UNIDAD 7: PROLIFERACION Y MUERTE CELULAR

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UNIDAD 7: PROLIFERACION Y MUERTE CELULAR
Ciclo celular: Concepto.
La interfase: Los estadios de la interfase. G1 - S - G2. Descripción de los
principales eventos que ocurren en cada uno de ellos. La división celular:
Tipos de división en células eucariontes. Mitosis, meiosis, endomitosis.
Ejemplos y casos especiales. Mitosis: Concepto de mitosis. Fases.
Enumeración. Descripción a nivel estructural y ultraestructural. Eventos
nucleares y citoplasmáticos. Control del ciclo celular: Ciclinas y quinasas
dependientes de ciclinas. Importancia de las hormonas y los factores de
crecimiento en el control del ciclo celular. Funciones de las proteínas Rb y
p53 en el ciclo celular. Meiosis: Concepto de meiosis. Importancia biológica.
Fases. Enumeración. Descripción de las fases de las dos divisiones
meióticas a nivel estructural y ultraestructural. Profase 1. Etapas. Concepto y
descripción de: bivalente, tétrada, quiasma, crossing-over y complejo
sinaptonémico. Cromosomas plumulados. Comparación entre la mitosis y la
meiosis. Muerte celular: Tipos de muerte celular. Importancia en el
organismo normal. La apoptosis, características morfológicas y control.
Mecanismo de apoptosis. Otros tipos de muerte celular programada.
Ciclo celular

O Meiosis
 Ciclo celular: secuencia ordenada y repetitiva de crecimiento y
división que atraviesan las células durante su vida.
*Se inicia cuando una célula nueva aparece (por división de otra), continúa
mientras crece y finaliza en el momento en que divide.
*Se divide en 2 Fases principales: Interfase (fase entre 2 divisiones) y
División celular
La división celular o fase M incluye: Mitosis/Meiosis (la división del núcleo) y
Citocinesis (la división del citoplasma)

Citocinesis

División Interfase

Mitosis/Meiosis
Etapas del ciclo celInterfase
Es el período comprendido entre dos divisiones celulares
Es la fase más larga (casi el 90 %)
La célula debe prepararse duplicando ADN y todos los
componentes celulares necesarios para poder dividirse
Comprende tres fases: G1, S y G2
•Fase G1 (del inglés Growth):
•1° fase del ciclo celular.
•Transcurre entre el fin de una división
• celular y el inicio de S
•Gran actividad bioquímica
•Ocurre crecimiento celular con síntesis de ARN
(transcripción) y de proteínas (traducción).
La célula duplica su tamaño, se sintetizan enzimas y otras
moléculas y aumenta el número de organoides y estructuras
celulares (ej. citoesqueleto, ribosomas, organoides del SEM,
mitocondrias, etc.)

•Comienzan a duplicarse los centríolos.

•En cuanto a carga genética, en organismos diploides es 2n 2C.

Fase Go: (no está dentro del ciclo sino fuera de él)

Es un período en donde la célula permanece en estado vegetativo,

retirándose del ciclo. Ocurre fuera del ciclo de célula y la célula no
se divide.

Algunos tipos de células (como neuronas y células de músculo de

corazón) cuando alcanzan la madurez (se diferenciaron) se
hacen post-mitóticas (entran a la fase G0), y realizan sus funciones
principales sin entrar en división.

*Las células que se encuentran

en el ciclo celular se denominan
«proliferantes»
Las que se encuentran en fase G0
se llaman células «quiescentes»
(pueden reintegrarse) o «senescentes
envejecidas, van a apoptosis
•Fase S (del inglés Synthesis):
•Segunda fase de la interfase. Replicación o síntesis del ADN y síntesis de
histonas y otras proteínas asociadas
•
•Cada cromosoma se duplica (cromosoma replicado o duplicado) y queda
formado por dos cromátidas idénticas.

•El núcleo contiene el doble de proteínas nucleares y de ADN que al

principio.

