1199359

Machine Translated by Google

TAE0010.1177/20420188231199359Avances terapéuticos en endocrinología y metabolismoJ Zhu, Y Zhou
artículo de revisión20232023

Avances terapéuticos en
Endocrinología y Metabolismo Revisar

Ther Adv Endocrinol

Papel de los estrógenos en la regulación metab

2023, vol. 14: 1–22

de la homeostasis energética central y periférica: DOI: 10.1177/

https://doi.org/10.1177/20420188231199359
https://doi.org/10.1177/20420188231199359
20420188231199359

desde una perspectiva menopáusica © El autor(es), 2023.

Directrices para la reutilización

de artículos: sagepub.com/
journals­permisos
Jing Zhu , Yier Zhou, Bihui Jin y Jing Shu

Resumen: El estrógeno juega un papel destacado en la regulación y coordinación de la homeostasis energética

durante el crecimiento, desarrollo, reproducción y envejecimiento de la mujer. Los receptores de estrógeno
(RE) se expresan ampliamente en el cerebro y en casi todos los tejidos del cuerpo. Dentro del cerebro, el
estrógeno central a través del RE regula el apetito y el gasto de energía y mantiene el metabolismo celular de la
glucosa, incluido el transporte de glucosa, la glucólisis aeróbica y la función mitocondrial. En todo el cuerpo, los
estrógenos han mostrado efectos beneficiosos sobre el control del peso, la distribución de las grasas, la
resistencia a la glucosa y la insulina y la secreción de adipocinas. Como lo demuestran múltiples estudios
in vitro e in vivo , la disminución de los estrógenos circulantes relacionada con la menopausia puede inducir la
alteración de las señales metabólicas y una disminución significativa de los bioenergéticos, lo que podría
desencadenar una mayor incidencia de la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía, diabetes mellitus tipo 2,
hipertensión y enfermedades cardiovasculares en mujeres posmenopáusicas. En este artículo, hemos revisado
sistemáticamente el papel de los estrógenos y los RE en la composición corporal y la variación del perfil de
lípidos/glucosa que ocurren con la menopausia, lo que puede proporcionar una mejor comprensión de la
eficacia de la terapia hormonal para mantener la homeostasis metabólica energética y proporcionar una
pista para el desarrollo. de nuevos enfoques terapéuticos para enfermedades de los tejidos diana.

Palabras clave: homeostasis energética, estrógenos, glucosa, lípidos, menopausia, obesidad.

Recibido: 1 de septiembre de 2022; Manuscrito revisado aceptado: 16 de agosto de 2023.

Introducción Los estrógenos, como categoría de hormonas

El metabolismo energético anormal puede provocar una serie de esteroides, incluyen el estradiol (E2), el estriol (E3) y
trastornos físicos y predisponer a las mujeres posmenopáusicas la estrona (E1). En los seres humanos, el estradiol
a la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2, la enfermedad de es la principal hormona estrogénica circulante que
Alzheimer (EA) y las enfermedades cardiovasculares.1 La media las señales a través del núcleo intracelular, el
incidencia de enfermedades metabólicas muestra un carácter plasma y los receptores de estrógeno asociados a la membrana (RE).
Correspondencia a:

específico de género, y las mujeres corren un riesgo particular El estrógeno se encuentra entre las hormonas más Jingshu
Centro de Medicina
de sufrir patología metabólica correlacionada con la edad.2,3 esenciales en las mujeres y participa en el inicio, Reproductiva, Primer Hospital

Las mujeres premenopáusicas exhiben un patrón metabólico desarrollo y mantenimiento de funciones reproductivas Afiliado, Facultad de
Medicina, Universidad
más saludable en comparación con los hombres de la misma y fisiológicas en todos los tejidos del cuerpo.6 Con la de Zhejiang, Hangzhou,

edad. Sin embargo, en el estado posmenopáusico, con la mejora de la esperanza de vida y la alta prevalencia Zhejiang 310006, China
shujing@hmc.edu.cn
ausencia de estrógenos, las mujeres experimentan variaciones de disfunción metabólica posmenopáusica, el efecto Jing Zhu
generales en los perfiles de glucosa y lípidos, así como la beneficioso La influencia de los estrógenos Yier Zhou
Bihui Jin
redistribución de la grasa corporal, desencadenando un aumento (principalmente estradiol) sobre el equilibrio energético Centro de Reproducción
significativo de enfermedades relacionadas con el metabolismo central y periférico ha recibido amplia atención. En Medicina, Departamento de
y muertes por todas las causas. ­ity.4 Estos hallazgos verifican este estudio, revisamos cómo el estrógeno contribuye Reproducción
Endocrinología, Zhejiang
que el estrógeno es un regulador fundamental en el a los sistemas bioenergéticos en el cerebro y en todo Pueblo Provincial
Hospital, Hangzhou
mantenimiento de la homeostasis energética femenina. el cuerpo a través de la señalización de los RE en las Escuela de medicina,
mujeres. Además, la elección de un determinado Hangzhou, Zhejiang, China

Journals.sagepub.com/home/tae
1

Creative Commons Non Commercial CC BY­NC: este artículo se distribuye bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution­NonCommercial 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by­
nc/4.0/) que permite el uso no comercial. reproducción y distribución de la obra sin permiso adicional siempre que la obra original se atribuya como se especifica en las páginas de Sage y Open Access
(https://us.sagepub.com/en­us/nam/open­access­at­sage).
Machine Translated by Google

Avances terapéuticos en
Endocrinología Metabolismo y Volumen 14

Figura 1. Representación esquemática de la biosíntesis de estradiol (E2), estriol (E3) y estrona (E1). E2, con mayor afinidad por
los RE, es secretada principalmente por las células de la granulosa ovárica en mujeres premenopáusicas. E1 y E3 son los
metabolitos de E2, los cuales son mucho menos potentes que E2. Además, el E1 es el principal estrógeno después de la
menopausia que se sintetiza en el tejido adiposo y cutáneo periférico, mientras que el E3 es producido principalmente por la
placenta en las mujeres embarazadas.

Se han discutido el régimen, la dosis y el momento de la terapia
con estrógenos, con especial énfasis en su regulación del
metabolismo y sus implicaciones clínicas.
Estrógeno y ER
Los estrógenos se refieren a esteroides C18 que se derivan del
colesterol, catalizados por la enzima aromatasa y convertidos
a partir del precursor C19, el andrógeno. La aromatasa se
detecta en varios tejidos humanos, como las células de la
granulosa ovárica, los fibroblastos adiposos y de la piel, el
sincitiotrofo­oblasto placentario, el cerebro y los huesos.7 Con
la mayor afinidad por los RE, la E2 es secretada principalmente
por las células de la granulosa ovárica. en mujeres
premenopáusicas. E1 y E3 son los metabolitos de E2, los cuales
son mucho menos potentes que E2.8 E1, como estrógeno
principal después de la menopausia, se sintetiza en el tejido
adiposo y cutáneo periférico con la androstenediona precursora
producida por la corteza suprarrenal. E3 es producida
principalmente por la placenta en mujeres embarazadas (Figura
1). El estrógeno exógeno ingerido por vía oral pasa primero del
intestino al hígado y se elimina rápidamente.
se metaboliza en E1 menos potente antes de llegar al tejido
específico.9 El primer paso disminuye el nivel de estrógeno en
la circulación y afecta otras funciones metabólicas del hígado
(es decir, la coagulación y el metabolismo de los lípidos).10 Más
tarde, el estrógeno metabolizado en el intestino se reabsorbe en
la circulación a través de enterocitos. Circulación hepática con
ayuda de la flora bacteriana enteral. La coadministración con
fármacos que alteran la microbiota intestinal, como los
antibióticos, puede inhibir la eficacia de la terapia de reemplazo
de estrógenos.11,12 Por lo tanto, es esencial diseñar
individualmente la vía de administración de la terapia de
reemplazo de estrógenos y evaluar medicación combinada
específica. para evitar la interacción fármaco­fármaco.
La señalización de estrógenos está mediada por ER, que
pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares y actúan
como factores de transcripción (TF) activados por ligando.13
Los ER tienen dos subtipos: ERα y ERβ.
El ERα humano está ubicado en el cromosoma 6 y está
compuesto por 595 aminoácidos, mientras que el ERβ
Se encuentra en el cromosoma 14 con 530 aminoácidos. Ambos
comparten características estructurales y funcionales similares,
con seis dominios distintos.

2 Journals.sagepub.com/home/tae
Machine Translated by Google

J Zhu, Y Zhou et al.

Figura 2. Descripción general de la señalización intracelular de 17β­estradiol (E2). La señalización de E2 está mediada
por ER, que incluyen dos isoformas típicas, ERα y ERβ. (a) La señalización genómica implica dos modelos diferentes que
ocurren en cuestión de horas. Los ER dimerizados activados por E2 se unen directamente al ERE nuclear en el promotor
de la proteína diana que regula las respuestas transcripcionales, o modulan factores de transcripción específicos o la
proteína activadora 1 que regula indirectamente las respuestas transcripcionales. (b) La señalización rápida de los RE no
genómicos ocurre en minutos o segundos a través de la membrana plasmática. Los RE integrados en miembros o los RE
acoplados a proteína G (GPR30) son iniciados por E2 y posteriormente activan múltiples vías de señalización, como las cascadas
de señalización Src, MAPK y AKT, para inducir flujos iónicos posteriores y activación de proteínas quinasas. Las mitocondrias
también son el orgánulo objetivo de E2, donde tanto ERα como ERβ se localizan para mantener la bioenergética celular. El ADN
mitocondrial contiene secuencias similares a ERE, que son activadas por E2­ER para regular la función mitocondrial.
ER, receptor de estrógenos; ERE, elemento de respuesta a los estrógenos.

Hay dos regiones altamente conservadas, en la que una cierto subtipo de RE para inducir efectos agonistas o
es el dominio de unión al ADN (región C) con un 97% de antagonistas.17 El RE monomérico es activado por E2
homología de aminoácidos entre los RE, y la otra es el para formar homo o heterodímeros que regulan la
dominio de unión al ligando (región E con un 56% de transcripción seguida. En el heterodímero, se informa que
identidad) que alberga una hormona. ­sitio de unión con el ERα es el socio dominante.18
una interfaz de dimerización y función de transactivación
dependiente de ligando (AF­2).14 La distribución de los Los estrógenos son liposolubles y se difunden fácilmente
RE está sesgada por el tejido y es específica de la célula. a través de la membrana celular y nuclear, uniéndose a
Aunque ambos RE se expresan ampliamente en el los RE dimerizados en el núcleo, las mitocondrias y la
cerebro y en casi todos los tejidos del cuerpo, el REα perimembrana (Figura 2).19 La señalización nuclear
predomina en el útero, el hipotálamo/glándula pituitaria, mediada por el RE, como respuesta celular clásica a E2,
la mama, el hígado, el músculo esquelético, los huesos y Incluye dos modelos diferentes que ocurren en cuestión
el tejido adiposo (AT), donde el REβ desempeña un de horas. Elemento de respuesta al estrógeno (ERE)­
papel importante. papel subordinado, mientras que ERβ La vía de señalización dependiente es que los ER
se considera crítico en los sistemas nervioso central dimerizados activados por E2 se unen directamente a
(SNC) de ovario, gastrointestinal, cardiovascular y ERE en el promotor de la proteína diana que regula las
central, etc.15 Incluso en un solo tejido (por ejemplo, en respuestas transcripcionales. La otra vía de señalización
independiente
el ovario), ERα es predominante en la teca y el ERβ se encuentra de ERE
en las células de laesgranulosa16.
que los ER activados por E2
Por lo tanto, la expresión diferencial de los RE es también modulan TF específicos (como Fos/Jun) o la proteína
la base para explorar los moduladores selectivos de los activadora 1 (AP­1) y se unen al elemento de respuesta
receptores de estrógeno (SERM), que se unen a un TF/AP­1 de la diana. proteína que regula indirectamente

