REVISIÓN DEL ESTADO DEL ARTE

Síndrome hepatorrenal: fisiopatología,

BMJ: publicado por primera vez como 10.1136 / bmj.m2687 el 14 de septiembre de 2020. Descargado de http://www.bmj.com/ el 11 de mayo de 2021 por invitado. Protegido por derechos de autor.
diagnóstico y tratamiento
Douglas A Simonetto,1 Pere Gines,2 Patrick S Kamath1

1 División de Gastroenterología y
Hepatología, Facultad de Medicina
y Ciencias de Mayo Clinic,
Rochester, MN 55905, EE. UU.
2Unidad de Hígado, Hospital Clínico,
Universidad de Barcelona IDIBAPS
- CIBEReHD, Barcelona, España
RESUMEN
El síndrome hepatorrenal (SHR), la manifestación extrema de insuficiencia renal
en pacientes con cirrosis, se caracteriza por la reducción del flujo sanguíneo
renal y la tasa de filtración glomerular. El síndrome hepatorrenal se diagnostica
cuando la función renal está reducida pero no hay evidencia de enfermedad
renal intrínseca, como hematuria, proteinuria o ecografía renal anormal. A

Correspondencia a:
diferencia de otras causas de lesión renal aguda (AKI), el síndrome hepatorrenal
PS Kamath es el resultado de cambios funcionales en la circulación renal y es
Kamath.patrick@mayo.edu
Cite esto como: BMJ 2020; 370: m2687 potencialmente reversible con trasplante de hígado o fármacos
http://dx.doi.org/10.1136/bmj.m2687
vasoconstrictores. Se reconocen dos formas de síndrome hepatorrenal según la
Explicación de la serie: Estado de
Las reseñas de arte se encargan sobre la base
agudeza y la progresión de la lesión renal. El primero representa un deterioro
de su relevancia para académicos y

especialistas en los EE. UU. E

agudo de la función renal, HRS-AKI, mientras que el segundo representa una
internacionalmente. Por esta razón, están
disfunción renal más crónica, HRS-CKD (enfermedad renal crónica).
escritos predominantemente por autores

estadounidenses.

Introducción Epidemiología y definiciones

El síndrome hepatorrenal es una complicación grave de
la cirrosis que se asocia con una alta morbilidad y
mortalidad. Se caracteriza por cambios circulatorios
funcionales en los riñones que controlan los mecanismos
de compensación fisiológicos y conducen a una tasa de
filtración glomerular reducida. El restablecimiento de un
flujo sanguíneo renal adecuado mejora la función renal y
se logra con trasplante de hígado o fármacos
vasoconstrictores. La terminología, definición y
clasificación del síndrome hepatorrenal ha evolucionado
considerablemente en los últimos 10 años debido a los
cambios propuestos para el diagnóstico y estadificación
de la lesión renal aguda (IRA). En esta revisión del estado
del arte, nos enfocamos en los avances recientes que han
dado forma a la definición, el diagnóstico y el manejo
contemporáneos del síndrome hepatorrenal.
El deterioro agudo de la función renal, determinado por
un aumento de la creatinina sérica, se informa en 1926%
de los pacientes ingresados en el hospital con cirrosis y
en el 32% de los pacientes con hepatitis grave asociada al
alcohol.14La creatinina sérica, sin embargo, subestima la
disminución de la función renal en pacientes con cirrosis
debido a la producción hepática deficiente de creatina (el
precursor de creatinina), masa muscular reducida,
secreción tubular de creatinina y medición inexacta de
creatinina por métodos calorimétricos en presencia de
niveles elevados bilirrubina sérica.5 6 Por tanto, se
necesitan con urgencia biomarcadores alternativos con
mayor precisión en pacientes con cirrosis. La
incorporación de cistatina C, un inhibidor de la cisteína
proteinasa, en las ecuaciones convencionales de tasa de
filtración glomerular (TFG) basadas en creatinina, da
como resultado un mejor rendimiento diagnóstico en
comparación con las ecuaciones convencionales solas.7

Fuentes y criterios de selección A pesar de las limitaciones, la creatinina sérica sigue siendo el

Se realizaron búsquedas en PubMed desde enero de 2000 ensayo más económico y disponible para la estimación de la TFG. En un

hasta octubre de 2019 con la palabra clave "síndrome estado no estacionario como la insuficiencia renal aguda, los cambios

hepatorrenal". Priorizamos los ensayos clínicos aleatorios seriados en la creatinina y la diuresis reflejan mejor la función renal. En

(ECA), las revisiones sistemáticas y el metaanálisis, cuando consecuencia, la definición de insuficiencia renal aguda ha evolucionado

estaban disponibles, excluyendo los informes de casos y las durante las dos últimas décadas. La clasificación RIFLE (riesgo, lesión,

series de casos. También revisamos las pautas de manejo falla, pérdida y enfermedad renal en etapa terminal), generada en la

publicadas de los sitios web de sociedades profesionales Conferencia de Consenso del Grupo de Iniciativa de Calidad de Diálisis

(Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades Aguda en 2002, consistió en cambios porcentuales en la creatinina

Hepáticas; Asociación Europea para el Estudio del Hígado; sérica o TFG, una disminución en la producción de orina, o ambos.8 Esta

Enfermedad Renal: Mejora de los Resultados Globales; y clasificacion

otros). Se incluyeron solo estudios completos revisados por

pares publicados en inglés, con la excepción de ECA recientes Posteriormente fue refinado por un segundo foro colaborativo

de alto perfil disponibles solo en forma de resumen. multidisciplinario celebrado en 2005, el Acute Kidney