•Ocupa alrededor de la mitad del tiempo que dura el ciclo celular en una
célula de mamífero típica. Al final de esta fase la célula es 2n, 4C

(Al finalizar S el cromosoma está

duplicado pero aún no está
consensado como el que se
muestra en la imagen que es un
cromosoma metafásico)
Duplicación o replicación del ADN (fase S)

Ocurre en múltiples puntos de origen de la replicación (es rápido)

1. Ocurre el desenrollamiento de la doble cadena de ADN (x helicasas)
2. Las topoisomerasas 1 y 2 evitan el superenrollamiento del sector no
replicado (cortando segmentos de las cadenas que se desenrollan y
luego las vuelven a unir)
3. En el sitio de origen de la replicación se forma una burbuja de
replicación. En cada extremo de la burbuja se forma una horquillas
de replicación debido a la separación de las cadenas de ADN
4. La replicación ocurre en sentido 5´ 3’ en ambas cadenas, por
agregado de nucleótidos en el extremo 3´de las cadenas nuevas por
la ADN polimerasa.
5. La cadena 3´ 5´ se sintetiza de manera contínua, puesto que se van
agregando nucleótidos por la ADN polimerasas en sentido 5´3’. La
cadena 5´3’ se sintetiza de a trozos. Los fragmentos de Okazaki en
sentido 5´3’ (no puede ser sintetizada en sentido contrario). Los
fragmentos se unen por la enzima ADN ligasa.
6. A síntesis de ADN es semiconservativa pues cada molécula va a estar
formada por una cadena nueva y una original.
7. Para que comience la síntesis del ADN se requiere de un cebador o
primer (ARN de unos 10 nucleótidos) y de la enzima ARN primasa y
luego sigue usando el molde de ADN. La mayor parte de las histonas
también se sintetizan en S.
•Fase G2 (del inglés Growth o Gap 2):
•(Ocurre entre el fin de S e inicio de la división
celular)
•Continúa la preparación para la división celular. Hay síntesis de
proteínas y ARN.
•Terminan de duplicarse los centríolos que se separan y
comienzan a ensamblarse los microtúbulos
•La carga genética en organismos diploides es 2n 4c, ya que se
ha duplicado el material genético

•Cada cromosoma está formado por dos cromátidas y, al final

de la fase, la cromatina que se encontraba relajada comienza a
condensarse

•En esta etapa puede ocurrir reparación de ADN que se

detecte dañado y se forma el factor promotor de la mitosis
•por unión de la Ciclina mitótica a la CDK (kinasa dependiente
de ciclina)
 Regulación del ciclo celular
Hay distintos factores que afectan al ciclo celular

*Factores ambientales: falta de nutrientes, cambios en T°,

pH, pueden hacer que la célula detenga su división

*El contacto con células vecinas detiene la división (inhibición

dependiente de la densidad).

*También el crecimiento celular depende de hormonas,

factores de crecimiento (lo estimulan) y de la interacción
célula matriz extracelular
Existen 3 puntos principales de control del ciclo celular

R
 ¿Cómo se controla el ciclo celular?

El ciclo celular es controlado por un sistema que vigila cada

paso realizado.

En regiones concretas del ciclo, la célula comprueba que se

cumplan las condiciones para pasar a la etapa siguiente. Si no
se cumplen estas condiciones, el ciclo se detiene.

Existen tres transiciones o puntos principales:

Transición de G1 a S: iniciación de la replicación. (Punto R)