Journals.sagepub.com/home/tae 3
Machine Translated by Google
Avances terapéuticos en
Endocrinología Metabolismo y
respuestas transcripcionales.20 En comparación con ERα, ERβ
tiene una menor afinidad por ERE.21 Excepto por la señalización
genómica anterior, los eventos extranucleares están mediados
por la señalización rápida de ER no genómicos que ocurre en
minutos o segundos a través de la membrana plasmática. Con
la exposición de E2, se inician los RE integrados en miembros
o los RE acoplados a proteína G (también llamados GPR30) y
posteriormente se activan múltiples vías de señalización, como
Src/fosfatidilinositol­3­quinasa (PI3K), Ras/Raf/MEKK. / quinasa
regulada por señal extracelular (ERK), proteína quinasa activada
por mitógenos (MAPK)/ERK, PI3K/proteína quinasa B (AKT),
AMPc/proteína quinasa A (PKA) y cascadas de señalización
JNK, para inducir iones posteriores flujos sanguíneos y
activación de proteínas quinasas.22–24 Aquí, sigue siendo
controvertido si GPR 30 es un tipo de RE miembro o un tipo de
proteína G acoplada con el RE original.25,26 En los últimos
años, otros tipos de estrógenos de membrana Se han informado
receptores mER. ER­X se describe como una nueva proteína
de unión a estrógenos asociada a la membrana plasmática que
participa en cascadas de MAPK activadas por estrógenos para
aliviar la lesión cerebral.27 mER acoplado a Gαq (Gαq­mER)
activado por E2 o dirigido selectivamente por STX, un compuesto
de difenilacrilamida que no se une ni a ERα ni a ERβ, modula la
señalización del ácido gamma­aminobutírico tipo B e induce
efectos opuestos en las neuronas hipotalámicas orexigénicas
y anorexigénicas.28,29 Evidencia reciente muestra que los
mitocones Las drias también son los orgánulos objetivo de E2,
donde tanto ERα como ERβ están localizados para mantener
la bioenergética celular.19 Mientras tanto, el ADN de las
mitocondrias (ADNmt) contiene secuencias similares a ERE, lo
que indica la regulación de E2 en la transcripción del ADNmt a
través de la señalización de los ER. . A pesar de una gran
cantidad de estudios, el mecanismo molecular de la señalización
E2 y el papel de ERα o ERβ en la regulación de eventos
celulares de fosforilación, acetilación, glicosilación y ubiquitinación expresión menor.40 El déficit de energía neuronal provocado
es todavía un área de investigación en desarrollo.
Homeostasis de los estrógenos y la energía central.
Muchos tipos diferentes de células en el cerebro humano,
incluidos astrocitos y neuronas, pueden expresar aromatasa.30
Por lo tanto, E2, como modulador importante de la bioenergética
central, puede ejercer su efecto cruzando la barrera
hematoencefálica (BHE) hacia el cerebro a partir de la circulación
periférica, o se produce a partir del colesterol dentro del
cerebro.31 ERα y ERβ, que desempeñan diferentes funciones
en el cerebro, se expresan ampliamente en el hipotálamo, el
hipocampo,
4 Journals.sagepub.com/home/tae
Volumen 14
neocórtex, área preóptica, tabique, amígdala y gris central
periacuaductal.32 El sistema bioenergético central está
modulado por la señalización E2 principalmente a través de (1)
la regulación del metabolismo de la glucosa (la preferencia
predominante en el cerebro) y el suministro de trifosfato de
adenosina ( ATP) y precursores para mantener la función
cerebral fisiológica y (2) controlar el equilibrio energético entre
el gasto y la ingesta de energía.33
Regulación estrogénica del metabolismo central
de la glucosa.
Como lo revelan estudios clínicos recientes, los niveles elevados
de estrógeno se correlacionan con una mayor utilización de
glucosa cerebral, afectando así las funciones cognitivas y
conductuales.34–37 El estrógeno induce una serie de vías de
señalización no genómicas que incluyen MAPK, PI3K/AKT, c­
Fos , La proteína quinasa C (PKC) y el flujo de Ca2+ en el
cerebro para mantener la función de las mitocondrias y regular
los transportes de glucosa (GLUT) al interior de la célula, la
glucólisis aeróbica (glucólisis acoplada al ciclo del ácido cítrico)
deriva la fosforilación oxidativa y la generación de ATP. 24,38,39
La glucosa ingresa al cerebro desde la sangre utilizando su
gradiente de concentración, que impulsa el transporte facilitado
por la glucosa a través de la membrana plasmática a través de
los GLUT. Los GLUT constan de tres subfamilias con un total
de 13 miembros de la familia (GLUT1­12 y transportador de H+/
mioinositol), entre los cuales GLUT1 y GLUT3 son los más
populares en el cerebro, mientras que otras isoformas, como los
GLUT 4, 6, 8 También se han detectado en el cerebro con
por los GLUT puede desempeñar un papel importante en el
desarrollo de la EA.41 Mientras tanto, la evidencia científica de
estudios en animales sugiere un potencial mecanismo protector
de los estrógenos asociados con GLUT. La ovariectomía (OVX)
puede disminuir directamente la expresión de GLUT1 y GLUT3
en el cerebro de la rata y causar sensibilidad a la insulina
alterada y estrés oxidativo.42,43 In vivo
El tratamiento con E2 demuestra un aumento notable en la
captación de 2­desoxi­[14C]glucosa en las células endoteliales
de la BHE de tasas femeninas ovariectomizadas, lo que implica
que el efecto observado de E2 es atribuible a su influencia
reguladora sobre el ARNm de GLUT­1 y expresión de
proteínas.44 Dado que GLUT es sensible a la insulina, el
estrógeno neuroprotector regula positivamente la señalización
del factor de crecimiento de insulina 1 (IGF­1) a través del
efecto sinérgico de los RE y el receptor de IGF­1, activa MARK
y
Machine Translated by Google
PI3K forma cascadas y aumenta la expresión de GLUT3,4 en
neuronas corticales cerebrales de monos rhesus
ovariectomizados.45
Se ha informado en ratones de tipo salvaje con una disminución
dependiente de la edad de las enzimas de glucólisis aeróbica y
una disminución concomitante del lactato.
El lactato es el metabolito de la glucólisis aeróbica y el sustrato
combustible para la respiración aeróbica que se asocia con la
consolidación de la memoria en la corteza frontal.46 El E2
promueve la glucólisis aeróbica neuronal activando la
hexoquinasa (HK), la fosfofructoquinasa y la piruvato quinasa
en 4 horas en cerebros de ratas. .47 Si bien se considera que
HK se une al canal aniónico dependiente de voltaje acoplando
directamente la síntesis de ATP intramitocondrial, se ha
anunciado que E2 activa Akt, aumenta la actividad de HK y
desencadena un mayor metabolismo de la glucosa en un estudio
in vitro.2,48,49 Como lo demuestra evidencia adicional, E2
mejora la actividad glucolítica al aumentar la aconitasa, disminuir
la malato deshidrogenasa y aumentar la glutamato deshidrogenasa mitocondrial más sensible en mujeres que en hombres.61
y la glutamato oxaloacetato transaminasa­2 en ratas hembra
ovariectomizadas.50
Además, la señal E2 ha sido identificada como una de las
principales señales que convergen en las mitocondrias para
ejercer su efecto neuroprotector.
El mal funcionamiento de las mitocondrias puede causar
muchos trastornos neurocognitivos y neurodegenerativos, como
la EA, la depresión y la ansiedad, que muestran una prevalencia
específica del sexo.51–54 El análisis proteómico de las
mitocondrias cerebrales de ratas hembra indica que E2 regula la
expresión de piruvato deshidrogenado. genasa (PDH), una
enzima fundamental que transforma el piruvato en acetil CoA,
proporciona sustrato en el ciclo del ácido cítrico, aumenta
concomitantemente la fosforilación oxidativa y la ATP sintasa y
disminuye la β­oxidación.50 Según otros datos in vivo , E2­ y las
mitocondrias del cerebro de ratas tratadas con progesterona
muestran una función respiratoria mejorada junto con una mayor
expresión del complejo IV de la cadena de transporte de
electrones (citocromo C oxidasa).55 En particular, la investigación
de Irwin et al.56 demuestra que el acetato de medroxiprogesterona (VMN), el núcleo dorsomedial y el núcleo paraventricular, que
(MPA) inhibe la regulación positiva de actividad mitocondrial
cerebral por E2 e induce una disminución en la expresión
mitocondrial de PDH, citocromo oxidasa, ATP sintasa, manganeso­ que involucran PI3K, PKC, PKA y óxido nítrico sintasa neuronal,
superóxido dismutasa y peroxiredoxina V en ratas hembra
ovariectomizadas, lo que sugiere que diferentes regímenes
hormonales pueden ejercer efectos opuestos sobre la función
mitocondrial. 56 Además, los datos en animales muestran que
el E2 tiene un efecto protector sobre la
Journals.sagepub.com/home/tae
J Zhu, Y Zhou et al.
mitocondrias contra la acumulación de beta amiloide y la
hiperfosforilación de tau, que interviene en una mayor captación
de calcio mitocondrial y una disminución de la producción de
ATP57.
El aumento excesivo de calcio intracelular de las neuronas del
hipocampo en fetos de rata puede promover la excitotoxicidad
del glutamato, que se atenúa con el tratamiento con E2
mediante la mejora del secuestro mitocondrial de Ca citosólico
(2+), junto con una mayor expresión de la proteína antiapoptótica
Bcl­. 2 para mantener la tolerancia a la carga de Ca(2+).58
Tanto ERα como ERβ se examinaron con SERM en experimentos
con animales, cada uno de los cuales mostró una capacidad
independiente para regular positivamente las proteínas
mitocondrias. Dirigirse a ERβ muestra una mayor eficacia en la
respiración mitocondrial.59,60
Estudios recientes también han destacado el papel del ERβ en
el desencadenamiento de una permeabilidad del calcio
Debido a la función fundamental de las mitocondrias en la
bioenergética central, se han realizado muchos estudios para
desarrollar productos farmacéuticos dirigidos al complejo
mecanismo de las mitocondrias.62
Actualmente, el tratamiento de los trastornos neurodegenerativos
mediante trasplante mitocondrial también es un tema candente.63
Sin embargo, cabe señalar que muchos descubrimientos se
basan en investigaciones con animales, lo que plantea dudas
sobre si realmente pueden aplicarse a los humanos.
Regulación estrogénica del apetito central y del gasto
energético.
La homeostasis energética, un delicado equilibrio entre el gasto
y la ingesta de energía, está regulada por dos redes coordinadas,
a saber, los circuitos neuronales homeostáticos y hedónicos.64
La regulación homeostática del equilibrio energético depende
principalmente de las poblaciones neuronales hipotalámicas y
asociadas al tronco del encéfalo, incluidas aquellos en el núcleo
arqueado (ARC), el hipotálamo lateral (LH), el núcleo ventromedial
están modulados por la señalización E2, activan el ER y el Gαq­
mER para desencadenar la señalización posterior. Las cascadas
envían señales orexigénicas o anorexigénicas para estimular o
suprimir la ingesta y el gasto de energía65 (Figura 3). ERα es
dominante en la regulación metabólica hipotalámica.66 El ERα
Se ha demostrado que los ratones mutantes que solo envían
señales a través de vías no clásicas son suficientes para restaurar
5
Machine Translated by Google

Avances terapéuticos en
Endocrinología Metabolismo y Volumen 14

Figura 3. Modelo de regulación homeostática del equilibrio energético en el cerebro por parte del 17β­estradiol (E2). La regulación cerebral
de la homeostasis energética depende principalmente de las poblaciones neuronales hipotalámicas y asociadas al tronco del
encéfalo, incluidas las del núcleo arqueado (ARC), el hipotálamo lateral (LH), el núcleo ventromedial (VMN), el núcleo
dorsomedial y el núcleo paraventricular, que están moduladas. mediante señalización E2, y entrega señales orexigénicas o
anorexigénicas para estimular o suprimir la ingesta y el gasto de energía.
Las neuronas de transcripción reguladas por proopiomelanocortina (POMC)/cocaína y anfetamina y las neuronas del neuropéptido Y
(NPY)/péptido relacionado con agutí (AgRP) en ARC pueden regular el estado energético del cuerpo a través de la señalización de la
hormona estimulante de POMC/α­melanocortina. Las neuronas POMC se ven afectadas por las neuronas del factor esteroidogénico 1 en
la VMN, mientras que las neuronas NPY/AgRP se proyectan a las neuronas de la hormona concentradora de melanina en la LH. El
núcleo del tracto solitario en el tronco del encéfalo, que recibe proyecciones aferentes vagales abdominales activadas por el
péptido colecistoquinina, puede modular el efecto de inhibición de la alimentación a través de la señalización E2.

déficit metabólico a valores normales o casi normales, lo que
indica que la vía de señalización basada en la membrana
también desempeña un papel fundamental en el mantenimiento
de la homeostasis energética.28,67
La evidencia muestra una diferencia de género en los antojos
de comida, los trastornos por atracón y la obesidad.68 Las
mujeres tienen un 3% más de probabilidades de tener sobrepeso
que los hombres. Además, el consumo de alimentos femenino
fluctúa a lo largo del ciclo menstrual, como se observa en
estudios clínicos y preclínicos. Las mujeres en la fase lútea
presentan un mayor antojo de comida y un mayor
comportamiento alimentario con un nivel más bajo de E2 en
comparación con la fase folicular.69 Como lo sugieren los
experimentos con animales, el E2 podría atenuar la hipotermia,
la hiperfagia y la hiperfagia inducidas por los cannabinoides.
disminución de la neurotransmisión glutamatérgica en las
neuronas de proopiomelanocortina (POMC) en el ARC de
cobayas ovariectomizadas.70 Las neuronas POMC, afectadas
por las neuronas del factor esteroidogénico­1 en la VMN, son
sinapsis anorexigénicas críticas. A partir de los datos de ratones
y ratas, se pudo observar que las neuronas POMC activadas
liberan la señalización de la hormona estimulante de la α­
melanocortina, mediadora de la saciedad.
(α­MSH), β­endorfina, así como coexpresan transcripciones
reguladas por cocaína y anfetaminas, que intervienen en el
metabolismo de la glucosa.71,72
Por el contrario, junto con el péptido relacionado con agutí
(AgRP) que coexpresa las neuronas en ARC, el neuropéptido
Y (NPY) promueve el efecto orexigénico central o estimulante
del apetito, induciendo en última instancia la alimentación y
reduciendo el gasto de energía mediante la inhibición de POMC/
α­. Señalización MSH.73 Como lo han aclarado los estudios, las
neuronas NPY pueden ser moduladas por E2. Por ejemplo, el
aumento de la expresión de NPY inducido por OVX puede
revertirse mediante la administración de E2 en ratas.74 Debido
a su ubicación, el ARC está en contacto directo con las hormonas
circulantes, manteniendo la homeostasis energética a través
de la comunicación del estado energético entre las cuerpo y
cerebro.65
Además de las neuronas ARC, otras neuronas hipotalámicas
también participan en la regulación del equilibrio energético
homeostático por parte de E2. Las neuronas de la hormona
concentradora de melanina (MCH) están ubicadas en el área
LH y reciben entradas de NPY/
Neuronas AgRP en ARC e inducen sinérgicamente

