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com
965027
artículo de investigación20202020
TAI0010.1177 / 2049936120965027 Avances Terapéuticos en Enfermedades Infecciosas V Soriano, P Barreiro,

Avances terapéuticos en enfermedades infecciosas Revisar

Ther Adv Infectious Dis

Avances en la terapéutica de la hepatitis B 2020, vol. 7: 1–11

h 77/ 110.11/77/2049936120965027
OI:://D1oio0.r1gramo
DttPD

h2 4
0/9/D9o3io6gramo/
tpts: r1100 2 .1917675/ 2004297936120965027

Vicente Soriano, Pablo Barreiro, Edward Cachay, Shyamasundaran Kottilil, José

© The Author (s), 2020. Pautas
V. Fernandez-Montero y Carmen de Mendoza de reutilización de artículos:
sagepub.com/journals-
permisos
Abstracto: A pesar de la disponibilidad de vacunas preventivas y antivirales orales eficaces, más de 250 millones de personas están infectadas crónicamente con el virus de la hepatitis B

(VHB). A nivel mundial, la hepatitis B crónica es la principal causa de carcinoma hepatocelular, que representa la tercera causa de mortalidad por cáncer, con casi 1 millón de muertes

anuales. La terapia con nucleos (t) idos orales actual con tenofovir o entecavir suprime el ADN-VHB sérico en la mayoría de los pacientes tratados, pero rara vez se acompaña de pérdida de

HBsAg. Por lo tanto, el tratamiento debe administrarse de por vida para evitar el rebote viral. Se encuentra en desarrollo clínico un amplio espectro de antivirales que bloquean el ciclo de

vida del VHB en diferentes etapas, incluidos inhibidores de entrada, disruptores / silenciadores de cccDNA, inhibidores de la traducción, moduladores del ensamblaje de la cápside,

inhibidores de la polimerasa e inhibidores de la secreción. Algunos de ellos exhiben una mayor potencia que los nucleos (t) idos orales actuales. Los fármacos en estadios más avanzados

de desarrollo clínico son bulevirtida, JNJ-6379, ABI-H0731, ARO-HBV y REP-2139. Hasta la fecha, solo el tratamiento con ARO-HBV y con REP-2139 ha provocado la pérdida de HBsAg en una

proporción significativa de pacientes. Se espera que las terapias combinadas que utilizan distintos antivirales y / o inmunomoduladores maximicen los beneficios del tratamiento. El

objetivo actual es lograr una "cura funcional", con HBsAg sérico sostenido después de la interrupción del fármaco. En última instancia, el objetivo de la terapia contra el VHB será la

erradicación del virus, un logro que requeriría la eliminación del reservorio de cccDNA dentro de los hepatocitos infectados. Hasta la fecha, solo el tratamiento con ARO-HBV y con

REP-2139 ha provocado la pérdida de HBsAg en una proporción significativa de pacientes. Se espera que las terapias combinadas que utilizan distintos antivirales y / o

inmunomoduladores maximicen los beneficios del tratamiento. El objetivo actual es lograr una "cura funcional", con HBsAg sérico sostenido después de la interrupción del fármaco. En

última instancia, el objetivo de la terapia contra el VHB será la erradicación del virus, un logro que requeriría la eliminación del reservorio de cccDNA dentro de los hepatocitos infectados.

Hasta la fecha, solo el tratamiento con ARO-HBV y con REP-2139 ha provocado la pérdida de HBsAg en una proporción significativa de pacientes. Se espera que las terapias combinadas

que utilizan distintos antivirales y / o inmunomoduladores maximicen los beneficios del tratamiento. El objetivo actual es lograr una "cura funcional", con HBsAg sérico sostenido después

de la interrupción del fármaco. En última instancia, el objetivo de la terapia contra el VHB será la erradicación del virus, un logro que requeriría la eliminación del reservorio de cccDNA

dentro de los hepatocitos infectados.

Palabras clave: terapia antiviral, bulevirtida, cccDNA, hepatitis B crónica, terapia combinada,
edición de genes, hepatitis delta, resistencia Correspondencia a:
Vicente Soriano
UNIR Ciencias de la Salud
Recibido: 2 de marzo de 2020; manuscrito revisado aceptado: 18 de septiembre de 2020. Escuela y Medicina
Centro, 28040 Madrid,
Porto Velho, Madrid
76801-059, España
vicente.soriano@unir.net
Pablo Barreiro
Introducción La organización (OMS) estima que 257 millones de Enfermedades infecciosas
El virus de la hepatitis B (VHB) es un virus de ADN personas están infectadas crónicamente con el VHB y Departamento, La Paz
Hospital Universitario,
parcialmente bicatenario de tamaño pequeño de 3200 pb que la hepatitis B causa 887.000 muertes al año.2 Madrid, España
que infecta principalmente a los hepatocitos humanos. A pesar de que se dispone de una vacuna eficaz contra el VHB desde Edward Cachay
Después de la exposición aguda al VHB en adultos, la 1982, la cobertura mundial de la vacuna contra el VHB es baja, y la Unidad de Enfermedades
Infecciosas, Clínica Owen,
inmunidad generalmente controla la replicación y expresión dosis al nacer a nivel mundial se administra solo al 37%.2 Universidad de California, San
del virus, eliminando el ADN del VHB y el antígeno de Diego, CA, EE. UU.