(tamaño, nutrientes, factores de replicación, daño en ADN)
Paso de G2 a M: iniciación de la mitosis.
(tamaño, replicación y daño al ADN)
Punto de control M: punto de control de la mitosis
(unión correcta de los cromosomas al huso)
¿Qué moléculas controlan el ciclo?
 En la regulación del ciclo intervienen 2 proteínas claves:
las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclinas (Cdk)
 Las quinasas (o cinasas) dependientes de ciclinas (Cdk)
son enzimas que regulan el correcto desarrollo del ciclo
celular.
 Las ciclinas son proteínas activadoras que se unen a las Cdk
(exponiendo su sitio activo)
 Las quinasas actúan activando a otras proteínas por
fosforilación.
 El grupo fosfato está cargado: la fosforilación cambia la
forma y función de la proteína al cambiar su carga
 Fosforilan serinas y treoninas (aminoácidos) de proteínas
diana para desencadenar procesos celulares, por ej. Se
desarma la m. nuclear
Ciclina mitótica. Controla el paso a la mitosis
Una de las más conocidas es la ciclina mitótica B (B-
Cdk1), que actúa en G2 iniciando transición a la
mitosis, al actuar conjuntamente con CdK1 para
formar el factor promotor de la mitosis
¿Cómo actúan las ciclinas mitóticas?
La ciclina mitótica se acumula durante G2
Se une a la Cdk1 formando el complejo Cdk1-
ciclinaB: el factor promotor de la mitosis (FPM)
Este complejo fosforila proteínas produciendo
cambios que conducen a la mitosis (por ej.,
fosforilación de histona H1 induce la condensación de
los cromosomas, desensamblado de la membrana
nuclear y organización del huso)
Durante la mitosis se inactiva el complejo por
degradación de la ciclina y CDK1 se recicla
El APARATO MITÓTICO
 El APARATO MITÓTICO
Formado por el huso y los ásteres que rodean a los centríolos.
El áster: grupo de microtúbulos radiales (microtúbulos astrales)
que convergen hacia el centríolo (en animales).
Función: Afirmarían a los polos del huso contra la membrana plasmática en
células sin pared.

Alrededor del centríolo se observa una zona clara: el centrosoma. A partir

de ella se originan los microtúbulos del huso

El huso es tridimensional y posee 2 tipos principales de fibras:

Fibras polares: se extienden desde los polos a la parte central de la
célula
Fibras cinetocóricas: se insertan en los cinetocoros de los cromosomas
duplicados y posibilitan la separación de los cromosomas
En animales también hay fibras astrales
Los cinetocoros son complejos proteicos y son los sitios donde se
implantan los microtúbulos en los cromosomas
 MITOSIS
 En la Mitosis el material genético de una célula progenitora se
divide en dos. Esta división del núcleo, seguida de la citocinesis
(división del citoplasma) constituyen un tipo de división celular, por el
que una célula origina 2 células hijas iguales entre sí y a la
progenitora.

 En la división celular con mitosis en una serie de pasos continuos se

asigna a cada célula hija un complemento cromosómico completo y
más o menos la mitad del citoplasma y de los organoides de la célula
madre.

 En organismos pluricelulares ocurre en células somáticas

Función de la mitosis Distribuir el material genético de la
célula madre equitativamente en las dos célula hijas
Importancia
En algunos organismos unicelulares eucariotas, la
MITOSIS es un modo de reproducción asexual (ej.
Paramecium sp.)
En los organismos multicelulares, es el medio permite el
crecimiento a partir de una sola célula y también por el que
los tejidos lesionados se reponen y reparan (reposición y
reparación de tejidos).
Para su estudio se la divide en etapas (si bien es continua):
Profase
Metafase
Anafase
Telofase

Citocinesis: Es la división del citoplasma. Se inicia ya en la

telofase mitótica (a veces en anafase).
 PROFASE MITÓTICA DE UNA
CÉLULA ANIMAL

Los cromosomas al quedar libres se unen por sus cinetocoros a las fibras
cinetocóricas del huso
 Profase: (la más larga)
 La cromatina empieza a condensarse visualizándose los
cromosomas individuales con microscopio óptico
 Cada cromosoma posee 2 cromátidas conectadas x
centrómero

 Por fuera de la envoltura nuclear se encuentran dos pares de

centríolos. Los pares de centríolos se separan y migran hacia
polos opuestos
 A medida que se separan los centríolos, se organiza entre
ambos pares un sistema de microtúbulos: el huso acromático o
huso mitótico. Rodeando a cada par de centríolos aparecen las
fibras de los ásteres, que irradian hacia fuera de los
centríolos.
 Los nucléolos se reducen, se fragmentan y aparecen
desintegrados en el nucleoplasma

 La envoltura nuclear se rompe y forma fragmentos a

medida que se condensan los cromosomas.

 Al final de la profase, la envoltura nuclear

desaparece, los cromosomas se han condensado

 Al término de esta fase, el aparato mitótico está

totalmente organizado y los cromosomas condensados
y se pueden unir a las fibras del huso
 }

METAFASE (Célula animal)

METAFASE
Profase tardía o Prometafase: transición
entre profase y metafase:
se termina de desintegrar la envoltura nuclear
se acaba de armar el aparato mitótico.