6 Journals.sagepub.com/home/tae
Machine Translated by Google
el efecto orexigénico. MCH se regula positivamente cuando E2 es
bajo.75 Como afirman Musatov et al.,76 el silenciamiento específico
del sitio de ERα en el hipotálamo ventromedial (VMH) disminuye el
gasto de energía inducido por E2 y conduce a un aumento de peso
y acumulación de grasa visceral en ratones y ratas hembras.76
Otro estudio en animales indica que el efecto de inhibición de la
alimentación también puede estar mediado por ERα
señalización en el núcleo del tracto solitario, un área del cerebro que
recibe proyecciones aferentes vagales abdominales, que pueden ser
activadas por el péptido colecistoquinina, liberado por las células
duodenales I.77
Además de los circuitos neuronales homeostáticos, la homeostasis
energética también está modulada por el comportamiento alimentario
hedónico, es decir, la ingesta de alimentos basada en la recompensa.
Múltiples evidencias sugieren que la recompensa y la adicción a las
drogas convergen en una vía común para mediar el comportamiento
motivado dentro del sistema límbico.78,79 La regulación hedónica
de la alimentación depende de las neuronas mesolímbicas de
dopamina (A10) que emanan del tegmental ventral. área (VTA) y se
proyectan en otras regiones, incluido el núcleo accumbens, la corteza
prefrontal, el hipocampo y la amígdala. Los ER se expresan en VTA.
La activación de ERα mejora la sensibilidad al VTA inducida por el
etanol y provoca un consumo excesivo de alcohol en ratones hembra,
no en machos.80
Las mujeres presentan una adicción a las drogas más rápida y una
mayor respuesta de abstinencia, debido al aumento de la liberación
de dopamina por la estimulación de E2 en el estriado dorsolateral,
pero no en el núcleo accumbens.81
Curiosamente, la microinyección intra­VTA de E2 muestra, por el
contrario, una disminución significativa en el comportamiento
motivado por la comida de las ratas hembra.82 Por lo tanto, estos
resultados variables entre el fármaco versus
Las recompensas alimentarias en las mujeres, así como las
diferencias sexuales en el comportamiento motivado, nos impulsan
a explorar más a fondo el papel del estrógeno en la regulación del
comportamiento alimentario hedónico.
Homeostasis de estrógenos y energía periférica.
Además del cerebro, los estrógenos están estrechamente
relacionados con la homeostasis energética de todo el cuerpo.
Durante la edad reproductiva, el nivel promedio de E2 circulante es
de 100 a 250 pg/mg. Sin embargo, junto con el cese de la producción
de ovocitos, el nivel de E2 disminuye hasta 10 pg/ml.83 Clínicamente,
la menopausia se diagnostica con 12 meses de amenorrea después
del último período menstrual. Estudios epidemiológicos que abarcaron
35 países informaron que la edad promedio general de
Journals.sagepub.com/home/tae
J Zhu, Y Zhou et al.
la menopausia para mujeres con menopausia natural es de 48,8
años, con diferencias regionales.84 El cambio en E2 con la transición
menopáusica puede estar relacionado con una serie de desregulación
del metabolismo periférico de lípidos y glucosa, que afecta el peso
corporal, la redistribución de la grasa corporal, los ácidos grasos
metabolismo, diversos perfiles lipídicos y adipocinas circulantes en
el suero, y conduce a un aumento en el desarrollo de diabetes
mellitus tipo 2, hipertensión y enfermedades cardiovasculares en
mujeres posmenopáusicas.85
Estrógenos, obesidad y adiposidad
La obesidad, definida como el índice de masa corporal (IMC, peso
en kg/altura en m2) 30, fue el resultado de un desequilibrio entre
el gasto y la ingesta de energía. Se informó que las mujeres tienen
el doble de probabilidades de sufrir obesidad que los hombres en
todo el mundo.86 Anteriormente, se creía comúnmente que el
aumento de peso en las mujeres posmenopáusicas se atribuye a la
deficiencia de estrógenos.87 Sin embargo, según la Guía de 2016
de la Sociedad Internacional de Menopausia, múltiples estudios han
obtenido resultados consistentes en que el aumento de peso
observado en mujeres de mediana edad se atribuye al envejecimiento
y a factores ambientales, como la inactividad, la urbanización, una
mayor paridad, etc., no a la menopausia.88 En cambio, la alternancia
de los El entorno E2 en la menopausia se asocia principalmente con
un aumento significativo de la masa grasa total y la obesidad
abdominal, especialmente el depósito adiposo visceral.89,90 Se
confirma que la obesidad abdominal, definida como una circunferencia
de cintura elevada, está asociada con una mayor mortalidad
cardiovascular. en comparación con la obesidad definida por un
IMC alto.4,91,92
La distribución de la AT regional es diferente entre mujeres y
hombres. El dimorfismo sexual en la distribución total de grasa se
atribuye a genes ligados al sexo.93 Las mujeres premenopáusicas
mantienen un patrón glúteo­femoral de acumulación de grasa
relativamente más sano que los hombres de la misma edad. Después
de la opausa masculina, las mujeres experimentan un aumento
significativo en la masa grasa total y una redistribución de la AT, lo
que resulta en un alto riesgo de obesidad abdominal. Aunque el
proceso subyacente aún no se comprende completamente, algunos
estudios han sugerido que la deposición de grasa AT visceral y no
subcutánea posmenopáusica es causada por el control de estrógeno
específico del tejido a través de la señalización de los RE.94,95 Otro
estudio propuso que E2 ejerce una lipólisis. efecto de la regulación
positiva de los receptores adrenérgicos α2A en la AT subcutánea
humana, en lugar de la AT visceral.96
7
Machine Translated by Google
Avances terapéuticos en
Endocrinología Metabolismo y
Ambas isoformas de ER están presentes en la AT humana, pero
su distribución no es igual, con un gran predominio de la
expresión de ERα. Por ejemplo, en un estudio de mujeres
premenopáusicas con sobrepeso y obesidad se informó que
ERα es dominante en la AT subcutánea abdominal, mientras
que ERβ es dominante en la grasa de los glúteos.97 Como lo
sugieren las investigaciones con animales, la deficiencia de E2
asociada a la edad altera el ERα /β a un mayor ERβ en la AT
visceral de ratas y provoca un aumento de la adiposidad.98
Aparte de eso, la expresión de ERa es idéntica entre sexos,
mientras que el nivel de ERβ es mayor en mujeres que en
hombres. En un estudio in vitro , E2 regula positivamente la
expresión de ERa y ERβ en adipocitos subcutáneos femeninos,
pero solo la expresión de ERα tanto en adipocitos subcutáneos
como viscerales en hombres.99 Además, los ratones machos
con deficiencia de ERα, pero no los deficientes en ERβ,
desarrollan obesidad después de la maduración sexual. .100
Este dimorfismo sexual en la distribución de los RE puede
explicar la forma del cuerpo androide y ginoide entre hombres y
mujeres. Los RE median vías cruciales de señalización de
estrógenos tanto en mujeres como en hombres. En particular,
los distintos niveles de estrógeno, las distribuciones tisulares
específicas de los RE y las complejas interacciones con otras
hormonas, como la testosterona, confieren distintos efectos
fisiológicos y de desarrollo en cada sexo.101,102
Anteriormente se creía que ERa y ERβ
desempeñan funciones opuestas en el metabolismo de la
glucosa y los lípidos.103 Como lo demostraron Davis et al.,104
el silencio selectivo del ERα en la TA de ratones adultos aumenta
la adiposidad y la inflamación. Otra evidencia indica que la
señalización de ERα tiene un efecto protector sobre los AT
blancos de ambos sexos, y los ratones knockout para ERα
(αERKO) muestran una mayor acumulación de grasa, es decir,
hipertrofia e hiperplasia de adipocitos.105 Las observaciones
discutidas anteriormente conducen a cierta especulación de que
con la En ausencia de ERα, este fenotipo adiposo no saludable
puede regularse a través de la señalización de ERβ.2
Con un conocimiento más profundo de ERβ, se han alcanzado
resultados positivos en algunas investigaciones que abordan
específicamente el tema.106 La activación de ERβ puede
conducir a un desarrollo antiobesidad con aumento de la
función mitocondrial y del gasto energético en AT pardos de
ratones. , como lo mencionan Ponnusamy et al.107 Según la
investigación de Yepuru et al.108, los ligandos selectivos de ER­
β reducen la masa grasa en un modelo animal de obesidad
inducida por OVX y una dieta alta en grasas.108 La conclusión
de estos estudios respalda que tanto ERα como ERβ participan
en la acción antilipogénica de los estrógenos y pueden tener
efectos superpuestos pero únicos.
8 Journals.sagepub.com/home/tae
Volumen 14
funciones.109,110 Para limitar la lipogénesis, E2 también puede
modular la síntesis de la lipoproteína lipasa de depósito
adiposo.111 Además, los factores de crecimiento endotelial
vascular y el receptor gamma activado por el proliferador de
peroxisomas (PPARγ) están implicados en la regulación de la
señalización de E2 en los lípidos. declaración.111,112
Regulación estrogénica del perfil de glucosa.
La insulina juega un papel fundamental en el mantenimiento del
metabolismo central y periférico de la glucosa en las mujeres.
El estudio EPIC­InterAct concluyó que la menopausia que
ocurre antes de los 40 años se asocia con un mayor riesgo de
diabetes tipo 2 que después de los 50 años.113 El E2 media un
efecto protector contra la diabetes y la EA al regular la biosíntesis
y liberación de insulina, la sensibilidad a la insulina y Preservación
de células β pancreáticas.
En los islotes pancreáticos, se informó que las mujeres
posmenopáusicas tienen una secreción de insulina, una
eliminación de insulina y una respuesta del péptido C plasmático
relativamente menores en comparación con las mujeres
premenopáusicas, mientras que no hay una variación
significativa en la glucosa plasmática rápida y la concentración
de insulina. entre ellos.114 La exposición al nivel fisiológico E2
puede aumentar la liberación de insulina de las células β, el
contenido de insulina y la expresión genética sin los cambios
en la masa de las células β pancreáticas, según el experimento
con ratones realizado por Alonso­Magdalena et al.115 Consistente
Con estos hallazgos, en modelos de roedores, el tratamiento
con E2 también atenúa el estrés oxidativo, la lipotoxicidad y la
toxicidad del polipéptido amiloide inducido por la diabetes tipo I
y II en las células β pancreáticas.20 Las células β pancreáticas
tanto de humanos como de roedores expresan ERα, ERβ y
GPER. El efecto protector de E2 sobre los islotes pancreáticos
se mantiene principalmente a través de una vía extranuclear
rápida que involucra a Src, ERK y NeuroD1.20,116,117
La resistencia a la insulina es un estado en el que los islotes
pancreáticos hipersecretan patológicamente insulina para inducir
la captación de glucosa y se asocia principalmente con la
obesidad abdominal. Por lo tanto, las mujeres repletas de E2
con menstruación regular presentaron mayor sensibilidad a la
insulina normalizada a masa magra que los hombres de la
misma edad.109,118 El estudio de Kim et al.119 también sugirió
que la resistencia a la insulina varía dependiendo del estado de
la menopausia.
E2 mejora la resistencia a la insulina, lo que resulta en una
disminución de la captación de glucosa en los órganos sensibles
a la insulina, especialmente el AT y el músculo esquelético.120
El músculo esquelético se conoce como el tejido primario.
Machine Translated by Google
responsable del metabolismo oxidativo y la eliminación de
glucosa. Saengsirisuwan et al.121 informaron que los ratones
OVX tienen un GLUT más bajo activado por insulina en el músculo
esquelético y exhiben características del síndrome de resistencia
a la insulina. Según un estudio posterior de Ribas et al., 122 los
ratones αERKO específicos de músculos se asocian con una
alteración de la homeostasis de la glucosa y un aumento de la
adiposidad con mitocondrias disfuncionales en los músculos.
Ambos RE se expresan en el músculo esquelético, predominando
el REβ en ratones.123 El REα
y ERβ ejercen efectos variables sobre la expresión de GLUT4.
Barros et al.124 informaron que ERβ tiene un papel suprimido
en la expresión de GLUT4 en los músculos, lo que podría
contribuir a la resistencia a la insulina en ratones macho. Gorres
et al. afirmaron que el agonista de ERα PPT mejora la expresión
de GLUT cuatro, la acción de la insulina y la absorción de glucosa
en los músculos esqueléticos de ratones OVX.125 Por lo tanto,
en comparación con ERβ, el papel positivo de ERα en el
metabolismo de la glucosa en el músculo esquelético es
relativamente claro. Además, otra estrategia esencial para tratar
la resistencia a la insulina es eliminar el exceso de ácidos grasos
libres (AGL) en el hígado que se liberan del depósito de grasa
visceral abdominal. Los ratones αERKO muestran una resistencia
significativa a la insulina hepática con una regulación positiva de
la biosíntesis de lípidos hepáticos y una regulación negativa del
transporte de lípidos.126 De acuerdo con esta observación, el
tratamiento con E2 de los ratones con dieta alta en grasas ha
disminuido el peso corporal, ha mejorado la tolerancia a la glucosa
y la sensibilidad a la insulina estrechamente correlacionada. a
genes lipogénicos suprimidos en la AT blanca y el hígado, y a
una disminución de la expresión hepática de glucosa­6­
fosfatasa.127
El experimento con animales realizado por Gao et al.128 indicó
que la administración de E2 mejora la tolerancia a la glucosa y la
sensibilidad a la insulina a la glucosa en ratones ob/ob mediante
la activación de la señalización hepática ERα/Stat3.128
Por lo tanto, se especula que el déficit de E2 influye en la
homeostasis de la glucosa en todo el cuerpo, especialmente en
la AT, el músculo esquelético y el hígado, acompañado de una
utilización alterada de la glucosa y una acumulación ectópica de
lípidos.
En particular, varios estudios in vitro e in vivo han enfatizado que
E2 necesita permanecer dentro de una cierta concentración
fisiológica para mantener la sensibilidad a la insulina; de lo
contrario, un nivel excesivo de E2 puede reducir la expresión de
GLUT4 en el músculo y sobreproducir la señalización de la
insulina, lo que posteriormente provoca resistencia a la insulina.
en el músculo y el hígado, así como el agotamiento de las células
β.129,130 El alto nivel endógeno de E2 posmenopáusico se
asocia con resistencia a la insulina, tolerancia a la glucosa y
desarrollo de diabetes tipo 2.131­134 Curiosamente, la hormona
Journals.sagepub.com/home/tae
J Zhu, Y Zhou et al.
Las terapias en mujeres posmenopáusicas o primates sometidos
a ovariectomía quirúrgica muestran diferentes consecuencias:
los estrógenos equinos conjugados (ECE) por sí solos tienen un
efecto beneficioso sobre el tamaño de los adipocitos sin otros
efectos adversos, mientras que la adición adicional de MPA
dependiente de la dosis puede dañar la resistencia a la
insulina.135­137 Por lo tanto, , la cuestión de si existe una
concentración máxima a la que los estrógenos pueden ejercer un
efecto positivo aún está abierta. El mecanismo subyacente de E2
en la regulación de la homeostasis de la glucosa no se
comprende completamente, particularmente dadas las muestras
de investigación dispares, los múltiples tipos y rutas de terapia
hormonal y los diversos estándares de prueba para la resistencia
a la insulina.
Regulación estrogénica del perfil lipídico.
Otro cambio adverso notable que surge con la menopausia es la
desregulación del metabolismo de los lípidos en el hígado y el
perfil de lípidos plasmáticos, lo que acelera el proceso de