superficie de la hepatitis B (HBsAg) del torrente sanguíneo y Las regiones altamente endémicas del VHB incluyen el Shyamasundaran Kottilil
Enfermedades infecciosas
evocando marcadores de una respuesta inmune (anti-HBc y sudeste de Asia y el África subsahariana, donde más del 5% Departamento, Instituto de
anti-HBs). Sin embargo, el ADN circular cerrado de los adultos son portadores del antígeno de superficie de Virología Humana, Universidad
de Maryland, Baltimore, MD, EE.
covalentemente del VHB (ADNcc) permanece en una la hepatitis B (HBsAg).2 Solo en China, más de 90 millones de UU.
pequeña proporción de los hepatocitos, como signo de una personas albergan HBsAg sérico persistente. La migración José V. Fernández-
Montero
infección pasada y, en ocasiones, se reactiva provocando en curso desde áreas endémicas a países con mejores
Unidad de Enfermedades
brotes de hepatitis B.1 recursos en América del Norte y la Unión Europea Infecciosas, NHS Ayrshire y Arran,

representa más de la mitad de los nuevos diagnósticos de Universidad de Glasgow,

Glasgow, Reino Unido
La mayoría de las infecciones crónicas por VHB a nivel mundial se VHB en los países occidentales.1-4 A pesar de la alta
Carmen de mendoza
adquieren de forma perinatal o durante la primera infancia, ya prevalencia de hepatitis B crónica, solo el 10% de los Puerta de Hierro
Hospital Universitario e
que a esa edad la persistencia viral con infección crónica es un portadores son diagnosticados a nivel mundial y la
Instituto de Investigaciones,
resultado más frecuente. La salud mundial proporción tratada es inferior al 1%. Majadahonda, España

journalnals.sagepub.com/home/tai 1

Creative Commons Non Commercial CC BY-NC: este artículo se distribuye bajo los términos de la licencia Creative Commons Reconocimiento-No comercial 4.0
(https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/) que permite el uso no comercial, reproducción y distribución del trabajo sin permiso adicional siempre que el
trabajo original se atribuya como se especifica en las páginas SAGE y Open Access (https://us.sagepub.com/en-us/nam/open-access-at-sage).
Avances terapéuticos en enfermedades infecciosas 7

Tabla 1. Antivirales nuevos y prometedores contra el VHB.

Mecanismo de acción Familia de antivirales Drogas y entrega

1. Inhibidores de entrada Inhibidores de NTCP Myrcludex (bulevirtida) (sc)

2. disruptores de cccDNA Edición de genes: CRISPR / Cas9 Administración intravenosa mediante vectores

Silenciadores epigenéticos GS-5801 (sc)

3. Inhibidores de la traducción ARNip ARC-520, ARB-1467, ARO-B (JNJ-3989), AB-729 (sc)

ASO RO-2931, GSK-9404 (sc)

Desestabilizadores de ARN AAB-452, RG-7834 (sc)

4. Inhibidores del ensamblaje de la cápside Interruptores de ensamblaje JNJ-440, JNJ-379, NVR-3778, ABI-H0731, ABI-H2158, AB-506 (oral)

Bloqueadores de núcleos RO-4389, GLS-4 (oral)

5. Inhibidores de la polimerasa Terminadores de cadena RT Tenofovir, entecavir, besifovir (oral) REP-2139,

6. Inhibidores de la secreción NAP REP-2165 (inyección subcutánea prevista)

ASO, oligonucleótido antisentido; cccDNA, DN circular covalentemente cerradoA; VHB, virus de la hepatitis B; NAP, polímeros de ácidos nucleicos; NTCP,
polipéptido cotransportador de taurocolato de sodio; sc, subcutáneo.

El objetivo actual de la terapia contra la hepatitis B es
reducir el riesgo de progresión a cirrosis, mejorar las
complicaciones extrahepáticas, disminuir el desarrollo de
carcinoma hepatocelular y prevenir la transmisión en
curso.1,5 Utilizando interferón alfa pegilado o análogos de
nucleósidos (t) idos, generalmente se produce una
reducción del ADN del VHB, y la carga viral se vuelve
indetectable en una gran proporción de pacientes
tratados. Tener ADN del VHB en suero indetectable se
correlaciona con la normalización de las enzimas
hepáticas, reduce el riesgo de desarrollar cirrosis y
cáncer de hígado y detiene la transmisión.1,5
Sin embargo, rara vez se observa pérdida de HBsAg, la
cantidad de ADN circular cerrado covalentemente
(ADNcc) del VHB dentro de los núcleos de los hepatocitos
no se ve afectada y no se evita la integración del ADN del
VHB en los cromosomas de las células infectadas.
La capacidad de producir y secretar grandes cantidades de
antígenos de subunidades virales (HBe, HBs) en la hepatitis B
crónica conduce al agotamiento de la inmunidad de las
células T y B específicas del VHB. La mayoría de estos
sin seroconversión anti-HBs sin tratamiento) se
asocia con excelentes resultados a largo plazo.5
Sin embargo, dado que pueden producirse reactivaciones, el
objetivo final de la terapia contra el VHB es eliminar el
ADNccc del VHB del huésped (esterilización).5-8
En este momento, parece que la mejor hoja de ruta para
lograr la eliminación del VHB debería incluir una
intervención secuencial oportuna de antivirales seguida
de un refuerzo de la restauración inmunológica.
Todos los fármacos experimentales actuales para el
tratamiento de la hepatitis B se agrupan dentro de estas
dos categorías existentes: (a) antivirales de acción
directa, como los nucleósidos (t) análogos; y (b)
inmunomoduladores, tales como interferón alfa
pegilado. La Tabla 1 resume los fármacos más
prometedores en desarrollo clínico como terapia contra
el VHB. Es de esperar que las terapias combinadas
permitan lograr una cura esterilizante contra el VHB.6–8
Inhibidores de la entrada del VHB

