también
pueden desencadenar el SHR y, por lo tanto, todos los pacientes con
cirrosis que tienen una infección bacteriana deben ser monitoreados
de cerca por el posible desarrollo de SHR.43,62-64.
Curiosamente, los pacientes con peritonitis bacteriana
espontánea que desarrollan HRS muestran niveles séricos
significativamente más altos de IL-6 y TNF que los pacientes con
peritonitis bacteriana espontánea que no desarrollan HRS.61.
5
Pr imer

Además, el aumento de los niveles de citocinas se asocia con un
aumento de mediadores vasodilatadores, como el NO y el
monóxido de carbono.66,67. Estos hallazgos sugieren que en el
contexto del mismo factor precipitante, como una infección
bacteriana, un estado inflamatorio sistémico más alto conduce al
desarrollo de SHR, y este efecto podría estar relacionado con un
deterioro adicional del estado vasodilatador. Un estudio
prospectivo que investigó la relación entre el estado inflamatorio
y la IAK en la cirrosis mostró que casi todos los pacientes con
SHR (78%) tenían una infección bacteriana o un síndrome de
respuesta inflamatoria sistémica definido como dos o más de las
siguientes variables:
temperatura> 38 ° C o ≤36 ° C; frecuencia cardíaca de ≥90 latidos por
minuto; frecuencia respiratoria de ≥20 respiraciones por minuto,
presión arterial parcial de dióxido de carbono de ≤32 mmHg o el uso
de ventilación mecánica; o un recuento de glóbulos blancos de
≥12.000 / mm3 o≤4.000 / mm3 o un recuento diferencial que muestra>
10% de formas inmaduras68. Por el contrario, solo el 14% de los
pacientes con IRA prerrenal tenían una infección bacteriana o un
síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.68.
Curiosamente, casi un tercio de los pacientes con SHR tienen
síndrome de respuesta inflamatoria sistémica sin evidencia de
infección bacteriana, lo que indica que la respuesta inflamatoria,
independientemente de la presencia de

Avanzado
cirrosis

Hipertensión portal

Cirrótico Mediadores vasodilatadores Bacteriano

cardiomiopatía (NO, CO y translocación
endocannabinoides) (PAMP)
HUMEDADES

(HMGB1, HSP y
↓ Salida cardíaca Vasodilatación arterial esplácnica ácido hialurónico)

Disminuido
vascular
resistencia Inflamatorio
mediadores y / o
vasodilatador
Hipovolemia arterial eficaz Activación de
factores (IL-6,
células inmunes
TNF, endotoxina)
Activación de factores vasoconstrictores. Respuesta inflamatoria
• RAAS
• SNS
• AVP

Vasoconstricción renal Mediadores inflamatorios

(citocinas, quimiocinas
GFR disminuida y no)

↑ Prostaglandinas
Insuficiencia renal
Riñón
autorregulación
tejido
¿lesión?

Fig. 1 | Factores involucrados en la patogénesis de Hrs. La disfunción circulatoria es el mecanismo clave involucrado en la
fisiopatología del síndrome hepatorrenal (SHR). Los pacientes con cirrosis avanzada presentan una marcada arteria esplácnica.
vasodilatación desencadenada por hipertensión portal. La vasodilatación esplácnica conduce a una disminución de la resistencia vascular
sistémica que, en esta etapa, no puede compensarse con el gasto cardíaco y, por lo tanto, se desarrolla una hipovolemia arterial efectiva. En
consecuencia, hay activación de sistemas vasoconstrictores endógenos. La intensa activación de estos sistemas conduce a una vasoconstricción
renal marcada, lo que induce una disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG) y el desarrollo de SHR.
En esta etapa avanzada de la cirrosis, la evidencia muestra que hay una disminución del gasto cardíaco, que también puede contribuir a la
disminución del volumen sanguíneo arterial ineficaz. Existe evidencia creciente que sugiere que la inflamación sistémica también juega un papel
importante en la fisiopatología del SHR. Se plantea la hipótesis de que los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) y los patrones
moleculares asociados a daños (DAMP) que se derivan de la translocación bacteriana y del hígado lesionado, respectivamente, pueden activar
las células inmunitarias innatas circulantes, lo que lleva al desarrollo de una respuesta inflamatoria marcada. Los mediadores inflamatorios
conducirían a un mayor deterioro de la disfunción circulatoria y, eventualmente, también podrían
causó daño directo al tejido renal, pero esto no ha sido demostrado. Por último, los factores locales, como el deterioro de los riñones
autorregulación, también puede desempeñar un papel. AVP, arginina vasopresina; CO, monóxido de carbono; HMGB1, groupbox 1 de alta
movilidad; HSP, proteínas de choque térmico; NO, óxido nítrico; RAAS, sistema renina-angiotensina-aldosterona; SNS, sistema nervioso
simpático; TNF, factor de necrosis tumoral.

6 | citación del artículo iD: (2018) 4:23 www.nature.com/nrdp

 Pr imer

Gastrointestinal
tracto

Avanzado HUMEDADES PAMP

cirrosis (productos de hígado lesionado) (de translocación bacteriana)

• Fagocitosis TLR (TLR2, TLR4 y TLR9) • Interferón

• ROS • IL-17
• IL-22
Neutrófilos monocitos dendríticos célula T
celda +
• Citocinas (IL-1, IL-6, IL-8 y TNF)
• Quimiocinas

• Reclutamiento celular
• Activación endotelial
• Vasodilatación
Vaso sanguíneo

Fig. 2 | mediadores inflamatorios y vías que pueden afectar la circulación. La figura resume los mecanismos potencialmente implicados en la
reacción inflamatoria sistémica presente en pacientes con cirrosis avanzada. Se plantea la hipótesis de que los productos bacterianos (patrones
moleculares asociados a patógenos (PAMP)) derivados de la translocación bacteriana y / o patrones moleculares asociados a daños (DAMP) (es
decir, grupos de alta movilidad)upbox 1 (HMGB1), proteínas de choque térmico (HSP), ATP y ácido hialurónico) de las células hepáticas lesionadas
pueden activar los receptores de reconocimiento de patrones, en particular los receptores tipo Toll (TLR). Los receptores de reconocimiento de
patrones se expresan principalmente en monocitos y macrófagos, neutrófilos y células dendríticas, se activan con la estimulación y
desencadenan el proceso inflamatorio que conduce a la liberación de proinflamatorios.
citocinas y quimiocinas. Algunas citocinas tienen efectos autocrinos, lo que lleva a una mayor activación de monocitos y neutrófilos.
y cuando se secretan en grandes cantidades, también tienen efectos endocrinos que conducen a la producción de proteínas de fase aguda en el hígado. Las
células presentadoras de antígenos, como las células dendríticas, también conducirán a la activación de las células T. La producción de citoquinas conducirá
a la activación de las células endoteliales, aumentando la permeabilidad vascular e induciendo fuga capilar y vasodilatación.
Las quimiocinas participarán principalmente en el reclutamiento de células inmunitarias en el lugar de la lesión. Entre las células reclutadas, los neutrófilos
desempeñarán un papel clave en la fagocitosis y la destrucción de patógenos. ROS, especies reactivas de oxígeno; TNF, factor de necrosis tumoral.

