Capítulo 15 - Señalización Celular y Transducción de Señales - Comunicación Intercelular

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Biología celular y molecular. Conceptos y experimentos, 7e
Capítulo 15: Señalización celular y transducción de señales: comunicación
intercelular
Introducción
El poeta inglés John Donne expresó su creencia en la interdependencia de los seres humanos con la frase “Ningún hombre es una isla”. Lo mismo
puede decirse de las células que forman un organismo multicelular complejo. La mayor parte de las células de una planta o un animal se especializa en
una o más funciones específicas. Muchos procesos biológicos exigen que varias células trabajen juntas y coordinen sus actividades. Para que esto sea
posible, las células tienen que comunicarse entre sí, lo cual se logra mediante un proceso llamado señalización celular. La señalización celular hace
posible que las células respondan en forma apropiada a estímulos ambientales específicos.
La señalización celular afecta todos los aspectos de la estructura y función celulares, una de las principales razones para que este capítulo se incluya
casi al final del libro. Por un lado, para comprender una señal celular es necesario conocer otros tipos de actividad celular. Asimismo, la descripción de
la señalización celular puede reunir varios procesos celulares que parecerían independientes. La señalización celular también está muy relacionada
con la regulación del crecimiento y la división celular. Esto hace que el estudio de la señalización celular sea crucial para comprender de qué manera
una célula puede perder la capacidad de controlar la división celular y convertirse en un tumor maligno.
Estructura tridimensional obtenida por cristalografía radiográfica de un complejo señalizante, entre un receptor β2 (β2AR) que es un miembro
representativo de la superfamilia del receptor unido a la proteína G (GPCR) y la proteína G heterotrimérica. β2AR se señala en verde y las tres
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subunidades de la proteína G en color naranja, azul y violeta. La membrana plasmática se muestra con una sombra gris. Los GPCR son proteínas de la
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membrana integral que se caracterizan por sus siete hélices transmembrana. En forma de grupo, dichas proteínas se unen a un conjunto
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impresionante de mensajeros biológicos que constituyen el primer paso para inducir muchas de las respuestas básicas del organismo. [continúa en la
página siguiente]
la señalización celular puede reunir varios procesos celulares que parecerían independientes. La señalización celular también está muy relacionada
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con la regulación del crecimiento y la división celular. Esto hace que el estudio de la señalización celular sea crucial para comprender de qué manera
una célula puede perder la capacidad de controlar la división celular y convertirse en un tumor maligno.
Estructura tridimensional obtenida por cristalografía radiográfica de un complejo señalizante, entre un receptor β2 (β2AR) que es un miembro
representativo de la superfamilia del receptor unido a la proteína G (GPCR) y la proteína G heterotrimérica. β2AR se señala en verde y las tres
subunidades de la proteína G en color naranja, azul y violeta. La membrana plasmática se muestra con una sombra gris. Los GPCR son proteínas de la
membrana integral que se caracterizan por sus siete hélices transmembrana. En forma de grupo, dichas proteínas se unen a un conjunto
impresionante de mensajeros biológicos que constituyen el primer paso para inducir muchas de las respuestas básicas del organismo. [continúa en la
página siguiente]
La unión de un agonista (como la adrenalina) a la “depresión” de enlace en el dominio extracelular de los β2AR, origina un cambio de conformación
en el receptor que lo induce a unirse con la proteína G, que transmite la señal al interior de la célula e induce respuestas como la aceleración de la
frecuencia cardiaca y la relajación de células de músculo liso. Los receptores adrenérgicos β son los sitios efectores de diversos fármacos importantes
que incluyen antagonistas β que se utilizan ampliamente para tratar hipertensión arterial y arritmias cardiacas. Ha sido muy difícil cristalizar GPCR, de
modo que no se tiene conocimiento de estructuras de alta resolución de dichas proteínas importantes. La situación mencionada está por cambiar
como consecuencia de progresos recientes en la tecnología de cristalización. En el caso presente, la cristalización del complejo señalizante se logró
con el empleo de dos proteínas pequeñas adicionales (que no se muestran) que se unieron a β2AR y la proteína G para estabilizar el complejo durante
el proceso de cristalización. (Con autorización de: SØren G. F. Rasmussen, Andrew C. Kruse, y Brian K. Kobilka.)
15.1 Los elementos básicos de los sistemas de señalización celular
Tal vez sea útil comenzar el análisis de este tema tan complejo, con la descripción de algunas de las características generales que comparten la mayor
parte de las vías de señalización. Por lo general, las células se comunican entre sí mediante moléculas mensajeras extracelulares. Los mensajeros
extracelulares pueden viajar una distancia corta y estimular células en estrecha proximidad con el origen del mensaje, o viajar por todo el cuerpo y
potencialmente estimular células muy alejadas del origen. En el caso de la señalización autocrina, la célula que produce el mensajero expresa
receptores en su superficie, los cuales pueden responder a ese mensaje (fig. 15.1a). En consecuencia, las células que liberan el mensaje se estimulan
(o inhiben) a sí mismas. En la estimulación paracrina (fig. 15.1b), las moléculas mensajeras viajan sólo distancias cortas por el especio extracelular
hasta células en estrecha proximidad con la célula que genera el mensaje. Las moléculas mensajeras paracrinas suelen estar limitadas en su capacidad
de viajar por el cuerpo porque son inherentemente inestables, o son degradadas por enzimas, o se unen a la matriz extracelular. Finalmente, durante
la señalización endocrina, las moléculas mensajeras llegan a sus células diana o blanco a través del torrente sanguíneo (fig. 15.1c). Los mensajeros
endocrinos también se llaman hormonas, y suelen actuar en células blanco localizadas en sitios distantes del cuerpo.
Figura 15.1
Tipos de señalización intercelular autocrina (a ), paracrina (b ) y endocrina (c ) .
En la figura 15.2 se incluye un recuento general de las vías de señalización celular. El envío y recepción de señales en la célula inicia con la liberación de
una molécula mensajera por parte de ella, que se ocupa de enviar mensajes a otras células corporales (fase 1, figura 15.2). El entorno extracelular
contiene cientos de moléculas informativas diferentes que van desde compuestos pequeños como esteroides y neurotransmisores, pasando por
hormonas proteínicas solubles, pequeñas (como el glucagón y la insulina) hasta glucoproteínas enormes unidas a la superficie de otras células. Las
células reaccionan solamente a un mensaje extracelular particular si expresan receptores que reconocen específicamente y se unen a la molécula
mensajera (fase 2). La molécula que se une al receptor recibe el nombre de ligando. Tipos diferentes de células poseen receptores peculiares en
número diverso, que les permiten reaccionar a distintos mensajeros extracelulares. Incluso células que poseen un receptor específico pueden
reaccionar de manera muy diferente al mismo mensajero extracelular. Los hepatocitos y las células de músculo liso que poseen el receptor β2
adrenérgico que se señala en la imagen de la página 617, tienen como peculiaridad que la activación de dicho receptor por parte de la adrenalina
circulante permite que el hepatocito degrade el glucógeno, y por otra parte, haya relajación de la célula de músculo liso. Los resultados diferentes
mencionados posteriores a la interacción con el mismo estímulo inicial pueden atribuirse a diferentes proteínas intracelulares que tienen como tarea
intervenir en las respuestas de los dos tipos de células mencionadas. Por lo expuesto, el tipo de actividades que desarrollan las células depende de los
estímulos que reciben y de la “maquinaria” intracelular que posee en el momento particular de su existencia.