antígenos se encuentran en el torrente sanguíneo como

partículas virales defectuosas, lo que contribuye al estado de
tolerancia inmunitaria. Este mecanismo patogénico único
para la hepatitis B respalda la teoría de que la restauración
de la inmunidad específica contra el VHB podría ayudar a
controlar la infección.1,5
El logro de una cura funcional (pérdida indetectable
de ADN-VHB en suero más HBsAg con /
Bulevirtida (myrcludex B)
La bulevirtida (myrcludex B) es un lipopéptido de 47
aminoácidos correspondiente al dominio pre-S1 de
HBsAg. Se une irreversiblemente al polipéptido
cotransportador de taurocolato de sodio (NTCP), el
transportador de la membrana celular de captación
que se une al VHB y permite la entrada al hepatocito
(Figura 1). Dado su mecanismo de acción,

2 journalnals.sagepub.com/home/tai

Figura 1. Ciclo de vida del VHB.
VHB, virus de la hepatitis B
provoca un aumento de los ácidos biliares dependiente de la
dosis. La bulevirtida se administra por vía subcutánea a dosis de
10 mg / día.9 El fármaco puede provocar interacciones
farmacológicas clínicas importantes.10 La bulevirtida produce
disminuciones del ADN del VHB y del ARN del VHB en suero, sin
cambios significativos en el HBsAg.
Los estudios en pacientes con hepatitis delta que utilizan
bulevirtida en combinación con peginterferón han
demostrado una eficacia doble para el VHB y el VHD.9 No se
han informado efectos secundarios graves en ensayos
clínicos a corto plazo. Sin embargo, se esperan niveles bajos
de vitamina D y osteoporosis bajo exposición a largo plazo.
La inducción de anticuerpos específicos frente a bulevirtida
no parece comprometer su actividad.10 La bulevirtida está
avanzando hacia estudios de fase III en los que se investiga
la monoterapia prolongada o en combinación con interferón
en pacientes con hepatitis B. El fármaco se aprobó
recientemente en Europa como tratamiento de pacientes
virémicos con hepatitis delta. En resumen, la bulevirtida
conduce a la supresión de la replicación tanto del VHB como
del virus de la hepatitis d (VHD), sin cura funcional, pero
ofrece la esperanza de una actividad sinérgica en
combinación con otros fármacos.
Anticuerpos neutralizantes
Bloqueo de la entrada del VHB mediante anticuerpos neutralizantes
específicos de alta afinidad que se dirigen al pre-S1
journalnals.sagepub.com/home/tai
V Soriano, P Barreiro, et al.
La región de HBsAg está siendo investigada por
investigadores alemanes.11 Se generan anticuerpos y
respuestas de células T específicas usando plásmidos de
ADN pre-S1 como inmunógenos. Hipotéticamente,
podrían generar respuestas inmunitarias y bloquear la
unión del virus al NTCP. El beneficio de interferir con el
bloqueo de la entrada del VHB podría ser más
significativo de lo esperado, ya que la infección por VHB
de novovía el receptor de hepatocitos NTCP parece ser
necesario para mantener la reserva de cccDNA.12
Alteradores / silenciadores del ADNccc del VHB
Una vez establecida, la infección crónica por VHB da como
resultado la expresión de proteínas virales del reservorio
genético del VHB dentro de los núcleos de los hepatocitos
infectados. El ARN pregenómico del VHB y el ARN mensajero
distinto (ARNm) se transcriben a partir de los cuatro marcos de
lectura abiertos en el ADNcc.6,7,12 Los genomas del VHB
integrados en el cromosoma del hospedador también expresan
algunos productos virales, principalmente HBsAg (Figura 1).
Se ha investigado la alteración de genes críticos del VHB
(es decir, S, X, core y POL) mediante la edición de genes
in vitro y en modelos animales.13,14 Se ha demostrado una
disminución de los niveles de HBsAg y del antígeno
básico de la hepatitis B (HBcAg). Curiosamente, la
alteración del ADNccc del VHB después de dirigirse a las
regiones genómicas del VHB se ha reconocido en ambos
3
Avances terapéuticos en enfermedades infecciosas 7
ADN episomal y secuencias de HBV integradas
cromosómicamente. En general, se han informado
reducciones significativas en el ADNccc del VHB con
efectos secundarios menores a corto plazo.13-16
La entrega de CRISPR / Cas9 con un ARN guía específico
del VHB (gRNA) de 20 pb se ha realizado utilizando
nanopartículas o vectores, como virus adenoasociados.
Los principales desafíos incluyen: (a) la persistencia de un
grupo de hepatocitos infectados que escapan a la acción
de CRISPR / Cas9; (b) selección de la resistencia debido a
mutaciones en las secuencias de HBV dirigidas por el
gRNA; y (c) efectos no deseados fuera del objetivo, que
afectan a productos de otros genes. La selección de
mutantes de escape se puede mejorar utilizando