labmj | BMJ 2020; 370: m2687 | doi: 10.1136 / bmj.m2687 1

REVISIÓN DEL ESTADO DEL ARTE
Red de lesiones (AKIN).9 El AKIN propuso por primera vez el
término lesión renal aguda (LRA) para incluir todo el espectro de
insuficiencia renal aguda y también agregó un aumento absoluto
en la creatinina sérica de 0,3 mg / dL dentro de las 48 horas
posteriores al inicio como parte de la definición de LRA. Este
cambio se basó en la acumulación de evidencia de que incluso
pequeños incrementos agudos en la creatinina sérica se asociaron
con una morbilidad y mortalidad significativas a corto plazo.10 11En
2012, la organización Kidney Disease Improving Global Outcome
(KDIGO) publicó guías de práctica clínica que refinaban aún más el
diagnóstico de AKI sobre la base de los criterios RIFLE y AKIN. El
KDIGO definió AKI como un aumento de la creatinina sérica en al
menos
0,3 mg / dL (26,5 µmol / L) en 48 horas, un aumento de la
creatinina sérica al menos 1,5 veces el valor inicial en los
siete días anteriores, o volumen de orina por debajo de
0,5 ml / kg / h durante seis horas.12
La definición de síndrome hepatorrenal también ha
evolucionado en las últimas dos décadas para alinearse
con los cambios propuestos por las guías RIFLE, AKIN y
KDIGO. En 1990, el International Club of Ascites (ICA)
definió la insuficiencia renal aguda en la cirrosis como un
aumento de la creatinina sérica de al menos el 50% desde
el inicio hasta una concentración final de al menos
1,5 mg / dL. El síndrome hepatorrenal se subclasificó en
dos tipos clínicos: tipo 1, definido como una reducción
rápida de la función renal al duplicar la creatinina sérica
inicial a una concentración de al menos 2,5 mg / dl o una
reducción del 50% en menos de dos semanas en la fase
inicial. Aclaramiento de creatinina de 24 horas por debajo
de 20 ml / min; y tipo 2, en el que la progresión de la
insuficiencia renal no cumplió los criterios para el tipo I.13
Varios estudios recientes han demostrado que el diagnóstico
de IRA en pacientes con cirrosis, basado en un aumento absoluto
de la creatinina sérica de al menos 0,3 mg / dl o 50% desde el
inicio, conduce a una identificación más temprana de los pacientes
con mayor riesgo de estancia hospitalaria más prolongada,
multiorgánico fracaso, ingreso a cuidados intensivos y mortalidad
intrahospitalaria, así como mortalidad a los 90 días.1 1418
Esto llevó a la ACI a emitir un conjunto revisado de
recomendaciones de consenso en 2015, incorporando una
nueva definición y clasificación de la AKI con modificaciones
(recuadro 1).19 Una concentración de creatinina sérica
obtenida en los tres meses anteriores se puede utilizar como
línea de base cuando no se dispone de una concentración de
los siete días anteriores. La ICA también eliminó la diuresis en
la definición revisada de AKI, debido a la menor diuresis
prevista al inicio del estudio en pacientes con cirrosis debido
a la ávida retención de sodio y agua. Sin embargo, un estudio
reciente mostró que los pacientes en la unidad de cuidados
intensivos con reducción en la producción de orina por
debajo de 0,5 ml / kg durante al menos seis horas tenían una
mortalidad más alta que aquellos que solo cumplían con los
criterios de creatinina para LRA.20Por lo tanto, la producción
de orina precisa (por ejemplo, cuando se obtiene a través de
un catéter urinario) puede usarse para el diagnóstico y
estadificación de la LRA.21
La ICA también actualizó la definición de síndrome
hepatorrenal (SHR) tipo 1, ahora denominado HRSAKI. El
intervalo de dos semanas requerido para duplicar la
creatinina sérica en la definición anterior podría conducir
2 doi: 10.1136 / bmj.m2687 | BMJ 2020; 370: m2687 | labmj
Recuadro 1: Etapas de la lesión renal aguda según el
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Club Internacional de Ascitis19
Nivel 1
Aumento de creatinina sérica ≥0,3 mg / dL (26,5 µmol / L) o
aumento de creatinina sérica ≥ 1,5 veces a dos veces con respecto
al valor inicial
• Etapa1a
• Creatinina <1,5 mg / dL
• Stage1b
• Creatinina ≥1,5 mg / dL
Etapa 2
Aumento de creatinina sérica al menos dos o tres veces
con respecto al valor inicial.
Etapa 3
Aumento de creatinina sérica al menos tres veces con
respecto al valor inicial o creatinina sérica ≥4,0 mg / dL
(353,6 µmol / L) con un aumento agudo ≥0,3 mg / dL (26,5
µmol / L) o el inicio de la terapia de reemplazo renal
a un retraso en el inicio del tratamiento del síndrome
hepatorrenal; Varios estudios han demostrado que cuanto
mayor es la creatinina al inicio del tratamiento, menor es la
probabilidad de reversión del síndrome hepatorrenal.22 23
Por lo tanto, no se necesita un valor mínimo de
creatinina para el diagnóstico de HRSAKI según la
definición actualizada. Es decir, se puede diagnosticar
HRSAKI incluso cuando la creatinina sérica es inferior
a 2,5 mg / dL. La lesión renal funcional en pacientes
con cirrosis que no cumple los criterios de HRSAKI se
denomina HRSNAKI (es decir, no AKI) y se define por
la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) en
lugar de la creatinina sérica.24NAKI se divide en
enfermedad renal aguda HRS (HRSAKD) si la eGFR es
inferior a 60 ml / min / 1,73 m2 durante menos de tres
meses y enfermedad renal crónica HRS (HRSCKD) si
es menor que esto durante más de tres meses (fig. 1).
Fisiopatología
Nuestra comprensión de la fisiopatología del síndrome
hepatorrenal se basa principalmente en estudios
observacionales en humanos debido a la falta de un
modelo experimental reproducible del síndrome
hepatorrenal. El desafío al que se enfrentan los modelos
animales es la incapacidad de inducir daño hepático
grave sin toxicidad renal directa, como ocurre con el
tetracloruro de carbono y la tioacetamida. Sin embargo,
las observaciones clínicas e histopatológicas apuntan a
una circulación hiperdinámica descompensada como el
sello distintivo de AKIHRS. Otros contribuyentes al
desarrollo de AKIHRS incluyen inflamación sistémica,
miocardiopatía cirrótica e insuficiencia suprarrenal.
Disfunción circulatoria
Los cambios hemodinámicos en pacientes con cirrosis
están relacionados con la retención de sodio, el
desarrollo de ascitis y la posterior disfunción renal.25
La cirrosis da como resultado una resistencia vascular
intrahepática elevada pero vasodilatación esplácnica debida a

Fig 1 | Definiciones anteriores y actuales del síndrome hepatorrenal (SHR). AKD = enfermedad renal aguda; AKI = lesión renal aguda; ERC = enfermedad renal
crónica; NAKI = lesión renal no aguda; AINE = fármaco antiinflamatorio no esteroideo; RBC = glóbulo rojo
aumento de la producción de vasodilatadores, incluidos óxido
nítrico, monóxido de carbono, prostaciclinas y
endocannabinoides, en la circulación esplácnica. La
vasodilatación sistémica da como resultado la reducción del
volumen sanguíneo arterial efectivo (EABV) y la presión
arterial sistémica. Con la progresión de la enfermedad
hepática, la reducción del gasto cardíaco a menudo precede
al desarrollo del síndrome hepatorrenal, mientras que la
resistencia vascular periférica permanece sin cambios.26Estos
hallazgos sugieren un papel de la miocardiopatía cirrótica en
la patogenia del síndrome hepatorrenal.
Las vías vasoconstrictoras sistémicas, como el sistema
reninaangiotensinaldosterona, el sistema nervioso
simpático y la arginina vasopresina, se activan como un
medio para aumentar la EABV. Estos mecanismos dan
como resultado la retención de sodio, la excreción de
agua libre de solutos alterada y la vasoconstricción renal
y, en consecuencia, la reducción del flujo sanguíneo renal
(fig. 2).
En etapas anteriores, los riñones pueden mantener
una tasa de filtración glomerular normal debido a
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el efecto vasodilatador de las prostaglandinas renales
(prostaglandina I2 y prostaglandina E2) sobre las arteriolas
renales aferentes. Por tanto, la presión glomerular puede
mantenerse inicialmente a pesar de la reducción del flujo
sanguíneo renal. Este equilibrio se altera con la progresión de
la enfermedad hepática y por fármacos como los
antiinflamatorios no esteroideos que inhiben la síntesis de
prostaglandinas y reducen la fracción de filtración, lo que
conduce a AKI.
El aumento de amoniaco en la cirrosis altera el
metabolismo de la arginina, un aminoácido esencial para
la síntesis de óxido nítrico.27 La menor disponibilidad de
óxido nítrico en la microcirculación renal contribuye a la
alteración del flujo sanguíneo renal y la consiguiente
lesión renal funcional e isquémica.
Inflamación sistémica
Se ha observado síndrome de respuesta inflamatoria sistémica en
casi la mitad de los pacientes con AKIHRS, independientemente de
la presencia de infección.28Además, las concentraciones
plasmáticas de proinflamatorios
3
REVISIÓN DEL ESTADO DEL ARTE
Fig 2 | Fisiopatología del síndrome hepatorrenal
citocinas (interleucina6, factor de necrosis tumoralα
(TNFα), proteína de adhesión celular vascular1 e
interleucina8) y las concentraciones urinarias de
proteína quimioatrayente de monocitos1 aumentan
en pacientes con AKIHRS en comparación con
aquellos con cirrosis descompensada sin AKI y
pacientes con AKI secundaria a azotemia prerrenal.29
La inflamación en la cirrosis es impulsada por dos grupos de
moléculas: patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) y
patrones moleculares asociados a daños (DAMP). Los PAMP
representan productos bacterianos, como lipopolisacárido, flagelina y
nigericina, que resultan de la translocación de bacterias intestinales o
infecciones bacterianas, mientras que los DAMP representan
componentes intracelulares liberados por hepatocitos lesionados,
incluida la proteína B1 del grupo de alta movilidad, proteína de choque
térmico, trifosfato de adenosina, bicatenario ADN genómico y otros. En
ausencia de una infección bacteriana manifiesta, tanto los PAMP como
los DAMP pueden impulsar la inflamación y la liberación de citocinas
proinflamatorias a través de la activación de receptores de
reconocimiento de patrones, como los receptores tipo tolllike (TLR). La
respuesta proinflamatoria sistémica, a su vez, puede conducir a un
aumento de la producción arterial de vasodilatadores (como el óxido
nítrico) y, en consecuencia, a una mayor reducción de la resistencia
vascular sistémica y de la EABV. Además de un efecto sistémico, los
DAMP y PAMP pueden tener un papel directo en los riñones. Los
pacientes con cirrosis y disfunción renal muestran una mayor expresión
de los receptores TLR4 y caspasa3 en las células renales tubulares,
ambos componentes importantes de
4 doi: 10.1136 / bmj.m2687 | BMJ 2020; 370: m2687 | labmj
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el sistema inmunológico innato.30Se ha demostrado que la
descontaminación intestinal reduce la expresión renal de TLR4 y
previene la disfunción renal y el daño tubular en modelos animales de
cirrosis, lo que sugiere que una mayor expresión de TLR4 en los riñones
puede resultar de la exposición a PAMP.31La expresión de TLR4 y otros
receptores de reconocimiento de patrones también puede aumentar
como resultado de la isquemia renal secundaria a la reducción del flujo
sanguíneo renal en el síndrome hepatorrenal.32 33
En modelos experimentales de IRA isquémica, se ha
demostrado que la inmunidad innata es responsable del
daño renal.34Sin embargo, se necesitan más estudios
para dilucidar los mecanismos exactos por los cuales la
inflamación sistémica conduce al síndrome hepatorrenal.
Síndrome hepato-adrenal
La insuficiencia suprarrenal relativa (IRA) está presente
en 2447% de los pacientes con cirrosis descompensada y
ascitis y puede desempeñar un papel en el desarrollo del
síndrome hepatorrenal.3537En comparación con los
pacientes con función suprarrenal normal, aquellos con
RAI tienen presión arterial más baja y concentraciones
séricas más altas de renina y noradrenalina y tienen un
mayor riesgo de AKIHRS, sepsis y mortalidad a corto
plazo.3740
Los mecanismos que conducen al desarrollo del
síndrome hepatoadrenal siguen siendo esquivos, pero
pueden estar relacionados con el agotamiento de los
sustratos para la síntesis de cortisol y el deterioro del eje
hipofisario del hipotálamo por PAMP circulantes y pro