Infección bacteriana, es frecuente en el contexto del SHR y
puede estar involucrada en su fisiopatología.68.
¿Un efecto circulatorio o inmunopatología renal directa?
La evidencia respalda la existencia de una intensa reacción
inflamatoria sistémica en pacientes con cirrosis avanzada,
que se asocia con resultados clínicos negativos, incluido el
SHR y la mortalidad.51,52. Sin embargo, no está claro si la
respuesta inflamatoria excesiva contribuye al SHR a través
de un mayor deterioro de la función circulatoria o por
efectos directos sobre la circulación renal, o ambos, o por
efectos sobre otras estructuras.
En los últimos años, ha estado disponible más
información sobre el papel de la inflamación sistémica y el
desarrollo de complicaciones de la cirrosis en el contexto de
ACLF (según la definición de ACLF establecida en el estudio
CANONIC)69. El ACLF se caracteriza principalmente por el
desarrollo de fallas de órganos extrahepáticos, incluido el
riñón.56. Varios estudios muestran que los pacientes con
ACLF presentan una reacción inflamatoria sistémica
marcada en comparación con pacientes con cirrosis
descompensada sin ACLF.56-58. Además, se ha demostrado
que los niveles séricos de citocinas proinflamatorias están
asociados con el número de fallos orgánicos y la mortalidad.
Específicamente, los niveles de IL-6 e IL-8 y albúmina
humana oxidada están elevados en pacientes con ACLF (en
comparación con individuos sanos y pacientes con cirrosis
sin ACLF) y se correlacionan con insuficiencia renal.56,57.
Los niveles de marcadores inflamatorios en pacientes
con ACLF son muy similares a los descritos en pacientes
con sepsis70-72. Por lo tanto, podría plantearse la hipótesis de que una
infección confirmada o sospechada más un síndrome de respuesta
inflamatoria sistémica puede conducir a una disfunción orgánica,
como es el caso de la sepsis. La reacción inflamatoria excesiva podría
conducir a un daño directo de células y tejidos por mediadores
inflamatorios, que es un mecanismo conocido como inmunopatología,
que causa insuficiencia orgánica (Higo. 1).
Sin embargo, hasta la fecha, todavía no hay datos suficientes que
respalden esta hipótesis. Por lo tanto, se necesitan más
investigaciones para aclarar aún más el papel de la inflamación
en la fisiopatología del SHR.
Otros factores precipitantes
Aunque menos frecuentes, los factores desencadenantes del
desarrollo de SHR distintos de las infecciones bacterianas son la
paracentesis de gran volumen (la eliminación del líquido ascítico de
pacientes con cirrosis descompensada) y la hemorragia
gastrointestinal. La paracentesis de gran volumen puede conducir al
desarrollo de SHR en ~ 15% de los pacientes si no se administra
albúmina intravenosa (un tratamiento y medida preventiva para el
SHR, que se describirá más adelante) concomitantemente.73,74. De
hecho, la prevención del SHR es la principal indicación para la
administración de albúmina después de una paracentesis de gran
volumen. El desarrollo de SHR después de una hemorragia
gastrointestinal es poco común. En este contexto, la LRA suele estar
relacionada con la LRA inducida por hipovolemia o la NTA asociada
con el shock hipovolémico más que con el SHR.75. Los mecanismos por
los cuales la paracentesis de gran volumen y la hemorragia
gastrointestinal causan AKI-HRS probablemente estén relacionados
con un deterioro de la

Reseñas de la naturaleza | Cebadores de enfermedades | citación del artículo iD: (2018) 4:23 7
Pr imer
Recuadro 3 | Criterios diagnósticos de Hrs
Criterios diagnósticos clásicos del síndrome hepatorrenal (Hrs)a
• Cirrosis con ascitis
• creatinina en suero> 1,5 mg / dl (> 133 mmol / l)
• No hay mejoría de la creatinina sérica (disminución a un nivel de ≤1,5 mg / dl) después de al menos
2 días con abstinencia de diuréticos y expansión de volumen con albúmina
• ausencia de shock
• Sin tratamiento actual o reciente con fármacos nefrotóxicos
• ausencia de enfermedad renal parenquimatosa. La enfermedad renal parenquimatosa está
indicada por proteinuria (> 500 mg / día), microhematuria (> 50 glóbulos rojos por campo de gran
aumento) y / o ecografía renal anormal
Nuevos criterios diagnósticos de lesión renal aguda (aKi) -Hrsa
• Cirrosis con ascitis
• Diagnóstico de aKi según los criterios del Club internacional de ascitis-lesión renal
aguda (iCa-aKi)
• Sin respuesta después de 2 días consecutivos de retirada de diuréticos y expansión del volumen
plasmático con albúmina.
• ausencia de shock
• Sin uso actual o reciente de fármacos nefrotóxicos (NsaiD, aminoglucósidos o medios de contraste
yodados)
• No hay signos de lesión renal estructural. La lesión renal estructural está indicada por
proteinuria (> 500 mg / día), microhematuria (> 50 glóbulos rojos por campo de gran
aumento) y / o ecografía renal anormal.
aLos criterios de diagnóstico son de definiciones enreFs4,5.
circulación arterial; sin embargo, un componente inflamatorio también
puede desempeñar un papel76,77.
Diagnóstico, cribado y prevención
Diagnóstico
Los primeros criterios de diagnóstico de SHR fueron propuestos
por el Club Internacional de Ascitis (ICA) en 1996 y
posteriormente modificados en 2007 (reFs4,78). La modificación
posterior permitió el diagnóstico de SHR en pacientes con
infecciones bacterianas en curso en ausencia de shock séptico.78
(Caja 3). En general, estos criterios "clásicos" se basaron en los
siguientes criterios: primero, la presencia de cirrosis
descompensada, segundo, creatinina sérica superior a un valor
de corte de> 1,5 mg / dl); y tercero, la exclusión de otras causas
específicas de insuficiencia renal, particularmente insuficiencia
renal inducida por hipovolemia y ATN. Sin embargo, estos
criterios tenían dos problemas de dominio. La primera fue que
no tuvieron en cuenta los cambios en la creatinina sérica con
respecto a los valores previos en el mismo paciente, que son
fundamentales para distinguir entre FRA y ERC. La segunda fue
que se utilizó creatinina sérica> 1,5 mg / dl para identificar a los
pacientes que ya tenían una TFG notablemente reducida (TFG
aproximada <30 ml / min / 1,73 m2),
por lo tanto, identificar demasiado tarde a aquellos que ya han
desarrollado una enfermedad renal. Para solucionar estos problemas,
la comunidad de hepatología decidió adecuar los criterios propuestos
por el KDIGO, que se basan en pequeños cambios de los niveles de
creatinina sérica con respecto a los valores basales en un corto
período de tiempo.79, para la definición y estadificación de la LRA en
pacientes con cirrosis (Caja 2).
Algunos factores pueden influir en los niveles de creatinina sérica, en
particular el estado nutricional y el sexo.78.
Como se mencionó, varios estudios han confirmado
recientemente la utilidad de estos criterios modificados en la
8 | citación del artículo iD: (2018) 4:23
Evaluación y estadificación de la LRA en cirrosis Por lo tanto, en
10,13-dieciséis,18,80,81.
el contexto de la nueva definición de LRA en cirrosis, también se
ha modificado la definición de SHR. El único cambio que se ha
realizado a la definición clásica de HRS es la eliminación de un
valor de corte de la creatinina sérica, eliminando así el principal
inconveniente de la definición anterior. En consecuencia, la
forma aguda de SHR ha sido rebautizada como AKI-HRS.5 (Cajas 1,2,
3). Estos criterios modificados probablemente conducirán a un
diagnóstico y tratamiento más tempranos del SHR.
Diagnóstico diferencial de SHR. Además de HRS, otros tipos
de LRA puede ocurrir en pacientes con cirrosis, como LRA
inducida por hipovolemia, nefrotoxicidad, NTA o
glomerulonefritis, que deben tratarse de manera diferente1,9
. Además, a pesar del mal pronóstico general de los
pacientes con cirrosis e IRA, se sabe que las diferentes
etiologías de la IRA se asocian con diferentes pronósticos,
siendo la ATN y el HRS las que tienen la peor supervivencia.19.
Por tanto, la exclusión de otras causas de LRA es un paso
clave en el diagnóstico del SHR.
Como se mencionó anteriormente, el SHR sigue siendo
un diagnóstico de exclusión, ya que hasta la fecha no
existen marcadores específicos ni pruebas de laboratorio
para su diagnóstico. El diagnóstico diferencial de las causas
de la LRA puede no ser siempre fácil en la práctica clínica
diaria. El diagnóstico diferencial entre HRS y ATN es
particularmente desafiante, considerando que ambas son
condiciones que generalmente aparecen en pacientes
críticamente enfermos con cirrosis que presentan varias
complicaciones de la enfermedad, en quienes la detección
de factores precipitantes para HRS o ATN puede ser
desafiante. . Además, los biomarcadores urinarios clásicos
como el sodio urinario, la excreción fraccionada de sodio o
la osmolalidad urinaria, que se utilizan en el entorno
nefrológico para el diagnóstico diferencial de la LRA,
también tienen limitaciones en los pacientes con cirrosis, ya
que pueden verse influidos por el tratamiento diurético.4,9,82.
Por tanto, la concentración de sodio en orina no tiene
cabida en el diagnóstico de SHR.
Nuevos biomarcadores urinarios. Existe un requisito de nuevos
biomarcadores objetivos para ayudar en el diagnóstico diferencial del
SHR. En la última década, se ha demostrado que varios biomarcadores
urinarios de daño tubular son potencialmente útiles para el
diagnóstico diferencial de la LRA en la cirrosis.83.
Entre ellos, la lipocalina asociada a la gelatinasa de neutrófilos (NGAL)
(una proteína de tráfico de hierro involucrada en múltiples procesos)
ha mostrado resultados prometedores. Además de NGAL, otros
biomarcadores que han demostrado ser potencialmente útiles son la
citocina proinflamatoria IL-18, molécula de daño renal 1 (KIM-1;
también conocida como HAVCR1), proteína de unión a ácidos grasos
de tipo hepático (L- FABP; también conocido como FABP1) y albúmina84-
89. Su función en los túbulos renales en el contexto de la NTA se
desconoce en gran medida.
Los estudios han demostrado que los niveles de NGAL (uNGAL) en
orina aumentan significativamente en pacientes con NTA en
comparación con los de pacientes con LRA y SHR inducida por
hipovolemia, lo que implica la utilidad de los niveles de uNGAL en el
diagnóstico diferencial de la LRA. Los pacientes con IRA inducida por
hipovolemia muestran los niveles más bajos de uNGAL, que son
similares a los niveles en pacientes sin IRA.
www.nature.com/nrdp

