FSP IAM e IC

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PATPHY940; Nº de páginas8 ARTÍCULO EN PRENSA
Fisiopatología xxx (2018) xxx–xxx
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Fisiopatología
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La fisiopatología de la insuficiencia cardíaca inducida por infarto de miocardio
Daniele GabrielCosta
Universidade da Forç a Aérea, Instituto de Ciências da Atividade Física, Programa de PósGraduaç ão em Desempenho Humano Operacional, Río de Janeiro,
RJ, Brasil
información del artículo abstracto
Historial del artículo: La insuficiencia cardíaca (IC) es un trastorno multifactorial y suele ser la etapa final de muchas enfermedades cardiovasculares (ECV). La
Recibido el 1 de diciembre de 2017
IC presenta uno de los índices de morbilidad y mortalidad más altos a nivel mundial y altos costos para las organizaciones de salud pública.
Recibido en forma revisada el 6 de marzo de 2018
El infarto de miocardio (IM) es la ECV más prevalente en el mundo occidental y conduce a IC cuando su manejo es inadecuado. Tiene un
Aceptado el 14 de abril de 2018
Disponible en línea xxx potencial destructivo para las células del corazón y reduce abruptamente el gasto cardíaco, una condición clínica conocida como disfunción
cardíaca que puede progresar a IC.
Muchas adaptaciones agudas y crónicas ocurren debido al IM que progresa a HF, por ejemplo, hiperactividad neurohumoral, respuesta
Palabras clave:
inflamatoria y remodelación cardíaca. En este documento, revisamos de manera simplista los procesos involucrados en el establecimiento
Infarto de miocardio
Insuficiencia cardiaca de MI hasta el establecimiento de HF.
Enfermedad cardiovascular © 2018 Elsevier BV Todos los derechos reservados.
Remodelación cardíaca
Contenido
1. Introducción. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .00 2.
Fisiopatología de la IC inducida por IM 2.1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00
Adaptaciones compensatorias agudas después de MI 2.2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00
Adaptaciones compensatorias crónicas después de MI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00
2.2.1. Hiperactividad del SNS y RAAS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00
2.2.2. Proceso inflamatorio, estrés oxidativo y remodelación cardiaca. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00 2.2.3. Modificación de perfiles
proteicos y dinámica contráctil cardiaca. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .00 2.2.4. Remodelación energética del
sustrato. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00 3. Conclusiones
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00
Conflictos de interés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00
Agradecimientos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00 Referencias
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00
gastos sanitarios [5]. Por estas razones, la IC podría considerarse la
1. Introducción
principal epidemia del siglo XXI [2].
La IC se manifiesta como una anomalía de la estructura y/o función
La insuficiencia cardíaca (IC) es un trastorno progresivo de la cardíaca que impide que el corazón mantenga un flujo sanguíneo adecuado
remodelación del miocardio caracterizado por deterioro de la función a los tejidos periféricos o que lo haga a expensas de un aumento de las
cardíaca y congestión circulatoria [1,2]. La IC es a menudo la etapa final en presiones de llenado [6]. El infarto de miocardio (IM) es la causa más
el continuo de la enfermedad cardiovascular [3,4]. Los factores de riesgo común de IC en el mundo occidental [3]. Varios factores posteriores al IM
de IC incluyen factores genéticos, dieta, tabaquismo, estilo de vida influyen en la aparición de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (VI)
sedentario, estrés, dislipidemia, diabetes mellitus tipo 2, obesidad y y reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), lo
síndrome metabólico. Epidemiológicamente, la IC es una de las principales que afecta la función y la estructura cardíacas. Estos factores incluyen
causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo y se asocia con altas tasas disquemia e hospitalización y alta
miocárdica recurrente, tamaño del infarto, remodelación del VI,
complicaciones mecánicas del miocardio y miocardio en hibernación [7,8].
De acuerdo con la creciente prevalencia de la cardiopatía isquémica y
el infarto de miocardio, el tratamiento agudo de estas afecciones ha
Correspondencia a: Universidade Federal da Força Aérea, Instituto de Ciências da Atividade Física, Rio de
Janeiro, RJ, 21740002, Brasil. avanzado mediante el uso de la revascularización percutánea rápida. Sin
Dirección de correo electrónico: dgabielcosta1@gmail.com embargo, aunque este enfoque ha reducido las tasas de mortalidad, también ha
https://doi.org/10.1016/j.pathophys.2018.04.003 09284680/© 2018
Elsevier BV Todos los derechos reservados.
