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,
TAI0010.1177/2049936120965027Avances Terapéuticos en Enfermedades InfecciosasV Soriano P Barreiro,
artículo­de­investigación20202020

Avances Terapéuticos en Enfermedades Infecciosas Revisar

Enfermedad Infecciosa Adv

Avances en la terapéutica de la hepatitis B 2020, vol. 7: 1–11

DOI: 10.1177/
https://doi.org/10.1177/2049936120965027 https://
doi.org/10.1177/2049936120965027 2049936120965027

Vicente Soriano , Pablo Barreiro, Edward Cachay, Shyamasundaran Kottilil,

© El(los) autor(es), 2020.
José V. Fernández­Montero y Carmen de Mendoza Pautas para la reutilización de
artículos: permisos de
sagepub.com/journals

Resumen: A pesar de la disponibilidad tanto de vacunas preventivas eficaces como de antivirales orales, más de 250
millones de personas están crónicamente infectadas por el virus de la hepatitis B (VHB). A nivel mundial, la hepatitis
B crónica es la principal causa de carcinoma hepatocelular, que representa la tercera causa de mortalidad por cáncer
y representa casi 1 millón de muertes anuales. La terapia actual con nucleós(t)idos orales con tenofovir o entecavir
suprime el ADN del VHB en suero en la mayoría de los pacientes tratados, pero rara vez se acompaña de pérdida de
HBsAg. Por lo tanto, el tratamiento debe administrarse de por vida para prevenir el rebote viral. Se encuentra en
desarrollo clínico un amplio espectro de antivirales que bloquean el ciclo de vida del VHB en diferentes pasos,
incluidos los inhibidores de entrada, los disruptores/silenciadores del cccDNA, los inhibidores de la traducción, los
moduladores del ensamblaje de la cápside, los inhibidores de la polimerasa y los inhibidores de la secreción. Algunos
de ellos exhiben una mayor potencia que los actuales nucleós(t)idos orales. Los fármacos en estadios más avanzados
de desarrollo clínico son bulevirtida, JNJ­6379, ABI­H0731, ARO­HBV y REP­2139. Hasta la fecha, solo el tratamiento
con ARO­HBV y con REP­2139 ha resultado en la pérdida de HBsAg en una proporción significativa de pacientes. Se
espera que las terapias combinadas que utilizan distintos antivirales y/o inmunomoduladores maximicen los
beneficios del tratamiento. El objetivo actual es lograr una "cura funcional", con HBsAg sérico sostenido después
de la interrupción del fármaco. En última instancia, el objetivo de la terapia contra el VHB será la erradicación del virus,
un logro que requeriría la eliminación del reservorio cccDNA dentro de los hepatocitos infectados.

Palabras clave: terapia antiviral, bulevirtida, cccDNA, hepatitis B crónica, terapia combinada, edición de genes,
hepatitis delta, resistencia Correspondencia a:
Vicente Soriano
UNIR Ciencias de la Salud

Recibido: 2 de marzo de 2020; manuscrito revisado aceptado: 18 de septiembre de 2020.

Escuela y Medicina
Centro, 28040 Madrid, Porto
Velho, Madrid 76801­059,
España
vicente.soriano@unir.net

Pablo Barreiro
Introducción El Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que 257 Enfermedades infecciosas

virus de la hepatitis B (VHB) es un virus de ADN parcialmente millones de personas están crónicamente infectadas con el Department, La Paz
Hospital Universitario,
bicatenario de tamaño pequeño de 3200 pb que infecta VHB y que la hepatitis B causa 887 000 muertes al año.2 A Madrid, España
principalmente a los hepatocitos humanos. Después de la pesar de que una vacuna eficaz contra el VHB está disponible Eduardo Cachay
exposición aguda al VHB en adultos, la inmunidad desde 1982, la cobertura mundial de la vacuna contra el VHB Unidad de Enfermedades Infecciosas,

Clínica Owen, Universidad de

generalmente controla la replicación y la expresión del virus, es baja, la dosis al nacer a nivel mundial se administra solo al 37 %. .2
California, San Diego,
eliminando el ADN del VHB y el antígeno de superficie de la CA, USA

hepatitis B (HBsAg) del torrente sanguíneo y provocando Las regiones altamente endémicas del VHB incluyen el Shyamasundaran Kottilil
Enfermedades infecciosas
marcadores de una respuesta inmune (anti­HBc y anti­HBs). sudeste asiático y el África subsahariana, donde más del 5 % Departamento, Instituto de

Sin embargo, el ADN circular cerrado covalentemente de los adultos son portadores del antígeno de superficie de la Virología Humana, Universidad de
Maryland, Baltimore,
(cccDNA) del VHB permanece en una pequeña proporción hepatitis B (HBsAg).2 Solo en China, más de 90 millones de MD, EE. UU.