Figura 15.2
número diverso, que les permiten reaccionar a distintos mensajeros extracelulares. Incluso células que poseen un receptor específico pueden
reaccionar de manera muy diferente al mismo mensajero extracelular. Los hepatocitos y las células de músculo liso que poseen el receptor β
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adrenérgico que se señala en la imagen de la página 617, tienen como peculiaridad que la activación de dicho receptor por parte de la adrenalina
circulante permite que el hepatocito degrade el glucógeno, y por otra parte, haya relajación de la célula de músculo liso. Los resultados diferentes
mencionados posteriores a la interacción con el mismo estímulo inicial pueden atribuirse a diferentes proteínas intracelulares que tienen como tarea
intervenir en las respuestas de los dos tipos de células mencionadas. Por lo expuesto, el tipo de actividades que desarrollan las células depende de los
estímulos que reciben y de la “maquinaria” intracelular que posee en el momento particular de su existencia.
Figura 15.2
Revisión de las vías de señalización por las cuales las moléculas mensajeras extracelulares pueden inducir respuestas
intracelulares. Se muestran dos tipos diferentes de vías de transducción de señal, una en la que se activa la vía de señalización mediante un segundo
mensajero con capacidad de difusión y otra vía que se activa mediante el reclutamiento de proteínas a la membrana plasmática. La mayor parte de las
vías de transducción de señales implica una combinación de estos mecanismos. También se debe señalar que las vías de señalización no siempre son
trayectos lineales como los que se muestran aquí, sino que se ramifican y conectan para formar una compleja red. Los pasos se describen en el texto.
En casi todos los casos, la molécula mensajera extracelular se une a un receptor en la superficie exterior de la célula reaccionante; dicha interacción
induce a un cambio de conformación en el receptor que hace que la señal se retransmita a través de la membrana, al dominio citoplásmico del
receptor (fase 3, figura 15.2). Una vez que ha llegado a la superficie interna de la membrana plasmática, hay dos vías principales por las cuales se
transmite la señal al interior de la célula, donde induce la respuesta adecuada. La vía particular que tome depende del tipo de receptor que se active.
La explicación siguiente se enfoca en estas dos vías principales de transducción de señal, pero hay que tener presente que hay otras formas en las que
las señales extracelulares pueden tener un efecto en la célula. Por ejemplo, en la página 169 se explica cómo actúan los neurotransmisores mediante
la abertura de los conductos (canales) iónicos de la membrana plasmática y en la página 525 se describe cómo se difunden las hormonas esteroideas a
través de la membrana plasmática y se unen con receptores intracelulares. En las dos vías principales explicadas en este capítulo:
Un tipo de receptor (sección 15.3) transmite una señal del dominio citoplásmico a una enzima cercana (paso 4), la cual genera un segundo
mensajero (paso 5). Como esto induce (efectúa) una reacción celular mediante la generación de un segundo mensajero, la enzima se conoce
como efector. Los segundos mensajeros son sustancias pequeñas que casi siempre activan (o inactivan) proteínas específicas. Según sea su
receptor (fase 3, figura 15.2). Una vez que ha llegado a la superficie interna de la membrana plasmática, hay dos vías principales por las cuales se
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transmite la señal al interior de la célula, donde induce la respuesta adecuada. La vía particular que tome depende del tipo de receptor que se active.
La explicación siguiente se enfoca en estas dos vías principales de transducción de señal, pero hay que tener presente que hay otras formas en las que
las señales extracelulares pueden tener un efecto en la célula. Por ejemplo, en la página 169 se explica cómo actúan los neurotransmisores mediante
la abertura de los conductos (canales) iónicos de la membrana plasmática y en la página 525 se describe cómo se difunden las hormonas esteroideas a
través de la membrana plasmática y se unen con receptores intracelulares. En las dos vías principales explicadas en este capítulo:
Un tipo de receptor (sección 15.3) transmite una señal del dominio citoplásmico a una enzima cercana (paso 4), la cual genera un segundo
mensajero (paso 5). Como esto induce (efectúa) una reacción celular mediante la generación de un segundo mensajero, la enzima se conoce
como efector. Los segundos mensajeros son sustancias pequeñas que casi siempre activan (o inactivan) proteínas específicas. Según sea su
estructura química, un segundo mensajero puede difundirse por el citosol o permanecer incrustado en la bicapa lipídica de la membrana.
Otro tipo de receptor (sección 15.4) transmite una señal mediante la transformación de su dominio citoplásmico en una estación de
reclutamiento para las proteínas de señalización celular (paso 4a). Las proteínas interactúan entre sí o con componentes de una membrana
celular mediante tipos específicos de dominios de interacción, como el dominio SH3 descrito en la página 62.
Los resultados son semejantes, transmita la señal un segundo mensajero o lo haga por reclutamiento proteínico; se activa una proteína colocada en el
punto más alto de la vía de señalización intracelular (fase 6, figura 15.2). Las vías de señalización constituyen las “supercarreteras” informativas de
las células. Cada vía consiste en una serie de proteínas peculiares que operan en sucesión (fase 7). Casi todas las “proteínas señalizadoras” poseen
múltiples dominios que les permiten interactuar en forma dinámica con diferentes “equivalentes” de manera simultánea o seriada. Dicho tipo de
construcción modular se ilustra en las proteínas Grb2 e IRS1 en las figuras 15.20 y 15.25a. A diferencia de Grb2 e IRS1 que actúan, de forma exclusiva,
para mediar las interacciones interproteínicas, muchas proteínas señalizadoras también contienen dominios catalíticos, reguladores o de ambos
tipos, que les permiten tener una función más activa en la vía de señales.
De manera típica, cada proteína en la vía de señalización actúa al modificar la conformación de proteínas ulteriores de la serie (o “corriente abajo”)
fenómeno que activa o inhibe tal proteína (fig. 15.3). No debe sorprender, después de leer otro tema de biología celular, que las modificaciones de la
conformación de las proteínas señalizadoras sea tarea de las proteínas cinasas y las proteínas fosfatasas que, de manera respectiva, agregan o
eliminan grupos fosfatos de otras proteínas (fig. 15.3). El genoma humano codifica más de 500 proteínas cinasas diferentes y unas 150 proteínas
fosfatasas distintas. Las primeras actúan típicamente por medio de una sola subunidad, en tanto que muchas de las segundas contienen una
subunidad reguladora básica que es la que gobierna la especificidad por sustratos. Como consecuencia, una sola subunidad catalítica de fosfatasa
puede generar muy diversas enzimas que separan grupos de fosfatos de diferentes sustratos proteínicos.