Cite este artículo en prensa como: D. GabrielCosta, La fisiopatología de la insuficiencia cardíaca inducida por infarto de miocardio, Fisiopatología (2018),
https://doi.org/10.1016/j.pathophys.2018.04.003
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2 D. GabrielCosta / Fisiopatología xxx (2018) xxx–xxx
resultó en una alta incidencia de IC crónica, con la consiguiente sobrecarga de los
sistemas de salud [9,10]. El IM tiene un potencial destructivo para el tejido cardíaco y
se asocia con malos resultados, lo que refleja la ineficacia de las terapias actualmente
disponibles [10].
El conocimiento de los mecanismos relacionados con la progresión de IM a IC es
esencial para el desarrollo de nuevos tratamientos para su manejo. Sin embargo,
muchos estudios de manuscritos que analizan los tratamientos de IC no brindan
explicaciones simplificadas de estos mecanismos. Por lo tanto, el objetivo de la
presente revisión es proporcionar una descripción general simple y completa de la
literatura relevante para la fisiopatología del IM, con un enfoque en los mecanismos
moleculares que subyacen a la progresión del IM a la disfunción aguda y crónica del
tejido cardíaco.
2. Fisiopatología de la IC inducida por IM
El IM se puede definir como la necrosis de las células cardíacas debido a la
reducción del suministro de O2 como consecuencia de la oclusión de las arterias coronarias.
La síntesis de energía cardíaca se basa principalmente en el metabolismo oxidativo y,
por lo tanto, es muy sensible a los cambios en los niveles de O2 intracelular . La
oclusión de la arteria coronaria reduce la concentración de O2 y aumenta la síntesis
de ATP dependiente de anaeróbicos, lo que conduce a la inanición energética y la
necrosis de las células cardíacas [1113]. Este escenario genera varios resultados
nocivos, incluido el aumento de las concentraciones de calcio citosólico (Ca2+) y la
reducción del pH, que juntos culminan en la pérdida de la integridad de la membrana
celular y una liberación incontrolada del contenido intracelular al espacio extracelular
[14].
Las principales consecuencias de la necrosis de las células cardíacas son la
reducción abrupta del gasto cardíaco (GC) y el desarrollo de arritmias cardíacas
graves debido a la pérdida de masa muscular contráctil funcional y al desequilibrio
electrolítico generado durante la lisis celular [15,16]. El IM suele ser fatal ; sin embargo,
un paciente que sobrevive a un ataque isquémico sufre adaptaciones cardiovasculares Figura 1. Representación de las respuestas agudas del sistema cardiovascular tras un
para compensar las alteraciones hemodinámicas y mantener una perfusión adecuada infarto de miocardio (IM). El IM se caracteriza por la necrosis de las células cardíacas
de los órganos vitales [17,18]. La activación crónica de estas respuestas es mala debido al bajo suministro de oxígeno como consecuencia de la oclusión de las arterias coronarias.
Reduce el gasto cardíaco (CO) y la presión arterial (PA) e induce mecanismos
adaptativa y por lo general progresa a HF. Las alteraciones cardiovasculares debidas
compensatorios que rescatan de forma aguda la hemodinámica del colapso. (A) es una
al IM antes del establecimiento de la IC se pueden dividir en dos periodos: (i) una fase representación de la curva de presión x volumen que muestra el mecanismo de Frank
compensatoria aguda y beneficiosa seguida de (ii) una fase crónica desadaptativa, en Starling. Establece que la contractilidad cardíaca varía en función del volumen telediastólico
la que los mecanismos compensatorios contribuyen progresivamente al empeoramiento del ventrículo izquierdo (LVEDV), de modo que cuando el LV se estira debido a un aumento
de la enfermedad. del LVEDV (puntos 12), la fuerza contráctil cardíaca también aumenta. Sin embargo,
cuando el LV se estira demasiado (puntos 23), la contractilidad cardíaca disminuye.
Durante una falla aguda del bombeo cardíaco, la FEVI disminuye abruptamente,
disminuyendo el GC y aumentando la LVEDV. Como resultado, un LVEDV más alto
Para comprender mejor las adaptaciones inducidas por MI, presentamos los aumenta la fuerza contráctil de la siguiente sístole y restablece el CO. (B) representa las respuestas neuroh
eventos de ambas fases por separado y brindamos una discusión de los principales El sistema nervioso simpático (SNS) y el sistema reninaangiotensinaaldosterona (SRAA)
se activan en respuesta a las disminuciones de la PA y el GC. Por otro lado, el SNS y el
mecanismos involucrados en la patogénesis de la IC.
SRAA aumentan la contractilidad cardíaca, la resistencia periférica y la volemia, mejorando
y restablecimiento de BP y CO.