citocinas inflamatorias.41 42El tratamiento con
hidrocortisona puede mejorar los resultados en pacientes
con IRA y choque séptico, incluida la resolución del
choque y la supervivencia a corto plazo.43Sin embargo, el
efecto de la terapia de reemplazo de glucocorticoides
para el síndrome hepatorrenal en ausencia de shock y su
papel en la prevención y el tratamiento del síndrome
hepatorrenal aún no se han determinado.
Nefropatía colémica (o de cilindros biliares)
La nefropatía colémica se ha informado durante mucho
tiempo en pacientes con cirrosis y concentraciones elevadas
de bilirrubina sérica y se cree que es causada por la
formación de cilindros de ácidos biliares intratubulares
obstructores y toxicidad directa de los ácidos biliares en las
células tubulares. Los estudios histopatológicos han
demostrado la presencia de cilindros de ácidos biliares
intratubulares en 1875% de los pacientes con AKIHRS.4445El
bilirrubinandurobilinógeno urinario está elevado en la
mayoría de los pacientes y puede ser una pista para el
diagnóstico.44La nefropatía colémica puede estar presente en
la mayoría de los pacientes con ictericia y AKIHRS y
posiblemente afecte los resultados y la respuesta al
tratamiento, pero es probable que la prevalencia esté
subestimada. Las concentraciones de bilirrubina sérica por
encima de 10 mg / dL se han asociado con una menor tasa de
respuesta a los vasoconstrictores en pacientes con AKIHRS en
comparación con pacientes con bilirrubina sérica por debajo
de 10 mg / dL (13%v 67%; P = 0,001).46 47Por lo tanto, los
tratamientos dirigidos a los ácidos biliares en pacientes con
ictericia y AKIHRS pueden ser beneficiosos. Un estudio
reciente en un modelo experimental de cirrosis biliar mostró
que la administración de ácido norursodesoxicólico mejora la
función renal y los hallazgos histológicos y puede representar
una opción terapéutica para la nefropatía colémica.48Sin
embargo, la contribución fisiopatológica de la nefropatía
colémica a AKIHRS no se ha demostrado de manera
convincente y necesita más investigación.
Hipertensión intraabdominal
La presión intraabdominal elevada (> 12 mm Hg) es una
causa subestimada de AKI y puede desempeñar un papel en
el desarrollo del síndrome hepatorrenal en pacientes con
ascitis refractaria. Un pequeño estudio que evaluó los efectos
a corto plazo de la paracentesis en pacientes con síndrome
hepatorrenal mostró una mejora significativa en el
aclaramiento de creatinina después de la reducción de la
presión intraabdominal.49Sin embargo, es fundamental la
monitorización cuidadosa de los parámetros hemodinámicos
sistémicos con expansión plasmática guiada para prevenir el
desarrollo de disfunción circulatoria posterior a la
paracentesis. El uso de la ecocardiografía de cabecera para
estimar el diámetro de la vena cava inferior y la
colapsabilidad puede ayudar a determinar si la hipertensión
intraabdominal podría estar contribuyendo a la disfunción
renal y, por lo tanto, ayudar a identificar qué pacientes
pueden beneficiarse de las paracentesis de gran volumen.50
Hipótesis del reflejo hepatorrenal
Hace tiempo que se propuso un vínculo entre los
riñones y el hígado, lo que sugiere la presencia de
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osmorreceptores, quimiorreceptores y barorreceptores en el
hígado que afectan directamente la función renal a través de
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circuitos neuronales complejos.51Esta hipótesis ha sido
apoyada por varios estudios experimentales mediante la
manipulación de la osmolalidad y / o composición química de
la sangre portal, así como cambios en la presión portal. Un
estudio en animales mostró que la activación de los
receptores de adenosina intrahepáticos en respuesta a un
flujo sanguíneo venoso portal reducido da como resultado
una retención renal de sodio y agua, similar a la observada en
el síndrome hepatorrenal.52Aunque estos hallazgos pueden
tener importantes implicaciones clínicas, se necesitan más
estudios que traduzcan estos resultados a los seres humanos.
Diagnóstico diferencial y biomarcadores
Un criterio de diagnóstico importante para AKIHRS es la exclusión de la
lesión renal estructural, que se basa en la microscopía de orina y la
excreción de sodio en la orina. La hiperazoemia prerrenal representa la
principal causa de IRA en pacientes con cirrosis (4666% de todos los
casos), debido al uso frecuente de diuréticos, paracentesis de gran
volumen sin albúmina, hemorragia gastrointestinal y pérdidas de
líquido gastrointestinal secundarias a diarrea inducida por lactulosa.53 54
La prevalencia informada de AKIHRS y necrosis tubular aguda (NTA)
varía ampliamente, probablemente reflejando el desafío de diferenciar
las dos condiciones. El diagnóstico de AKIHRS requiere la ausencia de
choque, proteinuria (> 500 mg / día) y microhematuria (> 50 glóbulos
rojos por campo de gran aumento), junto con una ecografía renal
normal. Sin embargo, los pacientes que cumplen estos criterios aún
pueden tener daño tubular, por lo que no se puede excluir con
seguridad la ATN.
Algunos expertos han utilizado sodio urinario (> 40 mEq /
L), excreción fraccionada de sodio (FeNa
> 2%) y osmolalidad urinaria baja (<400 mOsm / L) como indicativos de ATN;
sin embargo, el sodio urinario puede estar elevado como consecuencia de los
diuréticos, que se utilizan con frecuencia en este grupo de pacientes con
ascitis de gran volumen.55
Por el contrario, también se ha observado un FeNa bajo en
pacientes con NTA comprobada por biopsia,56por lo que el
sodio urinario y el FeNa ya no forman parte de los criterios
diagnósticos de AKIHRS. Los estudios en pacientes sin
enfermedad hepática han encontrado que la excreción
fraccionada de urea es superior a FeNa para diferenciar
AKIHRS de ATN en pacientes que toman diuréticos.57La
reabsorción de urea, a diferencia del sodio, ocurre
principalmente en los túbulos renales proximales y, por lo
tanto, no se ve afectada por diuréticos como la furosemida y
la espironolactona, que actúan en el asa de Henle y los
túbulos distales, respectivamente.57 En un estudio reciente
que evaluó el papel de la excreción fraccionada de urea en
cohortes de derivación y validación de pacientes con cirrosis y
LRA que tomaban diuréticos, el área bajo la curva
característica operativa del receptor para diferenciar la NTA
de otras causas (punto de corte 33,4, sensibilidad 85 y
especificidad 100 ) fue de 0,96.58
Desde hace mucho tiempo se han buscado nuevos
biomarcadores urinarios de lesión tubular para diferenciar AKIHRS
y ATN en pacientes con cirrosis. Los biomarcadores candidatos
incluyen proteínas tubulares liberadas durante el daño celular.
5
REVISIÓN DEL ESTADO DEL ARTE
αglutatión
(NacetilβDglucosaminidasa, Stransferasa), proteínas
tubulares reguladas positivamente por lesión (molécula de