de los hepatocitos, como un signo de infección pasada y, en personas albergan HBsAg sérico persistente. La migración José V. Fernandez
montero
ocasiones, se reactiva provocando brotes de hepatitis B.1 continua de áreas endémicas a países con mejores recursos
Unidad de Enfermedades Infecciosas,
en América del Norte y la Unión Europea representa más de NHS Ayrshire y Arran,
la mitad de los nuevos diagnósticos de VHB en los países universidad de glasgow,
Glasgow, Reino Unido
La mayoría de las infecciones crónicas por VHB a nivel occidentales.1–4 A pesar de la alta prevalencia de hepatitis B Carmen de Mendoza

mundial se adquieren de forma perinatal o durante la primera crónica, solo el 10% de los portadores son diagnosticados a Puerta de Hierro
Hospital Universitario y
infancia, ya que a esa edad la persistencia viral con infección nivel mundial y la proporción tratada es inferior al 1%. Instituto de Investigación,
crónica es un resultado más frecuente. la salud mundial Majadahonda, España

journals.sagepub.com/home/tai 1

Creative Commons Non Commercial CC BY­NC: este artículo se distribuye bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution­NonCommercial 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by­nc/4.0/)
que permite el uso no comercial, reproducción y distribución del trabajo sin permiso adicional, siempre que el trabajo original se atribuya como se especifica en las páginas de SAGE y Open Access (https://
us.sagepub.com/en­us/nam/open­access­at­sage).
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Avances Terapéuticos en Enfermedades Infecciosas 7

Tabla 1. Nuevos antivirales contra el VHB prometedores.

Mecanismo de acción familia antiviral Drogas y entrega

1. Inhibidores de entrada inhibidores de NTCP Myrcludex (Bulevirtida) (sc)

2. disruptores cccDNA Edición de genes: CRISPR/Cas9 Administración intravenosa utilizando vectores

Silenciadores epigenéticos GS­5801 (esc)

3. Inhibidores de la traducción siARN ARC­520, ARB­1467, ARO­B (JNJ­3989), AB­729 (sc)

DÍA RO­2931, GSK­9404 (esc)

desestabilizadores de ARN AAB­452, RG­7834 (esc)

4. Inhibidores del ensamblaje de la cápside Disruptores del ensamblaje JNJ­440, JNJ­379, NVR­3778, ABI­H0731, ABI­H2158, AB­506 (oral)

Bloqueadores centrales RO­4389, GLS­4 (oral)

5. Inhibidores de la polimerasa Terminadores de cadena RT Tenofovir, entecavir, besifovir (oral)

6. Inhibidores de la secreción NAP REP­2139, REP­2165 (inyección SC planificada)

ASO, oligonucleótido antisentido; cccDNA, ADN circular covalentemente cerrado ; VHB, virus de la hepatitis B; NAP, polímeros de ácido nucleico; NTCP,
polipéptido cotransportador de taurocolato de sodio; SC, subcutáneo.

El objetivo actual de la terapia contra la hepatitis B es
reducir el riesgo de progresión a cirrosis, mejorar la tasa
de complicaciones extrahepáticas, disminuir el desarrollo
de carcinoma hepatocelular y prevenir la transmisión
continua.1,5 Usando interferón alfa pegilado o análogos de
nucleós(t)idos, generalmente se produce una reducción del
ADN del VHB, y la carga viral se vuelve indetectable en una
gran proporción de los pacientes tratados. Tener ADN­VHB
indetectable en suero se correlaciona con la normalización
de las enzimas hepáticas, reduce el riesgo de desarrollar
cirrosis y cáncer de hígado y detiene la transmisión. los
núcleos de los hepatocitos no se ven afectados y no se
impide la integración del ADN del VHB en los cromosomas
de las células infectadas.
La capacidad de producir y secretar grandes cantidades de
antígenos de subunidades virales (HBe, HBs) en la hepatitis
B crónica conduce al agotamiento de la inmunidad de las
células T y B específicas del VHB. La mayoría de estos
antígenos se encuentran en el torrente sanguíneo como
partículas virales defectuosas, lo que contribuye al estado
de tolerancia inmunológica. Este mecanismo patogénico
único para la hepatitis B apoya la teoría de que la
restauración de la inmunidad específica contra el VHB
podría ayudar a controlar la infección.1,5
El logro de una cura funcional (ADN­VHB sérico indetectable
más pérdida de HBsAg con/
sin seroconversión anti­HBs fuera del tratamiento) se asocia
con excelentes resultados a largo plazo.5 Sin embargo,
dado que pueden ocurrir reactivaciones, el objetivo final de
la terapia contra el VHB es eliminar el cccDNA del VHB del
huésped (esterilización).5–8 tiempo, parece que la mejor
hoja de ruta para lograr la eliminación del VHB debe incluir
una intervención secuencial oportuna de antivirales seguida
de un refuerzo de la restauración inmunológica.
Todos los medicamentos experimentales actuales para el
tratamiento de la hepatitis B se agrupan dentro de estas dos
categorías existentes: (a) antivirales de acción directa,
como los análogos de nucleós(t)idos; y (b) moduladores
inmunitarios, como el interferón alfa pegilado. La Tabla 1
resume los fármacos más prometedores en desarrollo
clínico como terapia contra el VHB. Es de esperar que las
terapias combinadas permitan lograr una cura esterilizante
del VHB.6–8
Inhibidores de la entrada del VHB
Bulevirtida (myrcludex B)
La bulevirtida (myrcludex B) es un lipopéptido de 47
aminoácidos correspondiente al dominio pre­S1 del HBsAg.
Se une irreversiblemente al polipéptido cotransportador de
colato de tauro de sodio (NTCP), el transportador de
membrana celular de absorción que se une al VHB y permite
la entrada al hepatocito (Figura 1). Dado su mecanismo de
acción, es