regiones virales altamente conservadas y / o varias
dianas (enfoques multiplex).dieciséis
Las nuevas tecnologías de edición de genes que se
dirigen directamente al ADNccc del VHB pueden curar sin
matar los hepatocitos infectados.12 En este momento, el
sistema CRISPR / Cas9 es el enfoque más atractivo
debido a su simplicidad y costo, ya que utiliza gRNA
diseñados para apuntar a secuencias específicas del VHB.
Se están estudiando otras estrategias de terapia génica,
incluidas algunas que pretenden silenciar
epigenéticamente el VHB. Se ha demostrado la inhibición
de la transcripción del VHB a partir del cccDNA con
GS-5801, un profármaco que bloquea la actividad de la
lisina desmetilasa 5, un regulador epigenético clave del
complejo de histonas. Su inhibición aumenta la
metilación de histonas y silencia el cccDNA del VHB.12
Las estrategias de edición de genes dirigidas al ADN del VHB
generalmente conducirían a la destrucción del ADN viral, si
las mutaciones son irreparables. Alternativamente, pueden
modificar el genoma viral dejando solo moléculas
defectuosas, por lo que no sería posible la replicación /
producción viral. Por el contrario, el silenciamiento
epigenético no conduciría a la erradicación del ADN del VHB.
En cambio, el genoma viral intacto todavía estaría presente
en los hepatocitos infectados, pero sería
transcripcionalmente silencioso. Por tanto, sólo la selección
directa del ADNcc del VHB podría lograr una curación
completa del VHB.12 Dadas las dificultades para medir el
cccDNA del VHB hepático, se han examinado varios
biomarcadores que pueden correlacionarse con la cantidad
de genomas virales en los portadores del VHB. En este
momento, el ADN-VHB pregenómico circulante se ha
examinado cuidadosamente como el mejor sustituto para
evaluar el efecto de los agentes anti-VHB sobre el ADNcc.12,14
Figura 2 muestra gráficamente los principales objetivos
alcanzables utilizando distintas terapias contra el VHB. De
4 journalnals.sagepub.com/home/tai
tenga en cuenta que solo las intervenciones directas sobre el
ADNccc del VHB podrían conducir a la erradicación completa
del VHB y representar la modalidad terapéutica más
atractiva. Sin embargo, los agentes de esta clase, como se
esperaba, todavía se encuentran en las primeras etapas de
desarrollo clínico.
Inhibidores del traductor del VHB
Los compuestos de ARN de interferencia (ARNi) son moléculas de
ARN cortas que se dirigen a las transcripciones del ARN viral. Se
superponen a la secuencia de los ARNm virales, lo que
desencadena su degradación.6–8,10,12 Dado que el agotamiento
inmunológico es una característica crucial de la progresión a la
infección crónica por VHB, se cree que un obstáculo importante
para la erradicación del VHB es la liberación masiva de HBsAg.1
Por tanto, las moléculas de ARNi que se dirigen directamente a
las transcripciones del VHB pueden reducir la carga de HBsAg y
dar lugar a una menor gemación de partículas virales y
subvirales. De esta forma, sus beneficios serían el doble,
derivados de actuar como antivirales directos y potenciadores
inmunológicos, respectivamente.17
ARC-520 fue la primera molécula de ARNi que entró en los
ensayos clínicos del VHB. En un ensayo de fase II, dosis
semanales de 2 mg / kg produjeron solo reducciones
moderadas de HBsAg, posiblemente debido a la expresión
de HBsAg a partir del ADN-VHB integrado, lo que indica la
necesidad de terapias de ARNi que se dirijan a las
transcripciones virales independientemente de su origen, ya
sea como ADNcc episómico o integrado cromosómicamente.
18 Datos más recientes han demostrado que otro ARNi
llamado ARC-530 produce una disminución significativa y
sostenida del HBsAg sérico.18
ARO-HBV (JNJ-3989) contiene dos ARNi que silencian todo
el ARNm producido a partir del ADNcc del VHB y el ADN
viral integrado en el hospedador (Figura 1). Se
administra por vía subcutánea. No causa interacciones
medicamentosas significativas.10 En combinación con
análogos de nucleos (t) ide, una reducción media de 2-3
log10 Se observó UI / mL en suero de HBsAg a los 3
meses. No hubo eventos graves reportados.10,12
Los oligonucleótidos monocatenarios o antisentido
(ASO), como RO-2931 o GSK-9404, son pequeños ácidos
nucleicos complementarios a su ARN diana. Una vez
unidos, promueven la degradación del ARN. Se han
diseñado nuevas moléculas para ser específicas del
hígado y más estables, lo que reduce la replicación viral y
el HBsAg, ambosin vitro y en vivo.10,12,19
En general, los agentes de ARNi que bloquean la traducción
de HBsAg serán valiosos en la terapia de combinación con
otros agentes antivirales.