lesión renal1, lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos
(NGAL), proteína de unión a ácidos grasos de tipo vivo),
proteínas plasmáticas con reabsorción tubular disminuida (α1
microglobulina,
β2 microglobulina, proteína de unión al retinol) y
marcadores de inflamación (interleucina18).59 60
Entre estos, NGAL ha sido el biomarcador más estudiado en
pacientes con cirrosis y ha mostrado la mayor precisión
diagnóstica para diferenciar ATN de AKIHRS.6166La NGAL urinaria
parece ser superior a las concentraciones plasmáticas y funciona
mejor cuando se mide después de la prueba de volumen de dos
días recomendada para el tratamiento de la LRA. El valor de corte
de NGAL urinario de 220 µg / g de creatinina obtenido después de
la prueba de provocación con líquidos tiene la mayor precisión
diagnóstica para ATN (razón de probabilidades
42,9; intervalo de confianza del 95%: 13,9 a 132,3).64
Además, la NGAL urinaria es un predictor independiente de
mortalidad a corto plazo.62 64 66Una de las limitaciones de los
estudios de biomarcadores en esta población es la falta de un
estándar de oro que no sea la biopsia renal. Debido a los
riesgos inherentes, las biopsias renales no se obtienen de
forma rutinaria en la práctica clínica, y los estudios en
humanos se basan en la adjudicación de expertos para
diferenciar ATN de AKIHRS. Sin embargo, los resultados son
alentadores y justifican un estudio más a fondo.
Factores de riesgo y prevención
Hiponatremia, alta actividad de la renina plasmática y tamaño del hígado.67 así
como la gravedad de la ascitis,68 son predictores
de AKI HRS. Los cambios hemodinámicos agudos
asociados con infecciones y paracentesis de gran
volumen sin administración de albúmina representan los
precipitantes más comunes de AKIHRS. La prevalencia de
IRA no precipitada es baja (1,8%).68
AKIHRS se desarrolla hasta en un 30% de los pacientes
con peritonitis bacteriana espontánea (SBP),69así como
otras infecciones,70 71y se asocia con peores resultados.
47 72 La AKIHRS asociada a la infección se puede prevenir
mediante la administración de albúmina intravenosa
además del tratamiento con antibióticos en el contexto
de la PBE (8,3% v 30,6% con antibióticos solos; P = 0,01)
y puede reducir la mortalidad global (16%v
35,4%; odds ratio 0,34, 0,19 a 0,60).73 74La administración
de albúmina en pacientes con infecciones distintas de la
PBE también puede mejorar la función circulatoria y
retrasar el desarrollo de disfunción renal.75 pero
no se ha demostrado que prevenga AKIHRS o mejore la
supervivencia.7678
El uso a largo plazo de albúmina semanal en pacientes
con cirrosis descompensada y ascitis se ha evaluado en un
gran ECA (n = 431). En comparación con el estándar de
atención, la adición de albúmina semanal durante 18
meses mejoró la supervivencia general (77%v
66%; P = 0,028) y también redujo la incidencia de
síndrome hepatorrenal (odds ratio 0,39, 0,19 a
0,76).79 Por el contrario, un ensayo similar que evaluó el uso a
largo plazo de albúmina y midodrina en 196 pacientes con
cirrosis descompensada en la lista de espera para trasplante
de hígado no logró mostrar un beneficio de supervivencia en
6 doi: 10.1136 / bmj.m2687 | BMJ 2020; 370: m2687 | labmj
un año y no se evitaron las complicaciones de la cirrosis.
Sin embargo, en este último estudio, solo un pequeño
BMJ: publicado por primera vez como 10.1136 / bmj.m2687 el 14 de septiembre de 2020. Descargado de http://www.bmj.com/ el 11 de mayo de 2021 por invitado. Protegido por derechos de autor.
número de pacientes completó un año completo en el
estudio y la duración media del tratamiento fue de solo
80 días.80Se espera que el próximo ensayo PRECIOSA12
(Efectos de la administración a largo plazo de albúmina
humana en sujetos con cirrosis descompensada y ascitis)
aclare el papel del uso de albúmina a largo plazo en esta
población.
Profilaxis antibiótica en pacientes con riesgo de PBE, según lo
determinado por un nivel bajo de proteína del líquido ascítico (<1,5 mg /
dL) asociado con disfunción hepática y / o renal (bilirrubina> 3 mg / dL,
sodio sérico <130 mEq / L, puntuación ChildTurcottePugh> 10 y / o
creatinina sérica> 1,2 mg / dL), no solo previene el desarrollo de PBE
sino que también reduce significativamente el riesgo de AKIHRS y la
mortalidad general.81 82
La disfunción circulatoria posterior a la paracentesis
ocurre después de paracentesis de gran volumen (≥45 L)
y se asocia con hipotensión, hiponatremia y aumento del
riesgo de AKIHRS.83 Administración de albúmina
después de una paracentesis de gran volumen se reduce
significativamente este riesgo y mejora la supervivencia global en estos
pacientes.84 85Este efecto protector parece ser exclusivo de la albúmina,
en comparación con otros expansores de volumen,85lo que sugiere un
beneficio adicional de la albúmina más allá de la simple expansión de
volumen.86
La albúmina tiene importantes propiedades
antioxidantes y antiinflamatorias y ayuda a estabilizar la
función endotelial.87 88Además, el albumin humano es
capaz de unirse y potencialmente inactivar endotoxinas
(lipopolisacáridos) y, por lo tanto, puede reducir su efecto
negativo sobre las funciones circulatoria y renal.89Dados
sus posibles efectos inmunomoduladores,90 La albúmina
se está investigando en un ECA para la prevención de la
infección en la cirrosis.91
Gestión
Los criterios de diagnóstico actualizados, con la eliminación de una
concentración mínima de creatinina sérica, permiten un diagnóstico y
tratamiento más tempranos de AKIHRS. En lugar de esperar a que se duplique
la creatinina para llegar a 2,5 g / dL, el tratamiento farmacológico ahora puede
iniciarse inmediatamente después de una prueba de provocación con fluidos
fallida. Es probable que esto dé lugar a tasas de reversión más altas y mejores
resultados, ya que la respuesta a los vasos constrictores depende de la
concentración de creatinina sérica al inicio del tratamiento.22
No obstante, la LRA en estadio 1A (creatinina sérica <1,5 g /
dl) es a menudo secundaria a hipovolemia y se espera que se
resuelva en más del 90% de los pacientes en esta etapa, en
comparación con la mitad de los pacientes con enfermedad
en estadio 1B (creatinina sérica ≥ 1,5 g / dL).3 54
Por lo tanto, las guías de la Asociación Europea para el
Estudio del Hígado (EASL) recomiendan reservar el uso de
vasoconstrictores para pacientes con AKIHRS estadio 1B o
mayor (fig. 3).92Sin embargo, en la mayoría de los países, el
uso de vasoconstrictores está indicado para el síndrome
hepatorrenal tipo 1, según la antigua definición, y el uso de
vasoconstrictores en pacientes con creatinina por debajo de
2,5 mg / dl se considera no aprobado.
Una vez que se hace un diagnóstico de AKI, el manejo del
síndrome hepatorrenal comienza con una prueba de líquido.