2 journals.sagepub.com/home/tai
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Figura 1. Ciclo de vida del VHB.
VHB, virus de la hepatitis B.
provoca un aumento dependiente de la dosis de los ácidos biliares.
La bulevirtida se administra por vía subcutánea en dosis de 10 mg/
día.9 El fármaco puede causar interacciones clínicas significativas
entre medicamentos.10 La bulevirtida produce disminuciones
séricas de ADN­VHB y ARN­VHB, sin cambios significativos en el
HBsAg.
Los estudios en pacientes con hepatitis delta que usan bulevir
tide en combinación con peginterferón han demostrado una eficacia
doble contra el VHB y el VHD.9 No se han informado efectos
secundarios graves en los ensayos clínicos a corto plazo. Sin
embargo, se esperan niveles bajos de vitamina D y osteoporosis
bajo una exposición a largo plazo. La inducción de anticuerpos
específicos contra la bulevirtida no parece comprometer su
actividad.10 La bulevirtida está avanzando hacia estudios de fase
III en los que se investiga la monoterapia extendida o en
combinación con interferón en pacientes con hepatitis B.
El fármaco fue aprobado recientemente en Europa para el
tratamiento de pacientes virémicos con hepatitis delta. En resumen,
la bulevirtida conduce a la supresión de la replicación del VHB y
del virus de la hepatitis d (VHD), sin cura funcional, pero ofrece la
esperanza de una actividad sinérgica en combinación con otros
fármacos.
Anticuerpos neutralizantes
Bloqueo de la entrada del VHB mediante anticuerpos neutralizantes
específicos de alta afinidad que se dirigen al pre­S1
journals.sagepub.com/home/tai
En Soriano , P Barreiro, et al.
Investigadores alemanes están investigando la región del HBsAg.11
Las respuestas específicas de las células T y los anticuerpos se
generan utilizando plásmidos de ADN pre­S1 como inmunógenos.
Hipotéticamente, podrían generar respuestas inmunitarias y
bloquear la unión del virus al NTCP. El beneficio de interferir con el
bloqueo de la entrada del VHB podría ser más significativo de lo
esperado, ya que la infección por VHB de novo a través del receptor
NTCP del hepatocito parece ser necesaria para mantener la
reserva de cccDNA.12
Disruptores/silenciadores del cccDNA del VHB
Una vez establecida, la infección crónica por el VHB da como
resultado la expresión de proteínas virales del reservorio genético
del VHB dentro de los núcleos de los hepatocitos infectados. El
ARN pregenómico del VHB y el ARN mensajero (ARNm) distinto
se transcriben a partir de los cuatro marcos de lectura abiertos en
el cccDNA.6,7,12 Los genomas del VHB integrados en el
cromosoma huésped también expresan algunos productos virales,
principalmente HBsAg (Figura 1).
La interrupción de genes críticos del VHB (es decir, S, X, core y
POL) mediante la edición de genes se ha investigado in vitro y en
modelos animales.13,14 Se han demostrado niveles reducidos de
HBsAg y del antígeno core de la hepatitis B (HBcAg). Curiosamente,
la interrupción del cccDNA del VHB después de apuntar a las
regiones genómicas del VHB se ha reconocido tanto en
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Avances Terapéuticos en Enfermedades Infecciosas 7
ADN episomal y secuencias de HBV cromosómicamente
integradas. En general, se han informado reducciones
significativas en cccDNA del VHB con efectos secundarios
menores a corto plazo.13–16
La entrega de CRISPR/Cas9 con un ARN guía (ARNg)
específico del VHB de 20 pb se ha realizado utilizando
nanopartículas o vectores, como virus adenoasociados. Los
principales desafíos incluyen: (a) la persistencia de un conjunto
de hepatocitos infectados que escapan a la acción de CRISPR/
Cas9; (b) selección de resistencia debido a mutaciones en
secuencias de HBV dirigidas por el gRNA; y (c) efectos fuera
del objetivo no deseados, que afectan a los productos de
otros genes.
La selección de mutantes de escape se puede mejorar usando
regiones virales altamente conservadas y/o varios objetivos
(enfoques multiplex).16
Las nuevas tecnologías de edición de genes que se dirigen
directamente al cccDNA del VHB pueden curar sin matar los
hepatocitos infectados.12 En este momento, el sistema
CRISPR/Cas9 es el enfoque más atractivo debido a su
simplicidad y costo, ya que utiliza gRNA diseñados para
detectar secuencias específicas del VHB. Se están estudiando
otras estrategias de terapia génica, incluidas algunas que
intentan silenciar el VHB epigenéticamente.
La inhibición de la transcripción del VHB a partir del cccDNA
se ha demostrado con GS­5801, un profármaco que bloquea
la actividad de la lisina desmetilasa 5, un regulador epigenético
clave del complejo de histonas. Su inhibición aumenta la
metilación de las histonas y silencia el cccDNA del VHB.12
Las estrategias de edición de genes dirigidas al ADN del VHB
generalmente conducirían a la destrucción del ADN viral, si
las mutaciones no se pueden reparar. Alternativamente, pueden
modificar el genoma viral dejando solo moléculas defectuosas,
por lo que no sería posible la replicación/producción viral. Por
el contrario, el silenciamiento epigenético no conduciría a la
erradicación del ADN del VHB. En cambio, el genoma viral
intacto todavía estaría presente en los hepatocitos infectados,
pero sería transcripcionalmente silencioso. Por lo tanto, solo
la orientación directa del cccDNA del VHB podría potencialmente No se informaron eventos adversos graves.10,12
lograr una cura completa del VHB.12 Dadas las dificultades
para medir el cccDNA del VHB hepático, se han examinado
varios biomarcadores que pueden correlacionarse con la
cantidad de genomas virales en los portadores del VHB. En
este momento, el ADN­VHB pregenómico circulante se ha
examinado cuidadosamente como el mejor sustituto para