mientras que los pacientes con SHR suelen mostrar niveles
intermedios entre los de los pacientes con LRA inducida por
hipovolemia y los de los pacientes con NTA84,85,87-89.
Curiosamente, estos estudios muestran que los niveles de
uNGAL tienen una muy buena precisión, con un área bajo la
curva característica operativa del receptor (AUROC; por lo
que un valor de 1 indica un predictor perfecto y un valor de
0,5 o menos indica una precisión predictiva deficiente) ≥0,8
para el diagnóstico de NTA frente a otras causas de IRA. Una
limitación de uNGAL es que puede aumentar en el contexto
de infecciones del tracto urinario porque NGAL también se
expresa en leucocitos.90. También se ha informado que otros
biomarcadores urinarios como IL-18, albúmina, KIM-1 y L-
FABP tienen buena precisión en el diagnóstico diferencial de
ATN y HRS, con pacientes con ATN que muestran los valores
más altos y pacientes con HRS que tienen valores
intermedios en comparación con pacientes con IRA inducida
por hipovolemia87,88.
Los resultados de un estudio que investigó un panel de
hasta 12 biomarcadores urinarios diferentes en una serie de
pacientes con cirrosis y LRA mostraron que los
biomarcadores con mejor desempeño son uNGAL e IL-18
(AUROC> 0,95), seguidos de la albuminuria ( AUROC
0,86)88. Por el contrario, KIM-1 mostró una precisión menor
(AUROC0.70), lo que se confirmó en otro estudio.87.
Además, un metanálisis que evaluó el papel de la IL-18 y
la NGAL en orina mostró que los niveles urinarios de
IL-18 y uNGAL tienen una alta precisión diagnóstica para
diferenciar la NTA de otros tipos de IRA.91. El AUROC para
el diagnóstico de ATN fue 0,86 (IC 95% 0,68-0,94) para
NGAL y 0,88 (IC 95% 0,82-0,93) para IL-18 (árbitro.91).
Curiosamente, este metaanálisis también mostró que la NGAL y
la IL-18 eran útiles para predecir la mortalidad a corto plazo en
pacientes con cirrosis.91.
En resumen, en la actualidad, existe una gran cantidad
de evidencia que muestra que los biomarcadores de orina,
en particular NGAL e IL-18, son útiles en el diagnóstico
diferencial de la LRA en la cirrosis y podrían usarse en este
contexto para superar el desafío de diferenciando HRS de
ATN en pacientes con cirrosis. Lo ideal sería realizar estudios
prospectivos para evaluar qué biomarcadores tienen la
mayor precisión y el momento óptimo en el que se deben
medir los biomarcadores, que podría ser inmediatamente
después del diagnóstico de LRA o después de que se haya
evaluado la respuesta a la administración de albúmina (2
días después del diagnóstico) (Caja 3).
Finalmente, la cistatina C es otro biomarcador de potencial
interés en pacientes con cirrosis. Dos estudios han demostrado
que los niveles plasmáticos de cistatina C son predictivos de LRA,
SHR y mortalidad en pacientes hospitalizados por complicaciones
de cirrosis, lo que sugiere que es un buen biomarcador para la
identificación precoz de pacientes con alto riesgo de desarrollar
eventos renales y muerte92,93.
Por el contrario, los niveles urinarios de cistatina C no son
precisos en el diagnóstico diferencial entre NTA y otros tipos
de IRA en la cirrosis.88.
Prevención
El primer paso para la prevención del SHR es el tratamiento o la
prevención de posibles factores desencadenantes que potencialmente
conduzcan al SHR. En pacientes con cirrosis que son tratados por
ascitis mediante paracentesis de gran volumen, intravenosa
Reseñas de la naturaleza | Cebadores de enfermedades | citación del artículo iD: (2018) 4:23
Pr imer
La albúmina siempre debe administrarse para mejorar la función
circulatoria.74. Además, los pacientes con cirrosis avanzada deben
ser monitoreados de cerca y la terapia con antibióticos debe
administrarse muy pronto después del diagnóstico de cualquier
infección bacteriana.74.
En pacientes con cirrosis que desarrollan peritonitis
bacteriana espontánea, la administración de albúmina
intravenosa junto con el tratamiento con antibióticos reduce
notablemente la incidencia de SHR y la mortalidad.42,94. No está
claro si los pacientes con cirrosis con creatinina sérica <1 mg / dl
y bilirrubina sérica (un marcador de lesión hepática) <4 mg / dl
en el momento del diagnóstico de peritonitis bacteriana
espontánea también podrían beneficiarse de la albúmina porque
la incidencia de SHR en estos pacientes es muy importante. bajo95
. Sin embargo, considerando la falta de información suficiente
sobre este grupo particular de pacientes, las guías actuales
recomiendan la administración de albúmina a todos los
pacientes con peritonitis bacteriana espontánea para prevenir el
desarrollo de SHR.74. La administración de albúmina a pacientes
con cirrosis con infecciones bacterianas distintas de la peritonitis
bacteriana espontánea no ha mostrado un beneficio claro en
términos de prevención del SHR o supervivencia.96,97. Por tanto, el
tratamiento con albúmina no está indicado en estos pacientes
para prevenir el SHR.
Por último, el tratamiento a largo plazo con el antibiótico
norfloxacino como profilaxis primaria de la peritonitis
bacteriana espontánea en pacientes con proteína del líquido
ascítico <15 g / l asociado a deterioro de la función hepática
y / o renal (bilirrubina> 3 mg / dl, sodio < 130
miliequivalentes (mEq) / l, Child-Pugh> 10 (una puntuación
de la gravedad de la cirrosis) y / o creatinina sérica> 1,2 mg /
dl) se asocia con una disminución significativa en la
incidencia de SHR y una mayor supervivencia74,98.
Themechanismunder- mentir el efecto beneficioso de la
profilaxis con norfloxacina probablemente está relacionado
con la disminución de la translocación bacteriana del
intestino y la inflamación sistémica, que se sabe que están
relacionados con el deterioro de la función circulatoria, lo
que predispone al paciente al desarrollo de HORAS59.
Gestión
Cuando se diagnostica SHR, se debe iniciar un tratamiento
específico (ver más abajo) lo antes posible porque los pacientes
pueden deteriorarse rápidamente. Además, deben tomarse
medidas de apoyo. El estado clínico de un paciente con SHR,
como el equilibrio de líquidos, la presión arterial y otros signos
vitales, debe controlarse cuidadosamente. En todos los pacientes
debe sospecharse una infección bacteriana concomitante; Todos
los pacientes deben someterse a un cultivo de sangre, orina y
ascitis para diagnosticar una infección, que puede tratarse con
antibióticos de amplio espectro.74. Debe evitarse el uso de
diuréticos y debe realizarse paracentesis terapéutica de bajo
volumen con albúmina para controlar la ascitis, si es necesario.
Aunque no existe un consenso general, parece aconsejable
interrumpir los betabloqueantes (utilizados para prevenir el
sangrado por varices) en pacientes durante el tratamiento de la
peritonitis bacteriana espontánea debido al efecto
potencialmente negativo de los betabloqueantes sobre las
funciones circulatoria y renal.99.
En 2018, debe tenerse en cuenta que la clasificación
tradicional de SHR en dos tipos clínicos ya no es