Figura 15.3
Vía de transducción de señal consistente en proteínas cinasas y proteínas fosfatasas cuyas acciones catalíticas cambian las
conformaciones, y por lo tanto, las actividades de las proteínas que modifican. En el ejemplo que se muestra, la proteína cinasa 2 se activa
por acción de la proteína cinasa 1. Una vez activada, la enzima 2 fosforila a una tercera enzima 3, lo que activa la misma. Después, la proteína cinasa 3
fosforila a un factor de transcripción, lo que aumenta su afinidad por un sitio en el DNA. La unión de un factor de transcripción con el DNA afecta la
transcripción del gen en cuestión. Cada uno de estos pasos de activación de la vía se revierte con una fosfatasa.
conformaciones, y por lo tanto, las actividades de las proteínas que modifican. En el ejemplo que se muestra, la proteína cinasa 2 se activa
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por acción de la proteína cinasa 1. Una vez activada, la enzima 2 fosforila a una tercera enzima 3, lo que activa la misma. Después, la proteína cinasa 3
fosforila a un factor de transcripción, lo que aumenta su afinidad por un sitio en el DNA. La unión de un factor de transcripción con el DNA afecta la
transcripción del gen en cuestión. Cada uno de estos pasos de activación de la vía se revierte con una fosfatasa.
Muchas proteínas cinasas transfieren grupos fosfatos a residuos serínicos o treonínicos de sus sustratos proteínicos, pero un importante grupo de
cinasas (alrededor de 90 en humanos) fosforila residuos tirosínicos. Algunas proteínas cinasas y fosfatasas son proteínas citoplásmicas solubles, en
tanto que otras son parte integral de la membrana. En la célula, muchas de las cinasas están en estado de autoinhibición. Según la cinasa particular,
tales enzimas pueden ser activadas dentro de la célula con modificación covalente o por interacciones con otras proteínas, moléculas pequeñas o
lípidos de membranas. Es un hecho destacable que a pesar de que miles de proteínas dentro de las células contienen residuos aminoácidos con la
posibilidad de ser fosforilados, cada proteína cinasa o fosfatasa tiene la capacidad de reconocer sólo sus sustratos específicos y no intervenir
absolutamente en los demás. Algunas proteínas cinasas y fosfatasas incluyen innumerables proteínas como sustratos, en tanto que otras fosforilan o
desfosforilan un solo residuo aminoácido de un solo sustrato proteínico. Muchos de los sustratos proteínicos de tales enzimas por sí mismas son
enzimas (muy a menudo otras cinasas y fosfatasas), pero los sustratos también incluyen conductos iónicos, factores de transcripción y tipos diversos
de proteínas reguladoras. Se piensa que, como mínimo, 50% de las proteínas transmembrana y citoplásmicas están fosforiladas en uno o más sitios.
La fosforilación proteínica cambia el comportamiento de las proteínas en varias formas particulares. La fosforilación activa o inactiva una enzima,
aumenta o disminuye las interacciones proteínicas, induce una proteína a desplazarse de un compartimiento subcelular a otro, o actúa como señal
que induce la degradación proteínica. Se han utilizado las vías proteómicas a gran escala (pág. 70) para identificar los sustratos de varias proteínas
cinasas y los residuos específicos fosforilados en varios tejidos. En un estudio reciente de nueve tejidos murinos diferentes, se identificaron más de 6
000 fosfoproteínas que tenían cerca de 36 000 sitios de fosforilación. Este amplio suceso de la fosforilación proteínica y su supuesta importancia se
advierten en la figura 15.4, que indica la notable diferencia de la frecuencia de fosforilación de tirosina en algunas proteínas en dos tipos distintos de
células cancerosas. El problema fundamental es conocer la participación de las modificaciones postraduccionales y en las actividades de diferentes
tipos de células.
Figura 15.4
Comparación de la frecuencia de fosforilación de tirosina en dos tipos de células de cáncer mamario. Los conjuntos del lado izquierdo
indican la frecuencia de residuos fosfotirosínicos (pTyr en algunas proteínas) (señaladas en la mitad derecha de la figura) en líneas triplemente
negativas del cáncer mamario. Tales células no expresan tres “signos” moleculares mayores de muchas células de cáncer mamario: receptores de
estrógeno, de progesterona y del factor de crecimiento HER2. La frecuencia de residuos pTyr en células de cáncer mamario que expresan las tres
proteínas “definitorias” se muestran en el conjunto de la derecha. La frecuencia de residuos pTyr de la proteína particular en una línea celular precisa
indica la intensidad del polo rojo del cuadrado (consulte los pies en la parte inferior de la figura). A lo largo de la zona superior de la figura están los
nombres de las líneas celulares estudiadas y se advierte que las células triplemente negativas tienen un grado mucho mayor de fosforilación de
tirosina que las demás células cancerosas; ello pudiera depender de la pérdida de la actividad de una proteína tirosina fosfatasa particular (PTPN12)
en muchas de las células propiamente negativas. (Con autorización de J. G. Albeck y J. S. Brugge, a partir de datos de TingLei Gu, of Cell Signaling Technology, Cell
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Comparación de la frecuencia de fosforilación de tirosina en dos tipos de células de cáncer mamario. Los conjuntos del lado izquierdo
indican la frecuencia de residuos fosfotirosínicos (pTyr en algunas proteínas) (señaladas en la mitad derecha de la figura) en líneas triplemente
negativas del cáncer mamario. Tales células no expresan tres “signos” moleculares mayores de muchas células de cáncer mamario: receptores de
estrógeno, de progesterona y del factor de crecimiento HER2. La frecuencia de residuos pTyr en células de cáncer mamario que expresan las tres
proteínas “definitorias” se muestran en el conjunto de la derecha. La frecuencia de residuos pTyr de la proteína particular en una línea celular precisa
indica la intensidad del polo rojo del cuadrado (consulte los pies en la parte inferior de la figura). A lo largo de la zona superior de la figura están los
nombres de las líneas celulares estudiadas y se advierte que las células triplemente negativas tienen un grado mucho mayor de fosforilación de
tirosina que las demás células cancerosas; ello pudiera depender de la pérdida de la actividad de una proteína tirosina fosfatasa particular (PTPN12)
en muchas de las células propiamente negativas. (Con autorización de J. G. Albeck y J. S. Brugge, a partir de datos de TingLei Gu, of Cell Signaling Technology, Cell
144:639, 2011. Reimpresa con autorización de Elsevier.)