Figura 2. Principales objetivos de los biomarcadores con distintas terapias contra el VHB.
VHB, virus de la hepatitis B
Inhibidores del ensamblaje de la cápside
La proteína del núcleo del VHB (HBc) es esencial para el
empaquetado del genoma. Los inhibidores del ensamblaje
de la cápside pueden reducir la liberación de partículas
virales infecciosas al desestabilizar el ensamblaje de la
proteína del núcleo del VHB, lo que lleva a la formación de
cápsides aberrantes o cápsides morfológicamente normales
sin material genético.10,12,17,19 Estos fármacos muestran
beneficios adicionales al inhibir el reciclaje de ADN circular
elaxado (ADNr) en el núcleo y, por lo tanto, conducen a
reducciones en la reserva de ADNcc (Figura 1). Dependiendo
de su estructura química, existen dos clases, bloqueadores
de núcleo y disruptores de ensamblaje.
NVR-3778 fue una de las primeras moléculas de esta clase.
En un ensayo de fase I, se administró por vía oral dos veces
al día, lo que redujo entre 1,5 y 2,0 log10 ADN-VHB y ARN-VHB
en suero. El efecto fue más pronunciado en combinación con
peginterferón.20 Sin embargo, no hubo ningún efecto sobre
los niveles séricos de HBsAg.
ABI-H0731 bloquea el empaquetamiento de ARN
pregenómico en nucleocápsidas. Además, interfiere con el
tráfico de la nucleocápside madura hacia el núcleo, lo que da
como resultado cápsides vacías y falla en la reposición del
conjunto de ADNccc del VHB. La administración oral de 300
mg / día parece ser la dosis óptima. En un estudio, se
informó actividad dosis-dependiente a las 4 semanas, con
caídas máximas de ADN-VHB y ARN-VHB de 4 log10 UI / mL.
Sin embargo, no se registraron cambios en el HBsAg ni en el
antígeno e de la hepatitis B (HBeAg).21 Además, los
polimorfismos de la línea de base en el gen central del VHB
(T109M) parecían comprometer su actividad. Finalmente, se
observaron efectos más pronunciados cuando el fármaco se
journalnals.sagepub.com/home/tai
V Soriano, P Barreiro, et al.
dado en combinación con nucleos (t) ide análogos. No se
registraron efectos adversos graves, salvo erupción
cutánea.10 ABI-2139, una CAM de segunda generación y
más potente, se está probando en estudios de fase II.
JNJ-6379 se une a la proteína central del VHB (HBcAg) e
interfiere con el ensamblaje y encapsidación del ARN
pregenómico. Además, bloquea la formación de cccDNA
del VHB. Se han examinado dosis orales de 100 a 300
mg / día. El fármaco muestra una semivida muy
prolongada de 120 a 140 h. En la semana 4, las
disminuciones medias del ADN del VHB y del ARN del
VHB en suero fueron de 2,0 a 2,5 log10 UI / mL.22 Sin
embargo, no se reconoció ningún efecto sobre HBsAg ni
sobre HBeAg. Los polimorfismos basales (Y118F) están
presentes en el 7% de los individuos y podrían
comprometer su actividad antiviral. Hasta la fecha no se
han informado efectos adversos graves.10,22
Inhibidores de la polimerasa del VHB
Los análogos de nucleósidos (t) ideos (NA) inhiben la
retrotranscripción por la polimerasa viral y reducen la
formación y síntesis de ADN viral a partir del ARN
pregenómico (pgRNA). Los inhibidores de la enzima
ARN tipo I (ARNasaH) producen la acumulación de
heterodúplex ARN: ADN largos y bloquean la
producción de hebras de ADN-VHB.17,19
Se produce una rápida descomposición del ADN del VHB en
suero después de comenzar el tratamiento con NA, mientras
que la disminución del HBsAg en suero y del ADNcc del
hígado es lenta e incompleta. Además, el cccDNA del VHB se
detecta en el hígado incluso después de años de
tratamiento. Dado que la replicación del VHB de bajo nivel
persiste a pesar del tratamiento exitoso con NA,
5
Avances terapéuticos en enfermedades infecciosas 7
los hepatocitos pueden infectarse constantemente.
Durante la terapia de NA a largo plazo, el reciclaje
continuo del cccDNA del VHB contribuye a la reposición
de la reserva intrahepática.12,17
Tenofovir es un análogo de adenosina que muestra un potente
efecto inhibidor sobre la replicación del VHB. Tenofovir
alafenamida (TAF) es un profármaco con un perfil renal y óseo
más seguro que el tenofovir disoproxil fumarato (TDF), el
medicamento más antiguo.23 Se encuentra en desarrollo clínico
una nueva formulación conjugada de lípidos, denominada
tenofovir exalidex. Muestra una dirección hepática mejorada que
maximiza la actividad hepática al tiempo que reduce la
exposición sistémica al fármaco.12
Los datos preliminares sugieren que podría mejorar la
pérdida de HBsAg y reducir la cantidad de cccDNA.
Dado el alto costo de los medicamentos orales anti-VHB tenofovir