evaluar el efecto de los agentes anti­VHB en el ADNccc.12,14
La Figura 2 muestra gráficamente los objetivos principales que
se pueden lograr utilizando distintas terapias contra el VHB. De
4 journals.sagepub.com/home/tai
Tenga en cuenta que solo las intervenciones directas sobre el
cccDNA del VHB podrían conducir a la erradicación completa
del VHB y representar la modalidad terapéutica más atractiva.
Sin embargo, los agentes dentro de esta clase, como era de
esperar, aún se encuentran en las primeras etapas de
desarrollo clínico.
Los compuestos de ARN de
interferencia (ARNi) de los inhibidores del traductor del VHB
son moléculas de ARN cortas que se dirigen a las
transcripciones del ARN viral. Se superponen a la secuencia
de los ARNm virales, lo que desencadena su degradación.6–
8,10,12 Dado que el agotamiento inmunitario es una
característica crucial de la progresión a la infección crónica
por VHB, se cree que un obstáculo importante para la
erradicación del VHB es la liberación masiva de HBsAg.1 Por
lo tanto, las moléculas de ARNi que se dirigen directamente a
las transcripciones de HBV pueden reducir la carga de HBsAg
y conducir a una reducción de la gemación de partículas
virales y subvirales. De esta forma, sus beneficios serían el
doble, derivados de actuar como antivirales directos y potenciadores inmuno
ARC­520 fue la primera molécula de ARNi que entró en
ensayos clínicos de VHB. En un ensayo de fase II, las dosis
semanales de 2 mg/kg produjeron solo reducciones moderadas
de HBsAg, posiblemente debido a la expresión de HBsAg del
ADN­VHB integrado, lo que indica la necesidad de terapias de
ARNi que se dirijan a las transcripciones virales
independientemente de su origen, ya sea como cccDNA
episómico o integrado cromosómicamente.18 Datos más
recientes han demostrado que otro RNAi llamado ARC­530
produce una disminución significativa y sostenida en suero
HBsAg.18
ARO­HBV (JNJ­3989) contiene dos ARNi que silencian todo el
ARNm producido a partir del cccDNA del VHB y el ADN viral
integrado del huésped (Figura 1). Se administra por vía
subcutánea. No provoca interacciones farmacológicas
significativas.10 En combinación con análogos de nucleós(t)idos,
se observó una reducción media de 2–3 log10 UI/mL en el
HBsAg sérico a los 3 meses.
Los oligonucleótidos monocatenarios o antisentido (ASO),
como RO­2931 o GSK­9404, son pequeños ácidos nucleicos
complementarios a su ARN diana. Una vez unidos, promueven
la degradación del ARN. Se han diseñado nuevas moléculas
para que sean específicas para el hígado y más estables, lo
que reduce la replicación viral y el HBsAg, tanto in vitro como
in vivo.10,12,19 En general, los agentes de ARNi que bloquean
la traducción del HBsAg serán valiosos en terapia combinada
con otros agentes antivirales
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Figura 2. Principales objetivos de biomarcadores con distintas terapias contra el VHB.
VHB, virus de la hepatitis B.
Inhibidores del ensamblaje de la
cápside La proteína central del VHB (HBc) es esencial para
el empaquetamiento del genoma. Los inhibidores del
ensamblaje de la cápside pueden reducir la liberación de
partículas virales infecciosas al desestabilizar el ensamblaje
de la proteína central del VHB, lo que lleva a la formación de
cápsides aberrantes o cápsides morfológicamente normales
sin material genético.10,12,17,19 Estos medicamentos
muestran beneficios adicionales al inhibir el reciclaje de ADN
circular elaxed (rcDNA) en el núcleo y, por lo tanto, conduce
a reducciones en el conjunto de cccDNA (Figura 1).
Dependiendo de su estructura química, hay dos clases,
bloqueadores de núcleo y disruptores de ensamblaje.
NVR­3778 fue una de las primeras moléculas dentro de esta
clase. En un ensayo de fase I, se administró por vía oral dos
veces al día, lo que redujo de 1,5 a 2,0 log10 el ADN­VHB y
el ARN­VHB séricos. El efecto fue más pronunciado en
combinación con peginterferón.20 Sin embargo, no hubo
efecto sobre los niveles séricos de HBsAg.
ABI­H0731 bloquea el empaquetamiento del ARN pregenómico VHB Los análogos de nucleós(t)idos (NA) inhiben la
en las nucleocápsidas. Además, interfiere con el tráfico de la
nucleocápside madura hacia el núcleo, lo que da como
resultado cápsides vacías y falla en la reposición de la reserva
de cccDNA del VHB. La administración oral de 300 mg/día
parece ser la dosis óptima. En un estudio, se informó actividad
dependiente de la dosis a las 4 semanas, con caídas máximas
de ADN­VHB y ARN­VHB de 4 log10 UI/mL. Sin embargo, no
se registraron cambios en el HBsAg ni en el antígeno e de la
hepatitis B (HBeAg)21. Además, los polimorfismos basales
en el gen central del VHB (T109M) parecían comprometer su
actividad. Finalmente, se observaron efectos más pronunciados
cuando el fármaco se
journals.sagepub.com/home/tai
En Soriano , P Barreiro, et al.
administrado en combinación con análogos de nucleós(t)idos.
No se registraron eventos adversos graves, excepto erupción
cutánea.10 ABI­2139, una CAM de segunda generación y
más potente, se está probando en estudios de fase II.
JNJ­6379 se une a la proteína central del VHB (HBcAg) e
interfiere con el ensamblaje y la encapsidación del ARN
pregenómico. Además, bloquea la formación de cccDNA del
VHB. Se han examinado dosis orales de 100 a 300 mg/día.
El fármaco muestra una vida media muy larga de 120 a 140
h. En la semana 4, las disminuciones medias séricas de HBV­
DNA y HBV­RNA fueron de 2,0 a 2,5 log10 UI/mL.22 Sin
embargo, no se reconoció ningún efecto sobre HBsAg ni
sobre HBeAg. Los polimorfismos basales (Y118F) están
presentes en el 7% de los individuos y pueden comprometer
su actividad antiviral. No se han informado efectos adversos
graves hasta la fecha.10,22
Inhibidores de la polimerasa del