Al final, las señales transmitidas por estas vías de señalización llegan a las proteínas blanco (paso 8, fig. 15.2) que intervienen en procesos celulares
básicos (paso 9). De acuerdo con el tipo de célula y de mensaje, la respuesta iniciada por la proteína blanco puede precipitar un cambio en la
expresión génica, una alteración en la actividad de las enzimas metabólicas, una nueva configuración del citoesqueleto, un aumento o descenso de la
movilidad celular, un cambio de la permeabilidad iónica, activación de la síntesis del DNA (ácido desoxirribonucleico) e incluso la muerte de la célula.
Virtualmente todas las actividades que realiza la célula están reguladas por señales que se originan en la superficie celular. Este proceso general, en el
que la información propagada por moléculas mensajeras extracelulares se traduce en cambios que ocurren dentro de una célula, se conoce como
transducción de señal.
Por último, la señalización debe terminarse. Esto es importante porque las células deben responder a nuevos mensajes. El primer paso consiste en
eliminar la molécula mensajera extracelular. Para hacerlo, ciertas células producen enzimas extracelulares que destruyen mensajeros extracelulares
específicos. En otros casos, los receptores activados se interiorizan (pág. 624). Una vez dentro de la célula, el receptor puede degradarse junto con su
ligando, lo cual atenúa la sensibilidad de la célula a los estímulos subsecuentes.
REVISIÓN
que la información propagada por moléculas mensajeras extracelulares se traduce en cambios que ocurren dentro de una célula, se conoce como
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transducción de señal.
Por último, la señalización debe terminarse. Esto es importante porque las células deben responder a nuevos mensajes. El primer paso consiste en
eliminar la molécula mensajera extracelular. Para hacerlo, ciertas células producen enzimas extracelulares que destruyen mensajeros extracelulares
específicos. En otros casos, los receptores activados se interiorizan (pág. 624). Una vez dentro de la célula, el receptor puede degradarse junto con su
ligando, lo cual atenúa la sensibilidad de la célula a los estímulos subsecuentes.
REVISIÓN
1. ¿Qué significa el término “transducción de señal”?, ¿cuáles son algunos de los pasos por los cuales puede ocurrir la transducción de la señal?
2. ¿Qué es un segundo mensajero?, ¿por qué supone, que se llama así?
15.2 Estudio de los mensajeros extracelulares y sus receptores
Hay muchas moléculas que pueden funcionar como portadoras extracelulares de información. Entre ellas se incluyen:
Aminoácidos y derivados de aminoácidos. Los ejemplos incluyen glutamato, glicina, acetilcolina, adrenalina, dopamina y hormona tiroidea. Estas
moléculas actúan como neurotransmisores y hormonas.
Gases, como NO y CO.
Los esteroides, que se derivan del colesterol. Las hormonas esteroideas regulan la diferenciación sexual, el embarazo, el metabolismo de los
carbohidratos y la excreción de iones sodio y potasio.
Eicosanoides, son moléculas no polares que contienen 20 carbonos derivados de un ácido graso llamado ácido araquidónico. Los eicosanoides
regulan diversos procesos, como el dolor, la inflamación, la presión sanguínea y la coagulación de la sangre. Existen varios fármacos que están
disponibles sin prescripción médica y son empleados para tratar cefaleas e inflamación, éstos inhiben la síntesis de los eicosanoides.
Una gran variedad de polipéptidos y proteínas. Algunos de éstos se encuentran como proteínas transmembrana en la superficie de una célula
que interactúa (pág. 251). Otros son parte de la matriz extracelular o se relacionan con ella. Por último, una gran cantidad de proteínas se excreta
hacia el ambiente extracelular, donde participa en la regulación de procesos como la división celular, la diferenciación, la reacción inmunitaria o
la muerte y supervivencia de las células.
Las moléculas de señalización extracelular por lo común se reconocen, aunque no siempre, por receptores específicos que se hallan en la superficie
de la célula que responde. Como se ilustra en la figura 15.2, los receptores se unen con gran afinidad con sus moléculas de señalización y traducen
esta interacción en la superficie externa de la célula en cambios que ocurren dentro de ella. A continuación se describen los receptores que
evolucionaron para mediar la transducción de las señales.
Los receptores unidos a proteína G (GPCR, Gprotein coupled receptors) son una enorme familia de receptores que contienen siete hélices α
transmembrana. Estos receptores traducen la unión de moléculas extracelulares de señalización en la activación de proteínas de unión con GTP
(trifosfato de guanosina). Las proteínas de unión con GTP (o proteínas G) se describen en relación con el desprendimiento y fusión de
vesículas en el capítulo 8, la dinámica de los microtúbulos en el capítulo 9, la síntesis de proteína en los capítulos 8 y 11 y el transporte entre el
núcleo y el citoplasma en el capítulo 12. En este capítulo se explora su función en la transmisión de mensajes a lo largo de “circuitos de
información celular”.
La proteína tirosina cinasa receptora (RTK) representa una segunda clase de receptores que evolucionaron para traducir la presencia de
moléculas mensajeras extracelulares en cambios dentro de la célula. La unión de un ligando extracelular específico con una RTK casi siempre
resulta en la dimerización del receptor, seguida de la activación del dominio proteína cinasa del receptor, el cual se vincula con su región
citoplásmica. Cuando se activan, estas enzimas fosforilan sustratos proteínicos citoplásmicos, lo que altera su actividad, localización o capacidad
para interactuar con otras proteínas dentro de la célula.
Los conductos activados por un ligando representan la tercera clase de receptores en la superficie celular que se unen con ligandos
extracelulares. La unión con el ligando regula de manera directa la capacidad de estas proteínas para conducir un flujo de iones a través de la
membrana plasmática. Un flujo iónico a través de la membrana puede precipitar un cambio temporal en el potencial de membrana, lo cual afecta
la actividad de otras proteínas de membrana, por ejemplo, los conductos activados por voltaje. Esta secuencia de fenómenos es la base para la
formación de un impulso nervioso (pág. 166). Además, la entrada de ciertos iones, como Ca2+, puede cambiar la actividad de enzimas
citoplásmicas particulares. Como se explica en la sección 4.8, los conductos activados por un ligando funcionan como receptores para los
neurotransmisores.
para interactuar con otras proteínas dentro de la célula. Access Provided by:
Los conductos activados por un ligando representan la tercera clase de receptores en la superficie celular que se unen con ligandos
extracelulares. La unión con el ligando regula de manera directa la capacidad de estas proteínas para conducir un flujo de iones a través de la
membrana plasmática. Un flujo iónico a través de la membrana puede precipitar un cambio temporal en el potencial de membrana, lo cual afecta
la actividad de otras proteínas de membrana, por ejemplo, los conductos activados por voltaje. Esta secuencia de fenómenos es la base para la
formación de un impulso nervioso (pág. 166). Además, la entrada de ciertos iones, como Ca2+, puede cambiar la actividad de enzimas
citoplásmicas particulares. Como se explica en la sección 4.8, los conductos activados por un ligando funcionan como receptores para los
neurotransmisores.