formación de hígado graso y placa aterosclerótica con un mayor
riesgo de enfermedades cardiovasculares posteriores.
El Estudio sobre la salud de las mujeres en todo el país (SWAN),
que reclutó a 3.302 mujeres de 42 a 52 años en 1996 con 17
visitas hasta 2017, informó un fuerte aumento en la apolipoproteína
B, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL­C), el
colesterol total (TC), triglicéridos (TG), lipoproteína (a) en la etapa
perimenopáusica tardía y posmenopáusica temprana, así como
colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (C­HDL).
Posteriormente, los niveles séricos de HDL­C se aplanan
gradualmente hasta la posmenopausia tardía.138,139 De acuerdo
con el estudio SWAN, en muchos otros estudios se reconoció
que los niveles elevados de LDL­C, TG y TC estaban asociados
con el estado de la menopausia. 140,141 Sin embargo, las
conclusiones sobre los cambios en el HDL­C durante la
menopausia son inconsistentes, con algunos estudios que
informan que el HDL­C se mantiene o disminuye
ligeramente.138,142,143 Como argumentan Anagnostis et al.,144
las mujeres posmenopáusicas tienen un nivel de lípidos más
aterogénico. perfil con subfracciones 2 de HDL­C más bajas en
comparación con mujeres premenopáusicas.
Según Zago et al.143, el aumento del HDL oxidado en mujeres
posmenopáusicas conduce a un efecto protector deteriorado
contra la oxidación del LDL, que es independiente de los niveles
plasmáticos de HDL­C.
Por lo tanto, el nivel sérico de HDL­C medido puede no reflejar
completamente otras métricas de HDL relacionadas con las
alteraciones de la menopausia.145
9
Machine Translated by Google
Avances terapéuticos en
Endocrinología Metabolismo y
El perfil de lípidos circulantes generalmente no se absorbe
directamente en el intestino, sino que se libera a la sangre
después de ser procesado por varios tejidos, especialmente el
hígado. El hígado es el órgano más importante donde se regulan
los TG, TC y los ácidos grasos para satisfacer las necesidades
fisiológicas de todo el cuerpo.
Durante la transición menopáusica, el aumento de la liberación
de FFA de la AT, luego se transporta al hígado para acelerar la
síntesis de partículas ricas en lipoproteínas de muy baja
densidad (VLDL) y, posteriormente, conduce a una mayor
exportación de VLDL­TG en el hígado. así como la tasa de
eliminación de VLDL­TG.146,147
Más de 1000 genes del hígado humano tienen una expresión
sesgada por el sexo, especialmente los genes relacionados con
el metabolismo de los lípidos y las enfermedades
cardiovasculares, lo que indica que el hígado es el principal
órgano objetivo de E2.148,149 Mientras tanto, los RE que
acoplan el metabolismo de los lípidos en el hígado Se informó
que se asocia con el ciclo reproductivo en un modelo de
ratón.150 Como lo mencionan varios estudios, la administración
oral de estradiol micronizado aumenta la producción de VLDL,
mientras que el E2 transdérmico no tiene influencia en la
producción de VLDL, lo que sugiere que el procesamiento
hepático es la causa principal de Elevación de VLDL­TG debido
a la acción de los estrógenos.147 Tanto la señalización
genómica como la no genómica intervienen en la regulación del
hígado por parte del E2. Chen et al. 151 afirmaron que la
eliminación del receptor γ relacionado con el estrógeno en
ratones reduce la secreción hepática de VLDL­TG y conduce a
la acumulación de lípidos en el hígado con enfermedad del
hígado graso no alcohólico, que está mediada por la fosfolipasa
A2G12B. El tratamiento con E2 con ratones knockout ERα plus
OVX hepáticos no tiene ningún efecto protector contra la
sensibilidad a la insulina, la lipogénesis y la exportación de TG
hepáticos. Sin embargo, los ratones no desarrollan adiposidad,
lo que puede depender del mantenimiento de la señalización E2
en el SNC y otros tejidos.152
También se supone que E2 tiene un efecto protector contra la
formación de placa grasa al regular la biosíntesis de colesterol,
la absorción y el transporte inverso de colesterol (RCT) desde
los tejidos periféricos hacia atrás y se excreta por la bilis. El ECA
se realiza por HDL, que inhibe la acumulación de LDL­C. Como
lo sugieren Pedram et al.,153 La PPT agonista de E2 activa la
señalización ERα de la membrana para inducir la proteína
quinasa activada por monofosfato de adenosina para fosforilar
el factor 1 de unión al elemento regulador de esteroles y, en
consecuencia, previene la síntesis del contenido de colesterol
en el hígado de los ratones. . Además, el HDL media la salida
de colesterol de las células espumosas. Los ésteres de colesterol
y colesterilo se eliminan directamente a través del receptor
depurador hepático clase B miembro I.
10
Volumen 14
o transferido mediante proteína de transferencia de éster de
colesterilo a partículas de LDL. Además, el coles­terilo libre es
liberado y excretado por la bilis.154 Según el trabajo de Wang
et al.155, el E2 estimula el E2/
Vía ERα/SREBP­2 en ratones para aumentar el colesterol
secretado en la bilis.
Regulación estrogénica de la adipocina.
leptina
La leptina es una hormona proteica producida principalmente
por los adipocitos blancos. La secreción de leptina es
proporcional a la adiposidad del cuerpo. Al cruzar la BHE, la
leptina puede regular la ingesta central de alimentos y el gasto
de energía con receptores en el hipotálamo y el tronco del
encéfalo.74,156,157 El leprb es el receptor de leptina más
importante ubicado principalmente en VMH y ARC, que modula
varios aspectos de la homeostasis energética, como equilibrio
de glucosa, saciedad y alimentación hedónica.158 Tanto la E2
como la leptina son hormonas críticas para mantener la
homeostasis energética del cuerpo. Sin embargo, muchos
estudios tienen opiniones diferentes sobre si existe una
interacción en el SNC entre E2 y lep­estaño. Como señalaron
Bennett et al.,159 E2 disminuye la expresión de los receptores
de leptina en el hipotálamo y los cambios en el nivel de leptina
total en ratas son inversamente proporcionales a los niveles
circulantes de E2 en el ciclo estral. Clegg et al.156 informaron
que la adición de E2 directamente en el cerebro de las ratas
hembra aumenta la sensibilidad a la leptina intratercer ventricular.
Springer y cols. analizaron 20 artículos de PubMed/Medline
sobre la relación entre la terapia hormonal, la leptina y la
adiposidad en mujeres posmenopáusicas sanas. Como lo
muestran los resultados, no hay evidencia sólida que verifique
que el tratamiento con E2 cambie los niveles circulantes de
leptina o mejore la acción de la leptina en mujeres
posmenopáusicas.160 Kim et al.161 también compartieron un
resultado similar en un experimento con ratones de que E2
tiene un efecto directo mínimo. sobre leprb en hipotálamo
mediobasal. Independientemente de la señalización de leprb/
STAT3, E2 aún puede ejercer sus efectos anorrexigénicos en
ratones hembra.161
La leptina regula los procesos metabólicos periféricos de la
glucosa y los lípidos que típicamente son relevantes para el
páncreas, el hígado, el músculo esquelético, los AT, las células
inmunes y el sistema cardiovascular.162 Se informó que las
mujeres posmenopáusicas obesas tienen peor resistencia a la
insulina y niveles elevados de leptina.163 Basado en Sobre la
base de datos en humanos, Norata et al.164 también sugirieron
que la relación leptina/adiponectina es un predictor más fuerte
de enfermedades cardiovasculares que la relación leptina/adiponectina.
Journals.sagepub.com/home/tae
Machine Translated by Google
adipocina única. El estudio longitudinal prospectivo de Di Carlo
et al. evaluaron a 44 mujeres posmenopáusicas sanas que
recibieron aleatoriamente E2 transdérmico más nomegestrol o
ningún tratamiento. Como lo demuestran los resultados, la
leptina sérica, así como la masa grasa total y porcentual,
aumentan significativamente un año después del estudio en
mujeres no tratadas, mientras que el tratamiento transdérmico
con E2 no muestra cambios en la leptina ni en la masa corporal
durante todo el estudio.165 Chu et al. . compararon el tratamiento
con E2 oral y transdérmico de mujeres posmenopáusicas obesas
con síndrome metabólico (MBS).
El grupo de E2 transdérmico muestra un resultado similar al del
estudio antes mencionado, mientras que las mujeres tratadas
con E2 oral tienen un mayor nivel de leptina, lo que resulta en
un aumento de la relación leptina/adiponectina con resistencia a
la insulina deteriorada.166 Esto indica una vez más que
diferentes vías de administración de E2 ­La tración debe
seleccionarse de acuerdo con la condición individual de cada
mujer.
adiponectina
La adiponectina es una hormona polipeptídica sensible a la
insulina producida principalmente por los adipocitos.
Al igual que la leptina, el efecto de la adiponectina parece estar
mediado tanto central como periféricamente.167
Múltiples estudios demostraron que la adiponectina tiene un
efecto antidiabético, antiaterogénico, antiinflamatorio y
antioxidante mediado principalmente por dos receptores, adipoR1
y adi­poR2, que activan la señalización posterior, incluido el
monofosfato de adenosina 5' (AMP). )­
proteína quinasa activada y PPAR.168­171 La acción de la
adiponectina parece estar modulada bidireccionalmente. Se
sabe que los niveles plasmáticos bajos de adiponectina aumentan
el riesgo de MBS, obesidad y enfermedades cardiovasculares
durante la era posmenopáusica.172,173 Se descubrió que el
aumento de adiponectina plasmática es un factor de riesgo
independiente para la aparición de EA y demencia por todas las
causas en mujeres. en un estudio a gran escala realizado en
2012.174 De Franciscis et al.175 también mencionaron que los
niveles séricos de adiponectina están asociados con el deterioro
cognitivo en mujeres posmenopáusicas.175
Tanto los niveles de leptina como los de adiponectina son más
altos en mujeres que en hombres.162,176 Según un estudio
realizado en mujeres de África y América, la AT visceral está
inversamente asociada con el nivel de adiponectina, pero no se
muestra correlación en los hombres.177 En un experimento in
vitro realizado por Foryst ­Ludwig et al.178, se reveló que ERβ
disminuye la actividad de transcripción de PPARγ,
Journals.sagepub.com/home/tae
J Zhu, Y Zhou et al.
que regula el promotor de la adiponectina en el AT blanco.
Todavía no hay una conclusión consistente sobre si el nivel de
adiponectina cambia durante la transición a la menopausia.
Algunos estudios informaron una asociación negativa de E2 con
el nivel de adiponectina,179,180
mientras que otros no mostraron diferencias significativas en los
niveles de adiponectina entre mujeres antes y después de la
menopausia.181,182 A diferencia de la leptina, Chalvatzas et
al.183 argumentaron que la administración oral de estrógenos
no afecta los niveles de adiponectina, mientras que Chu et al.166
sugirieron que los niveles de adiponectina aumentan cuando el
tratamiento transdérmico con E2 se realiza en mujeres
posmenopáusicas obesas con MBS.
Estrógenos, sincronización y terapia hormonal
La menopausia se ha considerado durante mucho tiempo un
proceso natural de envejecimiento en las mujeres junto con los
trastornos menopáusicos, como los sofocos, los sudores
nocturnos y el insomnio, que afectan no sólo la calidad de vida
sino también la salud a largo plazo con una mayor incidencia
de obesidad y osteoporosis. , atrofia del tracto urogenital y
enfermedades cardiovasculares.184 Desde el primer uso de
ovario bovino para aliviar los síntomas de la menopausia hasta
la terapia hormonal menopáusica (THM) estándar actual, el
concepto de que el envejecimiento de las mujeres necesita
atención médica está ganando popularidad gradualmente.88,185
Sin embargo , la historia de la comprensión de los suplementos
de estrógeno y la MHT está llena de giros y vueltas. El primer
golpe severo al uso de suplementos de estrógeno ocurrió en la
década de 1970, cuando se informó que un riesgo marcadamente
aumentado de cáncer de endometrio estaba asociado con la
terapia con estrógenos.186 Más tarde, este riesgo fue
contrarrestado por la adición adicional de progestina en mujeres
con útero. , que inició la reactivación del uso de MHT. Sin
embargo, en la década de 1990, el famoso ensayo Women's
Health Initiative (WHI) inscribió a más de 16.000 mujeres
posmenopáusicas, utilizó estrógeno conjugado más MPA para
mujeres con un útero intacto e informó que la THM empeora el
riesgo de cáncer de mama, embolia pulmonar, accidente
cerebrovascular y enfermedad coronaria. cardiopatía.
A lo largo de la década de 2000 a 2009, el impacto a largo plazo
del WHI provocó una disminución continua en la prescripción de
MHT, y el régimen de tratamiento cambió para favorecer las
preparaciones orales o vaginales en dosis bajas.187 Además, el
análisis estratificado por edad de la Los datos de seguimiento
de 13 años en el estudio WHI arrojaron una evaluación más
completa de la THM y propusieron la "hipótesis del momento".188
Las mujeres deben iniciar la THM menos de 10 años después
de la menopausia o dentro de los 60 años de edad para que los
beneficios del control de los síntomas y
11
Machine Translated by Google
Avances terapéuticos en
Endocrinología Metabolismo y
La prevención de enfermedades supera los riesgos. De lo
contrario, la MHT puede estimular inversamente diferentes
procesos biológicos del endotelio vascular, las células del
músculo liso y las células inflamatorias en la aterosclerosis
establecida, lo que lleva a un mayor riesgo de enfermedades
cardiovasculares.189,190
El concepto de "hipótesis del tiempo" también existe en el efecto
protector de E2 contra el desarrollo de la EA.191,192 Como
señaló Brinton,193 la THM debería comenzar temprano en la
menopausia, cuando las neuronas todavía están en un estado
saludable; de lo contrario, la THM podría no tener beneficios,
pero conducir a un efecto perjudicial en el cerebro.193 Henderson En un estudio in vitro realizado por Perkins et al.205, se
y Sherwin194 sugirieron que aunque la MHT no debe usarse
para mejorar la función cognitiva, se observa un beneficio
cognitivo a corto plazo al iniciar la MHT en el momento de la
menopausia quirúrgica.194
Como afirman Li et al.,195 el momento más temprano de la
pubertad se correlaciona con la obesidad. Se informó que la
menarquia tardía conlleva un menor riesgo de diabetes tipo 2 y
enfermedades cardiovasculares (Zhang et al., 2020; Qiu et al.,
2013).196,197 Otro estudio se centró en el momento del uso
farmacológico de hormonas sexuales durante el embarazo. De
hecho, el uso de anticonceptivos orales o dietilestilbestrol (DES)
durante el embarazo está fuertemente asociado con el sobrepeso
de los hijos, especialmente cuando el anticonceptivo oral se usa
en los primeros 2 meses del embarazo o el DES se usa entre
los meses 3 y 5.198 Los estudios anteriores indicaron que
niveles elevados anteriores de E2 endógeno Los niveles
elevados o la exposición temprana a estrógenos exógenos
pueden causar efectos negativos a largo plazo en el metabolismo
energético del cuerpo.
Además del momento, el tipo, la dosis y la vía del régimen de
THM son igualmente importantes.199
Godsland revisó 248 estudios sobre el efecto de diferentes
formulaciones de MHT sobre el perfil lipídico y encontró que en
todos los casos, el estrógeno solo disminuye el LDL y el CT, y
aumenta el HDL­C; El estrógeno oral aumenta los TG, mientras
que el estrógeno transdérmico los reduce. Además, agregar
diferentes tipos de progestágenos puede tener el efecto opuesto
sobre el aumento de HDL y TG inducido por los estrógenos.
La tibolona disminuye los niveles de HDL­C y TG.200