retrotranscripción por parte de la polimerasa viral y reducen
la formación y síntesis de ADN viral a partir del ARN
pregenómico (ARNpg). Los inhibidores de la enzima ARN tipo
I (RNAseH) producen la acumulación de heterodúplex largos
de ARN:ADN y bloquean la producción de hebras de ADN­
VHB . el HBsAg sérico y el cccDNA hepático es lento e
incompleto. Además, el cccDNA del VHB se detecta en el
hígado incluso después de años de tratamiento. Como la
replicación del VHB de bajo nivel persiste a pesar del
tratamiento exitoso con NA, ingenuo
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Avances Terapéuticos en Enfermedades Infecciosas 7
los hepatocitos pueden estar constantemente infectados.
Durante la terapia de NA a largo plazo, el reciclaje continuo
del cccDNA del VHB contribuye a la reposición de la reserva
intrahepática.12,17
Tenofovir es un análogo de adenosina que muestra un potente
efecto inhibitorio sobre la replicación del VHB.
Tenofovir alafenamida (TAF) es un profármaco con un perfil
renal y óseo más seguro que tenofovir diso proxil fumarato
(TDF), el medicamento más antiguo.23 Se está desarrollando
clínicamente una nueva formulación conjugada con lípidos,
denominada tenofovir exalidex. Muestra una orientación
hepática mejorada que maximiza la actividad hepática al
tiempo que reduce la exposición sistémica al fármaco.12 Los
datos preliminares sugieren que podría aumentar la pérdida
de HBsAg y reducir la cantidad de cccDNA.
Dado el alto costo de los medicamentos orales anti­VHB
tenofovir y entecavir, su prescripción ha sido limitada hasta la
fecha, particularmente en los países en desarrollo.
Sin embargo, la reciente expiración de los derechos de patente
de TDF y entecavir ha brindado la oportunidad de ampliar su
prescripción a un mayor número de personas con hepatitis B
crónica. Reconociendo la experiencia del campo del VIH,
donde el tratamiento se ha trasladado cada vez más a etapas
más tempranas de la enfermedad, junto con el descubrimiento
de fármacos y el acceso a más y más potentes medicamentos,
las directrices de la Asociación Europea para el Estudio del
Hígado (EASL) están favoreciendo cada vez más la "prueba
y tratamiento". estrategias para el VHB.24 Brevemente, el
principio es que la supresión de la replicación del VHB en
cualquier paciente HBsAg positivo se asociaría con un doble
beneficio, a saber, un menor riesgo de complicaciones
hepáticas para un individuo y un menor riesgo de transmisión
para la población.
Besifovir es un análogo de guanosina desarrollado en Corea
del Sur que ejerce una potente actividad antiviral contra el
VHB. En un ensayo de no inferioridad, besifovir tuvo una
eficacia antiviral comparable a tenofovir después de 48
semanas de tratamiento, con efectos duraderos durante 96
semanas. Besifovir tuvo un mejor perfil de seguridad que TDF,
en términos de resultados óseos y renales.25 El único efecto
secundario significativo de besifovir en los estudios iniciales
fue la depleción de L­carnitina, que potencialmente puede
conducir a mionecrosis e hipoglucemia, lo que requiere
suplementos de carnitina.
Inhibidores de la liberación de
HBsAg Los inhibidores de la secreción reducen la liberación
de partículas subvirales de HBsAg de los hepatocitos. Estas
partículas no infecciosas son en parte responsables del
agotamiento de las respuestas inmunitarias adaptativas en el VHBno
crónico.
6 journals.sagepub.com/home/tai
infección (Figura 1). Por esta razón, se cree que los inhibidores
de la secreción del VHB actúan principalmente restaurando
la función inmunológica en lugar de detener la liberación de
partículas virales.6–8,10,17 Dado este mecanismo de acción,
algunos polímeros de ácido nucleico (NAP) pueden prevenir la
gemación del virus. y reducir el HBsAg de una manera única,
ya que se utilizan dianas genéticas no específicas.
REP­2139 es un oligonucleótido derivado del fósforo que
debe administrarse por vía subcutánea.26 Otros oligonucleótidos
que ya han sido aprobados para otras afecciones médicas son
mipomersen (como tratamiento para la hipercolesterolemia
familiar homocigótica), volanesorsen (como tratamiento para
el síndrome de quilomicronemia familiar ), e inotersén (como
tratamiento para la amiloidosis hereditaria mediada por
transtiretina). Todos estos compuestos se unen a las proteínas
plasmáticas y muestran vidas medias que duran de semanas
a meses.
Los resultados de los estudios clínicos con REP­2139 han sido
prometedores con respecto a la reducción y pérdida de HBsAg,
ya sea solo o en combinación con nucleós(t)idos y/o
peginterferón alfa.26 Aunque originalmente se dosificó como
una administración intravenosa semanal, las formulaciones
subcutáneas son bajo investigación. Los datos provisionales
de un ensayo más grande (estudio 401) en el que participaron
40 pacientes tratados con terapia triple (interferón, tenofovir
más REP 2139) mostraron que 24 pacientes experimentaron
seroconversión de HBsAg al año. Se han notificado
trombocitopenia y aumentos de las enzimas hepáticas en un
subconjunto de pacientes tratados con REP­2139.27 Durante
48 semanas de seguimiento sin tratamiento, el control
virológico persistió en 13 de 40 participantes (dos perdidos
durante el seguimiento después de 24 semanas), mientras
que la curación funcional persistió en 14 de 40 participantes
(todos completaron 48 semanas de seguimiento) con
seroconversión persistente de HBsAg.28
Hasta la fecha, REP­2139 ha brindado los resultados más
prometedores para la curación funcional del VHB, con pérdida
de HBsAg y desarrollo de anti­HBs en una proporción
significativa de pacientes. Los estudios de fase III están en
curso con la nueva formulación subcutánea.
Inmunomoduladores del VHB
La infección por el VHB desencadena respuestas inmunitarias