Los receptores para hormonas esteroideas funcionan como factores de transcripción regulados por un ligando. Las hormonas esteroideas se
difunden a través de la membrana plasmática y se unen con sus receptores, que se encuentran en el citoplasma. La unión con la hormona induce
un cambio en la conformación, esto provoca que el complejo hormonareceptor se mueva hacia el núcleo y se una con elementos presentes en
los promotores o intensificadores de los genes de respuesta hormonal (fig. 12.47). Esta interacción da origen a aumento o descenso del ritmo de
transcripción de los genes.
Por último, hay varios tipos de receptores que actúan por mecanismos únicos. Algunos de estos receptores, como los receptores de los linfocitos
(células) B y T que participan en la reacción a los antígenos extraños, se relacionan con moléculas de señalización conocidas como cinasas
citoplásmicas de proteína tirosina. Este capítulo se concentra en los GPCR y RTK.
15.3 Receptores unidos a proteína G y sus segundos mensajeros
Los receptores unidos a proteína G (GPCR, G proteincoupled receptors) se denominan así porque interactúan en conjunto con las proteínas G,
como se explica más adelante. Los miembros de la familia GPCR también se conocen como receptores transmembrana de siete dominios (7TM)
porque contienen siete hélices transmembrana (fig. 15.5). Se han identificado miles de distintos GPCR en organismos, desde las levaduras hasta las
plantas fanerógamas y mamíferos, y en conjunto regulan un espectro extraordinario de procesos celulares. De hecho, los GPCR constituyen la
superfamilia individual más grande de proteínas codificadas por genomas animales. Entre los ligandos naturales que se unen con GPCR figura un
grupo diverso de hormonas tanto en plantas como en animales, neurotransmisores, derivados del opio, quimioatrayentes (moléculas que atraen
células fagocíticas del sistema inmunitario), odorantes y saborizantes (moléculas detectadas por los receptores olfatorios y gustativos que inducen los
sentidos del olfato y el gusto) y fotones. El cuadro 15.1 presenta una lista de algunos de los ligandos que operan mediante esta vía y los efectores a
través de los cuales actúan.
Figura 15.5
La maquinaria unida a la membrana para la transducción de señales mediante un receptor con siete hélices transmembrana y una
proteína G heterotrimérica. (a) Los receptores de este tipo, incluidos los que se unen con la adrenalina y el glucagón, contienen siete hélices que
cruzan la membrana. Cuando se unen con su ligando, el receptor interactúa con una proteína G trimérica, la cual activa un efector, como la adenilil
ciclasa. Como se indica en la figura, las subunidades α y γ de la proteína G están unidas con la membrana mediante grupos de lípidos que se incrustan
en la bicapa lipídica. (Nota: muchos GPCR pueden activarse como complejos de dos o más moléculas receptoras.) (b) Un modelo que muestra la
activación del GPCR rodopsina con base en estructuras cristalográficas de rayos X recientes. A la izquierda se muestra la rodopsina en su
conformación inactiva (adaptada a la oscuridad), junto con una proteína G heterotrimérica no unida (llamada transducina). Cuando el cofactor retinal
(mostrado en rojo en la molécula izquierda de rodopsina) absorbe un fotón, experimenta una reacción de isomerización (de su forma cis a la trans), lo
que rompe un enlace iónico entre los residuos de la tercera y la sexta hélices transmembrana de la proteína. A su vez, este fenómeno produce un
cambio en la conformación de la proteína que incluye movimiento hacia fuera de la sexta hélice transmembrana (flecha roja curva), lo cual expone un
sitio de unión para la subunidad Gα de la proteína G. La molécula de rodopsina a la derecha se muestra en la conformación activa propuesta con una
parte de la subunidad Gα (en rojo) unida con la cara citoplásmica del receptor. (b: tomada de Thue W. Schwartz y Wayne L. Hubell, Nature 455,473, 2008.
Reimpresa con autoriczción de Macmillan Publishers Limited.)
cambio en la conformación de la proteína que incluye movimiento hacia fuera de la sexta hélice transmembrana (flecha roja curva), lo cual expone un
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sitio de unión para la subunidad Gα de la proteína G. La molécula de rodopsina a la derecha se muestra en la conformación activa propuesta con una
parte de la subunidad Gα (en rojo) unida con la cara citoplásmica del receptor. (b: tomada de Thue W. Schwartz y Wayne L. Hubell, Nature 455,473, 2008.
Reimpresa con autoriczción de Macmillan Publishers Limited.)
Cuadro 15.1
Ejemplos de procesos fisiológicos mediados por GPCR y proteínas G heterotriméricas
Estímulo Receptor Efector Respuesta fisiológica
Adrenalina Receptor adrenérgico β Adenilil ciclasa Degradación de glucógeno
Serotonina Receptor para serotonina Adenilil ciclasa Sensibilización conductual y aprendizaje en Aplysia
Luz Rodopsina Fosfodiesterasa cGMP Excitación visual
Complejoantígeno IgE Receptor de mastocito para IgE Fosfolipasa C Secreción
Péptido fMet Receptor quimiotáctico Fosfolipasa C Quimiotaxis
Acetilcolina Receptor muscarínico Conducto del potasio Disminución de la velocidad del marcapaso
Adaptado de L. Stryer y H.R. Bourne, reproducido con autorización de Annual Review of Cell Biology, vol. 2, © 1986 Annual Reviews Inc. Annual Review of Cell
Biology por Annual Reviews Inc. Reproducido con autorización de Annual Reviews, en formato de “Reimprimir en libro” a través de Copyright Clearance Center.
Transducción de la señal por receptores unidos a proteína G
Receptores
Los receptores acoplados a la proteína G poseen normalmente la siguiente topología. Su terminación amino aparece fuera de la célula; las siete
hélices α que atraviesan la membrana plasmática están unidas por asas (“bucles”) de longitud variable, y la terminación carboxilo aparece en el
interior de la célula (fig. 15.5). Se han identificado tres bucles en el exterior de la célula que en conjunto forman el “depósito” de unión con ligando,
cuya estructura varía en diferentes receptores unidos a la proteína G (GPCR). También se identifican tres bucles en el lado citoplásmico de la
membrana plasmática que aportan sitios de unión para las proteínas de señalización intracelular.
Por diversas razones técnicas, resulta muy difícil preparar cristales de GPCR no modificados que son adecuados para el análisis cristalográfico
radiográfico. Durante muchos años la rodopsina constituía el único miembro de la superfamilia del cual se pudo conocer su estructura cristalina
radiográfica. Dicho pigmento tiene una estructura extraordinariamente estable en cuanto a GPCR y ello se debe al hecho de que su ligando (un grupo
de retinal) está unido permanentemente a la proteína y la molécula proteínica existe únicamente con una sola conformación inactiva en caso de no
haber estímulo (p. ej., en la oscuridad). Desde 2007, como producto de años de esfuerzo por parte de grupos de investigadores, en las publicaciones
aparecieron numerosas estructuras cristalinas de GPCR. En su mayor parte tales estructuras indicaron que GPCR estaba en estado inactivo, pero
publicaciones recientes han descrito las estructuras de versiones modificadas de varios de tales receptores en estado activo. También ha surgido un
cúmulo de datos estructurales y espectroscópicos (como los descritos en la página 135) que han permitido conocer algunos de los cambios de
conformación que suceden conforme se activa GPCR y se une a una proteína G.