2.1. Adaptaciones compensatorias agudas después de MI
compensar el CO durante períodos prolongados. Tanto el sistema nervioso simpático
Dos mecanismos principales están involucrados en la respuesta aguda del cuerpo (SNS) como el sistema reninaangiotensinaaldosterona (RAAS) están involucrados
a medida que avanza hacia el establecimiento de la homeostasis hemodinámica en este proceso.
después de un IM: (i) el mecanismo de FrankStarling y (ii) la hiperactivación de los El SNS se activa en respuesta a la disminución de la presión arterial sistémica
sistemas neurohumorales. (PA) y la posterior estimulación del complejo barorreceptor [20]. La activación del
El FrankStarling es un mecanismo intrínseco del corazón que se activa en SNS ayuda a restablecer el GC y la PA mejorando tanto la contractilidad cardíaca
respuesta a una disminución del CO. En el mecanismo de Frank Starling, la como la resistencia periférica. El aumento de la fuerza contráctil es consecuencia de
contractilidad cardíaca cambia según el estiramiento del tejido y el volumen sanguíneo la acumulación de Ca2+ citosólico cardíaco después de despolarizaciones continuas
telediastólico del VI (LVEDV) [19] . de alta frecuencia (fenómeno de Treppe) [21]. Por el contrario, el aumento de la
Por lo tanto, el corazón responde con altas tasas de fuerza contráctil cuando está resistencia periférica se logra mediante el aumento de la constricción tanto arterial
estirado y con bajas tasas de fuerza contráctil cuando está demasiado o demasiado como venosa. La vasoconstricción no solo influye en la PA, sino que también
estirado (Fig. 1A). Durante una insuficiencia aguda del bombeo cardíaco, la disminución redistribuye el flujo sanguíneo a los órganos vitales y aumenta el retorno venoso y
de la FEVI hace descender bruscamente el CO y aumenta la LVEDV. Como resultado, las presiones de llenado diastólicas [2224]. Por lo tanto, tanto el estado mejorado de
un LVEDV más alto aumenta la fuerza contráctil de la siguiente sístole y restablece el contractilidad cardíaca como la resistencia periférica contribuyen a la estabilización
CO [19]. Aunque el mecanismo de FrankStarling restaura de manera aguda el bombeo aguda de los parámetros hemodinámicos después de un infarto de miocardio. Similar
cardíaco fallido, aún es insuficiente para mantener el GC durante un período al SNS, el RAAS también responde simultáneamente a la disminución de CO y BP.
prolongado. Por lo tanto, se deben activar otros mecanismos para Sin embargo, la respuesta es más lenta que la observada.
Cite este artículo en prensa como: D. GabrielCosta, La fisiopatología de la insuficiencia cardíaca inducida por infarto de miocardio, Fisiopatología
(2018), https://doi.org/10.1016/j.pathophys.2018.04.003
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después de la activación del SNS porque implica la síntesis de efectores como la la hiperactividad del SNS, con la subsiguiente y progresiva desensibilización de los
renina, la angiotensina II (Ang II) y la aldosterona y porque sus efectos dependen receptores adrenérgicos, (II) la hiperactividad del SRAA, (III) el desarrollo de un
del aumento de los niveles de ARNm y proteínas. La principal respuesta a la proceso inflamatorio que culmina con el depósito de tejido fibrótico, (IV) el estrés
activación del SRAA es un efecto antidiurético. oxidativo , (V) la remodelación cardíaca y la hipertrofia dilatada, (VI) la modificación
La activación del RAAS provoca la retención de sodio (Na+) y agua y aumenta la de los perfiles proteicos y la dinámica contráctil cardíaca y (VII) la remodelación
volemia, ayudando en el establecimiento de los niveles sistémicos de PA [25]. del sustrato energético [41,44–48]. Aquí describimos las principales consecuencias
Además, Ang II induce la vasoconstricción y la redistribución de la sangre y aumenta de la activación crónica de estas respuestas en el sistema cardiovascular.
la contractilidad del corazón [26]. Por otro lado, el RAAS está directamente
modulado por el SNS, que estimula aún más la liberación de renina de las células
yuxtaglomerulares en los riñones [27,28]. Por tanto, parece que tanto el SNS como
el RAAS actúan conjuntamente para restaurar la homeostasis hemodinámica y 2.2.1. Hiperactividad SNS y RAAS
mantener la perfusión adecuada de los órganos vitales durante periodos En un pasado reciente, la IC se conocía como una enfermedad que se
prolongados. Otros factores y hormonas paracrinos también rescatan la función desarrollaba únicamente por el deterioro de la función de bomba cardíaca, y su
cardiovascular aguda después de un infarto de miocardio, por ejemplo, la hormona consecuencia era la congestión del sistema cardiovascular [23]. Más recientemente,
antidiurética y la endotelina; sin embargo, el SNS y la RAAS parecen tener mayor la investigación cardiovascular ha cuestionado este conocimiento y ha demostrado
influencia en este proceso [29]. la participación de la actividad neurohumoral en la patogenia de la IC. Actualmente,
la administración de moduladores neurohumorales es obligatoria en los esquemas
Tanto el SNS como el RAAS controlan la contractilidad cardíaca y la de tratamiento de la IC, ya que reducen drásticamente las tasas de mortalidad y
vasomotilidad mediante la regulación de los mecanismos postraduccionales, mejoran la calidad de vida [49].
especialmente mediante la fosforilación y la desfosforilación, y la modulación de La hiperactivación neurohumoral contribuye al desarrollo de IC de muchas formas.
las actividades de las proteínas contráctiles y relacionadas con el manejo del Ca2+ [30].