y entecavir, su prescripción se ha limitado hasta la fecha,
particularmente en los países en desarrollo. Sin embargo, la
reciente expiración de los derechos de patente de TDF y
entecavir ha brindado la oportunidad de expandir su
prescripción a un mayor número de personas con hepatitis B
crónica. Reconociendo la experiencia del campo del VIH, donde el
tratamiento se ha trasladado cada vez más a etapas más
tempranas de la enfermedad que acompañan al descubrimiento
de fármacos y el acceso a más medicamentos más potentes, las
directrices de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado
(EASL) están favoreciendo cada vez más las 'estrategias de
prueba y tratamiento' para el VHB.24
Brevemente, el principio es que la supresión de la replicación
del VHB en cualquier paciente con HBsAg positivo dado se
asociaría con un beneficio doble, a saber, un menor riesgo
de complicaciones hepáticas de un individuo y un riesgo de
transmisión reducido de la población.
Besifovir es un análogo de guanosina desarrollado en Corea
del Sur que ejerce una potente actividad antiviral contra el
VHB. En un ensayo de no inferioridad, besifovir tuvo una
eficacia antiviral comparable a tenofovir después de 48
semanas de tratamiento, con efectos duraderos durante 96
semanas. Besifovir tuvo un mejor perfil de seguridad que
TDF, en términos de resultados óseos y renales.25
El único efecto secundario significativo de besifovir en los
estudios iniciales fue la depleción de L-carnitina, que
potencialmente puede conducir a mionecrosis e
hipoglucemia, requiriendo suplementos de carnitina.
Inhibidores de la liberación de HBsAg
Los inhibidores de la secreción reducen la liberación de partículas
subvirales de HBsAg de los hepatocitos. Estas partículas no infecciosas
son en parte responsables del agotamiento de las respuestas
inmunitarias adaptativas en el VHB crónico.
6 journalnals.sagepub.com/home/tai
infección (Figura 1). Por esta razón, se cree que los inhibidores de
la secreción del VHB actúan principalmente restaurando la
función inmunológica en lugar de detener la liberación de
partículas virales.6–8,10,17 Dado este mecanismo de acción, algunos
polímeros de ácido nucleico (NAP) pueden prevenir la gemación
del virus y reducir el HBsAg de una manera única, ya que se
utilizan objetivos genéticos no específicos.
REP-2139 es un oligonucleótido derivado del fósforo
que debe administrarse por vía subcutánea.26
Otros oligonucleótidos que ya han sido aprobados para
otras afecciones médicas son mipomersen (como
tratamiento para la hipercolesterolemia familiar
homocigótica), volanesorsen (como tratamiento para el
síndrome de quilomicronemia familiar) e inotersen
(como tratamiento para la amiloidosis hereditaria
mediada por transtiretina). Todos estos compuestos se
unen a las proteínas plasmáticas y muestran una vida
media de semanas a meses.
Los resultados de los estudios clínicos con REP-2139 han
sido prometedores con respecto a la reducción de HBsAg
y la pérdida de HBsAg, ya sea solo o en combinación con
nucleos (t) ides y / o peginterferón alfa.26
Aunque originalmente se dosificó como una administración
intravenosa semanal, las formulaciones subcutáneas están
bajo investigación. Los datos provisionales de un ensayo más
grande (estudio 401) en el que participaron 40 pacientes
tratados con terapia triple (interferón, tenofovir más
REP-2139) mostraron que 24 pacientes experimentaron
seroconversión de HBsAg al año. Se ha informado de
trombocitopenia y aumentos de las enzimas hepáticas en un
subconjunto de pacientes tratados con REP-2139.27
Durante 48 semanas de seguimiento sin tratamiento, el
control virológico persistió en 13 de 40 participantes (dos
perdidos durante el seguimiento después de 24 semanas),
mientras que la curación funcional persistió en 14 de 40
participantes (todos completaron 48 semanas de
seguimiento) con HBsAg persistente. seroconversión.28
Hasta la fecha, REP-2139 ha proporcionado los resultados
más prometedores para la cura funcional del VHB, con
pérdida de HBsAg y desarrollo de anti-HBs en una
proporción significativa de pacientes. Los estudios de fase III
están en curso con la nueva formulación subcutánea.
Inmunomoduladores del VHB
La infección por VHB desencadena respuestas inmunitarias
tanto innatas como adaptativas que persiguen el control de
la replicación del virus. En este intento, los pacientes con
hepatitis B crónica experimentan un agotamiento de sus
respuestas inmunitarias adaptativas específicas del VHB.1
Estos pacientes no están ampliamente inmunosuprimidos y,