Brian Kobilka y col., de la Stanford University mostraron por primera vez la estructura cristalina radiográfica de GPCR activo con su proteína G unida, y
tal imagen es la que se incluye en la página 617 que encabeza este capítulo. Esta última es estabilizada por interacciones no covalentes entre las hélices
radiográfica. Dicho pigmento tiene una estructura extraordinariamente estable en cuanto a GPCR y ello se debe al hecho de que su ligando (un grupo
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de retinal) está unido permanentemente a la proteína y la molécula proteínica existe únicamente con una sola conformación inactiva en caso de no
haber estímulo (p. ej., en la oscuridad). Desde 2007, como producto de años de esfuerzo por parte de grupos de investigadores, en las publicaciones
aparecieron numerosas estructuras cristalinas de GPCR. En su mayor parte tales estructuras indicaron que GPCR estaba en estado inactivo, pero
publicaciones recientes han descrito las estructuras de versiones modificadas de varios de tales receptores en estado activo. También ha surgido un
cúmulo de datos estructurales y espectroscópicos (como los descritos en la página 135) que han permitido conocer algunos de los cambios de
conformación que suceden conforme se activa GPCR y se une a una proteína G.
Brian Kobilka y col., de la Stanford University mostraron por primera vez la estructura cristalina radiográfica de GPCR activo con su proteína G unida, y
tal imagen es la que se incluye en la página 617 que encabeza este capítulo. Esta última es estabilizada por interacciones no covalentes entre las hélices
α transmembrana. La unión a un ligando afecta tales interacciones, lo cual hace que el receptor asuma una conformación activa. Esto requiere de
rotaciones y corrimientos de las hélices α transmembrana unas respecto de otras. Dado que están unidas a las asas citoplásmicas, la rotación o el
desplazamiento de estas hélices α transmembrana unas respecto a otras causa cambios en la conformación de las asas citoplásmicas. Esto a su vez
ocasiona aumento en la afinidad del receptor por una proteína G que está presente en la superficie citoplásmica de la membrana plasmática (fig.
15.5b). Como consecuencia, el receptor unido con el ligando forma un complejo receptorproteína G (fig. 15.6, paso 1). La interacción con el receptor
induce un cambio en la conformación de la subunidad α de una proteína G, con lo que se libera GDP (difosfato de guanosina) y luego se une una
molécula de GTP (paso 2). Mientras permanece en estado activo, un solo receptor puede activar varias moléculas de proteína G, lo que representa un
medio para la amplificación de la señal (se describe mejor en la página 632).
Figura 15.6
El mecanismo de activación (o inhibición) mediado por receptor de los efectores mediante las proteínas G heterotriméricas. En el
paso 1, el ligando se une con el receptor, lo que altera su conformación y aumenta su afinidad por la proteína G con la que se une. En el paso 2, la
subunidad Gα libera su GDP, que se sustituye con GTP. En el paso 3, la subunidad Gα se separa del complejo Gβγ y se une con un efector (en este caso,
adenilil ciclasa), lo que activa al efector. El dímero Gβγ también puede unirse con un efector (no se muestra), como un conducto iónico o una enzima.
En el paso 4, la adenilil ciclasa activada produce cAMP. En el paso 5, la actividad de la GTPasa de Gα hidroliza al GTP unido, lo que desactiva Gα. En el
paso 6, Gα se relaciona de nueva cuenta con Gβγ, con lo que se reintegra la proteína G trimérica y el efector suspende su actividad. En el paso 7, el
receptor ya se fosforiló por acción de una GRK y en el paso 8 el receptor fosforilado se unió con una molécula de arrestina, lo cual inhibe al receptor
unido con ligando para que no active más proteínas G. Es probable que el receptor unido con la arrestina se capte por endocitosis.
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Proteínas G
Las proteínas G heterotriméricas fueron descubiertas, purificadas y caracterizadas por Martin Rodbell y col., en los National Institutes of Health, y
Alfred Gilman en la University of Virginia. Estas proteínas se conocen como proteínas G porque se unen con nucleótidos de guanina, sea GDP o GTP. Se
describen como heterotriméricas porque poseen tres subunidades polipeptídicas diferentes, llamadas α, β y γ. Esta propiedad las distingue de las
pequeñas proteínas monoméricas G, como Ras, que se revisan más adelante en este capítulo. Las proteínas G heterotriméricas se mantienen en la
membrana plasmática mediante cadenas de lípidos que se unen en forma covalente con las subunidades α y γ (fig. 15.5a).
El sitio para la unión con un nucleótido de guanina se encuentra en la subunidad Gα. La sustitución de GDP por GTP después de la interacción con un
GPCR activado causa un cambio en la conformación en la subunidad Gα. En su conformación unida con GTP, la subunidad Gα presenta una baja
afinidad por Gβγ, por lo que se disocia del complejo. Cada subunidad Gα separada (unida con GTP) está libre para activar a una proteína efectora,
como la adenilciclasa (fig. 15.6, paso 3). En este caso, la activación del efector conduce a la producción del segundo mensajero AMP (monofosfato de
adenosina) cíclico (paso 4). Otros efectores incluyen fosfolipasa Cβ y fosfodiesterasa de GMP cíclico (véase más adelante). A su vez, los segundos
mensajeros activan una o más proteínas celulares de señalización.
Se dice que una proteína G está “encendida” o activada cuando su subunidad está unida a GTP. Las subunidades Gα pueden desactivarse a sí mismas
membrana plasmática mediante cadenas de lípidos que se unen en forma covalente con las subunidades α y γ (fig. 15.5a).
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El sitio para la unión con un nucleótido de guanina se encuentra en la subunidad Gα. La sustitución de GDP por GTP después de la interacción con un
GPCR activado causa un cambio en la conformación en la subunidad Gα. En su conformación unida con GTP, la subunidad Gα presenta una baja
afinidad por Gβγ, por lo que se disocia del complejo. Cada subunidad Gα separada (unida con GTP) está libre para activar a una proteína efectora,
como la adenilciclasa (fig. 15.6, paso 3). En este caso, la activación del efector conduce a la producción del segundo mensajero AMP (monofosfato de
adenosina) cíclico (paso 4). Otros efectores incluyen fosfolipasa Cβ y fosfodiesterasa de GMP cíclico (véase más adelante). A su vez, los segundos
mensajeros activan una o más proteínas celulares de señalización.