Los efectos beneficiosos mencionados anteriormente sobre el
C­LDL, el CT, la lipoproteína(a), la resistencia a la insulina y los
efectos nocivos sobre los TG se atribuyen al efecto de primer
paso hepático.201 Por lo tanto, diferentes vías de administración
pueden influir en el metabolismo de los lípidos hepáticos y en
la energía. homeostasis.10 El estudio cognitivo y afectivo auxiliar
de Kronos
12
Volumen 14
El estudio de prevención temprana de estrógenos también
sugirió que la ECE oral tiene un efecto beneficioso sobre el
estado de ánimo, pero la ECE transdérmica no.202 Más allá de
eso, Villa et al.203 afirmaron que para las mujeres
posmenopáusicas sanas, 1 mg de suplemento oral de estradiol
micronizado tiene un efecto favorable sobre la insulina.
sensibilidad, mientras que muestra un efecto neutro sobre el
metabolismo de los lípidos, pero la preparación de 2 mg
perjudica la sensibilidad a la insulina y aumenta los TG, a pesar
de un efecto favorable sobre el C­LDL. Las consecuencias
terapéuticas de las hormonas no siempre dependen de la dosis.204
compararon las características farmacológicas del etinilestradiol
(EE) sintético, los estándares E2, E3 y E1 puros, así como los
estrógenos bioidénticos (bE2 y bE3), a través de RE. 205 Como
lo muestran los resultados, los estándares E2 y E3 tienen
afinidades de unión similares a bE2 y bE3, mientras que E1
tiene una menor afinidad por ERβ y EE una mayor afinidad por
ERα. Bhavnani et al.206 también afirmaron que los estrógenos
insaturados E2, E1 y el anillo B interactúan con los RE humanos
con diferentes afinidades. Los efectos terapéuticos de los
estrógenos están mediados predominantemente por ERα.207
Sin embargo, ERβ y GPR30 también pueden desempeñar un
papel importante en órganos específicos.208,209 Se han
desarrollado nuevas herramientas farmacológicas, como los
SERM selectivos de membrana, para activar la membrana, sin
activar el ER nuclear. , para mejorar la protección vascular sin
aumentar el riesgo de cáncer de mama y de endometrio.210,211
Los estudios mencionados anteriormente pueden proporcionar
ideas para el diseño de herramientas farmacológicas de unión
de alta afinidad que puedan activar selectivamente la
señalización del ER genómica o no genómica en órganos diana.
Sin embargo, todavía existe una controversia sobre el MHT en
la actualidad. El proveedor de atención médica que prescribe
estos medicamentos debe revisar exhaustivamente el mecanismo
de los compuestos, los efectos adversos, las contraindicaciones
y los riesgos potenciales antes de iniciar la terapia, para evitar
exacerbar el riesgo cardiovascular y el desarrollo de EA.
Además, el principal objetivo de la THM es aliviar los síntomas
de la menopausia. Aunque la evidencia científica sugiere que la
THM puede impactar positivamente el metabolismo energético,
es importante señalar que aún no ha recibido aprobación para
esta indicación específica.212
Conclusión
A lo largo de este artículo, hemos revisado sistemáticamente el
papel fundamental del estrógeno a través de los RE.
Journals.sagepub.com/home/tae
Machine Translated by Google
vía de señalización para mantener la homeostasis energética
general del cerebro y de todo el cuerpo.
El cese de la función ovárica con una disminución del nivel
circulante de E2 conduce a cambios generalizados en el
metabolismo de la glucosa y los lípidos. La adaptación de la
mujer a la menopausia es individualizada. El inicio de la THM
en una etapa temprana de la menopausia puede mejorar
eficazmente la tasa metabólica y atenuar el desarrollo de
obesidad, resistencia a la insulina, diabetes tipo 2, hígado graso
y EA. Sin embargo, el MHT sigue presentando un panorama
mixto de beneficios y riesgos.
Por lo tanto, se deben realizar más estudios para explorar
más a fondo el mecanismo molecular subyacente de la
regulación de E2, que puede revelar un objetivo farmacológico
innovador para la acción beneficiosa de la MHT y
proporcionar orientación precisa sobre el tipo, la dosis y la
vía de uso de la MHT.
Declaraciones
Aprobación ética y consentimiento para participar.
No aplica.
Consentimiento para publicación
No aplica.
Contribuciones de autor
Jing Zhu: Escritura – borrador original; Escritura: revisión y
edición.
Yier Zhou: Visualización.
Bihui Jin: Adquisición de financiación; Validación de software;
Jing Shu: administración del proyecto; Supervisión.
Agradecimientos
Ninguno.
Fondos
Los autores declararon haber recibido el siguiente apoyo
financiero para la investigación, autoría y/o publicación de
este artículo: Este trabajo fue apoyado por el Proyecto de
Ciencia y Tecnología Médica de la Provincia de Zhejiang
bajo las subvenciones Nos.
2022RC012 y 2020KY414; y la Fundación de Ciencias
Naturales de la Provincia de Zhejiang bajo la subvención
No. LQ19H04005.
Conflicto de intereses
Los autores declararon que no existen posibles conflictos de
intereses con respecto a la investigación, autoría y/o
publicación de este artículo.
Journals.sagepub.com/home/tae
J Zhu, Y Zhou et al.
Disponibilidad de datos y materiales.
No aplica.
identificación ORCID
Jing Zhu https://orcid.org/0000­0002­3393­
7225
Referencias
1. Lizcano F y Guzmán G. Deficiencia de estrógenos y origen de
la obesidad durante la menopausia.
Biomed Res Int 2014; 2014: 757461.
2. Rettberg JR, Yao J y Brinton RD. Estrógeno:
un regulador maestro de los sistemas bioenergéticos en el cerebro
y el cuerpo. Frente Neuroendocrinol 2014; 35: 8–30.
3. Beigh SH y Jain S. Prevalencia de enfermedades metabólicas
Síndrome y diferencias de género. Bioinformación
2012; 8: 613–616.
4. Fang H, Berg E, Cheng X, et al. Cómo evaluar mejor la
obesidad abdominal. Opinión actual Clin Nutr Metab Care
2018; 21: 360–365.
5. Klinge CM. Control estrogénico de la función mitocondrial. Redox
Biol 2020; 31: 101435.
6. Santen RJ y Simpson E. Historia del estrógeno: su purificación,
estructura, síntesis, acciones biológicas e implicaciones
clínicas. Endocrinología
2019; 160: 605–625.
7. Nelson LR y Bulun SE. Producción y acción de estrógenos. J
Am Acad Dermatol 2001; 45: S116­S124.
8. Thomas MP y Potter BV. El estructural
Biología del metabolismo de los estrógenos. J esteroides
Biochem Mol Biol 2013; 137: 27–49.
9. Bagot CN, Marsh MS, Whitehead M, et al. El efecto de la estrona
sobre la generación de trombina puede explicar el diferente
riesgo trombótico entre la terapia de reemplazo hormonal oral y
transdérmica.
J Tromb Haemost 2010; 8: 1736­1744.
10. Stevenson JC. Tipo y ruta de estrógeno
administración. Climatérico 2009; 12 (Suplemento 1): 86–90.
11. Bickel PE, Tansey JT y Welte MA. Proteínas PAT, una
antigua familia de proteínas de gotitas de lípidos que
regulan las reservas de lípidos celulares. Biochim Biophys Acta
2009; 1791: 419–440.
12. Baker JM, Al­Nakkash L y Herbst­
Královétz MM. Eje estrógeno­microbioma intestinal:
implicaciones fisiológicas y clínicas. Maturitas
2017; 103: 45–53.
13
Machine Translated by Google
Avances terapéuticos en
Endocrinología Metabolismo y
13. Dama A, Baggio C, Boscaro C, et al. Funciones y vías del
receptor de estrógeno en la interfaz inmune vascular. Int J Mol
Sci 2021; 22: 4254.
14. Hewitt SC y Korach KS. Receptores de estrógeno:
nuevas direcciones en el nuevo milenio. Rev Endocr
2018; 39: 664–675.
15. Harris HA. Receptor beta de estrógeno: lecciones recientes de estudios
in vivo. Mol Endocrinol 2007; 21: 1–13.
16. Hewitt SC, Winuthayanon W y Korach KS.
Novedades en la acción de los receptores de estrógenos en el
aparato reproductor femenino. J Mol Endocrinol 2016; 56: R55–R71.
17. Shang Y y Brown M. Determinantes moleculares de la especificidad
tisular de los SERM. Ciencia 2002; 295: 2465–2468.
18. Li X, Huang J, Yi P, et al. Los receptores de estrógenos (ER)
monocatenarios revelan que el heterodímero ERalfa/beta
emula funciones del dímero ERalfa en las vías de señalización
de estrógenos genómicos.
Mol Cell Biol 2004; 24: 7681–7694.
19. Yas ar P, Ayaz G, Usuario SD, et al. Molecular
Mecanismo de señalización del receptor de estrógeno­estrógeno.
Reprod Med Biol 2017; 16: 4–20.
20. Tiano JP y Mauvais­Jarvis F. Importancia de los receptores de
estrógeno para preservar la masa funcional de células β en la
diabetes. Nat Rev Endocrinol 2012; 8: 342–351.
21. Yi P, Driscoll MD, Huang J, et al. Los efectos de los cambios
estructurales inducidos por elementos y ligandos que responden a
los estrógenos sobre el reclutamiento de cofactores y las respuestas
transcripcionales de ER alfa y ER beta. Mol Endocrinol 2002;
16: 674–693.
22. Tang H, Zhang Q, Yang L, et al. GPR30 media la
señalización rápida de estrógenos y la
neuroprotección. Mol Cell Endocrinol 2014; 387: 52–58.
23. Liu S y Mauvais­Jarvis F. Las acciones rápidas y no genómicas de
los estrógenos protegen la supervivencia de los islotes pancreáticos.
Islotes 2009; 1: 273–275.
24. Arevalo MA, Ruiz Palmero I, Scerbo MJ, et al.
Mecanismos moleculares implicados en la regulación de la
neuritogénesis por estradiol: avances recientes.
J esteroides Biochem Mol Biol 2012; 131: 52–56.
25. Kang L, Zhang X, Xie Y, et al. Participación de la variante del
receptor de estrógeno ER­α36, no GPR30, en la señalización de
estrógenos no genómicos. Mol endocrinol
2010; 24: 709–721.
26. Tutzauer J, González de Valdivia E, Swärd K, et al. Actividad del
receptor de estrógeno acoplado a proteína G independiente
del ligando/receptor 30 acoplado a proteína G: falta de efectos
dependientes del receptor de
14
Volumen 14
G­1 y 17β­estradiol. Mol Pharmacol 2021; 100: 271–282.
27. Toran­Allerand CD. Estrógeno y cerebro: más allá de ER­alfa y
ER­beta. Exp Gerontol
2004; 39: 1579­1586.
28. Smith AW, Rønnekleiv OK y Kelly MJ.
La señalización de Gq­mER tiene efectos opuestos sobre
las neuronas orexigénicas y anorexigénicas hipotalámicas.
Esteroides 2014; 81: 31–35.
29. Qiu J, Bosch MA, Tobias SC, et al. Rapid
la señalización de estrógeno en las neuronas hipotalámicas
implica un nuevo receptor de estrógeno acoplado a proteína
G que activa la proteína quinasa C. J Neurosci 2003; 23:
9529–9540.
30. García­Segura LM. Aromatasa en el cerebro: ya no sólo para la
reproducción. J neuroendocrinol
2008; 20: 705–712.
31. Nicholson K, MacLusky NJ y Leranth C.
Efectos sinápticos de los estrógenos. Vitam Horm 2020; 114:
167–210.
32. Cui J, Shen Y y Li R. Síntesis de estrógenos y vías de señalización
durante el envejecimiento: de la periferia al cerebro. Tendencias
Mol Med 2013; 19: 197–209.
33. Qi G, Mi Y y Yin F. Especificidad celular y coordinación
intercelular en el cerebro.
Sistema bioenergético: implicaciones para el envejecimiento y la
neurodegeneración. Frente Physiol 2019; 10: 1531.
34. Berman KF, Schmidt PJ, Rubinow DR, et al.
Modulación de la actividad cortical cognitiva específica
por esteroides gonadales: un estudio de tomografía por emisión
de positrones en mujeres. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 1997; 94:
8836–8841.
35. Baxter LR Jr, Mazziotta JC, Phelps ME, et al.
Tasas metabólicas de glucosa cerebral en mujeres
humanas normales versus hombres normales. Psiquiatría Res
1987; 21: 237–245.
36. Wei SM, Baller EB, Kohn PD, et al. Cerebro­
El genotipo Val (66) Met del factor neurotrófico derivado y los
esteroides ováricos modulan interactivamente la función
del hipocampo relacionada con la memoria de trabajo en mujeres:
un estudio de neuroimagen multimodal. Psiquiatría Mol 2018; 23:
1066­1075.
37. Nguyen TV, Reuters JM, Gaikwad NW, et al. El metaboloma de los
esteroides en mujeres con trastorno disfórico premenstrual durante
la supresión ovárica inducida por agonistas de GnRH: efectos de la
adición de estradiol y progesterona. Transl Psiquiatría 2017;
7: e1193.
38. Brinton RD. Regulación estrogénica del metabolismo de la
glucosa y la función mitocondrial:
Implicaciones terapéuticas para la prevención de la
enfermedad de Alzheimer. Adv Drug Deliv Rev 2008; 60:
1504­1511.
Journals.sagepub.com/home/tae
Machine Translated by Google
39. Del Río JP, Alliende MI, Molina N, et al. Hormonas esteroides y su
acción en el cerebro de las mujeres:
la Importancia del equilibrio hormonal. Frente Salud Pública 2018;
6: 141.
40. Joost HG y Thorens B. La familia GLUT extendida de facilitadores
de transporte de azúcar/poliol: nomenclatura, características
de secuencia y función potencial de sus nuevos miembros
(revisión).
Mol Membr Biol 2001; 18: 247–256.
41. Koepsell H. Transportadores de glucosa en el cerebro en salud
y enfermedad. Arco Pflugers 2020; 472: 1299­1343.
42. López­Grueso R, Gambini J, Abdelaziz KM, et al.
La terapia de reemplazo estrogénico de inicio temprano, pero
no tardío, previene el estrés oxidativo y las alteraciones
metabólicas causadas por la ovariectomía. Señal Redox Antioxidante
2014; 20: 236–246.
43. Morán J, Garrido P, Alonso A, et al. Los tratamientos agudos con 17β­
estradiol y genisteína mejoran algunos aspectos de la
homeostasis de la corteza cerebral deteriorados por el
envejecimiento en ratas hembra. Exp Gerontol 2013; 48: 414–
421.
44. Shi J y Simpkins JW. Modulación del 17β­estradiol de la expresión del
transportador de glucosa 1 en la barrera hematoencefálica. Soy J
Physiol 1997; 272: E1016–E1022.
45. Cheng CM, Cohen M, Wang J, et al. El estrógeno aumenta el
transportador de glucosa y la expresión de IGF1 en la
corteza cerebral de primates. FASEB J
2001; 15: 907–915.
46. Harris RA, Tindale L, Lone A, et al. La glucólisis aeróbica en la
corteza frontal se correlaciona con el rendimiento de la
memoria en ratones de tipo salvaje, pero no en el modelo
de amiloidosis cerebral en ratones APP/PS1. J Neurosci
2016; 36: 1871–1878.
47. Kostanyan A y Nazaryan K. Cerebro de rata
Regulación de la glucólisis por estradiol­17 beta. Biochim Biophys
Acta 1992; 1133: 301–306.
48. Miyamoto S, Murphy AN y Brown JH.
Akt media la protección mitocondrial en los cardiomiocitos
mediante la fosforilación de la hexoquinasa II mitocondrial.
La muerte celular difiere
2008; 15: 521–529.
49. Azoulay­Zohar H, Israelson A, Abu­Hamad S, et al. En defensa
propia: la hexoquinasa promueve el cierre del canal aniónico
dependiente de voltaje y previene la muerte celular apoptótica
mediada por mitocondrias. Biochem J 2004; 377: 347–355.
50. Nilsen J, Irwin RW, Gallaher TK, et al. Regulación in vivo del estradiol
del proteoma mitocondrial cerebral. J Neurosci 2007;
27: 14069–14077.
51. Lindemer ER, Greve DN, Fischl B, et al. Anomalías de la materia
blanca y cognición en pacientes.
Journals.sagepub.com/home/tae
J Zhu, Y Zhou et al.
con diagnósticos y perfiles de LCR contradictorios.
Neurología 2018; 90: e1461­e1469.
52. Altemus M, Sarvaiya N y Neill Epperson C.
Diferencias de sexo en las perspectivas clínicas de ansiedad y
depresión. Frente Neuroendocrinol 2014; 35: 320–330.
53. Mohajeri M, Martín­Jiménez C, Barreto GE, et al. Efectos de los
estrógenos y andrógenos sobre las mitocondrias en
condiciones normales y patológicas. ProgNeurobiol 2019;
176: 54–72.
54. Ferretti MT, Iulita MF, Cavedo E, et al. Diferencias de sexo en
la enfermedad de Alzheimer: la puerta de entrada a la medicina
de precisión. Nat Rev Neurol 2018; 14: 457–469.
55. Irwin RW, Yao J, Hamilton RT, et al.
La progesterona y el estrógeno regulan el metabolismo
oxidativo en las mitocondrias del cerebro. Endocrinología
2008; 149: 3167–3175.
56. Irwin RW, Yao J, Ahmed SS, et al.
El acetato de medroxiprogesterona antagoniza la
regulación positiva de los estrógenos de la función mitocondrial
del cerebro. Endocrinología 2011; 152: 556–567.
57. Shaw GA. Las mitocondrias como objetivo de la desregulación
hormonal relacionada con enfermedades. Salud inmunológica