por lo tanto, el uso de inmunomoduladores en la
hepatitis B debería apuntar a la activación de la
respuesta inmune del huésped deteriorada
específicamente hacia el virus. El interferón alfa ha sido
la molécula clásica que explota este enfoque.
La activación de la inmunidad innata se ha investigado
utilizando receptores de tipo toll (TLR) o agonistas de RIG-1.
Inarigivir (SB9200) es un agente oral que induce la vía de
señalización del interferón.10,17 En el ensayo de fase II
ACHIEVE, 80 pacientes con hepatitis B crónica que recibieron
dosis de 50 mg / día produjeron descensos medios en el
ADN del VHB y el ARN del VHB de 1 log10 UI / mL a los 3
meses. Además, la proporción de pacientes con viremia
indetectable aumentó con una duración más prolongada de
la terapia y hasta una cuarta parte de los pacientes
experimentó pérdida de HBsAg.10,17
Sin embargo, la muerte inesperada de un paciente en un
ensayo de fase II condujo recientemente a la finalización del
desarrollo clínico de inarigivir.
Se han probado dos agonistas principales de TLR como terapia
contra el VHB. GS-9620 induce el interferón por las células
dendríticas plasmocitoides, presentes en el intestino y el hígado.
Sin embargo, los ensayos de fase I / II no demostraron ningún
efecto antiviral significativo.29 GS-9688 es un agonista de TLR-8
que induce la producción de IL-12 e IL-18 a partir de monocitos
hepáticos y células dendríticas.30 Aunque los estudios de fase II
con GS-9688 han mostrado solo efectos modestos sobre los
niveles de HBsAg, esta molécula es prometedora como parte de
la terapia de combinación.
La inmunoterapia para el VHB con inhibidores de la proteína de
muerte celular programada tipo 1 (PD-1) en puntos de control se
ha probado con una eficacia modesta. Además, también se han
probado varias vacunas terapéuticas, generalmente con malos
resultados, lo que sugiere que estimular el sistema inmunológico
solo en pacientes con hepatitis B crónica no es suficiente para
generar una respuesta inmunitaria que pueda conducir a una
cura funcional.
Terapia de combinación contra el VHB
Siguiendo las lecciones del campo del VIH, las posibilidades
de lograr una cura funcional duradera para la hepatitis B, sin
rebote después de suspender la terapia, serían mayores si se
usara una terapia combinada con medicamentos dirigidos a
diferentes pasos en el ciclo de replicación del virus. Uno de
los enfoques más atractivos es el uso de bloqueadores de
entrada de virus complementados con inhibidores de la
maduración, como los inhibidores del ensamblaje de la
cápside oral.31 Otra combinación que podría actuar de
manera sinérgica se basa en el uso de NA más CAM, porque
estas moléculas
journalnals.sagepub.com/home/tai
V Soriano, P Barreiro, et al.
apuntan a pasos críticos en el ciclo de replicación del
VHB, y ya se ha demostrado que mejoran la reducción de
la carga viral. Hasta ahora no está claro si restauraría las
respuestas inmunes al VHB que darían como resultado la
eliminación viral o si se necesitaría un refuerzo adicional
del sistema inmunológico.31 La evidencia más reciente
sugiere que la terapia combinada para la hepatitis B
debería tanto interrumpir el ciclo de replicación del VHB
como restaurar la función inmunológica contra los
antígenos del VHB. Los estudios preclínicos en modelos
animales apoyan este enfoque,31 sugiriendo que las
intervenciones secuenciales utilizando primeros
antivirales y luego refuerzos inmunes serían la mejor
manera de proceder.
Poblaciones de pacientes especiales
Hepatitis delta
En los últimos años se han producido enormes avances en el
tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C
(VHC). Como consecuencia, la hepatitis C, la principal
indicación para el trasplante de hígado durante muchos
años, ocupa el tercer lugar en los Estados Unidos. Para la
hepatitis B, el uso generalizado de análogos de nucleos (t)
ide ha detenido la progresión de la enfermedad hepática en
la mayoría de los portadores de HBsAg tratados, pero la
medicación es de por vida y el HBV no se erradica. Sobre la
base de las consideraciones anteriores, la mortalidad
hepática debida al VHB o al VHC en los países occidentales
está disminuyendo y está revelando cada vez más a la
hepatitis delta como un agente responsable principal, como
lo alertaron por primera vez dos estudios de cohortes de VIH
en Europa.32,33 Lamentablemente, el HDV se ha descuidado
durante muchos años a pesar de que causa la forma más
grave de hepatitis viral en humanos.
El HDV es un virus defectuoso que usa el antígeno de
superficie del VHB para ingresar a los hepatocitos (Figura
3). Se asocia con un curso acelerado de la progresión de
la fibrosis hepática y un mayor riesgo de carcinoma
hepatocelular. La prevalencia de la infección por HDV se
mide mediante una prueba anti-HDV positiva en
portadores de HBsAg. Las estimaciones globales de HDV
oscilan entre 48 y 74 millones de personas.34–38 Las áreas
de alta prevalencia incluyen África central y occidental,
Asia central, Mongolia, Pakistán, algunas islas del
Pacífico, Europa del Este, Oriente Medio y Turquía, la
cuenca del Amazonas y Groenlandia. China acumula el
mayor número de personas infectadas con HDV, siendo
Pakistán el segundo.37,38
Dada la dependencia del HDV del VHB, los fármacos activos
contra el VHB deberían beneficiarse indirectamente
7
Avances terapéuticos en enfermedades infecciosas 7
Figura 3. Ciclo de vida del virus de la hepatitis delta y dianas terapéuticas.36
HBsAg, antígeno de superficie de la hepatitis B; VHB, virus de la hepatitis B; HDV, virus de la hepatitis delta; HDV-Ag, antígeno delta; NAP, polímeros de
ácidos nucleicos; NTCP, polipéptido cotransportador de taurocolato de sodio.
hepatitis delta. Esto ha sido bien establecido utilizando
inhibidores de entrada del VHB, la polimerasa y la secreción
de HBsAg.11,26–28,39 Por el contrario, los fármacos que solo
son activos contra el HDV, como lonafarnib,39 no puede
ejercer ninguna actividad contra el VHB. Por un lado, la
supresión completa de la replicación del HDV durante un
tiempo podría hipotéticamente resultar en la erradicación
del HDV a pesar de la persistencia del VHB.40 Por otro lado,
una cura funcional para el VHB daría como resultado la
eliminación del HDV, dado que la propagación del HDV
requiere HBsAg. Como referencia, esta situación única ya ha
sido probada utilizando peginterferón alfa con y sin NA.41,42
Coinfección por VIH
Dadas las rutas de transmisión compartidas, la coinfección
por VHB y VIH es relativamente común. A nivel mundial, el
10% de los 38 millones de personas con infección por el VIH
tienen hepatitis B crónica (Figura 4).43 En un gran estudio de
cohorte retrospectivo de América del Norte, que incluyó
pacientes coinfectados por VIH / VHB de 1996 a 2010, los
recuentos bajos de células CD4 y el ARN del VIH detectable
sostenido fueron predictores independientes de
complicaciones hepáticas.44 Una ventaja para los pacientes
coinfectados por VIH-VHB es que muchos regímenes
antirretrovirales contienen medicamentos que son activos
tanto contra el VIH como contra el VHB, como tenofovir y
emtricitabina.45
En una era de nuevas opciones de fármacos co-formulados y
los próximos regímenes de acción prolongada contra el VIH,
los médicos toman decisiones relativas al tratamiento
8 journalnals.sagepub.com/home/tai
La simplificación necesita conocer el estado de VHB de sus
pacientes. Por ejemplo, los regímenes antirretrovirales como
rilpivirina oral co-formulada más dolutegravir o el uso de
formulaciones de acción prolongada de cabotegravir más
rilpivirina no tienen actividad contra el VHB.46 A menos que
se administren medicamentos adicionales contra el VHB,
pueden ocurrir brotes inadvertidos del VHB, que pueden ser
graves y causar insuficiencia hepática.43
Infección oculta por hepatitis B
La presencia de ADN-VHB en suero en ausencia de
HBsAg circulante se ha asociado tanto con
enfermedad hepática como con transmisión.47
Esta población representa un pequeño subconjunto de
individuos que estuvieron expuestos al VHB en el pasado
y que no pueden controlar completamente la replicación
del virus. En presencia de inmunosupresión, como en la
infección por VIH no tratada, la infección oculta por
hepatitis B (OBI) podría ser más frecuente.48
En general, se ha desaconsejado la terapia antiviral para
OBI, pero el advenimiento de antivirales más potentes
podría cambiar este punto de vista, al menos en ciertos
entornos; es decir, individuos que comienzan un
tratamiento con inmunosupresores. Sin embargo,
existen grandes dificultades para diseñar estudios que
evalúen el beneficio clínico de la terapia antiviral en
individuos virémicos pero seronegativos (HBV-DNA-pos /
HBsAg-neg) del VHB.
En resumen, la terapia antiviral actual para la hepatitis B
crónica es eficaz para suprimir la replicación del VHB,
que se traduce en ADN-VHB en suero.
 V Soriano, P Barreiro, et al.