Metafase: los cromosomas unidos a las fibras

del huso por sus cinetocoros sufren
movimientos oscilatorios hasta ordenarse en el
plano ecuatorial, alineándose la placa
metafásica (entre ambos polos).
ANAFASE (célula animal)
ANAFASE (célula animal)

*Los centrómeros se separan simultáneamente en

los pares de cromátidas.
Los cinetocoros y las cromátidas se separan y
migran hacia los polos (son ahora cromosomas
hijos)
El cinetocoro siempre precede al resto de la
cromátida.
*Los microtúbulos de las fibras cinetocóricas se
acortan (1/3 a 1/5)
Simultáneamente, aumenta la longitud de las
fibras polares alargándose el huso
TELOFASE
TELOFASE

*Los cromosomas ya alcanzaron los polos y

comienzan a desenrollarse
*El huso se dispersa en dímeros de tubulina y se
desintegra.
Los cromosomas se rodean de segmentos de la
envoltura nuclear provenientes del REG hasta
reconstituir la membrana nuclear
*Los nucléolos reaparecen en las etapas finales a
nivel de los organizadores nucleolares de algunos
cromosomas.

A esta etapa le suele seguir la citocinensis

(segmentación y separación del citoplasma).
CITOCINESIS (en célula animal)
CITOCINESIS (en célula animal)

Es el proceso de división del citoplasma en dos partes

iguales.
(Puede producirse simultáneamente a la anafase y
telofase,
o en una etapa posterior)
La membrana celular se estrecha en el área donde se
situaba el ecuador
Aparece un surco en la superficie, que se profundiza hasta
división celular
Se supone que intervienen la actina y miosina y septinas,
formando un anillo
contráctil). La célula se estrangula. Se dice que es por
estrangulamiento
Los organoides se distribuyen equitativamente en ambas
células hijas.
Mitosis y citocinesis
en células vegetales
Diferencias en la división celular por mitosis en célula animal y vegetal

El célula vegetal el huso mitótico se denomina “huso anastral “ (no posee

centríolos ni ásteres)
(La organización de microtúbulos ocurre, al igual que en la célula animal,
debido a que está relacionada con los centrosomas)

En la citocinesis el citoplasma se divide en la línea media ecuatorial

por un tabique que comienza a formarse en la anafase: el fragmoplasto
que está formado por microtúbulos y vesículas derivadas del Golgi.

Con el tiempo, las vesículas se fusionan y dejan un espacio

limitado por una membrana, la placa celular

A medida que se fusionan más vesículas, los bordes de la placa en

crecimiento se juntan con la membrana celular y de este modo se establece
un espacio entre las dos células hijas, completando así su separación.
Por último, este espacio se impregna de pectinas que constituyen la
laminilla media.
Cada célula hija construye entonces su propia pared celular depositando
celulosa y otros polisacáridos contra su membrana.
Movimiento cromosómico

Cinetocoro
Microtúbulo
Subunidades
Proteína de Tubulina

Motora
(dineína)
Cromosoma
Movimiento cromosómico
 Intervienen fibras polares y cinetocóricas
 En anafase, se despolimeriza el microtúbulo
cinetocórico (extremo más) al que está asociado el
cromosoma, el cual que migra hacia un polo
 También la presencia de proteínas motoras de los
microtúbulos asociados al cinetocoro permite el
movimiento
 Estas proteínas usan ATP para dirigir al cromosoma al
extremo menos
 También contribuyen al desplazamiento las fibras
polares (que se desplazan unas sobre otras en la
zona de solapamiento, por medio de dineínas) y el
crecimiento de los microtúbulos polares que
provocan el alargamiento del huso y de la célula.
Se polimerizarían los microtúbulos polares y
Se generaría también una fuerza de tracción en los polos
 Cariotipo

Cariotipo: Es el patrón cromosómico (características como número, tamaño y forma) del

conjunto completo de los cromosomas de una especie.
El cariograma (figura de arriba) es el esquema o foto o dibujo de los cromosomas de una célula
metafásica, ordenados de acuerdo a su morfología y tamaño (muchas veces a éste se lo llama
cariotipo. En el ideograma, como el de la foto, también se ven las bandas
Se diferencian cromosomas sexuales (que difieren en macho y hembra) y autosomas (los
mismos para macho y hembra)
El número tamaño y forma de los cromosomas es propio de cada especie.
Cromosoma duplicado y condensado luego de
Tipos de división celular en eucariontes:
mitosis, meiosis
Mitosis: división del núcleo en dos núcleos
hijos y división del citoplasma. Origina 2
células idénticas entre sí y a la progenitora