del comportamiento cerebral 2021; 18: 100350.
58. Nilsen J y Diaz Brinton R. Mecanismo de
Neuroprotección mediada por estrógenos: regulación del calcio
mitocondrial y expresión de Bcl­2. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 2003;
100: 2842–2847.
59. Irwin RW, Yao J, To J, et al. Estrógeno selectivo
Los moduladores de receptores potencian diferencialmente la
función mitocondrial del cerebro. J Neuroendocrinol 2012; 24:
236–248.
60. Yao J, Zhao L, Mao Z, et al. Potenciación del cerebro
Función mitocondrial mediante tratamientos con fitoSERM
β­selectivos del receptor de estrógeno S­equol y R/S­equol.
Cerebro Res 2013; 1514: 128­141.
61. Burstein SR, Kim HJ, Fels JA, et al. Estrógeno
El receptor beta modula la transición de permeabilidad en las
mitocondrias cerebrales. Biochim Biophys Acta Bioenerg
2018; 1859: 423–433.
62. Yonutas HM, Hubbard WB, Pandya JD, et al.
Restauración bioenergética y neuroprotección después de la
focalización terapéutica de mitoNEET: nuevo mecanismo de
pioglitazona después de una lesión cerebral traumática. Exp
Neurol 2020; 327: 113243.
63. Espino De la Fuente­Muñoz C and Arias C.
El potencial terapéutico del trasplante mitocondrial para el
tratamiento de trastornos neurodegenerativos.
Rev Neurosci 2021; 32: 203–217.
15
Machine Translated by Google
Avances terapéuticos en
Endocrinología Metabolismo y
64. Berthoud HR. La neurobiología de la ingesta de alimentos en un
entorno obesogénico. Proc Nutr Soc 2012; 71: 478–487.
65. Gastelum C, Perez L, Hernandez J, et al.
Los cambios adaptativos en el control central de la homeostasis
energética ocurren en respuesta a variaciones en el estado
energético. Int J Mol Sci 2021; 22: 2728.
[ PubMed ] 66. Geary N, Asarian L, Korach KS, et al. Déficits
en el control dependiente de E2 de la alimentación, el aumento de
peso y la saciedad de colecistoquinina en ratones ER­alfa
nulos. Endocrinología 2001; 142: 4751–4757.
67. Park CJ, Zhao Z, Glidewell­Kenney C, et al.
El rescate genético de la señalización ERα no clásica
normaliza el equilibrio energético en ratones mutantes nulos
Erα obesos. J Clin Investig 2011; 121: 604–612.
68. Chao AM, Grilo CM y Sinha R. Alimentos
Psicopatología de antojos, atracones y trastornos
alimentarios: exploración de los roles moderadores del género y la
raza. Comportamiento alimentario 2016; 21: 41–47.
69. Hallam J, Boswell RG, DeVito EE, et al. Diferencias relacionadas con
el género en el deseo de comer y la obesidad.
Yale J Biol Med 2016; 89: 161–173.
70. Kellert BA, Nguyen MC, Nguyen C, et al.
El estrógeno atenúa rápidamente los cambios en la homeostasis
energética inducidos por los cannabinoides. Eur J Pharmacol
2009; 622: 15­24.
71. Hernández J, Fabelo C, Pérez L, et al.
Nociceptina/orfanina FQ modula la homeostasis
energética mediante la inhibición de la neurotransmisión
en VMN SF­1/ARC POMC
sinapsis de manera dependiente del sexo y de la dieta.
Biol Sexo difieren 2019; 10: 9.
72. Horvath TL. Las dificultades de la obesidad: un hipotálamo de cables
blandos. Nat Neurosci 2005; 8: 561–565.
73. Zhang L, Hernandez­Sanchez D y Herzog H. Regulación de
conductas relacionadas con la alimentación mediante neuronas
arqueadas del neuropéptido Y. Endocrinología
2019; 160: 1411­1420.
74. Frank A, Brown LM y Clegg DJ. El papel de los receptores de
estrógeno hipotalámicos en la regulación metabólica. Frente
Neuroendocrinol 2014; 35: 550–557.
75. Messina MM, Boersma G, Overton JM, et al. El estradiol
disminuye el efecto orexigénico de la hormona
concentradora de melanina en ratas ovariectomizadas.
Physiol Behav 2006; 88: 523–528.
[ PubMed ] 76. Musatov S, Chen W, Pfaff DW, et al. El silenciamiento
del receptor de estrógeno alfa en el núcleo ventromedial del
hipotálamo conduce al síndrome metabólico. Proc Natl Acad
Sci EE.UU. 2007; 104: 2501–2506.
dieciséis
Volumen 14
[ PubMed ] 77. Thammacharoen S, Lutz TA, Geary N, et al.
La administración de estradiol al cerebro posterior inhibe la
alimentación y activa las células que expresan el receptor alfa
de estrógeno en el núcleo del tracto solitario de ratas
ovariectomizadas. Endocrinología 2008; 149: 1609­1617.
78. DiLeone RJ, Georgescu D y Nestler EJ.
Neuropéptidos hipotalámicos laterales en recompensa y
drogadicción. Ciencias de la vida 2003; 73: 759–768.
79. Georgescu D, Sears RM, Hommel JD, et al.
La hormona concentradora de melanina, neuropéptido
hipotalámico, actúa en el núcleo accumbens para modular
la conducta alimentaria y el rendimiento de la natación forzada.
J Neurosci 2005; 25: 2933–2940.
80. Vandegrift BJ, Hilderbrand ER, Satta R, et al.
El receptor de estrógeno α regula la excitación del etanol de las
neuronas del área tegmental ventral y el consumo excesivo
de alcohol en ratones hembra. J Neurosci 2020; 40: 5196–
5207.
81. Becker JB. Diferencias de sexo en la adicción. Diálogos Clin Neurosci
2016; 18: 395–402.
82. Richard JE, López­Ferreras L, Anderberg RH, et al. El estradiol es
un regulador fundamental del comportamiento de
recompensa alimentaria. Psiconeuroendocrinología 2017; 78: 193–
202.
83. Cervellati C y Bergamini CM. Daño oxidativo y patogénesis
de las alteraciones y enfermedades relacionadas con la
menopausia. Clin Chem Lab Med 2016; 54: 739–753.
84. Davis SR, Lambrinoudaki I, Lumsden M, et al.
Menopausia. Imprimaciones Nat Rev Dis 2015; 1: 15004.
85. Anagnostis P, Paschou SA, Katsiki N, et al.
Terapia hormonal menopáusica y riesgo cardiovascular: ¿dónde
estamos ahora? Curr Vasc Pharmacol
2019; 17: 564–572.
[ PubMed ] 86. Leeners B, Geary N, Tobler PN, et al. ovario
Hormonas y obesidad. Actualización de Hum Reprod 2017; 23: 300–
321.
87. Matthews KA, Abrams B, Crawford S, et al.
Índice de masa corporal en mujeres de mediana edad: influencia relativa
de la menopausia, uso de hormonas y origen étnico. Int J Obes Relat
Metab Disord 2001; 25: 863–873.
88. Baber RJ, Panay N y Fenton A. 2016 IMS
recomendaciones sobre la salud de las mujeres en la mediana edad
y la terapia hormonal para la menopausia. Climatérico 2016; 19:
109­150.
89. Ho SC, Wu S, Chan SG, et al. Menopausal
Transición y cambios de composición corporal: un estudio
prospectivo en mujeres perimenopáusicas chinas. Int J Obes
2010; 34: 1265­1274.
Journals.sagepub.com/home/tae
Machine Translated by Google
90. Abdulnour J, Doucet Brochu M, et al. El efecto de la transición
menopáusica sobre la composición corporal y los factores
de riesgo cardiometabólicos: un estudio grupal del New
Emerging Team de Montreal­Ottawa. Menopausia 2012; 19:
760–767.
91. Sahakyan KR, Somers VK, Rodríguez­Escudero JP, et al. Obesidad
central con peso normal: implicaciones para la
mortalidad total y cardiovascular. Ann Intern Med
2015; 163: 827–835.
92. Alencar AKN, Wang H, Oliveira GMM, et al.
Encrucijada entre pérdida de estrógenos, obesidad e
insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada.
Arq Bras Cardiol 2021; 117: 1191­1201.
93. Chen X, McClusky R, Chen J, et al. El número de
cromosomas x causa el sexo.
diferencias en la adiposidad en ratones. PLoS Genet
2012; 8: e1002709.
94. Jin B, Chen X, Xing L, et al. Efectos específicos del tejido del
estrógeno sobre la expresión de acuaporina 7 del
canal de glicerol en un modelo de menopausia en ratón
ovariectomizado. Climatérico 2017; 20: 385–390.
95. Xing L, Jin B, Fu X, et al. Identificación de elementos
funcionales de respuesta a estrógenos en el gen
Aquaporin­7 del canal de glicerol. Climatérico
2019; 22: 466–471.
96. Pedersen SB, Kristensen K, Hermann PA, et al.
El estrógeno controla la lipólisis regulando positivamente
los receptores adrenérgicos alfa2A directamente en el
tejido adiposo humano a través del receptor de estrógeno
alfa. Implicaciones para la distribución de la grasa femenina. J
Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 1869–1878.
97. Gavin KM, Cooper EE y Hickner RC.
El contenido de proteína del receptor de estrógeno es diferente
en el tejido adiposo subcutáneo abdominal y glúteo de
mujeres premenopáusicas con sobrepeso u obesidad.
Metabolismo 2013; 62: 1180–1188.
98. Tomicek NJ, Lancaster TS y Korzick DH.
El aumento del receptor de estrógeno β en el tejido adiposo se
asocia con un aumento de los niveles intracelulares y una
reducción de los niveles de proteína de adiponectina circulante
en ratas hembras de edad avanzada. GendMed 2011; 8: 325–333.
99. Dieudonné MN, Leneveu MC, Giudicelli Y,
et al. Evidencia de receptores de estrógeno funcionales alfa y
beta en células adiposas humanas: especificidades regionales
y regulación por estrógenos. Soy J Physiol Cell Physiol 2004;
286: C655­C661.
100. Ohlsson C, Hellberg N, Parini P, et al. Obesidad y perfil alterado
de lipoproteínas en ratones machos con deficiencia de
receptor de estrógeno alfa. Biochem Biophys Res Commun
2000; 278: 640–645.
Journals.sagepub.com/home/tae
J Zhu, Y Zhou et al.
101. Schulster M, Bernie AM y Ramasamy R. El papel del estradiol en
la función reproductiva masculina.
Asiático J Androl 2016; 18: 435–440.
102. Li XF, Wang SJ, Jiang LS, et al. Variaciones específicas de
género y región en la expresión de los receptores de
estrógeno α y β en la placa de crecimiento de la columna y
las extremidades durante el desarrollo y la edad adulta.
Histochem Cell Biol 2012; 137: 79–95.
103. Foryst­Ludwig A y Kintscher U. Impacto metabólico de la
señalización de estrógenos a través de ERalpha y ERbeta. J
esteroides Biochem Mol Biol 2010; 122: 74–81.
104. Davis KE, D Neinast M, Sun K, et al. El papel sexualmente
dimórfico de los receptores de estrógeno de los
tejidos adiposos y adipocitos en la modulación de la
expansión, la inflamación y la fibrosis del tejido adiposo.
Mol Metab 2013; 2: 227–242.
105. Heine PA, Taylor JA, Iwamoto GA, et al.
Aumento del tejido adiposo en ratones knockout para el
receptor alfa de estrógeno machos y hembras. Proc Natl
Acad Sci EE.UU. 2000; 97: 12729–12734.
106. Clart LM, Welly RJ, Queathem ED, et al.
Papel de ERβ en la respuesta metabólica de los adipocitos
al correr sobre ruedas después de una ovariectomía.
J Endocrinol 2021; 249: 223–237.
107. Ponnusamy S, Tran QT, Harvey I, et al.
La activación farmacológica del receptor de estrógeno α
aumenta la función mitocondrial, el gasto energético y
el tejido adiposo pardo. FASEB J 2017; 31: 266–281.
108. Yepuru M, Eswaraka J, Kearbey JD, et al.
Los ligandos selectivos del receptor de estrógeno {beta}
alivian la obesidad inducida por una dieta rica en grasas y la
ovariectomía en ratones. J Biol Chem 2010; 285:
31292–31303.
109. Mauvais­Jarvis F, Clegg DJ y Hevener AL.
El papel de los estrógenos en el control del equilibrio
energético y la homeostasis de la glucosa. Rev Endocr
2013; 34: 309–338.
110. Zhao C, Dahlman­Wright K y Gustafsson JA.
Receptor beta de estrógeno: descripción general y actualización.
Señal de prescripción Nucl 2008; 6:e003.
111. Katzer K, Hill JL, McIver KB, et al. Lipedema y el papel potencial
de los estrógenos en la acumulación excesiva de tejido
adiposo. Int J Mol Sci 2021; 22: 11720.
112. Applanat MP, Buteau­Lozano H, Hervé
MA, et al. El factor de crecimiento endotelial vascular es un
gen diana para el receptor de estrógeno y contribuye
a la progresión del cáncer de mama. Adv Exp Med Biol
2008; 617: 437–444.
17
Machine Translated by Google
Avances terapéuticos en
Endocrinología Metabolismo y
113. Brand JS, van der Schouw YT, Onland­Moret NC, et al. Edad de la
menopausia, esperanza de vida reproductiva y riesgo de
diabetes tipo 2: resultados del estudio EPIC­InterAct. Atención
de la diabetes 2013; 36: 1012­1019.
114. Walton C, Godsland IF, Proudler AJ, et al. Los efectos de la
menopausia sobre la sensibilidad, secreción y eliminación de
la insulina en mujeres sanas y no obesas. Eur J Clin Invest
1993; 23: 466–473.
115. Alonso­Magdalena P, Ropero AB, Carrera
MP, et al. Regulación del contenido de insulina pancreática por
el receptor de estrógeno ER alfa. Más uno
2008; 3: e2069.
116. Tiano JP, Delghingaro­Augusto V, Le May C, et al. La activación
del receptor de estrógeno reduce la síntesis de lípidos en los
islotes pancreáticos y previene la insuficiencia de las células β
en modelos de diabetes tipo 2 en roedores. J Clin Investig
2011; 121: 3331–3342.
117. Wong WPS, Tiano JP, Liu S, et al. El receptor extranuclear de
estrógeno α estimula la unión de NeuroD1 al promotor
de la insulina y favorece la síntesis de insulina. Proc Natl
Acad Sci EE.UU.
2010; 107: 13057–13062.
118. Luchsinger JA, Small S y Biessels GJ. ¿Deberíamos abordar la
resistencia a la insulina para prevenir la demencia debida a la
enfermedad de Alzheimer? Arco Neurol 2011; 68: 17­18.
[ PubMed ] 119. Kim S, Lee JY, Im JA, et al. Asociación entre
osteocalcina sérica e insulina.
resistencia en mujeres posmenopáusicas, pero no
premenopáusicas, en Corea. Menopausia
2013; 20: 1061–1066.
[ PubMed ] 120. Bell GI y Polonsky KS. Diabetes mellitus
y defectos genéticamente programados en la función de las
células beta. Naturaleza 2001; 414: 788–791.
121. Saengsirisuwan V, Pongseeda S, Prasannarong M, et al.
Modulación de la resistencia a la insulina en ratas
ovariectomizadas mediante entrenamiento de resistencia
y reemplazo de estrógenos. Metabolismo
2009; 58: 38–47.
[ PubMed ] 122. Ribas V, Drew BG, Zhou Z, et al. Esquelético
La acción muscular del receptor de estrógeno α es
fundamental para el mantenimiento de la función mitocondrial
y la homeostasis metabólica en las mujeres. Sci Transl Med
2016; 8: 334ra54.
123. Jia M, Dahlman­Wright K y Gustafsson SÍ.
Receptor de estrógeno alfa y beta en la salud y la enfermedad.
Mejores prácticas Res Clin Endocrinol Metab
2015; 29: 557–568.
124. Barros RP, Machado UF, Warner M, et al.
Regulación muscular de GLUT4 por los receptores
de estrógeno ERbeta y ERalpha. Proc Natl Acad Sci EE.UU.
2006; 103: 1605­1608.
18
Volumen 14
125. Gorres BK, Bomhoff GL, Morris JK, et al.
Estimulación in vivo del receptor de estrógeno α.
aumenta la captación de glucosa del músculo esquelético
estimulada por la insulina. J Physiol 2011; 589: 2041­2054.
126. Bryzgalova G, Gao H, Ahren B, et al.
Evidencia de que el receptor alfa de estrógeno juega un
papel importante en la regulación de la homeostasis de la
glucosa en ratones: la sensibilidad a la insulina en el hígado.
Diabetología 2006; 49: 588–597.
127. Bryzgalova G, Lundholm L, Portwood N, et al.
Mecanismos de los efectos antidiabetogénicos y
reductores del peso corporal del estrógeno en ratones
alimentados con una dieta rica en grasas. Am J Physiol Endocrinol Metab
2008; 295: E904–E912.
128. Gao H, Bryzgalova G, Hedman E, et al.
La administración a largo plazo de estradiol disminuye la expresión
de genes lipogénicos hepáticos y mejora la sensibilidad
a la insulina en ratones ob/ob: un posible mecanismo es
a través de la regulación directa del transductor de
señal y activador de la transcripción 3. Mol Endocrinol 2006;
20: 1287–1299.
129. Barros RP, Morani A, Moriscot A, et al. La resistencia a la insulina
del embarazo implica la represión del GLUT4 muscular
inducida por los estrógenos. Mol Cell Endocrinol 2008; 295: 24–
31.
[ PubMed ] 130. Nadal A, Alonso­Magdalena P, Soriano S, et al.
La célula beta pancreática como objetivo de los estrógenos y
xenoestrógenos: implicaciones para la homeostasis de
la glucosa en sangre y la diabetes. Mol Cell Endocrinol
2009; 304: 63–68.
131. Golden SH, Dobs AS, Vaidya D, et al.
Hormonas sexuales endógenas y estado de
tolerancia a la glucosa en mujeres posmenopáusicas.
J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1289­1295.
132. Ding EL, Song Y, Manson JE, et al. Hormonas esteroides