La contractilidad cardíaca está controlada por el SNS, pero la Ang II también Una de las características de la hiperactivación del SNS es la pérdida de la
aumenta la fuerza de contracción cardíaca. La noradrenalina, el principal capacidad de respuesta al estímulo de noradrenalina. La hiperactividad prolongada
neurotransmisor derivado del SNS, activa el receptor acoplado a Gs 1adrenérgico del SNS conduce a la desensibilización de los receptores 1adrenérgicos y a la
que mejora la actividad de la proteína quinasa tipo A (PKA), que fosforila aún más reducción de la densidad de los receptores 1adrenérgicos en el tejido cardíaco,
muchas proteínas que mejoran la contractilidad cardíaca (p. ej., fosfolamban, disminuyendo su activación y señalización [50,51]. La consecuencia es una
receptor de rianodina tipo 2/RyR2, inmunofilina FKBP12, canales de Ca2+ tipo L disminución de la relación 1:2 y una reducción de la fuerza cardíaca en respuesta
y sarco/retículo endoplasmático Ca2+ATPasa/SERCA2) [31–34]. Las proteínas a la estimulación simpática. Esta condición induce un ciclo dañino, en el que la
fosforiladas aumentan el inotropismo positivo y el lusitropismo al aumentar la actividad simpática se vuelve más intensa y desensibiliza más receptores [52]. La
concentración de Ca2+ intracelular y potenciar el mecanismo de liberación de Ca2+ estimulación sostenida de los receptores βadrenérgicos en el corazón también
inducida por Ca2+ [35–38]. Por el contrario, la unión de Ang II al receptor de activa las vías de señalización relacionadas con los patrones de expresión de
angiotensina tipo 1 (A1) aumenta la actividad de la proteína quinasa tipo C (PKC) y proteínas en las células cardíacas restantes [53]. Estas proteínas están relacionadas
los niveles de trifosfato de inositol (IP3), aumentando la concentración de Ca2+ con la modulación del mecanismo de acoplamiento excitacióncontracción, el
intracelular. Por otro lado, el Ca2+ activa la Ca2+calmodulina quinasa tipo 2 (CaM manejo del Ca2+ y los procesos contráctiles, y la modificación de su expresión
quinasa II), que fosforila las proteínas mencionadas, aumentando así la deteriora progresivamente el estado contráctil cardíaco (ver Sección 2.2.3). En otras
contractilidad cardíaca [32,34]. palabras, el estímulo sostenido del SNS altera la contractilidad cardíaca y reduce
aún más el CO. Finalmente, la hiperactivación del SNS también induce el
crecimiento de las células cardíacas a través de la estimulación de las proteínas
La hiperactivación de fosfatasas inducida por SNS y RAAS también interviene en la quinasas activadas por mitógenos (MAPK) y el factor nuclear de calcineurina de las
mejora de la contractilidad cardíaca [39,40]. Por lo tanto, parece que el aumento células T activadas (calcineurinaNFAT ) vías de señalización, que conducen a la
de la sensibilidad a las proteínas contráctiles observado de forma aguda después remodelación cardíaca y al desarrollo de hipertrofia cardíaca dilatada.
de un infarto de miocardio también contribuye a la mayor generación de fuerza
cardíaca y mejora la función cardiovascular. Por el contrario, la vasoconstricción
está mediada por la activación del receptor 1adrenérgico y A1 por noradrenalina La estimulación crónica de la señalización molecular a través del RAAS,
y Ang II, respectivamente. Ambos receptores aumentan los niveles intracelulares especialmente la estimulación de Ang II y aldosterona, produce efectos similares a
de Ca2+ a partir de reservas intracelulares y extracelulares, induciendo la formación los de los receptores βadrenérgicos [54]. Después de un IM, la enzima convertidora
de complejos Ca2+calmodulina. Los complejos de Ca2+calmodulina modulan la de angiotensina cardíaca (ECA) y la quimasa producida por los mastocitos
fosforilasa y la fosfatasa de la cadena ligera de la miosina, lo que provoca la aumentan la síntesis local de Ang II, independientemente de la renina renal [54,55].