Se dice que una proteína G está “encendida” o activada cuando su subunidad está unida a GTP. Las subunidades Gα pueden desactivarse a sí mismas
por hidrólisis de GTP a GDP y fosfato inorgánico (Pi) (fig. 15.6, paso 5). Esto da por resultado un cambio conformacional que causa un decremento en
la afinidad por el efector y un aumento en la afinidad por la subunidad γ. Así, después de la hidrólisis del GTP, la subunidad Gα se disocia del efector y
vuelve a unirse a la subunidad βγ para volver a formar la proteína G heterotrimérica inactiva (paso 6). En cierto sentido, las proteínas G
heterotriméricas funcionan como temporizadores moleculares. Se encienden mediante la interacción con un receptor activado y se apagan con la
hidrólisis del GTP unido después de cierto tiempo. Mientras permanecen activas, las subunidades Gα pueden encender a los efectores corriente abajo.
Las proteínas G heterotriméricas poseen cuatro formas, Gs, Gq, Gi y G12/13. Esta clasificación se basa en las subunidades Gα y los efectores con las que
se unen. La respuesta particular inducida por un GPCR activado depende del tipo de proteína G con la que interactúe, aunque algunos GPCR pueden
interactuar con distintas proteínas G y desencadenar más de una respuesta fisiológica. Los miembros de la familia Gs se unen con receptores para la
adenilciclasa. La adenilciclasa se activa con las subunidades Gα unidas con GTP. Los miembros de la familia Gq contienen subunidades Gα que activan
PLCβ. Este último hidroliza al difosfato de fosfatidilinositol, con lo que se obtiene trifosfato de inositol y diacilglicerol (pág. 630). Las subunidades Gi
activadas funcionan por inhibición de la adenilciclasa. Los miembros de G12/13 no están tan bien caracterizados como las otras familias de proteínas G,
aunque su activación inapropiada se ha vinculado con proliferación celular excesiva y transformación maligna. Después de su separación de la
subunidad Gα, el complejo βγ también tiene una función de señal y puede unirse por lo menos con cuatro tipos de efectores diferentes: PLCβ,
conductos iónicos para K+ y adenilciclasa.
Terminación de la respuesta
Ya se mostró que la unión con ligandos conduce a la activación del receptor. Los receptores activados encienden las proteínas G y éstas a su vez a los
efectores. Para prevenir la estimulación excesiva es necesario que se bloqueen los receptores para que no continúen la activación de las proteínas G.
Para recuperar la sensibilidad a estímulos futuros, el receptor, la proteína G y el efector deben regresar a su estado inactivo. La desensibilización,
proceso que bloquea a los receptores activos para que suspendan la activación adicional de las proteínas G, ocurre en dos pasos. En el primero, el
dominio citoplásmico del GPCR activado se fosforila por acción de un tipo específico de cinasa, la cinasa del receptor unido a proteína G (GRK) (fig.
15.6, paso 7). Las GRK forman una pequeña familia de cinasas proteínicas de serinatreonina que reconocen de forma específica a los GPCR activados.
La fosforilación del GPCR establece las bases para el segundo paso, que es la unión de proteínas llamadas arrestinas (fig. 15.6, paso 8). Las arrestinas
constituyen un pequeño grupo de proteínas que se unen con los GPCR y compiten por la unión con las proteínas G heterotriméricas. Como
consecuencia, la unión de la arrestina previene la activación adicional de más proteínas G. Esta acción se conoce como desensibilización porque la
célula deja de responder al estímulo, mientras que ese estímulo aún actúa en la superficie externa de la célula. La desensibilización es uno de los
mecanismos que le permite a una célula responder a un cambio en su ambiente en lugar de continuar su “disparo” de modo indefinido en presencia
de un ambiente inmutable. La importancia de la desensibilización se ilustra por la observación de que las mutaciones que interfieren con la
fosforilación de la rodopsina por una GRK conducen a la muerte de las células fotorreceptoras en la retina. Se cree que este tipo de muerte celular en
la retina es una de las causas de la ceguera secundaria a la retinitis pigmentosa.
Las arrestinas pueden describirse como “centros” proteínicos (pág. 62), porque pueden unirse a muy diversas proteínas que intervienen en los
procesos intracelulares. Al estar unidas a GPCR fosforilados (fase 1, fig. 15.7), las moléculas de arrestina pueden unirse a moléculas del adaptador AP2
situadas en las “depresiones” revestidas de clatrina (pág. 310). La interacción entre la arrestina ligada y las depresiones revestidas de clatrina (fase 2)
induce la captación de GPCR fosforilados al interior de la célula por medio de endocitosis. Según las circunstancias, los receptores que han sido
separados de la superficie por acción de endocitosis tienen varias culminaciones diferentes. En algunos casos, los receptores transcurren por la vía
endocítica al interior de endosomas (pág. 312), en que las moléculas de arrestina acompañantes actúan como una estructura de andamiaje para el
ensamblaje de complejos de señalización citoplásmica. La vía MAPK que se expone con mayor detalle en apartados ulteriores, según expertos, es
activada por GPCR unidos a arrestina y localizados dentro de los endosomas (fase 3). El descubrimiento de “endosomas señalizadores” causó
sorpresa a los investigadores en el campo de señales celulares que habían elaborado en el supuesto de que GPCR (y también RTK) fueran capaces sólo
de la transducción de señales cuando estaban en la superficie celular. Se sabe ahora que al parecer las señales transmitidas desde los endosomas
poseen diferentes propiedades y funciones fisiológicas, en comparación de las que nacen de la membrana plasmática. Como una segunda
culminación, los receptores internalizados pueden “pasar” de los endosomas a los lisosomas, sitio en que son degradados (fase 4). Si los receptores
son degradados, las células pierden (cuando menos temporalmente) sensibilidad para el ligando en cuestión. Por último, según lo señala un tercer
esquema, los GPCR ligados a arrestina pueden ser desfosforilados y devueltos a la membrana plasmática (fase 5). Si retornan los receptores a la
separados de la superficie por acción de endocitosis tienen varias culminaciones diferentes. En algunos casos, los receptores transcurren por la vía
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endocítica al interior de endosomas (pág. 312), en que las moléculas de arrestina acompañantes actúan como una estructura de andamiaje para el
ensamblaje de complejos de señalización citoplásmica. La vía MAPK que se expone con mayor detalle en apartados ulteriores, según expertos, es
activada por GPCR unidos a arrestina y localizados dentro de los endosomas (fase 3). El descubrimiento de “endosomas señalizadores” causó
sorpresa a los investigadores en el campo de señales celulares que habían elaborado en el supuesto de que GPCR (y también RTK) fueran capaces sólo
de la transducción de señales cuando estaban en la superficie celular. Se sabe ahora que al parecer las señales transmitidas desde los endosomas
poseen diferentes propiedades y funciones fisiológicas, en comparación de las que nacen de la membrana plasmática. Como una segunda
culminación, los receptores internalizados pueden “pasar” de los endosomas a los lisosomas, sitio en que son degradados (fase 4). Si los receptores
son degradados, las células pierden (cuando menos temporalmente) sensibilidad para el ligando en cuestión. Por último, según lo señala un tercer
esquema, los GPCR ligados a arrestina pueden ser desfosforilados y devueltos a la membrana plasmática (fase 5). Si retornan los receptores a la
superficie celular, las células conservan su sensibilidad al ligando (situación conocida como resensibilización).