de albúmina intravenosa al 2025% a 1 g / kg / día durante dos días y
retirada de diuréticos. Esto no solo es necesario para descartar la
hiperazoemia prerrenal, sino que también promueve la expansión
temprana del volumen plasmático en el contexto de una EABV reducida.
Esta fase inicial también incluye la interrupción temporal de los
β bloqueadores dado su efecto inotrópico negativo, que
reduce el gasto cardíaco.93 94Estos deben reinstituirse
cuidadosamente una vez que mejoren la función renal y
la presión arterial media (PAM).93
El tratamiento específico de AKIHRS comprende
vasoconstrictores en combinación con infusión de albúmina y
reversión de factores precipitantes. Las infecciones bacterianas,
en particular la PBE, deben descartarse mediante cultivos de
sangre, orina y líquido ascítico y una radiografía de tórax. Aunque
los antibióticos pueden ayudar a prevenir el desarrollo de AKIHRS,
81 95 96 su beneficio
en pacientes con AKIHRS establecido en ausencia
de infección no se ha demostrado.
Vasoconstrictores
La vasoconstricción esplácnica en pacientes con cirrosis da como
resultado una reducción de la presión portal y un aumento de la EABV y
del flujo sanguíneo renal, especialmente cuando se combina con la
administración intravenosa de albúmina. La perfusión renal se
correlaciona directamente
Fig 3 | Algoritmo para el manejo de la lesión renal aguda (IRA) en pacientes con cirrosis. ATN = necrosis tubular aguda; HRS = síndrome hepatorrenal.
* Manejo de factores de riesgo: mantenga los fármacos nefrotóxicos / bloqueadores β, retire los diuréticos, trate las infecciones, expanda el volumen plasmático según sea necesario
labmj | BMJ 2020; 370: m2687 | doi: 10.1136 / bmj.m2687
REVISIÓN DEL ESTADO DEL ARTE
con cambios en la MAP y se ve afectado negativamente
por la presión intraabdominal impulsada por la ascitis. Un
BMJ: publicado por primera vez como 10.1136 / bmj.m2687 el 14 de septiembre de 2020. Descargado de http://www.bmj.com/ el 11 de mayo de 2021 por invitado. Protegido por derechos de autor.
aumento significativo de la PAM promovido por el uso de
vasoconstrictores se asocia con una mayor probabilidad
de reversión del síndrome hepatorrenal.97
Varios ECA han confirmado la eficacia de los
vasoconstrictores, que representan el tratamiento
principal de la AKIHRS.98Las opciones disponibles
incluyen terlipresina, noradrenalina y la combinación
de midodrina más octreótido.
La terlipresina no está disponible en Norteamérica, pero se puede
recetar para tratar AKIHRS en muchos países europeos y asiáticos. La
terlipresina, un análogo sintético de vasopresina con efecto
predominante sobre el receptor de vasopresina 1A, actúa
principalmente como vasoconstrictor esplácnico.99 Además, la
terlipresina activa los receptores de vasopresina 1B, que estimulan la
liberación de hormona adrenocorticotrópica y cortisol y podrían
contrarrestar la insuficiencia suprarrenal relativa comúnmente
observada en pacientes con cirrosis descompensada.100 Además, la
terlipresina muestra una mayor eficacia en la reversión de AKIHRS en
pacientes con una respuesta inflamatoria sistémica,101que pueden
relacionarse con efectos antiinflamatorios indirectos mediados por
vasopresina.102Es preferible un agente con actividad selectiva de
vasopresina 1 en pacientes con cirrosis a
7
REVISIÓN DEL ESTADO DEL ARTE
prevenir la absorción de agua libre de solutos no deseada y el
consiguiente empeoramiento de la hiponatremia y la sobrecarga
de volumen inducida por la activación del receptor de vasopresina
2 renal.103Dado que la terlipresina también es un agonista
moderado del receptor de vasopresina 2,99 una reducción aguda
en la concentración sérica de sodio, aunque este efecto
se observa principalmente en pacientes con cirrosis sin
ascitis tratados con terlipresina por hemorragia por
varices.104Recientemente se ha investigado un nuevo
agonista selectivo del receptor de vasopresina 1A, la
selepresina, como alternativa a la vasopresina en el
tratamiento del shock séptico y ha mostrado un menor
riesgo de hiponatremia, sobrecarga de volumen y edema
pulmonar en modelos animales de sepsis.105 106
El papel de la selepresina en el síndrome hepatorrenal
justifica estudios adicionales.
La noradrenalina (intravenosa) y la midodrina (oral) son
vasoconstrictores sistémicos a través de la activación de α1
receptores adrenérgicos en las células del músculo liso
vascular. El octreótido, un análogo de la somatostatina, actúa
inhibiendo la secreción de glucagón, un vasodilatador
esplácnico, y es un vasoconstrictor mesentérico directo.107Sin
embargo, el efecto de la octreotida en pacientes con cirrosis
se ve atenuado por los efectos antagonistas de la liberación
local de óxido nítrico.108y la octreotida sola tiene un beneficio
limitado en el síndrome hepatorrenal.109La monoterapia con
midodrina tampoco mejora la función renal en pacientes con
síndrome hepatorrenal a pesar de sus efectos
hemodinámicos.110Por el contrario, una combinación de
octreótido y midodrina tiene un beneficio potencial en el
síndrome hepatorrenal y se ha convertido en el estándar de
atención en países donde la terlipresina aún no está
aprobada.111112
Eficacia
Estudios comparativos (algunos de ellos abiertos) que
evalúan terlipresina, noradrenalina y / o octreótido /
midodrina han encontrado que la terlipresina, en
combinación con albúmina intravenosa, es el tratamiento
farmacológico más eficaz para AKIHRS (tabla
1).23 113122La eficacia de terlipresina más albúmina para
lograr la reversión completa del síndrome hepatorrenal,
definida como una reducción de al menos un 50% en la
creatinina sérica hasta un valor final por debajo de 1,5
mg / dl, varía del 19% al 56% en comparación con el 314%
con albúmina sola.23101115118121Por el contrario, la
administración de terlipresina sola es notablemente
inferior a una combinación de terlipresina y albúmina
(tasas de reversión del síndrome hepatorrenal completo
del 25% y 77%, respectivamente).123 Dos grandes europeos
Los ensayos y un ensayo norteamericano han demostrado la eficacia de
la terlipresina.23 115 124Sin embargo, en el estudio REVERSE, un gran
ensayo multicéntrico de fase III, la terlipresina produjo una reversión
completa del síndrome hepatorrenal en solo el 19,6% de los pacientes
en comparación con el 13,1% en el grupo de placebo (p = 0,22).116Una de
las posibles razones de los resultados discrepantes fue el requisito de
una concentración de creatinina confirmatoria por debajo de 1,5 mg / dl
48 horas después de la reversión inicial del síndrome hepatorrenal, que
no estaba disponible en muchos pacientes debido al alta hospitalaria o
al trasplante. Otra razón podría
8 doi: 10.1136 / bmj.m2687 | BMJ 2020; 370: m2687 | labmj
Ser la corta duración del tratamiento con terlipresina en un gran
número de pacientes. Esto ha llevado a la ejecución de otro ECA
BMJ: publicado por primera vez como 10.1136 / bmj.m2687 el 14 de septiembre de 2020. Descargado de http://www.bmj.com/ el 11 de mayo de 2021 por invitado. Protegido por derechos de autor.
en América del Norte diseñado para superar los obstáculos
metodológicos encontrados en el ensayo REVERSE. El estudio
CONFIRM se ha publicado únicamente en forma de resumen. La
tasa de reversión del síndrome hepatorrenal verificada con
terlipresina más albúmina fue del 29,1% en comparación con
15,8% con albúmina más placebo (P <0,012).117
La norepinefrina también es eficaz y segura en AKI HRS,125
con tasas similares de reversión del síndrome hepatorrenal a
la terlipresina en pequeños estudios aleatorizados, que
oscilan entre el 39% y el 70%.118120La noradrenalina es menos
cara que la terlipresina; sin embargo, la colocación de una vía
central y la admisión a una unidad de cuidados intensivos son
necesarias para la administración, lo que puede compensar el
costo-beneficio. La terlipresina se puede administrar a través
de una vía periférica en el piso médico.119
Sólo un estudio ha comparado directamente la
combinación de midodrina / octreótido con terlipresina.121
La
La tasa de respuesta completa para midodrina / octreotida
fue solo del 4,8% en comparación con el 55,5% con
terlipresina, y las tasas de respuesta general (completa o
parcial) fueron del 28,6% y 70,4%, respectivamente. Aunque
no se han realizado estudios controlados con placebo ni con
norepinefrina ni con midodrina / octreotida, un metaanálisis
reciente en red ha permitido realizar comparaciones
indirectas entre los ensayos. En comparación con el placebo,
la combinación de midodrina / octreotida no fue
significativamente superior para lograr la reversión del
síndrome hepatorrenal (odds ratio 0,44, 0,06 a
3.23), mientras que la noradrenalina y la terlipresina
fueron superiores a la midodrina / octreotida y al placebo
y fueron igualmente eficaces.98
Efectos secundarios
Los efectos secundarios más comunes de la terlipresina son
diarrea y dolor abdominal, reportados en 10-20% de los
pacientes en general. La interrupción de la terlipresina
debido a eventos adversos graves es necesaria en el 422%
(mediana del 8%) de los pacientes, con una tasa de eventos
isquémicos periféricos entre el 4% y el 13%. La tasa de infarto
de miocardio o isquemia intestinal varía del 2% al 13%.98
Puede producirse edema pulmonar en pacientes con
síndrome hepatorrenal tratados con terlipresindalbúmina, y
el estado del volumen debe monitorizarse cuidadosamente
en estos pacientes.116La infusión continua de terlipresina se
asocia con una tasa más baja de eventos adversos en
comparación con la administración en bolo, probablemente
debido a la menor dosis necesaria.124Sin embargo, los
pacientes deben ser monitoreados al menos dos veces al día
para detectar signos de isquemia en la piel, la lengua y los
dedos durante el tratamiento, y debe evitarse la terlipresina
en pacientes con antecedentes de enfermedad arterial
coronaria o enfermedad vascular periférica.92La interrupción
del tratamiento debido a eventos adversos es menos común
con norepinefrina y midodrina / octreotida; sin embargo, se
pueden observar taquiarritmias o bradicardia (tabla 2).121
Predictores de la respuesta al tratamiento
Se ha demostrado que varios factores afectan negativamente la
respuesta del síndrome hepatorrenal al fármaco.
 REVISIÓN DEL ESTADO DEL ARTE