sexuales en plasma y riesgo de desarrollar diabetes tipo 2
en mujeres: un estudio prospectivo.
Diabetología 2007; 50: 2076–2084.
133. Kalyani RR, Franco M, Dobs AS, et al. La asociación de las
hormonas sexuales endógenas, la adiposidad y la
resistencia a la insulina con la incidencia de diabetes en
mujeres posmenopáusicas. J Clin Endocrinol Metab
2009; 94: 4127–4135.
[PubMed] 134. Wood T, Nano J, Jaspers L, et al. Asociaciones de
hormonas sexuales esteroides y hormonas sexuales.
globulina fijadora con riesgo de diabetes tipo 2 en mujeres: un
estudio de cohorte poblacional y un metanálisis. Diabetes 2017;
66: 577–586.
135. Odmark IS, Carlström K, Jonsson B, et al.
Estrógeno conjugado/progestágeno versus terapia
de reemplazo hormonal con tibolona en mujeres
posmenopáusicas: efectos sobre
Journals.sagepub.com/home/tae
Machine Translated by Google
Metabolismo de carbohidratos y globulina fijadora de
hormonas sexuales en suero. Maturitas 2006; 53: 89–96.
136. Shadoan MK, Anthony MS, Rankin SE, et al.
Efectos de la tibolona y los estrógenos equinos
conjugados con o sin acetato de medroxiprogesterona sobre la
composición corporal y las medidas de carbohidratos
en ayunas en monos posmenopáusicos
quirúrgicamente. Metabolismo 2003; 52: 1085­1091.
137. Shadoan MK, Kavanagh K, Zhang L, et al.
La adición de acetato de medroxiprogesterona a los
estrógenos equinos conjugados produce resistencia a la
insulina en el tejido adiposo. Metabolismo 2007; 56: 830–837.
138. Derby CA, Crawford SL, Pasternak RC y otros.
Cambios de lípidos durante la transición a la menopausia en
relación con la edad y el peso: el estudio de la salud de
las mujeres en todo el país. Am J Epidemiol 2009; 169:
1352­1361.
139. El Khoudary SR, Greendale G, Crawford SL, et al. La transición
a la menopausia y la salud de las mujeres en la mediana
edad: un informe de progreso del Estudio sobre la salud
de las mujeres en todo el país (SWAN). Menopausia 2019;
26: 1213­1227.
140. Anagnostis P, Bitzer J, Cano A, et al.
Manejo de los síntomas de la menopausia en mujeres con
dislipidemias: una guía clínica EMAS.
Vencimiento 2020; 135: 82–88.
141. Wang N, Qin MZ y Cui J. Perfil lipídico
comparación entre mujeres pre y posmenopáusicas Zhonghua
Xin Xue Guan Bing Za Zhi .
2016; 44: 799–804.
142. El Khoudary SR. HDL y la menopausia.
Opinión actual Lipidol 2017; 28: 328–336.
143. Zago V, Sanguinetti S, Brites F, et al. Deterioro de la actividad
antioxidante de las lipoproteínas de alta densidad en mujeres
posmenopáusicas sanas. Aterosclerosis
2004; 177: 203–210.
144. Anagnostis P, Stevenson JC, Crook D, et al.
Efectos de la menopausia, el sexo y la edad sobre los
lípidos y las subfracciones de colesterol de lipoproteínas de
alta densidad. Maturitas 2015; 81: 62–68.
145. Cho KH. El estado actual de la investigación sobre las
lipoproteínas de alta densidad (HDL): un cambio de
paradigma de la cantidad de HDL a la calidad y la
funcionalidad de las HDL. Int J Mol Sci 2022; 23: 3967.
146. Matthan NR, Jalbert SM, Barrett PH, et al.
Diferencias específicas de género en la cinética de la
apolipoproteína B­100 TRL, IDL y LDL sin ayuno en hombres
y mujeres premenopáusicas.
Trombo Arterioscler Vasc Biol 2008; 28: 1838–
1843.
Journals.sagepub.com/home/tae
J Zhu, Y Zhou et al.
147. Palmisano BT, Zhu L y Stafford JM. Papel de los estrógenos en
la regulación del metabolismo de los lípidos hepáticos.
Adv Exp Med Biol 2017; 1043: 227–256.
148. Della Torre S. Más allá del factor X: relevancia de las hormonas
sexuales en la fisiopatología de NAFLD.
Células 2021; 10: 2502.
149. Zhang Y, Klein K, Sugathan A, et al.
El perfil transcripcional del hígado humano identifica
genes con sesgo sexual asociados con la dislipidemia
poligénica y la enfermedad de las arterias coronarias.
PLoS One 2011; 6: e23506.
150. Della Torre S, Mitro N, Fontana R, et al. Un
papel esencial del ERα hepático en el acoplamiento del
metabolismo hepático al ciclo reproductivo. Representante celular
2016; 15: 360–371.
151. Chen L, Wu M, Zhang S, et al. Estrogen­
El receptor relacionado γ regula el metabolismo de los
triglicéridos hepáticos a través de la fosfolipasa A2 G12B.
FASEB J 2019; 33: 7942–7952.
152. Zhu L, Brown WC, Cai Q, et al. Estrógeno
El tratamiento después de la ovariectomía protege contra
el hígado graso y puede mejorar la resistencia a la insulina
selectiva. Diabetes 2013; 62: 424–434.
153. Pedram A, Razandi M, O'Mahony F, et al.
El estrógeno reduce el contenido de lípidos en el hígado
exclusivamente a través de la señalización del receptor de membrana.
Señal de ciencia 2013; 6: ra36.
154. Ko SH y Kim HS. Trastornos metabólicos lipídicos asociados a
la menopausia y alimentos beneficiosos para las mujeres
posmenopáusicas. Nutrientes 2020; 12: 202.
155. Wang HH, Afdhal NH y Wang DQ.
La sobreexpresión del receptor alfa de estrógeno aumenta
la colesterogénesis hepática, lo que lleva a una hipersecreción
biliar en ratones. J Lipid Res 2006; 47: 778–786.
156. Clegg DJ, Brown LM, Woods SC, et al.
Las hormonas gonadales determinan la sensibilidad a la
leptina central y a la insulina. Diabetes 2006; 55: 978–987.
157. Elmquist JK, Ahima RS, Maratos­Flier E,
et al. La leptina activa las neuronas del hipotálamo
ventrobasal y del tronco del encéfalo. Endocrinología
1997; 138: 839–842.
158. Leininger GM. Ubicación, ubicación, ubicación: los sitios de
acción de la leptina en el SNC dictan su regulación
de las vías homeostáticas y hedónicas.
Int J Obes 2009; 33 (Suplemento 2): T14 – S17.
159. Bennett PA, Lindell K, Wilson C, et al. Las variaciones cíclicas en
la abundancia de receptores de leptina, pero no en la leptina
circulante, se correlacionan con
19
Machine Translated by Google
Avances terapéuticos en
Endocrinología Metabolismo y
Expresión de NPY durante el ciclo estral.
Neuroendocrinología 1999; 69: 417–423.
160. Springer AM, Foster­Schubert K, Morton GJ, et al. ¿Existe
evidencia de que la terapia con estrógenos promueva el
mantenimiento del peso a través de efectos sobre la
leptina? Menopausia 2014; 21: 424–432.
161. Kim JS, Rizwan MZ, Clegg DJ, et al. La señalización de leptina
no es necesaria para los efectos anorexígenos del
estradiol en ratones hembra. Endocrinología
2016; 157: 1991­2001.
162. Pereira S, Cline DL, Glavas MM, et al.
Efectos de la leptina específicos de tejido sobre el metabolismo
de la glucosa y los lípidos. EndocrRev 2021; 42: 1–28.
163. Chu MC, Cosper P, Orio F, et al. Resistencia a la insulina
en mujeres posmenopáusicas con síndrome metabólico
y mediciones de adiponectina, leptina, resistina y grelina. Am
J Obstet Gynecol 2006; 194: 100–104.
164. Norata GD, Raselli S, Grigore L, et al.
La relación leptina:adiponectina es un predictor
independiente del espesor de la íntima media de la
arteria carótida común. Accidente cerebrovascular
2007; 38: 2844–2846.
165. Di Carlo C, Tommaselli GA, Sammartino A,
et al. Niveles séricos de leptina y composición corporal en
mujeres posmenopáusicas: efectos de la terapia hormonal.
Menopausia 2004; 11: 466–473.
166. Chu MC, Cosper P, Nakhuda GS, et al. A
Comparación de la terapia con estrógenos orales y transdérmicos
a corto plazo en mujeres posmenopáusicas con síndrome
metabólico. Fértil Esteril 2006; 86: 1669­1675.
167. Bloemer J, Pinky PD, Govindarajulu M, et al.
Papel de la adiponectina en los trastornos del sistema
nervioso central. Neural Plast 2018; 2018: 4593530.
168. Hatzis G, Deftereos S, Tousoulis D, et al.
Adiponectina: ¿un simple espectador o el eslabón perdido de
las enfermedades cardiovasculares? Curr Top Med Chem
2013; 13: 139–163.
169. Chan KH, Lam KS, Cheng OY, et al.
La adiponectina protege contra la citotoxicidad inducida
por el estrés oxidativo en la neurotoxicidad por beta
amiloide. PLoS One 2012; 7: e52354.
170. Gagliardi D, Meneri M, Saccomanno D, et al.
Papel diagnóstico y pronóstico de la sangre, el líquido
cefalorraquídeo y los neurofilamentos sanguíneos en la
esclerosis lateral amiotrófica: una revisión de la literatura. Int J
Mol Sci 2019; 20: 4152.
171. de Oliveira C, de Mattos AB, Silva CB, et al.
Modulación nutricional y hormonal de la adiponectina y
sus receptores adipoR1 y adipoR2. Vitam Horm 2012;
90: 57–94.
20
Volumen 14
172. Soni AC, Conroy MB, Mackey RH, et al.
Niveles de grelina, leptina, adiponectina e insulina y cambios
de peso simultáneos y futuros en mujeres posmenopáusicas
con sobrepeso. Menopausia
2011; 18: 296–301.
173. Everson­Rose SA, Barinas­Mitchell EJM, El
Khoudary SR, et al. Adipocinas y enfermedad cardiovascular
subclínica en mujeres posmenopáusicas: estudio sobre
la salud de la mujer en todo el país. Asociación J Am Heart
2021; 10: e019173.
174. van Himbergen TM, Beiser AS, Ai M,
et al. Biomarcadores de resistencia a la insulina y
Inflamación y riesgo de demencia por todas las causas.
y la enfermedad de Alzheimer: resultados de la
Estudio del corazón de Framingham. Arco Neurol 2012; 69:
594–600.
[ PubMed ] 175. De Franciscis P, Barbieri M, Leo S, et al. Los niveles
séricos de adiponectina se asocian con una peor función
cognitiva en mujeres posmenopáusicas.
PLoS One 2017; 12: e0186205.
176. Andreasson AN, Undén AL, Elofsson S, et al.
Leptina y adiponectina: distribución y asociaciones con
factores de riesgo cardiovascular en
hombres y mujeres de la población general. Soy J Hum Biol
2012; 24: 595–601.
177. Bidulescu A, Liu J, Hickson DA, et al. Diferencias de género en la
asociación de visceral y
adiposidad subcutánea con adiponectina en afroamericanos:
el Jackson Heart Study.
Trastorno cardiovascular de BMC 2013; 13: 9.
178. Foryst­Ludwig A, Clemenz M, Hohmann S, et al. Las acciones
metabólicas del receptor de estrógeno beta (ERbeta) están
mediadas por una interacción negativa con PPARgamma. PLoS
Genet 2008; 4: e1000108.
179. Gavrila A, Chan JL, Yiannakouris N, et al.
Los niveles séricos de adiponectina están inversamente asociados
con la distribución general y central de la grasa, pero son
no regulado directamente por el ayuno agudo o la administración
de leptina en humanos: transversal y
estudios intervencionistas. J Clin Endocrinol Metab
2003; 88: 4823–4831.
180. Tamakoshi K, Yatsuya H, Wada K, et al. La transición a la
menopausia refuerza la producción de adiponectina y su
contribución a la mejora del estado de resistencia a la insulina.
Clin Endocrinol 2007; 66: 65–71.
181. Hong SC, Yoo SW, Cho GJ, et al. Correlación entre estrógenos y
adipocitocinas séricas en mujeres premenopáusicas y
posmenopáusicas.
Menopausia 2007; 14: 835–840.
182. Ryan AS, Berman DM, Nicklas BJ, et al.
Niveles plasmáticos de adiponectina y leptina, cuerpo
Journals.sagepub.com/home/tae
Machine Translated by Google
composición y utilización de glucosa en mujeres adultas
con amplios rangos de edad y obesidad.
Atención de la diabetes 2003; 26: 2383–2388.
183. Chalvatzas N, Dafopoulos K, Kosmas G,
et al. Efecto de las hormonas ováricas sobre el suero.
concentraciones de adiponectina y resistina. Fértil Esteril
2009; 91: 1189­1194.
184. MJ de Mink. Menopausia: hormonas, estilo de vida,
y optimizar el envejecimiento. Obstet Gynecol Clin Norte Am
2019; 46: 501–514.
185. Kopera H. Los albores de la terapia de reemplazo hormonal.
Maturitas 1991; 13: 187–188.
186. Kohn GE, Rodríguez KM, Hotaling J, et al. La historia de la terapia
con estrógenos. Sexo Med Rev 2019; 7: 416–421.
187. Steinkellner AR, Denison SE, Eldridge SL, et al. Una
década de prescripción de terapia hormonal
posmenopáusica en los Estados Unidos: efectos a largo
plazo de la Iniciativa de Salud de la Mujer.
Menopausia 2012; 19: 616–621.
188. Gurney EP, Nachtigall MJ, Nachtigall LE, et al.
El ensayo de la Iniciativa de Salud de la Mujer y otros relacionados.
Estudios: 10 años después: la visión de un médico. J
esteroides Biochem Mol Biol 2014; 142: 4­11.
189. Mendelsohn ME y Karas RH. Molecular
y base celular de las diferencias cardiovasculares de
género. Ciencia 2005; 308: 1583­1587.
190. Prabakaran S, Schwartz A y Lundberg G.
Riesgo cardiovascular en mujeres menopáusicas y nuestra
comprensión cambiante de la terapia hormonal
menopáusica: riesgos, beneficios y pautas de uso actuales.
Ther Adv Endocrinol Metab
2021; 12: 20420188211013917.
191. Henderson VW. que contiene estrógeno
Terapia hormonal y riesgo de enfermedad de
Alzheimer: comprensión de inferencias discrepantes
de investigaciones observacionales y experimentales.
Neurociencia 2006; 138: 1031­1039.
192. Stute P, Wienges J, Koller AS, et al. Salud cognitiva después
de la menopausia: ¿la afecta la terapia hormonal
menopáusica? Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2021;
35: 101565.
193. Brinton RD. Impacto de la terapia con estrógenos en
Enfermedad de Alzheimer: ¿una bifurcación en el camino?
Medicamentos para el SNC 2004; 18: 405–422.
194. Henderson VW y Sherwin BB. Menopausia quirúrgica
versus menopausia natural: problemas cognitivos.
Menopausia 2007; 14: 572–579.
195. Li W, Liu Q, Deng X, et al. Asociación entre la obesidad y el
momento de la pubertad: una revisión sistemática y un
metanálisis. Int J Environ Res Salud Pública
2017; 14: 1266.
Journals.sagepub.com/home/tae
J Zhu, Y Zhou et al.
196. Zhang L, Li Y, Dong X, et al. Efecto de la interacción entre la
edad de la menarquia y el estado de la menopausia en la
diabetes tipo 2: el estudio de cohorte rural de Henan.
J Clin Endocrinol Metab 2020; 105: e139­e147.
197. Qiu C, Chen H, Wen J, et al. Asociaciones entre la edad
de la menarquia y la menopausia con enfermedades
cardiovasculares, diabetes y osteoporosis en mujeres
chinas. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98:
1612­1621.
198. Jensen ET y Longnecker MP. Hormonas sexuales farmacológicas
en el embarazo en relación con la obesidad infantil.
Obesidad (Silver Spring, MD)
2014; 22: 2406–2412.
199. Expedientes J y Kling JM. Administración transdérmica de
estrógenos bioidénticos en la terapia hormonal menopáusica:
una revisión clínica. Opinión de expertos Drug Deliv
2020; 17: 543–549.
200. Tierra de Dioses SI. Efectos de la terapia de reemplazo
hormonal posmenopáusica sobre las
concentraciones de lípidos, lipoproteínas y
apolipoproteína (a): análisis de estudios publicados entre
1974 y 2000. Fértil Esteril 2001; 75: 898–915.
201. Mehta J, Kling JM y Manson JE. Riesgos, beneficios y
modalidades de tratamiento de la terapia
hormonal menopáusica: conceptos actuales.
Frente Endocrinol 2021; 12: 564781.
202. Gleason CE, Dowling NM, Wharton W, et al.
Efectos de la terapia hormonal sobre la cognición y el
estado de ánimo en mujeres posmenopáusicas
recientemente: hallazgos del estudio KEEPS–
Cognitive and Affective, aleatorizado y controlado. PLoS
Med 2015; 12: e1001833.
203. Villa P, Sagnella F, Perri C, et al. Dosis de estrógeno baja y
estándar en la terapia oral: efectos dependientes de
la dosis sobre el metabolismo de la insulina y los lípidos
en mujeres posmenopáusicas sanas.
Climatérico 2008; 11: 498–508.
204. Shufelt CL y Manson JE. Menopáusico
Terapia hormonal y enfermedad cardiovascular: el papel de
la formulación, la dosis y la vía de administración. J Clin
Endocrinol Metab 2021; 106: 1245­1254.
205. Perkins MS, Louw­du Toit R y Africander
D. Una caracterización comparativa de los estrógenos utilizados
en la terapia hormonal a través del receptor de estrógeno (ER)
­α y ­β. J esteroides Biochem Mol Biol 2017; 174: 27–39.
206. Bhavnani BR, Tam SP y Lu X. Estructura
relaciones de actividad e interacciones diferenciales y actividad
funcional de varios estrógenos equinos mediada por
receptores de estrógenos (RE)
ERalfa y ERbeta. Endocrinología 2008; 149: 4857–4870.
21
Machine Translated by Google