tanto innatas como adaptativas que persiguen el control de la
replicación del virus. En este intento, los pacientes con hepatitis
B crónica experimentan un agotamiento de sus respuestas
inmunitarias adaptativas específicas del VHB.1 Estos pacientes
están ampliamente inmunodeprimidos y,
Machine Translated by Google
por lo tanto, el uso de moduladores inmunitarios en la hepatitis
B debe tener como objetivo la activación de la respuesta
inmunitaria del huésped alterado específicamente hacia el virus.
El interferón alfa ha sido la molécula clásica que explota este
enfoque.
Se ha investigado la activación de la inmunidad innata
utilizando receptores tipo toll (TLR) o agonistas de RIG­1.
Inarigivir (SB9200) es un agente oral que induce la vía de
señalización del interferón.10,17 En el ensayo de fase II
ACHIEVE, 80 pacientes con hepatitis B crónica que recibieron
dosis de 50 mg/día produjeron disminuciones medias en el ADN­
VHB y el ARN­VHB de 1 log10 UI/mL a los 3 meses. Además,
la proporción de pacientes con viremia indetectable aumentó
con una terapia de mayor duración y hasta una cuarta parte de
los pacientes experimentaron pérdida de HBsAg.10,17 Sin
embargo, la muerte inesperada de un paciente en un ensayo
de fase II recientemente condujo a la terminación de inarigi
desarrollo clínico vir.
Se han probado dos agonistas principales de TLR como terapia
contra el VHB. GS­9620 induce interferón por células
dendríticas plasmáticas, presentes en el intestino y el hígado.
Sin embargo, los ensayos de fase I/II no mostraron ningún
efecto antiviral significativo.29 GS­9688 es un agonista de
TLR­8 que induce la producción de IL­12 e IL­18 a partir de
monocitos hepáticos y células dendríticas.30 Aunque los
estudios de fase II con GS­9688 han mostrado solo efectos
modestos en los niveles de HBsAg, esta molécula es
prometedora como parte de la terapia combinada.
La terapia inmunológica para el VHB utilizando inhibidores de
la proteína de muerte celular tipo 1 (PD­1) programada en el
punto de control se ha probado con una eficacia modesta.
Además, también se han probado varias vacunas terapéuticas,
generalmente con resultados deficientes, lo que sugiere que
estimular el sistema inmunitario por sí solo en pacientes con
hepatitis B crónica no es suficiente para generar una respuesta
inmunitaria que pueda conducir a una cura funcional.
Terapia combinada del VHB
Siguiendo las lecciones del campo del VIH, las posibilidades de
lograr una cura funcional duradera para la hepatitis B, sin rebote
después de suspender la terapia, serían mayores usando la
terapia combinada con medicamentos dirigidos a diferentes
pasos en el ciclo de replicación del virus. Uno de los enfoques
más atractivos es el uso de bloqueadores de la entrada de virus
complementados con inhibidores de la maduración, como los
inhibidores del ensamblaje de la cápside oral.31 Otra
combinación que podría actuar sinérgicamente se basa en el
uso de NA más CAM, porque estas moléculas
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En Soriano , P Barreiro, et al.
apuntan a pasos críticos en el ciclo de replicación del VHB, y
ya se ha demostrado que mejoran las reducciones de la carga
viral. Hasta el momento no está claro si restauraría las
respuestas inmunitarias del VHB que resultarían en la
eliminación viral o si se requerirá un refuerzo adicional del
sistema inmunitario.31 La evidencia más reciente sugiere que
la terapia combinada para la hepatitis B debería interrumpir la
replicación del VHB. ciclo y restaurar la función inmune contra
los antígenos del VHB. Los estudios preclínicos en modelos
animales respaldan este enfoque,31 lo que sugiere que las
intervenciones secuenciales que usan primero antivirales y
luego refuerzos inmunológicos serían la mejor manera de
proceder.
Poblaciones especiales de pacientes
Hepatitis delta En
los últimos años se han producido enormes avances en el
tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC).
Como consecuencia, la hepatitis C, la indicación principal para
el trasplante de hígado durante muchos años, ahora ocupa el
tercer lugar en los Estados Unidos.
Para la hepatitis B, el uso generalizado de análogos de
nucleós(t)idos ha detenido la progresión de la enfermedad
hepática en la mayoría de los portadores de HBsAg tratados,
pero la medicación es de por vida y el VHB no se erradica.
Sobre la base de las consideraciones anteriores, la mortalidad
hepática debida al VHB o al VHC en los países occidentales
está disminuyendo y revelando cada vez más que la hepatitis
delta es un agente responsable importante, como lo alertaron
por primera vez dos estudios europeos de cohortes sobre el
VIH.32,33 Lamentablemente, el VHD ha sido descuidado
durante muchos años a pesar de que causa la forma más grave
de hepatitis viral en humanos.
El HDV es un virus defectuoso que utiliza el antígeno de
superficie del VHB para entrar en los hepatocitos (Figura 3). Se
asocia con un curso acelerado de progresión de la fibrosis
hepática y un mayor riesgo de carcinoma hepatocelular. La
prevalencia de la infección por HDV se mide mediante una
prueba anti­HDV positiva en portadores de HBsAg. Las
estimaciones globales para HDV oscilan entre 48 y 74 millones
de personas.34–38 Las áreas de alta prevalencia incluyen
África central y occidental, Asia central, Mongolia, Pakistán,
algunas islas del Pacífico, Europa del este, Oriente Medio y
Turquía, la cuenca del Amazonas y Groenlandia.
China acumula el mayor número de personas infectadas por
VHD, siendo Pakistán el segundo.37,38
Dada la dependencia de HDV en HBV, los medicamentos
activos contra HBV deberían beneficiar indirectamente
7
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Avances Terapéuticos en Enfermedades Infecciosas 7