9
Pr imer
| de manera gradual si la creatinina sérica no disminuye en al
Tabla 2 Ensayos clínicos del uso de vasoconstric
Ensayo clínico aleatorizado Tratamiento
respuesta (%)a
Solanki et al., 2003 Neri et
al., 2008 Martin-Llahi et
al., 2008 Sanyal et al.,
2008
Cavallinet al., 2015D
Boyer et al., 2016
HRS, síndrome hepatorrenal. aRespuesta completa. BSupervivencia global de 15 días. C6 meses en general
supervivencia. DTerlipresina más albúmina versus midodrina y octreótido más albúmina.
10 | citación del artículo iD: (2018) 4:23
tors en la gestión de horas
3 meses en general refs
supervivencia (%)
Terlipresina Placebo Terlipresina Placebo
y/o y/o
control control
42 0 42B 0B
80 19 54 18
43,5 8.7 27 19
34 13 42,9C 37,5C
55,5 4.8 59 43
19,6 13,1 57.7 54,5
aplicado y que todos los ensayos clínicos publicados se basan en estos
criterios antiguos. De hecho, como se mencionó anteriormente, de
acuerdo con los nuevos criterios para el diagnóstico de LRA, la nueva
definición de SHR tipo 1 es 'AKI-HRS' (Cajas 1,2).
En consecuencia, ya no existe un valor de corte de los niveles de
creatinina sérica para el diagnóstico de AKI-HRS y para iniciar el
tratamiento farmacológico.5. No obstante, es aconsejable utilizar
terlipresina en pacientes con AKI-HRS estadio 1B o superior
debido a la falta de información sobre la eficacia y los efectos
secundarios de la terlipresina en AKI-HRS estadio 1. El uso de
estos criterios más nuevos de AKI-HRS en El diagnóstico puede
significar que los pacientes sean diagnosticados y tratados antes.
Aún debe investigarse el impacto del tratamiento anterior sobre
la tasa de respuesta al tratamiento en pacientes con AKI-HRS; no
obstante, seguirá existiendo la necesidad de explicar por qué
fracasa el tratamiento farmacológico en algunos pacientes.
Terapia farmacológica
Vasoconstrictores. Varios ensayos controlados
aleatorizados han demostrado que los vasoconstrictores, en
particular la terlipresina, más la expansión de volumen con
albúmina (ver más abajo) mejoraron significativamente la
función renal en pacientes con SHR.28,29,100-104. La razón
fundamental detrás del uso de vasoconstrictores es
contrarrestar la vasodilatación arterial esplácnica.1,44. La
albúmina contrarresta aún más la reducción del volumen
circulante efectivo y mejora la contractilidad cardíaca.105-107.
Actualmente se dispone de tres tipos de vasoconstrictores
para el tratamiento del SHR: terlipresina, noradrenalina y la
combinación de midodrina y octreótido. La terlipresina es el
vasoconstrictor más investigado en este campo; sin
embargo, se debe enfatizar que los ensayos clínicos
aleatorizados sobre terlipresina y albúmina se basan en
criterios antiguos de tipo 1HRS y no AKI-HRS. Varios estudios
piloto44,108 así como seis ensayos controlados aleatorios28,29,103,
104,109,110 demostró que la combinación de terlipresina más
albúmina es eficaz en el tratamiento del SHR tipo 1 (Mesa 2).
La administración de terlipresina por infusión intravenosa
continua se asocia con una tasa de efectos adversos
significativamente menor que la administración de bolo
intravenoso debido a la necesidad de dosis más bajas.102.
Estos hallazgos probablemente concuerden con el efecto a
corto plazo de la terlipresina sobre la presión portal (3-4
horas). Se debe aumentar la dosis de terlipresina.
menos un 25% con respecto al valor previo al tratamiento
después de 3 días de tratamiento.
El tratamiento con vasoconstrictores más albúmina debe
continuarse hasta que la creatinina sérica alcance un valor
final <1,5 mg / dl, idealmente hasta que esté cerca del valor
basal tomado antes de que ocurriera el deterioro de la
110
función renal. En pacientes sin respuesta o con respuesta
109
parcial (Mesa 2), el tratamiento debe suspenderse dentro de
29 los 14 días. En dos ensayos clínicos controlados
aleatorizados previos realizados en Europa en 2015 y 2016,
28
el 55,5% de los pacientes con SHR tipo 1 mostró una
103
respuesta completa a la terlipresina más albúmina, definida
104
como una reducción de la creatinina sérica en> 50% hasta
un valor final de <1,5 mg / dl102,103.
En comparación con los resultados de los ensayos aleatorizados
anteriores, un ensayo aleatorizado doble ciego grande de 2016 (el
ensayo Reverse) de terlipresina y albúmina en comparación con
placebo y albúmina realizado en los EE. UU. Y Canadá no mostró
diferencias significativas en la tasa de respuesta de ambos brazos de
tratamiento; El 19,6% de los pacientes respondieron al tratamiento en
el grupo de terlipresina y el 13,1% de los pacientes respondieron en el
grupo de placebo.104. Los hallazgos discrepantes entre este estudio y
los estudios previos pueden deberse a diferencias en las poblaciones
de pacientes y al mayor uso de terapias alternativas, particularmente
la terapia de reemplazo renal, en el estudio norteamericano, lo que
impidió un adecuado seguimiento de los pacientes, como se discutió
en otro lugar.111. Sin embargo, un análisis agrupado de los resultados
del ensayo inverso104 y un ensayo previo controlado con placebo
también realizado en los EE. UU.28 mostró una tasa de respuesta de los
pacientes significativamente más alta de terlipresina y albúmina que el
placebo y la albúmina (27% versus 14%; P =0,004)112.
Después de la interrupción de la terlipresina, la recurrencia
del SHR ocurre en <20% de los pacientes con SHR tipo 1, y el
retratamiento con vasoconstrictores y albúmina suele ser
efectivo.74. Los pacientes que responden al tratamiento con
terlipresina más albúmina muestran una mejor supervivencia
que los que no responden al tratamiento; Además, en dos
metanálisis de ensayos controlados aleatorios, el uso de
terlipresina se asoció con una mejora significativa en la
supervivencia a corto plazo.30,113. Este aumento moderado de la
supervivencia puede ser importante en pacientes con SHR que se
encuentran en lista de espera para trasplante de hígado. Por el
contrario, los pacientes con SRH tipo 2 (Caja 1) tienen una alta tasa
de respuesta al tratamiento con terlipresina y albúmina; Sin
embargo, la recurrencia del SHR es bastante común.114. Además,
un estudio de casos y controles reciente no mostró ninguna
diferencia en el resultado después del trasplante de hígado en
pacientes que tenían SHR tipo 2 que fueron tratados o no con
terlipresina.115. Por estos motivos, el SHR tipo 2 no puede
considerarse una indicación para el uso de terlipresina más
albúmina, incluso en pacientes que se encuentran en lista de
espera para trasplante hepático.
Los efectos adversos más comunes del tratamiento con
terlipresina son diarrea y calambres abdominales. También
se han descrito efectos adversos graves, como angina,
arritmias cardíacas, isquemia intestinal, dedo, lengua,
isquemia cutánea del escrotumor e hipertensión grave. Los
pacientes con cardiopatía isquémica y enfermedad vascular
periférica probablemente no deban ser tratados con
terlipresina.74.
www.nature.com/nrdp