Cuadro 1 | Diseño del estudio y resultados de ensayos controlados aleatorios de fármacos vasoactivos para el tratamiento del síndrome hepatorrenal-lesión renal aguda

(HRS-AKI)
Estudio
Terlipresina versus placebo / control
Solanki et al, 2003113
Neri et al, 2008114
Sanyal et al, 2008115
Martin-Llahi et al, 200823
Boyer et al, 2016116
Wong et al, 2019 *117
Diseño de prueba
Un solo centro, simple persiana,
controlado con placebo
un solo centro, etiqueta abierta
Multicéntrico, doble ciego,
controlado con placebo
Multicéntrico, etiqueta abierta
Multicéntrico, doble ciego,
controlado con placebo
Multicéntrico, doble ciego,
controlado con placebo
BMJ: publicado por primera vez como 10.1136 / bmj.m2687 el 14 de septiembre de 2020. Descargado de http://www.bmj.com/ el 11 de mayo de 2021 por invitado. Protegido por derechos de autor.
Comparaciones de fármacos (No de pacientes) Sin (%) reversión de HRS Sin (%) mortalidad
Terlipresina 1 mg cada 12 h durante 15 días (n = 12) v N/A Terlipresina 7/12 (58,3) v
placebo (n = 12) placebo 12/12 (100)
Terlipresina 1 mg cada 8 h durante 5 días seguido de 0,5 mg Terlipresina 21/26 (80) v Terlipresina 26/7 (26,9) v
cada 8 h durante 14 días (n = 26) v Albúmina solo durante 15 control 26/5 (19) control: 15/26 (57,7)
días (n = 26)
Terlipresina 1 mg cada 6 h hasta 2 mg cada 6 horas para Terlipresina 19/56 (33,9) v Terlipresina 32/56 (57,1) v
14 días (n = 56) v placebo durante 14 días (n = 56) placebo 7/56 (12,5) placebo 35/56 (62,5)
Terlipresina 1 mg cada 4 h hasta 2 mg cada 4 h durante 15 Terlipresina 6/17 (35,3) v Terlipresina 17/23 (73,9) v
días (n = 17) v Albúmina solo diariamente durante 15 días (n = 18) control 2/18 (11,1) control: 19/23 (82,6)
Terlipresina 1 mg cada 6 h hasta 2 mg cada 6 h durante 14 Terlipresina 19/97 (19,6) v Terlipresina 32/97 (33) v
días (n = 97) v placebo durante 14 días (n = 99) placebo 13/99 (13,1) placebo: 35/99 (35,3)
Terlipresina 1 mg cada 6 h hasta que se verifique la reversión del HRS o Terlipresina 58/199 (29,1) v Terlipresina 145/199 (72,9) durante
un máximo de 14 días (n = 199) v placebo hasta que se verifique placebo 16/101 (15,8) v placebo 72/101 (71,3)
Reversión del HRS o durante un máximo de 14 días (n = 101)

Terlipresina versus noradrenalina

Alessandria y otros, 2007118Centro único, etiqueta abierta Terlipresina 1 mg cada 4 h hasta 2 mg cada 4 h hasta la Terlipresina 3/4 (75) v Terlipresina 1/4 (25) v
reversión del HRS o durante un máximo de 14 días (n = 4) v norepinefrina 4/5 (80) noradrenalina 1/5 (20)
noradrenalina 0,1 µg / kg / min hasta 0,7 µg / kg / min hasta la
reversión del HRS o un máximo de 14 días (n = 5)
Sharma y otros, 2008119 Centro único, etiqueta abierta Terlipresina 0.5 mg cada 6 h hasta 2 mg cada 6 h por 15 Terlipresina 8/20 (40) v Terlipresina 9/20 (45) v
días (n = 20) v noradrenalina 0,5 mg / h hasta 3 mg / h para noradrenalina 10/20 norepinefrina 9/20 (45)
(50) 15 días (n = 20)
Singh et al, 2012120 Centro único, etiqueta abierta Terlipresina 0,5 mg cada 6 h hasta 2 mg cada 6 h Terlipresina 23/9 (39,1) Terlipresina 16/23 (69,5) v
hasta la reversión del HRS o durante un máximo de 14 días (n = 23) v norepinefrina 10/23 noradrenalina 15/23 (65,2)
v noradrenalina 0,5 mg / h hasta 3 mg / h hasta HRS (43,5)
reversión o por un máximo de 14 días (n = 23)
Terlipresina versus midodrina más octreótido
Cavallin et al, 2015121 Multicéntrico, etiqueta abierta Terlipresina 3-12 mg por 24 h hasta la reversión del HRS o durante un Terlipresina 15/27 (55,5) v Terlipresina 27/8 (29,6) v
máximo de 14 días (n = 27) v midodrina 7.5-12.5 mg midodrina más octreótido midodrina más octreótido
cada 8 h por vía oral más octreótido 100-200 µg cada 8 h por vía 1/22 (4,5) 7/22 (31,8)
subcutánea hasta la reversión del HRS o durante un máximo de 14
días (n = 22)
NA = no disponible.
* Datos publicados en formato de resumen.

tratamiento, incluido el modelo para la puntuación de la enfermedad
hepática en etapa terminal (MELD),126concentración de creatinina sérica
previa al tratamiento,22 23 septicemia,126 extrahepático
Falla de organo,127e inflamación sistémica.29
Las concentraciones de creatinina sérica más bajas al inicio del
tratamiento se asocian con tasas más altas de reversión del HRS,
mientras que solo se espera una respuesta insignificante cuando la
creatinina excede los 7 g / dl.22 23 Por lo tanto,
Un diagnóstico temprano de AKIHRS con la eliminación del límite de
concentración de creatinina probablemente resultará en tasas más altas
de respuesta al tratamiento. También se ha encontrado que la
concentración de bilirrubina sérica total predice la respuesta, con un
área bajo la curva característica operativa del receptor de 0,77 (P
<0,0001) para un límite de bilirrubina de 10 mg / dL.46 Estos hallazgos
sugieren la presencia de daño estructural. Finalmente, la
respuesta al tratamiento con agentes vasoactivos se correlaciona
directamente con un aumento sostenido de la PAM.97
Independientemente de los agentes utilizados, la mejora de la
función renal está precedida por un aumento sostenido de la PAM
en un promedio de 510 mm Hg con respecto al valor inicial.22 46 111
Albúmina
La infusión de albúmina es esencial para el manejo eficaz
de AKIHRS. Varios estudios brindan evidencia de apoyo
para un modo de acción multifacético de la albúmina,
que también puede incluir expansión de volumen y
efecto inotrópico cardíaco positivo,128
así como propiedades antioxidantes e inmunomoduladoras.88 129 130
En un único estudio no aleatorizado que comparó terlipresina más
albúmina versus terlipresina sola, la combinación con albúmina
dio como resultado una respuesta significativamente mayor (77%
v 25%; P = 0,03).123 Además de la expansión del volumen
plasmático y el consiguiente aumento del VAE, la
albúmina ha mostrado varios otros beneficios en el
síndrome hepatorrenal. En un estudio que comparó el
hidroxietil almidón, un coloide sintético, con la albúmina
en pacientes con PBE, el uso de albúmina se asoció con
concentraciones plasmáticas más bajas de antígeno
relacionado con von Willebrand y factor VIII, lo que
sugiere que la albúmina, pero no el hidroxietil almidón,
puede reducir la activación endotelial.86
Una propiedad importante de la albúmina es su capacidad para
unirse a una amplia gama de sustancias, incluidos ácidos biliares,
hormonas, citocinas, ácidos grasos de cadena larga, óxido nítrico,
endotoxinas y otros productos bacterianos.131
Esta es la base para el advenimiento de los sistemas de
recirculación absorbentes moleculares, un método de diálisis
modificado que elimina las sustancias unidas a la albúmina.
Esto da como resultado una reducción significativa de las
concentraciones de creatinina sérica en pacientes con
síndrome hepatorrenal.132Sin embargo, no se observa mejoría
en la función renal y la hemodinámica sistémica en pacientes
con síndrome hepatorrenal refractario a vasoconstrictores, a
pesar de la reducción de las concentraciones de óxido nítrico.
133

labmj | BMJ 2020; 370: m2687 | doi: 10.1136 / bmj.m2687 9

REVISIÓN DEL ESTADO DEL ARTE

Cuadro 2 | Vasoconstrictores en el síndrome hepatorrenal-lesión renal aguda

BMJ: publicado por primera vez como 10.1136 / bmj.m2687 el 14 de septiembre de 2020. Descargado de http://www.bmj.com/ el 11 de mayo de 2021 por invitado. Protegido por derechos de autor.
Tratamiento Dosis Ruta Frecuencia Efectos secundarios