Avances terapéuticos en
Endocrinología Metabolismo y Volumen 14

207. Arnal JF, Lenfant F, Metivier R, et al.
Acciones de los receptores alfa de estrógeno nuclear y de
membrana: desde la especificidad del tejido hasta las
implicaciones médicas. Physiol Rev 2017; 97: 1045–1087.
210. Chambliss KL, Wu Q, Oltmann S, et al.
La señalización del receptor alfa de estrógeno no nuclear
promueve la protección cardiovascular pero no el crecimiento
del cáncer de útero o de mama en ratones. J Clin Investig 2010;
120: 2319–2330.

208. Feldman RD y Limbird LE. GPER
(GPR30): un receptor no genómico (GPCR) para hormonas
esteroides con implicaciones para las enfermedades
cardiovasculares y el cáncer. Rev. anual
Farmacol Toxicol 2017; 57: 567–584.
211. Valéra MC, Fontaine C, Dupuis M, et al.
Hacia la optimización de la modulación de los receptores
de estrógenos en medicina. Pharmacol Ther 2018; 189: 123–
129.
212. “Declaración de posición sobre terapia hormonal de 2022 de la

Visite las revistas Sage en línea 209. Muka T, Vargas KG, Jaspers L, et al. Acciones del receptor β de Sociedad Norteamericana de Menopausia”
revistas.sagepub.com/ estrógeno en el sistema cardiovascular femenino: una revisión Panel de asesoría. Declaración de posición sobre terapia
casa/tae
sistemática de estudios en animales y humanos. Maturitas hormonal de 2022 de la Sociedad Norteamericana
Diarios sabios 2016; 86: 28–43. de Menopausia. Menopausia 2022; 29: 767–794.

22 Journals.sagepub.com/home/tae