Una combinación de dos vasoconstrictores, midodrina (un
fármaco agonista α1) y octreótido (un análogo de la somatostatina),
junto con la infusión de albúmina mostró eficacia en el tratamiento del
SHR tipo 1 en una pequeña serie de pacientes. 116,117.
La midodrina y la octreotida pueden administrarse en dosis
crecientes si no hay respuesta al tratamiento (una reducción
de creatinina sérica de al menos un 25% en comparación
con el valor inicial) al tercer día de tratamiento. La octreotida
generalmente se administra por vía subcutánea, pero
también se puede administrar por vía intravenosa.117. En un
estudio piloto, la combinación de midodrina, octreótido y
albúmina restauró la función renal en ~ 40% de los
pacientes con SHR tipo 1116. Sin embargo, en un ensayo
controlado aleatorio, la combinación de terlipresina y
albúmina fue significativamente más efectiva que la
combinación de midodrina, octreótido y albúmina (mejoría
de la función renal en 70% versus 29%; P =0,01)103.
Se ha investigado la administración de noradrenalina
más albúmina como tratamiento del SHR. En dos pequeños
ensayos aleatorizados en pacientes con SHR tipo 1, la
noradrenalina mostró una eficacia similar a la de la
terlipresina.100,101. El uso de noradrenalina para tratar el SHR
es tentador porque es un fármaco más barato que el
terlipresin; sin embargo, debe administrarse mediante una
vía venosa central y bajo control continuo, por lo que no se
puede utilizar fuera de las unidades de cuidados intensivos.
Por lo tanto, se necesitan más estudios para determinar la
utilidad de este tratamiento.
Albúmina. La expansión de volumen por infusión de
albúmina parece ser crucial para la efectividad del
tratamiento del SHR. Sólo se realizó un estudio en el que se
utilizó terlipresina sola para el tratamiento del SHR; En este
estudio, la eficacia de la terlipresina fue mucho menor que
cuando se usó junto con albúmina.108. Una posible
explicación es que se ha demostrado que una caída en el
gasto cardíaco es un evento crucial en la fisiopatología del
SHR.31,34 y que el gasto cardíaco podría reducirse aún más
por el efecto de la terlipresina118. Por el contrario, la infusión
de albúmina es capaz de mantener o aumentar el gasto
cardíaco incluso en las fases más avanzadas de la
enfermedad hepática.106. La dosis de albúmina administrada
está determinada por el nivel de presión venosa central. Sin
embargo, se está acumulando evidencia de que el aumento
de la resistencia vascular sistémica y el gasto cardíaco
debido a la albúmina también está relacionado con
propiedades de la molécula distintas de la expansión del
volumen plasmático.105,107. Los mecanismos y el papel de
estas acciones quedan fuera del alcance de este Manual; sin
embargo, es importante resaltar que mientras ejercen estas
acciones no oncóticas, las moléculas de albúmina pasan por
cambios postraduccionales que aumentan las propiedades
antioxidantes y antiinflamatorias de la albúmina.55,119. Por
tanto, la concentración previa al tratamiento de albúmina
eficaz endógena o la dosis de albúmina eficaz exógena
administrada podrían ser cruciales para la respuesta del
paciente al tratamiento del SHR.
Antibioticos. Los pacientes con AKI-HRS tienen una alta
probabilidad de tener una infección bacteriana; sin embargo, los
antibióticos se administran solo si el paciente tiene una infección
demostrada o una alta sospecha de infección. Profiláctico
Reseñas de la naturaleza | Cebadores de enfermedades | citación del artículo iD: (2018) 4:23
Pr imer
No se recomiendan antibióticos a menos que se confirme una
infección bacteriana mediante cultivo de sangre, orina o ascitis.
Falta de respuesta. En estudios controlados aleatorios, la
proporción promedio de pacientes que no responden a la
terlipresina es del 54%, con amplias variaciones entre los
estudios (del 20,0% al 80,4%) (Mesa 2). Esta variación puede
estar relacionada, entre otros factores, con diferencias en la
población de pacientes y el uso de terapias alternativas.28,29,
103,104,109,110. Los siguientes deben considerarse como factores
que pueden contribuir a la falta de respuesta al tratamiento
observada en algunos pacientes: el nivel de creatinina sérica
antes del tratamiento, el tipo de SHR (AKI-HRS o CKD-HRS) y
la fisiopatología del SHR.
El nivel previo al tratamiento de creatinina sérica es importante, ya
que se ha demostrado que cuanto mayor es la creatinina sérica basal,
menor es la tasa de respuesta al tratamiento.120. Esto está relacionado
con el hecho de que una mayor creatinina sérica previa al tratamiento
requiere un mayor aumento de la presión arterial para lograr una
respuesta al tratamiento.121.
En cuanto al tipo de FRA-SHR, debe plantearse la hipótesis
de que puede haber algún grado de daño parenquimatoso
en pacientes con SHR. Esta posibilidad surge de dos líneas
de evidencia. Primero, la biopsia renal en pacientes con
cirrosis y disfunción renal muestra que, incluso en ausencia
de proteinuria sustancial, puede haber lesión túbulo-
intersticial, lesión glomerular y vasculitis.122.
En segundo lugar, estudios que han aplicado nuevos
biomarcadores de daño tubular en el diagnóstico diferencial de
LRA (en particular, entre HRS-AKI y ATN)81-89 han mostrado valores
moderadamente aumentados de varios biomarcadores en
pacientes con HRS-AKI en comparación con pacientes con
hipovolemiaAKI. Por tanto, la presencia de algún grado de daño
parenquimatoso puede limitar teóricamente la eficacia del
tratamiento en algunos pacientes con SHR. Sin embargo, esto
aún no se ha demostrado de manera convincente.
Con respecto a la fisiopatología, se ha reconocido
previamente que el SHR implica no solo disfunción
macrovascular sino también disfunción microvascular,
inflamación sistémica y daño tubular directo, particularmente en
el contexto de ACLF. Pacientes hospitalizados con ACLF, el
número de fallas orgánicas, que se asocia con el grado de
inflamación sistémica, afecta la respuesta de AKI-HRS al
tratamiento farmacológico.123,124. Además, la insuficiencia de
órganos no renales puede afectar directamente la respuesta de
los pacientes con SHR a la terlipresina más albúmina. Por
ejemplo, disfunción suprarrenal, que es bastante común en
pacientes con cirrosis o ACLF.125, puede inducir una inestabilidad
hemodinámica sistémica más pronunciada, reduciendo así el
efecto de los vasoconstrictores.
Terapia no farmacológica
Una proporción sustancial de pacientes con cirrosis y AKI-
HRS no responde al tratamiento vasoconstrictor. Con la
excepción del trasplante de hígado, todas las demás
terapias no farmacéuticas que se han probado en el manejo
de AKI-HRS han demostrado ser aplicables a muy pocos
pacientes, con resultados cuestionables. Algunas de estas
terapias se probaron antes de que las terapias
farmacológicas estuvieran disponibles y, ciertamente, no
todos los estudios informan resultados en pacientes que no
responden al tratamiento.
11
Pr imer
Sistema de recirculación de adsorbente molecular. La molec-
El sistema de recirculación adsorbente ular es una forma de
diálisis de albúmina mediante la cual la albúmina recircula
repetidamente para adsorber diversos productos bacterianos y
citocinas que se cree que son responsables de mantener el
estado vasodilatorio de la cirrosis avanzada. Un pequeño estudio
en 2000 mostró reducciones en la creatinina sérica y la
mortalidad cuando se agregó un sistema de recirculación de
adsorbente molecular a la terapia médica estándar para el HRS y
la hemodiafiltración.126. Un ensayo controlado aleatorizado más
reciente de 2010 reclutó a 189 pacientes con ACLF, el 50% de los
cuales tenían SHR tipo 1, y confirmó la reducción de la creatinina
sérica cuando se comparó un sistema de recirculación de
adsorbente molecular con el tratamiento médico estándar. Sin
embargo, no hubo ningún efecto sobre la supervivencia a los 28
días, independientemente de si se evaluó a toda la población del
estudio o al subgrupo de pacientes con SHR tipo 1.127. La
reducción de creatinina sérica se relacionó con la diálisis del
sistema de recirculación adsorbente molecular que funciona
como un sistema muy eficaz para eliminar la creatinina del suero
sin afectar el flujo sanguíneo renal o la TFG.128. Las directrices
clínicas más recientes de la Asociación Europea para el Estudio
del Hígado (EASL) indican que no se recomienda un sistema de
recirculación de adsorbente molecular para el tratamiento del
SHR en la práctica clínica, pero sus posibles efectos beneficiosos
deben investigarse más a fondo.129.
No se ha estudiado específicamente la cuestión de un sistema de
recirculación de adsorbente molecular que elimine los
mediadores inflamatorios en pacientes con AKI-HRS. Esto puede
no ser posible, ya que los filtros usados en la terapia del sistema
de recirculación adsorbente molecular pueden filtrar sólo
moléculas de cierto tamaño, y esto puede ser un factor limitante
en la eliminación de mediadores inflamatorios en pacientes con
AKI-HRS.
Derivación portosistémica intrahepática transyugular. Portal
la hipertensión puede tratarse con el uso de una derivación
portosistémica intrahepática transyugular, un stent que se
coloca mediante un abordaje transyugular dentro del
hígado, que conecta la vena porta con una de las venas
hepáticas. Sin embargo, este procedimiento tiene un uso
limitado como tratamiento para el SHR tipo 1, ya que la
mayoría de estos pacientes también tienen una disfunción
hepática grave. Aunque la reducción de la presión portal
tiene sentido fisiológico en pacientes con AKI-HRS, la
isquemia hepática relativa que sigue inmediatamente a la
inserción de una derivación portosistémica intrahepática
transyugular puede precipitar insuficiencia hepática en
pacientes con reserva hepática marginal. Sin embargo, en
pacientes cuidadosamente seleccionados con SHR tipo 1 y
función hepática relativamente conservada, como pacientes
con enfermedad hepática alcohólica que ahora son
abstinentes o pacientes con hepatitis viral que ha sido
erradicada,117.
Terapia de reemplazo renal. Termoplastia de reemplazo renal
apy (es decir, hemodiálisis) no tiene ningún papel en el
manejo de AKI-HRS en cirrosis como terapia independiente.
Un estudio retrospectivo de 2015 mostró que el uso
rutinario de la terapia de reemplazo renal en pacientes con
cirrosis y SHR tipo 1 que no respondieron a
12 | citación del artículo iD: (2018) 4:23
La terapia vasoconstrictora (es decir, midodrina, noradrenina o
vasopresina) no proporcionó ninguna mejora significativa en la
supervivencia a los 30 o 180 días, pero dio lugar a estancias
hospitalarias significativamente más prolongadas.130. En pacientes que
tienen una causa reversible de insuficiencia hepática, o aquellos que
están incluidos en la lista para un trasplante de hígado, se puede
iniciar la terapia de reemplazo renal hasta la recuperación de la
función hepática o el trasplante de hígado.6.
Trasplante de hígado. El trasplante de hígado es el tratamiento
definitivo para AKI-HRS, ya que elimina la disfunción hepática y
elimina la hipertensión portal, que son los dos mecanismos
patogénicos fundamentales responsables del desarrollo del SHR
tipo 1. Sin embargo, la recuperación de la función renal tras el
trasplante de hígado no es universal.131,132, a pesar de lo que se
informa en la literatura más antigua36,133. Los mecanismos detrás
de esto no están claros, pero la isquemia renal prolongada en
pacientes con AKI-HRS persistente que no responde a la
farmacoterapia puede inducir daño tubular, lo que impide la
recuperación completa de la función renal después del
trasplante de hígado.122.
Los diversos biomarcadores disponibles, que indican daño
tubular renal, podrán definir mejor la probabilidad de
recuperación renal después del trasplante de hígado (ver arriba).
Los pacientes con AKI-HRS que no responde a la farmacoterapia
y que están en la lista de espera de trasplante de hígado deben
recibir terapia de reemplazo renal si se indica. Un estudio
retrospectivo de 2015 que incluyó a un grupo homogéneo de
pacientes con SHR tipo 1 mostró que un período de diálisis
previo al trasplante de> 14 días predecía la no recuperación de la
función renal después del trasplante.131. Por lo tanto, el trasplante
de hígado oportuno es imperativo para la recuperación renal. La
recuperación renal parece ser independiente de la
farmacoterapia.131,134, la necesidad de diálisis previa al trasplante130,
131 o si el hígado del donante es de un donante vivo o de un
cadáver135,136.
Existe un gran debate sobre si los pacientes con SHR tipo 1
deben recibir un trasplante de hígado solo o un trasplante
simultáneo de hígado y riñón. Un estudio retrospectivo que
utilizó la base de datos de United Network for Organ Sharing
encontró que no hubo diferencia en la mortalidad del receptor o
la supervivencia del injerto entre el trasplante de hígado solo y el
trasplante simultáneo de hígado y riñón para pacientes con AKI-
HRS137 cuando un período de diálisis de
> 8 semanas se utilizó como indicación para trasplante
simultáneo de hígado y riñón138. Por lo tanto, los beneficios
renales a largo plazo del trasplante simultáneo de hígado y riñón
para pacientes con SHR tipo 1 aún no se han probado. En 2018,
la política de trasplante simultáneo de hígado y riñón está
evolucionando. Las recomendaciones más recientes para el
trasplante simultáneo de hígado y riñón en los Estados Unidos
incluyen: primero, para pacientes con AKI, una TFG estimada de
≤25ml / min / 1.73m2 durante 6 semanas o un período de diálisis
renal de ≥6 semanas; en segundo lugar, la presencia de ERC en
estadio ≥3B, que equivale a una TFG de <44 ml / min / 1,73 m2
por> 90 días; y tercero, la presencia comórbida de enfermedades
metabólicas139 (Higo. 3). Las guías europeas sugieren que los
pacientes con enfermedad hepática en etapa terminal que
tengan una TFG <30 ml / min / 1,73 m2 o SHR tipo 1 que requiere
terapia de reemplazo renal de> 8-12 semanas y pacientes con
muestras de biopsia renal que revelan
> 30% de fibrosis y glomeruloesclerosis deben recibir
www.nature.com/nrdp