Meiosis: dos divisiones de la célula y una

duplicación de ADN. Origina 4 células
diferentes entre sí y a la progenitora
Un tipo especial de mitosis es la endomitosis
Endomitosis es la replicación cromosómica que no va acompañada
por división nuclear o citoplásmica,

Se produce, por ejemplo, en los megacarioblastos (células

precursoras de las plaquetas) o en células tumorales
MEIOSIS (ver la clase de meiosis en power aparte)
Es un proceso de división celular en el cual una célula
diploide (2n) experimenta dos divisiones sucesivas con
una sola duplicación de cromosomas, generando
cuatro células haploides (n).

En los organismos con reproducción sexual tiene

importancia ya que es el mecanismo por el que se
producen las gametas (óvulos y espermatozoides en
mamíferos).

Este proceso se lleva a cabo en dos divisiones nucleares

y citoplasmáticas, llamadas primera y segunda división
meiótica o simplemente meiosis I y meiosis II. Ambas
comprenden profase, metafase, anafase y telofase.
Los procesos esenciales de la meiosis
consisten en:
Reducción del número de cromosomas

Segregación al azar de los cromosomas

Recombinación genética por intercambio de

segmentos cromosómicos
Repasamos algunos conceptos

Los organismos diploides son aquellos que tienen dos "juegos" de alelos, uno por
cada progenitor. Los seres humanos (excepto sus gametos), la mayor parte de los
animales y muchas plantas son diploides. Diploide se abrevia como 2n.

Los organismos y las células haploides tienen un solo grupo de cromosomas, que se
abrevia como n.

Los organismos con mas de dos grupos de cromosomas se denominan poliploides.

Los cromosomas que llevan el mismo tipo de genes se denominan cromosomas

homólogos. En organismos diploides hay pares de cromosomas homólogos. En cada
par uno proviene del padre y otro de la madre

Los alelos en los cromosomas homólogos pueden ser diferentes, en ese caso se dice
que el individuo es heterocigota. En general los organismos reciben un grupo de
cromosomas de cada progenitor.

Una curiosidad: Cromosomas plumulados o cromosomas en escobilla observados

por primera vez por Walther Flemming en 1882 en oocitos de salamandra
(Ambystoma mexicanum), son uno de los tipos de cromosomas más grandes y se
hallan en los oocitos de la mayoría de los animales, exceptuando a los mamíferos.
En meiosis los cromosomas homólogos replicados se alinean mediante el proceso
de sinapsis. La estructura resultante se denomina tétrada, por estar formado por
las dos cromátidas de cada cromosoma, y por lo tanto cuatro en total
denominado BIVALENTES.

Quiasma: estructura en forma de X que se produce durante el entrecruzamiento

de homólogos en profase 1 de meiosis
Crossing-over: entrecruzamiento de homólogos en profase 1 de meiosis
La sinapsis (unión de homólogos) resulta de la formación del
complejo sinaptonémico entre los cromosomas homólogos:

Complejo formado por dos componentes laterales formado por

proteínas básicas como la lisina y arginina y un componente
central que tiene además ARN.

Funciona a modo de cierre relámpago entre los homólogos.

MEIOSIS I
mitosis meiosis
Muerte Celular
Cuando todos los mecanismos de adaptación y de resistencia se han agotado sobreviene
la muerte celular
La célula puede morir de dos formas diferentes:

Necrosis: comprende un estado irreversible de la célula, con

incapacidad de mantenimiento de la integridad de la membrana
plasmática y escapatoria de elementos citoplasmáticos,
desnaturalización de las proteínas por autólisis o proveniente de
enzimas líticas de leucocitos vecinos; ya que la necrosis atrae los
componentes de la inflamación. Todos estos cambios condenan a la
célula a perder su función específica, y solamente forma parte de
restos celulares que serán fagocitados por los macrófagos.