Midodrina y 7.5-15 mg y 100-200 µg Oral y Tres veces al día Bradiarritmias, parestesias, dolor abdominal,
octreótido subcutáneo diarrea, colelitiasis, hiperglucemia
Noradrenalina 0,5-3 mg / h; ajustar para lograr un aumento de 10 Intravenoso Infusión continua Náuseas, vómitos, ansiedad,
mm Hg en la presión arterial media arritmias cardíacas
Terlipresina 1 mg; titular si no hay mejoría (disminución de la Intravenoso Cada 4-6 ho Diarrea, dolor abdominal, isquemia periférica,
creatinina sérica en un 25% el día 3) hasta un infusión continua infarto de miocardio, isquemia mesentérica,
máximo de 12 mg / día edema pulmonar

Derivación portosistémica intrahepática transyugular actividad de la renina y concentraciones de aldosterona y

La creación de una derivación intrahepática destinada a
reducir la presión portal ha mostrado un beneficio
significativo en pacientes con cirrosis que no pueden tolerar
los diuréticos o tienen ascitis refractaria y que tienen
hemorragia varicosa incontrolada.134 135Sin embargo, solo
unos pocos estudios han explorado el papel de la inserción
de una derivación portosistémica intrahepática transyugular
(TIPS) en AKIHRS, por lo que su uso sigue siendo investigativo
en este grupo. Un pequeño estudio no aleatorizado mostró
una mejora significativa en la función renal después de la
inserción de TIPS para AKIHRS, con reducción en plasma
noradrenalina.136Un metaanálisis que incluyó nueve estudios en
los que 128 pacientes con síndrome hepatorrenal se sometieron a
inserción de TIPS (77 pacientes con síndrome hepatorrenal tipo 1 y
51 pacientes con tipo 2) mostró una mejora significativa en la
creatinina sérica, sodio sérico y diuresis.137 Se excluyó a los
pacientes con bilirrubina marcadamente elevada, infección activa
o encefalopatía hepática manifiesta, por lo que la función de TIPS
en el síndrome hepatorrenal puede limitarse a un grupo de
pacientes muy seleccionado. Por otro lado, los TIPS pueden tener
una mayor

Cuadro 3 | Recomendaciones adaptadas de la Asociación Estadounidense para el Estudio de la Enfermedad Hepática y la Asociación Europea para el Estudio del Hígado92 149
Recomendación Fuerza de recomendación
Guías de la Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades Hepáticas 2012
Los biomarcadores urinarios, como la lipocalina asociada a la gelatinasa de neutrófilos, pueden ayudar en el diagnóstico Débil
diferencial de azotemia en pacientes con cirrosis.
La infusión de albúmina más la administración de fármacos vasoactivos como octreótido y Débil
midodrina debe considerarse en el tratamiento del síndrome hepatorrenal tipo I
La infusión de albúmina más la administración de norepinefrina también debe considerarse en el tratamiento Débil
del síndrome hepatorrenal tipo I, cuando el paciente está en la unidad de cuidados intensivos.
Los pacientes con cirrosis, ascitis y síndrome hepatorrenal tipo I o tipo II deben tener una derivación urgente para un trasplante de hígado. Fuerte
Asociación europea para el estudio de las guías del hígado 2018
Se recomiendan vasoconstrictores y albúmina en todos los pacientes que cumplan con la definición actual de Fuerte
estadio AKI-HRS> 1A. Estos pacientes deben ser tratados rápidamente con vasoconstrictores y albúmina.
La terlipresina más albúmina debe considerarse como la opción terapéutica de primera línea para el tratamiento de la LRA-HRS. La terlipresina se puede utilizar en bolos iv a la dosis inicial de 1 Fuerte
mg cada 4-6 h. Sin embargo, la administración de terlipresina por infusión intravenosa continua a una dosis inicial de 2 mg / día hace posible la reducción de la dosis diaria global del fármaco y,
por lo tanto, la tasa de sus efectos adversos. En caso de falta de respuesta (disminución de la SCr <25% del valor máximo), después de dos días, la dosis de terlipresina debe aumentarse de forma
escalonada hasta un máximo de 12 mg / día.

La solución de albúmina (20%) debe usarse a una dosis de 20-40 g / día. Idealmente, además de monitorear rutinariamente a los pacientes con HRS-AKI, la Fuerte
medición en serie de PVC u otras medidas para evaluar el volumen sanguíneo central pueden ayudar a prevenir la sobrecarga circulatoria al optimizar el
equilibrio de líquidos y ayudar a titular la dosis de albúmina.
La noradrenalina puede ser una alternativa a la terlipresina. Sin embargo, se dispone de información limitada Débil
A diferencia de la terlipresina, el uso de noradrenalina siempre requiere una vía venosa central y, en varios países, el traslado del paciente a una Fuerte
UCI. La midodrina más octreótido puede ser una opción solo cuando no se dispone de terlipresina y noradrenalina, pero su eficacia es mucho
menor que la de la terlipresina.
De acuerdo con la nueva definición de HRS-AKI, la respuesta completa al tratamiento debe definirse mediante un SCr final dentro de Fuerte
0,3 mg / dL (26,5 μmol / L) desde el valor inicial, mientras que la respuesta parcial debe definirse mediante la regresión del estadio de LRA a una
SCr final ≥0,3 mg / dL (26,5 μmol / L) desde el valor inicial
Los eventos adversos relacionados con terlipresina o noradrenalina incluyen eventos isquémicos y cardiovasculares. Por lo tanto, se recomienda un cribado clínico cuidadoso que incluya
electrocardiografía fuerte antes de iniciar el tratamiento. Los pacientes pueden ser tratados en una sala regular, pero la decisión de transferirlos a una atención de mayor dependencia debe
basarse en el caso. Durante la duración del tratamiento, es importante realizar un estrecho seguimiento de los pacientes. Según el tipo y la gravedad de los efectos secundarios, el
tratamiento debe modificarse o suspenderse.
En casos de recurrencia de HRS-AKI al suspender el tratamiento, se debe administrar un ciclo repetido de terapia. Fuerte
La terlipresina más albúmina también es eficaz en el tratamiento del SHR fuera de los criterios de AKI (HRS-NAKI), antes conocido como HRS tipo II. Desafortunadamente, la recurrencia después de Fuerte
la suspensión del tratamiento es la norma y los datos sobre el efecto del tratamiento en el resultado clínico a largo plazo son controvertidos, particularmente desde la perspectiva del TH. Como tal,
los vasoconstrictores y la albúmina no se recomiendan en este escenario clínico.

Existen datos insuficientes para permitir la promoción de TIPS en HRS-AKI, pero podría sugerirse en pacientes seleccionados con HRS-NAKI LT es la mejor Débil
opción terapéutica para pacientes con SHR independientemente de la respuesta a la terapia con medicamentos. Fuerte
La decisión de iniciar el TSR debe basarse en la gravedad individual de la enfermedad. Débil
La indicación del trasplante de hígado-riñón sigue siendo controvertida. Este procedimiento debe considerarse en pacientes con ERC Fuerte
significativa o con LRA sostenida, incluida la LRA-HRS sin respuesta al tratamiento farmacológico.
Se debe administrar albúmina (1,5 g / kg en el momento del diagnóstico y 1 g / kg el día 3) en pacientes con PBE para prevenir la Fuerte
LRA Se debe administrar norfloxacina (400 mg / día) como profilaxis de la PBE para prevenir la LRA-HRS Fuerte
AKI = lesión renal aguda; ERC = enfermedad renal crónica; CVP = presión venosa central; HRS = síndrome hepatorrenal; UCI = unidad de cuidados intensivos; iv = intravenoso; LT = trasplante de hígado; NAKI = no AKI; TRR
= terapia de reemplazo renal; SBP = peritonitis bacteriana espontánea; SCr = creatinina sérica; TIPS = derivación portosistémica intrahepática transyugular.