trasplante simultáneo de hígado y riñón74. Las pautas
canadienses son similares a las pautas europeas140.
En pacientes que revierten su SHR tipo 1 con trasplante de hígado,
tanto la función renal como la supervivencia son excelentes, con una
supervivencia> 90% a los 6 meses a 1 año.131,141,
que es comparable a los pacientes sin ninguna forma de IRA que
reciben un trasplante de hígado11.
Calidad de vida
El desarrollo de SHR también se asocia con una supervivencia
deficiente. Los pacientes con SHR tipo 2 tradicional tienen una
mediana de supervivencia de ~ 6 meses, y los pacientes con SHR
tipo 1 en ausencia de tratamiento farmacológico o trasplante de
hígado tienen una mediana de supervivencia de sólo ~ 1 mes.7.
No se han informado estudios sobre la calidad de vida (CV) en
pacientes con SHR. Por lo tanto, esta sección trata sobre la
calidad de vida en pacientes en la fase pre-SHR de la
enfermedad. Los pacientes con enfermedad hepática avanzada
pueden tener complicaciones como ascitis, ictericia,
encefalopatía hepática y hemorragia por varices. La ascitis se
asocia con deterioro de la calidad de vida y reducción de la
supervivencia. La mediana de supervivencia de los pacientes con
ascitis es de dos años y ~ 40% de los pacientes mueren en el
transcurso de un año.142. Por tanto, se debe considerar el
trasplante de hígado en todos los pacientes que desarrollen
ascitis. Otras variables asociadas con mal pronóstico incluyen
creatinina sérica alta, hiponatremia, presión arterial media baja y
excreción urinaria disminuida de sodio.143. Además, los pacientes
con ascitis tienen riesgo de desarrollar peritonitis bacteriana
espontánea. Después de un episodio de peritonitis bacteriana
espontánea, la probabilidad de supervivencia al año es ~ 30-50%
Evaluar la función renal mediante la medición de la creatinina sérica.
Renal normal AKI ERC
función o ERC • TFG <25 ml / min / 1,73 m2 • Etapa 3b con TFG 41-44
etapa 1, etapa 2 ml / min / 1,73 m2
(NOSOTROS)
o etapa 3a • TFG <30 ml / min / 1,73 m2 por> 90 días (EE. UU.)
(Europa y Canadá) • > 30% de fibrosis o
o necesitando diálisis glomeruloesclerosis
en biopsia renal
(Europa)
Tiempo de diálisis Tiempo de diálisis
<6 semanas (EE. UU.) > 6 semanas (EE. UU.)
<8-12 semanas (Europa) > 8-12 semanas (Europa)
<12 semanas (Canadá) > 12 semanas (Canadá)
Trasplante de hígado solo Trasplante simultáneo de hígado y riñón
Después del trasplante de hígado, considere el trasplante de riñón temprano si:
• No recuperación de la función renal
• Diálisis> 3 meses
• Trasplante de riñón simultáneo aplazado debido a alta
riesgo de trasplante de riñón en el momento del trasplante de hígado
Fig. 3 | algoritmo para trasplante de hígado solo versus trasplante simultáneo de hígado y riñón
en Hrs. Un algoritmo sugerido para la toma de decisiones con respecto al trasplante de hígado solo
versus el trasplante simultáneo de hígado y riñón en pacientes hospitalizados
con síndrome hepatorrenal. El algoritmo varía de acuerdo con las pautas regionales que se
utilizan. AKI, lesión renal aguda; ERC, enfermedad renal crónica; TFG: tasa de filtración
glomerular; HRS, síndrome hepatorrenal. Los datos se presentaron originalmente de esta
manera enárbitro.156.
Reseñas de la naturaleza | Cebadores de enfermedades | citación del artículo iD: (2018) 4:23
Pr imer
y es ~ 25-30% a los 2 años. Además, en ausencia de
profilaxis con antibióticos, el riesgo de peritonitis bacteriana
espontánea recurrente es de ~ 70% al año.144.
La calidad de vida en pacientes con ascitis está relacionada con la
distensión abdominal y el edema de las extremidades inferiores, así como
con otros cambios relacionados con la enfermedad hepática avanzada, como
la hiponatremia.145. Por lo tanto, la calidad de vida en pacientes con ascitis
podría medirse mejor combinando puntuaciones de ascitis, edema de las
extremidades inferiores y calidad de vida relacionada con la enfermedad
hepática avanzada. Se pueden utilizar instrumentos genéricos como el
Cuestionario sobre enfermedades hepáticas crónicas para capturar la
calidad de vida relacionada con el hígado. La calidad de vida relacionada con
la ascitis se determina mejor mediante el instrumento Ascites-Q, aunque
también se utilizan el índice de evaluación funcional de la terapia de
enfermedades crónicas-ascitis (FACIT-AI) y el inventario de síntomas de
ascitis-7 (ASI-7). La calidad de vida relacionada con el edema de las
extremidades inferiores se puede medir utilizando instrumentos de
linfedema desarrollados en pacientes con cáncer, pero no se ha probado
adecuadamente en pacientes con cirrosis.
panorama
En los últimos años se ha avanzado mucho en el manejo del SHR,
que se debe principalmente al uso de vasoconstrictores,
específicamente terlipresina.146. Con el tratamiento con
terpresina, el SHR ha pasado de ser una afección caracterizada
por la progresión incesante de la insuficiencia renal que conduce
rápidamente a la muerte, a menos que se pueda realizar un
trasplante hepático oportuno, a una afección en la que se puede
lograr la reversibilidad de la insuficiencia renal con terapia
farmacológica, y La supervivencia a corto plazo ha mejorado
notablemente en los que responden a la terapia.111. Esta mejora
en el manejo ha sido posible gracias a un mejor conocimiento de
la fisiopatología y una mejor conciencia de la condición en
pacientes con enfermedad hepática avanzada.
Futuros retos
A pesar de este optimismo moderado, todavía quedan algunos
retos importantes para mejorar los resultados de los pacientes y
la función renal en el SHR. Los principales desafíos se analizan a
continuación.
Mejorar el diagnóstico precoz. Anteriormente, la mayoría de los
pacientes con SHR tipo 1 se diagnosticaban tardíamente, cuando la
TFG es muy baja y la creatinina sérica ha aumentado sustancialmente.
28,102-104,123,147,148. Esto se debe en gran parte a la necesidad de un nivel de
corte de 2,5 mg / dl como criterio diagnóstico, pero también a un
retraso en el proceso diagnóstico por desconocimiento de la
enfermedad. El diagnóstico precoz es importante porque la respuesta
a la terlipresina y la albúmina está inversamente relacionada con los
niveles de creatinina sérica.29,112,120.
El uso de los nuevos criterios AKI-HRS, que ya no requieren un
nivel de corte de 2,5 mg / dl, puede ayudar a mejorar el
diagnóstico precoz. Sin embargo, un alto grado de atención a los
cambios en la función renal, mediante la evaluación periódica de
los niveles de creatinina sérica, es crucial si se quiere
diagnosticar el SHR en una etapa temprana.
Herramientas mejoradas para el diagnóstico diferencial. Un tema crítico
en el diagnóstico del SHR es diferenciarlo de otras formas de
LRA, en particular de la NTA. Debido a que actualmente no
existen métodos objetivos y específicos, el diferencial
13
Pr imer