Apoptosis: Corresponde a cuando una célula, pierde el anclaje. Y

por su uso, decide por así decirlo, "suicidarse". Reduciendo su
citoplasma y fragmentando su material genético.
Apoptosis

La apoptosis es una forma de muerte celular, que está regulada

genéticamente.

Cuando una célula muere por apoptosis, empaqueta su

contenido citoplasmático, lo que evita que se produzca la
respuesta inflamatoria característica de la muerte accidental o
necrosis.
En lugar de hincharse o reventar y por lo tanto, derramar su
contenido intracelular dañino enzimatico, hacia el espacio
extracelular-, las células en proceso de apoptosis y sus núcleos
se encogen, y con frecuencia se fragmentan conformando
vesículas pequeñas que contienen el material citoplasmático.
De esta manera, pueden ser eficientemente englobadas vía
fagocitosis y, consecuentemente, sus componentes son
reutilizados por macrófagos o por células del tejido adyacente.
Célula apoptósica de hígado de ratón
Ejecución del programa genético
La apoptosis se caracteriza por:
activación de caspasas
reducción del volumen celular
fragmentación nuclear (cariorrexis)
exposición del lípido fosfatidilserina en la cara externa de la membrana
plasmática
formación de cuerpos apoptóticos.

La ejecución en sí depende de

factores externos a la célula (generalmente variaciones de concentración de

factores de crecimiento,
estímulos para la permanencia en el tejido
o bien estímulos apoptóticos directos desde linfocitos
o bien de factores internos en los que la célula expresa metabólicamente su
programa de muerte celular como consecuencia de un daño celular.

Una célula tumoral, es aquella que debiendo ejecutar su programa de

apoptosis no lo hace y continúa dividiéndose.
 La apoptosis es un fenómeno biológico fundamental, permanente, dinámico e
interactivo.
 Existen mecanismos pro- y anti-apoptóticos, regulados genéticamente,
 pero es un proceso ordenado y "silencioso" que no produce reacción tisular y por
ello difícil de captar.
 La apoptosis puede estar frenada, en equilibrio o estimulada. Por ejemplo, está
frenada durante el desarrollo de espermatogonias, y durante la lactancia en su
período preparatorio, en que el tejido mamario aumenta su masa celular.

 Está en equilibrio respecto de la mitosis en los tejidos adultos sanos. Es muy

significativo su rol homeostático en la médula ósea, donde debe destruir de
manera constante la mitad de una inmensa cantidad de células que sólo en
leucocitos significa 5 x 1011 cada 24 h.

 Está estimulada cuando existen células envejecidas, mutadas, neoplásicas o no

neoplásicas, alteradas por tóxicos y las que están en proceso de metamorfosis o
atresia. Se ha estudiado esta condición en neutrófilos envejecidos, en
megacariocitos con citoplasma agotado por producción excesiva de plaquetas,
en la atresia folicular del ovario, en folículos pilosos en evolución y en la mama
durante la involución post-lactancia.
Endomitosis es la replicación cromosómica
que no va acompañada por división nuclear
citoplásmica.
Algunas células son naturalmente poliploides,
debido a que presentan copias adicionales de
su dotación cromosómica completa por haber
pasado por rondas extras de duplicación del
ADN antes de la división celular (endomitosis).
Otros tipos de muerte celular
Se han reconocido otros tipos de muerte celular entre los que se
destaca la Autofagia

La autofagia es un proceso catabólico de las células eucariotas en el

cual el citoplasma, incluyendo el exceso de orgánulos deteriorados o
aberrantes, son secuestrados en vesículas de doble membrana y
liberados dentro del lisosoma o vacuola para su descomposición y
eventual reciclado de las macromoléculas resultantes.
Este proceso juega un papel esencial en:
adaptación al ayuno
a las condiciones ambientales cambiantes,
a la remodelación celular durante el desarrollo
acumulación de orgánulos alterados hiper generadores de especies
reactivas de Oxígeno en las células en envejecimiento
Endomitosis es la replicación cromosómica
que no va acompañada por división nuclear.

Algunas células son naturalmente poliploides,

debido a que presentan copias adicionales de
su dotación cromosómica completa por haber
pasado por rondas extras de duplicación del
ADN antes de la división celular (endomitosis).