constricción de los músculos lisos [21]. La figura 1B resume los mecanismos En consecuencia, además de su papel sistémico, Ang II tiene efectos autocrinos y
compensatorios que se activan en la fase posaguda del infarto de miocardio para paracrinos sobre las células cardíacas que alteran la contractilidad cardíaca y la
mantener el GC y asegurar el suministro temporal de sangre a los tejidos (para una remodelación tisular, lo que contribuye a la hipertrofia cardíaca patológica [5661].
discusión más detallada, sugerimos a Kemp y Conte y Braunwald) [41,42] . Como se mencionó anteriormente, Ang II activa el receptor A1 y la ruta de
señalización GqPKCIP3/DAG. McMullen y Jennings [62], en una elegante
revisión, afirmaron que la activación de la vía de señalización de la proteína Gq
contribuye al desarrollo de hipertrofia miocárdica patológica. Ang II también aumenta
2.2. Adaptaciones compensatorias crónicas después de MI la síntesis de especies reactivas de oxígeno, citocinas inflamatorias y colágeno, lo
que influye aún más en el desarrollo de fibrosis y remodelación cardíaca. La
La reducción de la masa cardíaca contráctil después de un IM es irreversible, y aldosterona tiene efectos similares [63–65] (consulte la Sección 2.2.2).
la hiperplasia inducida por mitosis rara vez ocurre en células cardíacas diferenciadas
[23,43]. Para evitar el fallo de la función cardíaca y el colapso hemodinámico, las
respuestas adaptativas neurohumorales pueden activarse constantemente para Las consecuencias sistémicas de la activación neurohumoral crónica son las
mantener una perfusión sanguínea adecuada de los tejidos. Sin embargo, la siguientes: aumento de la presión telediastólica del VI, estrés de la pared del VI y
activación crónica de estos mecanismos suele ser desadaptativa y converge deterioro del llenado del VI durante la diástole debido a la vasoconstricción
progresivamente al fallo global del sistema cardiovascular y al desarrollo de IC [41]. prolongada [66]. El consumo cardíaco de O2 también aumenta en respuesta al
estrés elevado de la pared del VI y sobrecarga el sistema cardiovascular. Estas
Los mecanismos clave que desencadenan la progresión de MI a HF son (I) alteraciones alteran el bombeo cardíaco y la FEVI.
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En pacientes gravemente afectados, la vasoconstricción intensa también El depósito de fibrosis tisular es esencial para la reparación del tejido
puede inducir gangrena en las extremidades [21]. Por otro lado, la cardíaco; sin embargo, también compromete la contractilidad, ya que
retención prolongada de agua induce edema y aumenta los niveles aumenta la rigidez del corazón y deteriora la elasticidad de los tejidos.
plasmáticos de Na+ en pacientes sin restricción dietética de sal. En casos Tanto los procesos de contracción como de relajación cardíaca dependen
más severos, la congestión puede causar edema pulmonar [67,68]. La de la energía potencial acumulada durante la sístole y la diástole, y la
sobrecarga de volumen también contribuye a la dilatación de la cámara fibrosis reduce esta energía, lo que contribuye al deterioro de la
del VI ya la hipertrofia dilatada. En conjunto, el aumento de las presiones contractilidad cardíaca [23,91]. El aumento de la rigidez cardíaca también
de llenado, la disminución del GC y la dilatación de la hipertrofia cardíaca aumenta la tensión de la pared de la cámara del VI. Por el contrario, la
provocan progresivamente los principales síntomas de la IC: debilidad, elevación de la tensión de la pared, las presiones de llenado y la
disnea, fatiga e intolerancia al ejercicio [69,70] (para obtener información sobrecarga de volumen inducen un patrón de hipertrofia cardíaca dilatada
más detallada sobre la implicación de la activación neurohumoral crónica que se caracteriza por el adelgazamiento de la pared del VI debido al
en la IC, sugerimos Triposkiadis et al. y Mazurek y Jessup) [71,72]. depósito de sarcómeros dispuestos en serie [91] y al agrandamiento del
VI . Se cree que la hipertrofia cardíaca dilatada está regulada por proteínas
2.2.2. Proceso inflamatorio, estrés oxidativo y remodelación del citoesqueleto, como cadherinas, integrinas y moléculas de adhesión
cardíaca [23,92–95]. Las vías de señalización por las que se produce la hipertrofia
Después de un IM, la pérdida de células cardíacas debe compensarse no se conocen por completo, pero se sabe que las activan las fosfolipasas