Evaluación del estadio de LRA según criterios modificados ICA-AKI

Estadio 1A AKI Estadio 1B, estadio 2 o estadio 3 AKI

• Vigilancia cercana • Eliminar factores de riesgo (fármacos

• Eliminar factores de riesgo (fármacos nefrotóxicos, vasodilatadores, AINE y diuréticos)
nefrotóxicos, vasodilatadores, AINE y diuréticos) • Expansión de volumen con
• Tratamiento de infecciones, si están presentes albúmina (1 g / kg) durante 2 días
• Expansión del volumen plasmático, si hay pérdidas de líquido

Resolucióna Estable Progresión Resolucióna Estable o progresión

Criterios de AKI-HRS

No sí

Se decidió un tratamiento adicional de la LRA Terapia de reemplazo renal, Vasoconstrictores (terlipresina)

sobre una base de caso por caso si es requerido y albúminaB

Fig. 4 | un algoritmo para el diagnóstico y manejo de aKi en cirrosis. Se muestra un nuevo algoritmo propuesto para el
diagnóstico y tratamiento de la lesión renal aguda (IRA) en la cirrosis. AKI-HRS, síndrome hepatorrenal AKI; ICA-AKI, Club
Internacional de Ascitis-AKI.aRetorno de los niveles de creatinina sérica a <0,3 mg / dl desde el inicio. BIntravenoso
La noradrenalina se puede utilizar si no se dispone de terlipresina. La combinación de midodrina, octreótido y albúmina es muy importante.
menos eficaz que terlipresina o noradrenalina más albúmina. Modificado con permiso deárbitro.129, Elsevier.