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efecto protector demostrado por la reducción de la incidencia
de síndrome hepatorrenal en pacientes con cirrosis y ascitis
refractaria a diuréticos postTIPS.134
Terapia de reemplazo renal
La terapia de reemplazo renal (TRR) puede estar indicada
para pacientes con AKIHRS que no responden al
tratamiento farmacológico y con sobrecarga de volumen,
uremia o alteraciones electrolíticas; sin embargo, la TRR
no mejora la supervivencia en el síndrome hepatorrenal,
138y debe reservarse para su uso como puente al
trasplante, cuando el trasplante es una opción.139La
mortalidad a corto plazo en pacientes con cirrosis e IRA
que no son elegibles para trasplante se acerca al 90%.140 141
independientemente de la causa de la LRA.142 Por lo tanto, RRT
a menudo es inútil en este entorno.
Trasplante de hígado
La naturaleza funcional del síndrome hepatorrenal
significa que se espera una mejoría de la función
renal con el trasplante de hígado, que sigue siendo el
tratamiento óptimo de AKIHRS siempre que sea
posible.143145Sin embargo, la recuperación renal no es
universal y depende de múltiples factores, en
particular la duración de la lesión renal.146 De tal
En los casos, se recomienda el trasplante de riñón hepático
simultáneo en lugar del trasplante de hígado solo. Sin
embargo, la predicción precisa de la recuperación del riñón
nativo después del trasplante de hígado sigue siendo un
desafío. En los EE. UU., La política de la Red de obtención y
trasplante de órganos para la asignación simultánea de
órganos del riñón hepático requiere LRA sostenida definida
como necesidad de diálisis o aclaramiento de creatinina
medido o calculado o TFG de 25 ml / min o menos durante un
mínimo de seis semanas consecutivas.147
A pesar de los mejores esfuerzos, casi el 10% de los pacientes
con AKI o CKD que reciben un hígado solo pueden tener
insuficiencia renal persistente o progresiva después del
trasplante.148Los pacientes con NTA tienen un riesgo
particularmente mayor de enfermedad renal crónica (etapa 4
o 5) después del trasplante, y la falta de biomarcadores
ideales a menudo da como resultado un diagnóstico erróneo.
Esto ha llevado a una “red de seguridad” de consenso para
149
priorizar a los receptores de hígado en la lista de espera de
riñón si se registran dentro de un año después de su
trasplante de hígado.150
Pautas
La prevención, el diagnóstico y el tratamiento del
síndrome hepatorrenal se incluyen tanto en la Asociación
Estadounidense para el Estudio de Enfermedades
Hepáticas (AASLD) como en las directrices de la EASL
sobre el tratamiento de pacientes con ascitis o cirrosis
descompensada (tabla 3).92151Las directrices de la AASLD
se actualizaron por última vez en 2012 y no contienen los
criterios de diagnóstico y la clasificación del síndrome
hepatorrenal más actualizados adoptados en 2015. Por el
contrario, las directrices europeas publicadas en 2018
incorporan los cambios recientes, incluida la exclusión de
un límite de creatinina para el diagnóstico de HRSAKI.
Este importante cambio ahora permite un tratamiento
más temprano de HRSAKI con agentes vasoactivos.
labmj | BMJ 2020; 370: m2687 | doi: 10.1136 / bmj.m2687
REVISIÓN DEL ESTADO DEL ARTE
como se discutió anteriormente. Otra diferencia
importante entre las dos pautas son las opciones para el
BMJ: publicado por primera vez como 10.1136 / bmj.m2687 el 14 de septiembre de 2020. Descargado de http://www.bmj.com/ el 11 de mayo de 2021 por invitado. Protegido por derechos de autor.
tratamiento médico del síndrome hepatorrenal. La
terlipresina más albúmina se considera el tratamiento de
primera línea de HRSAKI según las directrices de la EASL;
sin embargo, la terlipresina aún no está disponible en los
EE. UU. y el manejo de HRSAKI se limita a albúmina,
octreótido más midodrina o norepinefrina según las
pautas estadounidenses.
Tratamientos emergentes
Se necesitan con urgencia nuevas opciones de tratamiento, ya que la
eficacia de los vasoconstrictores y la albúmina se limita a menos de la
mitad de los pacientes con AKIHRS. La serelaxina (relaxina2 humana
recombinante) es un agente novedoso que actúa sobre la vasculatura
renal y produce un aumento del flujo sanguíneo renal, una reducción de
la resistencia vascular renal y la reversión de la disfunción endotelial.152
Además, la serelaxina ha disminuido la resistencia vascular
intrahepática en modelos animales de cirrosis, mejorando así la
hipertensión portal.153Un estudio exploratorio aleatorizado de fase II
mostró un aumento del flujo sanguíneo arterial renal total en un 65%
en pacientes con cirrosis compensada tratados con serelaxina.154No se
han informado estudios en pacientes con síndrome hepatorrenal.
Además de los fármacos vasoactivos, en el síndrome
hepatorrenal podrían explorarse tratamientos dirigidos a
la inflamación sistémica, incluidos DAMP, PAMP y la
señalización posterior. Un pequeño estudio aleatorizado
mostró que la pentoxifilina, un inhibidor de la
fosfodiesterasa con antiTNFα actividad
y efecto antiinflamatorio, es seguro en pacientes con AKIHRS. Sin
embargo, el estudio no logró mostrar un beneficio adicional en
comparación con el tratamiento estándar solo (midodrina,
octreótido y albúmina).155 El rol de
la serelaxina y las nuevas terapias dirigidas a la
inflamación en el tratamiento clínico de AKIHRS deben
explorarse en estudios futuros.
Conclusiones
A pesar de los avances en el descubrimiento de
biomarcadores y la evolución de las definiciones
del síndrome hepatorrenal, aún queda por
descubrir gran parte de su fisiopatología más allá
de la disfunción circulatoria. La inflamación
sistemática, en presencia o ausencia de infección,
sigue siendo un territorio sin explotar en la
comprensión del síndrome hepatorrenal. Se
necesitan nuevos modelos experimentales
traslacionales del síndrome hepatorrenal para
llenar este vacío y, con suerte, ayudarán a
identificar nuevos objetivos para el desarrollo de
fármacos potenciales. Mientras tanto, se debe
hacer hincapié en las medidas preventivas para los
pacientes con riesgo de síndrome hepatorrenal,
incluida la profilaxis antibiótica adecuada y el uso
de albúmina cuando esté indicado. Para los
pacientes con síndrome hepatorrenal establecido,
la terlipresina con albúmina se considera un
tratamiento médico de primera línea; sin
emabargo,
11
REVISIÓN DEL ESTADO DEL ARTE

2 Wu CC, Yeung LK, Tsai WS y col. Incidencia y factores predictores de

GLOSARIO DE ABREVIATURAS insuficiencia renal aguda en pacientes con cirrosis hepática avanzada.Clin

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• ERC: enfermedad renal crónica
• DAMP: patrón molecular asociado al daño
• EABV: volumen de sangre arterial eficaz
• EASL: Asociación Europea para el Estudio del Hígado
• TFGe: tasa de filtración glomerular estimada
• FeNa: excreción fraccionada de sodio
• TFG: tasa de filtración glomerular
• HRS: síndrome hepatorrenal
• ICA — Club internacional de ascitis
• KDIGO: Enfermedad renal que mejora el resultado global
• PAM: presión arterial media
• MELD: modelo para enfermedad hepática en etapa terminal
• NAKI: lesión renal no aguda
• NGAL: lipocalina asociada a la gelatinasa de neutrófilos
• PAMP: patrón molecular asociado a patógenos
• RAI: insuficiencia suprarrenal relativa
• ECA: ensayo clínico aleatorizado
• RIFLE: riesgo, lesión, falla, pérdida y enfermedad renal en etapa
terminal
• TRS: terapia de reemplazo renal
• SBP: peritonitis bacteriana espontánea
• CONSEJOS: derivación portosistémica intrahepática transyugular
• TLR: receptor de peaje
• TNF: factor de necrosis tumoral
PREGUNTAS PARA INVESTIGACIONES FUTURAS
• ¿Podemos identificar biomarcadores de serumandurina que
permitan el diagnóstico precoz del síndrome hepatorrenal-
lesión renal aguda (HRS-AKI) y la exclusión de la necrosis
tubular aguda?
• ¿Cuál es la etapa óptima de HRS-AKI que da como resultado la
reversión de la disfunción renal y una mejor supervivencia?
• ¿Cuál es el papel de las terapias dirigidas a la inflamación
sistémica, incluidos los patrones moleculares asociados al
daño, los patrones moleculares asociados a patógenos y /
o la señalización posterior, en el tratamiento del síndrome
hepatorrenal?
Colaboradores: Todos los autores participaron en la concepción, redacción y
revisión del manuscrito.
Conflicto de intereses: Hemos leído y entendido la política de BMJ sobre
declaración de intereses y declaramos los siguientes intereses: PG ha recibido
financiación para investigación de Mallinckrodt, EE. UU., Grifols, SA y Gilead,
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pacientes cirróticos: problemas y trampas.Soy J Riñón
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EE. UU., Y ha trabajado en consejos asesores para Intercept, Gilead, Grifols,
Mallinckrodt y Martin Pharmaceuticals. DAS es coinvestigador del ensayo
CONFIRM patrocinado por Mallinckrodt.
Procedencia y revisión por pares: Oficial; revisado
externamente por pares.
Participación del paciente: No se pidió a ningún paciente que participara en la
creación de este artículo.
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