con el depósito de tejido cicatricial para mantener la integridad de la C, D y A2; MAPK (quinasa Nterminal cJun, P38, p21/ras, Raf1); PKC;
cámara del VI. Esto se obtiene mediante la activación de respuestas y sirtuinas, entre otros [73]. Independientemente de la ruta, el tejido
inflamatorias y reparadoras que culminan en el depósito de colágeno y el cardíaco tiene sensores mecánicos que responden al estrés inducido por
desarrollo de fibrosis. La primera fase de la reparación del tejido cardíaco IM e inducen un fenotipo dilatado de hipertrofia cardíaca [96]. Por lo tanto,
implica la activación de la respuesta inmune innata y la infiltración de parece que las respuestas de estrés oxidativo e inflamatorio agudo
leucocitos. Por otro lado, la infiltración de células inmunitarias elimina los después de un infarto de miocardio son esenciales para la reparación y
restos de la matriz y las células muertas del infarto. curación del tejido cardíaco. Sin embargo, crónicamente parecen ser
sitio. La segunda fase está marcada por una reducción de la actividad desadaptativos ya que inducen la remodelación tisular y el desarrollo de
inflamatoria, un aumento en la síntesis de factores de crecimiento y la hipertrofia patológica, lo que contribuye progresivamente al establecimiento
activación/diferenciación de células mesenquimales en miofibroblastos. A de IC (una discusión detallada de este tema se puede encontrar en Frangogiannis). [79
su vez, la secreción de proteínas de la matriz extracelular por miofibrob
dura repara el tejido del infarto, preservando así la integridad estructural 2.2.3. Modificación de los perfiles proteicos y de la dinámica
del corazón infartado. contráctil
La necrosis del tejido cardíaco con la posterior liberación de contenido cardíaca La IM promueve cambios cualitativos y cuantitativos en la
intracelular al medio extracelular genera respuestas endógenas que expresión y actividad de las proteínas cardíacas implicadas en los procesos
alertan al organismo de la lesión. Estas respuestas de alarma conducen a sistólico y diastólico. Mackiewicz y otros[17] observaron la reducción en la
la infiltración de leucocitos a través de la activación de gradientes expresión/actividad de SERCA2a, con el aumento concomitante en la
quimiotácticos generados por células endoteliales en la zona fronteriza de presión de llenado del VI 4 semanas después del IM en ratas. Se
la vasculatura coronaria y por especies reactivas de oxígeno (ROS) observaron respuestas similares en fracciones microsómicas SR obtenidas
derivadas de isquemia [7375] . Los gradientes quimiotácticos incluyen de tejidos cardíacos tomados de animales con IC inducida por diferentes
citocinas, quimiocinas y moléculas de adhesión. Los niveles crecientes de etiologías, incluidos tejidos de animales con infarto [98101]. Se encontraron
factor de necrosis tumoral, interleucina1 e interleucina 6 promueven la los mismos resultados en las fibras cardíacas desolladas de corazones de
síntesis de adherencias de células endoteliales y activan la integrina rata 4 y 8 semanas después del IM [102,103]. La actividad de SERCA2a
leucocitaria, creando fuertes interacciones adhesivas que inducen aún es responsable de la captación de Ca2+ del SR y de la relajación del tejido
más la extravasación de células inflamatorias en el área del infarto [76– cardíaco. La reducción de su expresión/actividad aumenta el tiempo de
79] . Según Sun [73], la infiltración de células inmunitarias también se ve relajación y contribuye a la mejora de la presión diastólica final ya la
facilitada por la regulación al alza de la actividad proteolítica de las reducción del llenado del VI (disfunción diastólica). Este proceso
metaloproteinasas de la matriz. Las subpoblaciones de leucocitos que representa un trastorno progresivo de la hemodinámica, que agrava los
responden rápidamente al IM son los neutrófilos y los monocitos [80,81]. síntomas de la IC [104]. La expresión de Ca2+ ATPasa de membrana
Posteriormente, subconjuntos de macrófagos con propiedades plasmática (PMCA) también se reduce después de un IM [17]. En el SR,
proinflamatorias también se infiltran en el área infartada y ayudan a la captación y extrusión de Ca2+ se reducen por SERCA y PMCA,
mantener el entorno inflamatorio [81]. Los mastocitos residentes también respectivamente. Estas alteraciones aumentan los niveles citosólicos de
contribuyen a la reacción inflamatoria relacionada con el IM y, por último, Ca2+ e intensifican el funcionamiento del intercambiador Na+/Ca2+ [35].