Figura 4. Distribución mundial de VIH y VHB.40

VHB, virus de la hepatitis B

indetectabilidad en la mayoría de los pacientes tratados. Los Contribuciones de autor

medicamentos más nuevos que se encuentran en proceso se VS revisó la literatura reciente sobre el tema y
dirigen a diferentes etapas del ciclo de vida del VHB y escribió el manuscrito original. PB, SK, EC, JVFM y CdM
pueden agregar el beneficio de reducir la secreción de contribuyeron con sugerencias en diferentes áreas de
hepatocitos de HBsAg, lo que se traduciría en una cura sus respectivas especialidades en borradores
funcional. A medida que estos nuevos agentes se abren sucesivos. Todos los autores revisaron la
camino a través de estudios de seguridad y eficacia, existen presentación final.
oportunidades para lograr la cura funcional del VHB
combinando distintos antivirales. El logro de reducciones Conflicto de intereses
significativas y, finalmente, la eliminación de los reservorios Los autores declaran no tener ningún conflicto de
celulares del VHB, como el ADNccc y el ADN-VHB integrado, intereses.
requeriría nuevas estrategias y / o fármacos, muy
probablemente combinando terapias génicas, antivirales e Fondos
inmunomoduladores.28 Además, formulaciones Los autores no recibieron apoyo financiero para la
farmacocinéticas mejoradas de fármacos; es decir, utilizando investigación, autoría y / o publicación de este
antivirales de acción prolongada.49–51 podría brindar artículo.
oportunidades únicas para mejorar la exposición a los
medicamentos y superar el empeoramiento de la buena ORCID iD
adherencia a los medicamentos generalmente asociada con Vicente Soriano https://orcid.org/0000-0002-
las terapias orales prolongadas. 4624-5199

journalnals.sagepub.com/home/tai 9
Avances terapéuticos en enfermedades infecciosas 7
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