Figura 3. Ciclo de vida del virus de la hepatitis delta y dianas terapéuticas.36 HBsAg,
antígeno de superficie de la hepatitis B; VHB, virus de la hepatitis B; HDV, virus de la hepatitis delta; HDV­Ag, antígeno delta; NAP,
polímeros de ácido nucleico; NTCP, polipéptido cotransportador de taurocolato de sodio.

hepatitis delta. Esto ha sido bien establecido utilizando inhibidores
de la entrada del VHB, la polimerasa y la secreción de
HBsAg11,26–28,39 . Por el contrario, los fármacos que solo son
activos contra el VHD, como lonafarnib,39 pueden no ejercer
actividad alguna contra el VHB. Por un lado, la supresión
completa de la replicación del VHD durante un tiempo podría dar
lugar hipotéticamente a la erradicación del VHD a pesar de la
persistencia del VHB40. Por otro lado, una cura funcional del
VHB daría lugar a la eliminación del VHD, dado que la
propagación del VHD requiere HBsAg. Como referencia, esta
singular situación ya ha sido demostrada utilizando peginterferón
alfa con y sin NAs.41,42
Coinfección por el
VIH Dadas las rutas de transmisión compartidas, la coinfección
por el VHB y el VIH es relativamente común. A nivel mundial, el
10 % de los 38 millones de personas con infección por VIH
albergan hepatitis B crónica (Figura 4).43 En un gran estudio de
cohorte retrospectivo de América del Norte, que incluyó a
pacientes coinfectados por VIH/VHB de 1996 a 2010, recuentos
bajos de células CD4 y el ARN­VIH detectable fueron predictores
independientes de complicaciones hepáticas.44 Una ventaja
para los pacientes coinfectados por VIH­VHB es que muchos
regímenes antirretrovirales contienen medicamentos que son
activos contra el VIH y el VHB, como tenofovir y emtricitabina.45
simplificación necesitan ser conscientes del estado del VHB de
sus pacientes. Por ejemplo, los regímenes antirretrovirales como
la coformulación oral de rilpivirina más dolute gravir o el uso de
formulaciones de acción prolongada de cabo tegravir más
rilpivirina no tienen actividad contra el VHB . grave y causante de
insuficiencia hepática.43
Infección oculta por hepatitis B La
presencia de ADN­VHB en suero en ausencia de HBsAg
circulante se ha asociado tanto con la enfermedad hepática
como con la transmisión.47 Esta población representa un
pequeño subconjunto de personas que estuvieron expuestas al
VHB en el pasado y que no pueden controlar por completo
replicación del virus. En presencia de inmunosupresión, como
en la infección por VIH no tratada, la infección por hepatitis B
oculta (OBI) podría ser más frecuente.48 La terapia antiviral para
OBI generalmente se ha desaconsejado, pero el advenimiento
de antivirales más potentes podría cambiar esta opinión, al
menos. menos en ciertos entornos; es decir, individuos que
inician tratamiento con inmunosupresores. Sin embargo, existen
grandes dificultades para diseñar estudios que evalúen el
beneficio clínico de la terapia antiviral en individuos con viremia
del VHB pero seronegativos (VHB­ADN­pos/HBsAg­neg).