las células endoteliales y los fibroblastos desempeñan funciones [82]. Además, la remodelación cardíaca daña el proceso de acoplamiento
Después de que la respuesta inflamatoria alcanza su punto máximo, se de excitación y contracción. Según Song, la fibrosis induce la reorganización
inicia una fase reparadora con depósito de fibrosis. La represión de la del tejido cardíaco y la estructura de los microdominios de membrana en
inflamación es esencial para la activación de la fase regenerativa. El las díadas, cambiando la organización de las estructuras celulares que
regulador clave de este proceso sigue siendo desconocido, pero parece son esenciales para la eficiencia contráctil [105]. El túbulo T de la
haber participación de monocitos, macrófagos y linfocitos que coordinan membrana plasmática y la cisterna del RS forman un microambiente
la secreción de factores de crecimiento (factor de crecimiento compartimentado en las células cardíacas que se conoce como díada. Los
transformante 1, factor de crecimiento endotelial vascular, factor de eventos en este microambiente a menudo no reflejan las respuestas
crecimiento similar a la insulina, etc.) e interleucina10, que estimula la globales de las células del corazón [106]. Dentro del microentorno diádico,
diferenciación de los fibromas y la secreción de colágeno [76,83–85]. Las la regulación a la baja de las enzimas fosfatasa conduce a la modulación
ROS y las especies reactivas de óxido nítrico también están involucradas de la actividad de la PKA y la subsiguiente hiperfosforilación de muchas
en la síntesis de colágeno a través de la activación de NFkB [73]. Sus proteínas [30]. Las vías PKC e IP3 también se activan, lo que puede
fuentes son principalmente las NADPH oxidasas y la óxido nítrico sintasa explicar por qué se encuentran proteínas hiperfosforiladas en las díadas,
inducible (iNOS) [86–88], pero otras enzimas, como la xantina oxidasa, incluso dada la reducción de la señalización adrenérgica dentro de las
también contribuyen a la síntesis de colágeno posterior al IM [89]. Por lo células [107]. A diferencia de la etapa inicial, la hiperfosforilación de
tanto, el tejido fibrótico sintetizado en la fase reparadora induce la proteínas en esta etapa contribuye a disminuir la fuerza contráctil al reducir
cicatrización de heridas del tejido cardíaco después de un IM [90]. los niveles de Ca2+ intracelular [30].
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Figura 2. Eventos crónicos tras infarto de miocardio y posterior progresión a insuficiencia cardiaca. A) El corazón normal es capaz de bombear suficiente sangre para la circulación
sistémica debido a su fracción de eyección regular; B) El infarto de miocardio (IM) desencadena de forma crónica la activación tanto del sistema nervioso simpático (SNS) como del
sistema renina angiotensinaaldosterona (SRAA) para mantener una perfusión tisular sanguínea adecuada, y esto da lugar a un círculo nocivo en el que esos factores son responsables
del desarrollo de la disfunción cardíaca global a través de la desensibilización de los cardiomiocitos al estímulo adrenérgico, la inflamación del miocardio, el estrés oxidativo, la síntesis
exacerbada de factores de crecimiento con la subsiguiente remodelación e hipertrofia del ventrículo izquierdo, la alteración de la expresión/actividad de las proteínas contráctiles y una
mayor debilitación bioenergética celular; C) Crónicamente, el miocardio se debilita y el corazón no puede bombear suficiente sangre para la circulación sistémica, un evento llamado
insuficiencia cardíaca inducida por IM.
El programa de genes fetales se reactiva durante el desarrollo de la IC, discusión, sugerimos Lehnart et al., Kuwahara et al. y Neef y Maier)
con la expresión de genes que normalmente solo están activos durante los [35,116,117].
períodos fetal y posnatal [108]. Una consecuencia de esta reprogramación es
la expresión de la isoforma de la cadena pesada de miosina alfacardíaca ( 2.2.4. Remodelación de sustratos
MHC), que se asocia con una baja actividad de ATPasa, y la regulación a la energéticos Los sustratos energéticos sufren alteraciones tras el IM y
baja de la isoforma MHC, que se asocia con una alta actividad de ATPasa podrían estar implicados en la patogenia de la IC. El corazón normal
[109] . ]. Este cambio en los patrones de expresión de proteínas parece ser normalmente oxida los ácidos grasos en lugar de la glucosa y otras fuentes
muy relevante en humanos, ya que la isoforma predominante en esta especie de energía como el lactato para sintetizar ATP.Después de MI. se ha
es MHC. La misma modificación también ocurre en roedores. Sin embargo, observado un cambio hacia la utilización de glucosa y lactato con una
debido a que la isoforma predominante en roedores es MHC, la regulación disminución de la oxidación de lípidos en la mayoría de los modelos animales
a la baja de esta isoforma teóricamente debería contribuir a disminuir la que utilizan MI y en pacientes con IC y cardiopatía de etiología isquémica
contractilidad cardíaca en esta especie [110]. [118,119]. La oxidación de glucosa es más eficiente que la utilización de
ácidos grasos; por lo tanto, los cambios se consideran un mecanismo
La reactivación del programa de genes fetales después de un IM conduce compensatorio para beneficiar el rendimiento cardíaco [120]. Sin embargo, a
a la síntesis de péptidos natriuréticos auriculares y cerebrales (ANP y BNP, medida que avanza la IC, se produce un desacoplamiento entre la glucólisis
respectivamente). Se especula que esta síntesis ocurre como un mecanismo y la oxidación en las células cardíacas [46]. Esto conduce a una mayor
compensatorio para limitar el área del infarto, dado que ANP y BNP inducen disminución en la síntesis de ATP y la acumulación de protones a medida
vasodilatación y disminuyen el trabajo cardíaco [111]. De acuerdo con esta que se sintetiza el lactato [120]. Al mismo tiempo, hay un desacoplamiento
hipótesis, las concentraciones séricas de ANP y BNP se correlacionan severo de la función mitocondrial, lo que lleva a la acumulación de ROS y
significativamente con la extensión de la lesión isquémica. una disminución en la síntesis de ATP. Los sistemas de lanzadera también
ANP y BNP se consideran marcadores de infarto de miocardio e insuficiencia colapsan y la transferencia de energía se ve afectada, con reducciones en
cardíaca progresiva [112,113]. Sin embargo, queda por dilucidar el papel los niveles de fosfato de creatina y ATP en las últimas fases de la IC [121].