El diagnóstico generalmente se realiza sobre la base de los
hallazgos clínicos y ciertos parámetros urinarios, cuyo valor aún
no se ha demostrado de manera convincente.82,83. En 2016, se
demostró que algunos biomarcadores renales, en particular
NGAL e IL-18, son valiosos en el diagnóstico diferencial porque
están marcadamente aumentados en ATN en comparación con
HRS.83. Es probable que estos biomarcadores se incorporen a un
algoritmo de diagnóstico y tratamiento de la IRA en la cirrosis,
que se propuso recientemente en las nuevas guías europeas
para el tratamiento de pacientes con cirrosis descompensada.129 (
Higo. 4).
Falta de respuesta a la terapia farmacológica. Con el
tratamientos actualmente disponibles, sólo ~ 50% de los
pacientes responden a la terapia. Actualmente se
desconoce la razón por la cual una proporción tan alta
de pacientes no responden a la terapia farmacológica.
Hay varias causas posibles de la falta de respuesta. En
primer lugar, una demora en el inicio del tratamiento
debido a un diagnóstico tardío, como se mencionó
anteriormente, podría causar esta falta de respuesta. En
segundo lugar, el diagnóstico erróneo de SHR también
puede influir, ya que es posible que una proporción de
pacientes no responda a la terapia porque no tienen
SHR sino otras causas de LRA, en particular NTA o algún
tipo de nefropatía intrínseca. El uso de biomarcadores
renales, en particular NGAL o IL-18, puede ayudar a
prevenir o reducir el diagnóstico erróneo. En tercer
lugar, la miocardiopatía grave asociada puede provocar
una falta de respuesta.33,149. Se ha demostrado un gasto
cardíaco bajo en algunos pacientes con SHR tipo 131,32,34.
Además, se ha demostrado que la terlipresina puede
tener efectos negativos sobre la función cardíaca.150. Por
tanto, existe la posibilidad
que en algunos pacientes con SHR, la administración de
terlipresina puede resultar en un deterioro adicional de una
función cardíaca ya deprimida, dando como resultado una
falta de mejora del volumen sanguíneo arterial efectivo y
ningún efecto sobre la función renal. Esta hipótesis merece
una investigación futura.
Finalmente, los pacientes con SHR frecuentemente tienen ACLF
asociado111; como se mencionó anteriormente, un estudio reciente
mostró que la respuesta a la terlipresina en el SHR depende de la
gravedad del ACLF. Los pacientes con ACLF grado 3 (la forma más
grave) tienen una tasa de respuesta más baja a la terlipresina que
aquellos con ACLF grado 2 o ACLF grado 1 (árbitro.124).
Esto sugiere que los pacientes con ACLF grave tienen
causas de AKI distintas del SHR o que el fallo
multiorgánico presente en los casos más graves de ACLF
impide una respuesta hemodinámica eficaz a la
terlipresina. La presencia de inflamación sistémica
severa puede ser uno de los factores responsables del
efecto reducido de la terlipresina.
Prevención. Se han evaluado algunos métodos eficaces de
prevención. El primer método y más eficaz es la administración
de albúmina a pacientes con cirrosis y peritonitis bacteriana
espontánea.42,sesenta y cinco. Este tratamiento preventivo no solo
previene el desarrollo de SHR, que es muy común en estos
pacientes, sino que también mejora la supervivencia. Este
método de prevención está recomendado por las guías clínicas
internacionales.74,129.
Por el contrario, la albúmina no es eficaz en la prevención
del SHR asociado con infecciones distintas de la peritonitis
bacteriana espontánea.96,97. Un segundo tratamiento
preventivo es la administración de norfloxacino a pacientes
con cirrosis avanzada y ascitis, lo que disminuye el riesgo de
aparición de SHR de forma independiente.

14 | citación del artículo iD: (2018) 4:23 www.nature.com/nrdp

 Pr imer

por su efecto en la prevención de la recurrencia de la peritonitis
bacteriana espontánea98. Sin embargo, este método tiene el
inconveniente potencial de aumentar el riesgo de infecciones
causadas por organismos multirresistentes. También se ha
informado que el tratamiento a largo plazo con rifaximina
previene la aparición de SHR, pero la información es limitada y
requiere confirmación en estudios prospectivos controlados
aleatorios más amplios.151. Finalmente, se han evaluado otros dos
métodos: tratamiento con factor estimulante de colonias de
granulocitos (G-CSF) en pacientes con ACLF y pentoxifilina. G-CSF
ha demostrado eficacia en un
estudio aleatorizado con un tamaño de muestra bajo, y su eficacia
requiere validación en otros estudios152. Se desconocen las razones de
la eficacia del G-CSF, pero pueden estar relacionadas, al menos en
parte, con el efecto de este fármaco en el aumento del número de
leucocitos en la sangre periférica y, por lo tanto, en la disminución de
las infecciones que pueden desencadenar el SHR. Con respecto a la
pentoxifilina, los estudios han mostrado hallazgos contradictorios153-155.
En resumen, los métodos de prevención del SHR se
necesitan con urgencia y deben investigarse.
Publicado en línea xx xx xxxx

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episodios de IRA en una gran serie de pacientes hospitalizados
por complicaciones de la cirrosis. Este estudio también propone
una modificación de la estadificación de AKI específicamente
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anomalías hemodinámicas en pacientes con cirrosis y
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Agradecimientos
Parte del trabajo citado ha sido financiado con subvenciones
públicas del Instituto de Salud Carlos III a través del Plan Estatal de
Investigación Científica y Técnica y de Innovación 2013-2016
(referencia del proyecto PI 16/00043). Esta subvención ha sido
cofinanciada por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER),
la Agencia de Gestió d'Ajuts Universitaris I de Recerca (AGAUR) 2014 /
SGR 1281 y AGAUR 2017 / SGR 1281 y la Unión Europea (UE)
HORIZON 2020. número de proyecto 731875 (Acrónimo: LIVERHOPE).
PG ha recibido un premio ICREA Academia. Este artículo de revisión
está dedicado a la memoria de Juan Rodés (1938-2017), quien fue
mentor y amigo.
Contribuciones de autor
Introducción (PG); Epidemiología (MKN); Mecanismos /
fisiopatología (ES); Diagnóstico, cribado y prevención (ES);
Gestión (PA y FW); Calidad de vida (PK); Outlook (PG);
Descripción general de la cartilla (PG).
Conflicto de intereses
PG declara que es miembro de los consejos asesores de
Ferring Pharmaceuticals, Intercept Pharmaceuticals, Martin
Pharmaceuticals y Novartis. Ha recibido fondos de
investigación de Grifols y Sequana Medical AG. PA declara que
es miembro del consejo asesor de Sequana Medical AG y que
no tiene declaraciones financieras. FW declara la subvención y
la consultoría para Mallinckrodt y la consultoría para Conatus y
Ferring Pharmaceuticals.
ES, MKN y PK declaran no tener intereses en competencia.
Nota del editor
Springer Nature permanece neutral con respecto a los reclamos
jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.
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