En una era de nuevas opciones de medicamentos coformulados En resumen, la terapia antiviral actual para la hepatitis B crónica
y los próximos regímenes de acción prolongada contra el VIH, es efectiva para suprimir la replicación del VHB, lo que se
los médicos que toman decisiones relacionadas con el tratamiento traduce en ADN del VHB en suero.

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En Soriano , P Barreiro, et al.

Figura 4. Distribución mundial de VIH y VHB.40 VHB,

virus de la hepatitis B.

indetectabilidad en la mayoría de los pacientes tratados. Los Contribuciones de los

medicamentos más nuevos en desarrollo se enfocan en autores VS revisó la literatura reciente sobre el tema y escribió
diferentes etapas del ciclo de vida del VHB y pueden agregar el manuscrito original. PB, SK, EC, JVFM y CdM contribuyeron
el beneficio de reducir la secreción de hepatocitos HBsAg, lo con sugerencias en diferentes áreas de su respectiva
que se traduciría en una cura funcional. A medida que estos experiencia en borradores sucesivos. Todos los autores
nuevos agentes se abren camino a través de los estudios de revisaron la presentación final.
seguridad y eficacia, existen oportunidades para lograr la cura
funcional del VHB combinando distintos antivirales. El logro
de reducciones significativas y, finalmente, la eliminación de Conflicto de intereses
los reservorios celulares del VHB, como cccDNA y el ADN Los autores declaran que no existe conflicto de intereses.
del VHB integrado, requeriría nuevas estrategias y/o
fármacos, muy probablemente combinando terapias génicas,
antivirales e inmunomoduladores.28 Además, formulaciones
farmacocinéticas de fármacos mejoradas ; es decir, el uso de Financiamiento Los autores no recibieron apoyo financiero
antivirales de acción prolongada.49–51 podría brindar para la investigación, autoría y/o publicación de este artículo.
oportunidades únicas para mejorar la exposición al fármaco y
superar el empeoramiento de la buena adherencia al fármaco
generalmente asociado con terapias orales prolongadas. identificación ORCID

Vicente Soriano https://orcid.org/0000­0002­

4624­5199

journals.sagepub.com/home/tai 9
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