real de su expresión reprogramada. Además de sus efectos sobre el lecho Estas alteraciones, a su vez, pueden estar relacionadas con la reducción de
vascular, ambos péptidos tienen efectos natriuréticos directos. Reducen la la fuerza contráctil y el rendimiento cardíaco, contribuyendo a la patogenia de la IC (Fuk
recaptación de Na+ y agua en las nefronas distales. Estos péptidos inhiben La figura 2 resume los eventos crónicos posteriores al IM y la posterior
indirectamente la síntesis de aldosterona en las células de la zona glomerulosa progresión a IC.
suprarrenal al reducir la estimulación simpática y liberar hormonas
antidiuréticas de la glándula pituitaria. Los miméticos del BNP, como la 3 Conclusiones
nesiritida, mejoran la función hemodinámica en pacientes con IC
descompensada [114,115]. No obstante, la eficacia terapéutica de estos En la presente revisión, examinamos los principales mecanismos
péptidos no se ha establecido por completo, y sus efectos sobre la IC relacionados con la progresión de la IC desde el IM. Basamos nuestra
requieren más investigación (para una descripción más detallada). discusión en siete mecanismos clave que contribuyen a la IC y centramos
nuestra explicación en su activación dependiente del tiempo, dividiendo nuestra
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discusión sobre las adaptaciones agudas y crónicas al infarto de miocardio. Cardiología. Desarrollado en colaboración con la Heart Failure Association (HFA) de la
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crónica de los mismos mecanismos es desadaptativa y está directamente Corazón 91 (Suplemento (2)) (2005) ii7–ii13, discusión ii31 , ii4318.
relacionada con la patogenia de la IC. Llegamos a la conclusión de que el
[8] MA Pfeffer, E. Braunwald, Remodelación ventricular después de miocardio
desarrollo de la insuficiencia cardíaca resulta principalmente de la infarto Observaciones experimentales e implicaciones clínicas , Circulation 81 (1990)
sobreactivación del sistema neurohumoral, una respuesta inflamatoria 1161–1172.
aumentada, estrés oxidativo, crecimiento cardíaco desordenado, depósito [9] AS Go, D. Mozaffarian, VL Roger, EJ Benjamin, JD Berry, MJ Blaha, S. Dai, ES Ford, CS
Fox, S. Franco, HJ Fullerton, C. Gillespie, SM Hailpern, JA
de fibrosis, síntesis alterada de genes/proteínas y falta de energía. Las
Heit, VJ Howard, MD Huffman, SE Judd, BM Kissela, SJ Kittner, DT
consecuencias de la activación crónica de estos mecanismos son el Lackland, JH Lichtman, LD Lisabeth, RH Mackey, DJ Magid, GM Marcus, A. Marelli, DB
aumento de las presiones de llenado cardíaco, el estrés de la pared, la Matchar, DK McGuire, ER Mohler 3.°, CS Moy, ME
Mussolino, RW Neumar, G. Nichol, DK Pandey, NP Paynter, MJ Reeves, PD Sorlie, J. Stein, A.
hipertrofia patológica, la falla contráctil y la retención de líquidos, es decir,
Towfighi, TN Turan, SS Virani, ND Wong, D. Woo, MB Turner, C. Asociación Americana del
la IC. La IC induce progresivamente congestión, edema pulmonar e Corazón Estadísticas, S. Estadísticas de accidentes cerebrovasculares, Estadísticas de
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Cite este artículo en prensa como: D. GabrielCosta, La fisiopatología de la insuficiencia cardíaca inducida por infarto de miocardio, Fisiopatología (2018), https://doi.org/10.1016/j.pathophys.2018.04.003
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