Figura 15.7
Internalización de GPCR mediadas por arrestina. Los GPCR unidos a arrestina (paso 1) se internalizan cuando quedan atrapados en las
depresiones recubiertas de clatrina que penetran en el citoplasma (paso 2). Como se señala en la sección 8.8, las esférulas recubiertas de clatrina son
transformadas en vesículas con el mismo revestimiento que transportan su contenido, incluido en GPCR en los endosomas. Al estar en los
endosomas, las arrestinas actúan como “andamiajes” para el ensamblado de complejos señalizadores, que incluyen los que activan la cascada de
MAPK y el factor de transcripción ERK (paso 3). Otra posibilidad, es que los GPCR sean transportados a los lisosomas, sitio en que los receptores son
degradados (paso 4) o devueltos a la membrana plasmática en un endosoma de reciclado (paso 5), sitio en que interactuarán con nuevos ligandos
extracelulares (paso 6). (Con autorización de S.L. Ritter y R.A. Hall, Nature Reviews Mcb 10:820, 2009, Box 1B. Nature Reviews Molecular Cell Biology by Nature Publishing
Group. Reproducida con autorización de Nature Publishing Group en el formato “Reutilizar en libro/libro de texto” vía copyright Clearance Center.)
La señalización por la subunidad Gα activada se termina por un mecanismo menos complejo: la molécula de GTP unida tan sólo se hidroliza a GDP
(paso 5, fig. 15.6). Por consiguiente, la fuerza y duración de la señal dependen en parte de la velocidad de hidrólisis del GTP por la subunidad Gα. Las
subunidades Gα tienen una débil actividad de GTPasa, lo cual les permite hidrolizar lentamente el GTP unido y desactivarse a sí mismas. La
terminación de la reacción se acelera por los reguladores de la señalización de proteína G (RGS). La interacción con una proteína RGS aumenta la
velocidad de hidrólisis de la GTPasa por la subunidad Gα. Una vez que se hidroliza la GTP, la GαGDP se vincula de nueva cuenta con las subunidades
Gβγ para reformar el complejo trimérico inactivo (paso 6) como se expuso antes. Esto devuelve el sistema a su estado de reposo.
El mecanismo para transmitir señales a través de la membrana plasmática mediante las proteínas G tiene un origen evolutivo ancestral y está muy bien
conservado. Esto lo ilustra un experimento en el que células de levadura se modificaron mediante ingeniería genética, para expresar un receptor para
la hormona humana somatostatina. Cuando estas células de levadura se trataron con somatostatina, los receptores de mamíferos en la superficie
celular interactuaron con las proteínas G heterotriméricas de levaduras en la superficie interna de la membrana y desencadenaron una respuesta que
condujo a la proliferación de las células de levadura.
Los efectos de ciertas mutaciones en la función de los receptores unidos a proteína G se explican en la sección Perspectiva humana.
Capítulo 15: Señalización celular y transducción de señales: comunicación intercelular,
PERSPECTIVA HUMANA Page 13 / 75
Trastornos relacionados con los receptores unidos a proteína G
Los GPCR representan la familia más grande de genes codificados por el genoma humano. Su importancia en la biología humana se refleja por el
la hormona humana somatostatina. Cuando estas células de levadura se trataron con somatostatina, los receptores de mamíferos en la superficie
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celular interactuaron con las proteínas G heterotriméricas de levaduras en la superficie interna de la membrana y desencadenaron una respuesta que
condujo a la proliferación de las células de levadura.
Los efectos de ciertas mutaciones en la función de los receptores unidos a proteína G se explican en la sección Perspectiva humana.
PERSPECTIVA HUMANA
Trastornos relacionados con los receptores unidos a proteína G
Los GPCR representan la familia más grande de genes codificados por el genoma humano. Su importancia en la biología humana se refleja por el
hecho de que más de un tercio de todos los fármacos que requieren prescripción médica actúa como ligandos para esta enorme superfamilia de
receptores. El origen de varios trastornos hereditarios se rastreó hasta defectos en los GPCR (fig. 1) y las proteínas G heterotriméricas (cuadro 1). La
retinitis pigmentosa (RP) es una enfermedad hereditaria caracterizada por la degeneración progresiva de la retina, hasta llegar a la ceguera. Esta
anomalía puede ser causada por mutaciones en el gen que codifica la rodopsina, el pigmento visual de los bastones. Muchas de estas mutaciones
conducen a la terminación prematura o el plegamiento inadecuado de la proteína rodopsina y su eliminación de la célula antes de llegar a la
membrana plasmática (pág. 288). Otras mutaciones dan lugar a la síntesis de una molécula de rodopsina que no puede activar su proteína G y, por
lo tanto, no puede transmitir la señal corriente abajo hacia el efector.
La retinitis pigmentosa es resultado de una mutación que causa pérdida de la función del receptor codificado. Muchas mutaciones que alteran la
estructura de las proteínas de señalización pueden tener el efecto contrario, y causar lo que se conoce como “ganancia de función”. En uno de
estos casos se identificaron mutaciones que provocan un tipo de tumor tiroideo benigno llamado adenoma. A diferencia de las células tiroideas
normales que secretan hormona tiroidea sólo como reacción a la estimulación de la hormona hipofisaria TSH, las células de estos adenomas
tiroideos secretan grandes cantidades de hormona tiroidea sin necesitar el estímulo de la TSH (se dice que el receptor actúa en forma constitutiva).
El receptor para TSH de estas células tiene una sustitución de aminoácido que afecta la estructura de la tercera asa intracelular de la proteína (fig. 1,
mutaciones en los sitios 5 o 6). Como resultado de la mutación, el receptor para TSH activa de manera constitutiva una proteína G en su superficie
interna, lo que emite una señal continua por la vía que ocasiona no sólo la secreción excesiva de hormona tiroidea, sino la proliferación celular
exagerada que representa el tumor. Esta conclusión se comprobó con la introducción de un gen mutante en células cultivadas, que en condiciones
normales carecen de este receptor, y la demostración de que la síntesis de la proteína mutante y su incorporación en la membrana plasmática
propiciaron la producción constante de cAMP en las células modificadas por ingeniería genética.
La mutación que causa los adenomas tiroideos no se encuentra en la porción normal de la tiroides del paciente, sino sólo en el tejido tumoral, lo
que indica que la mutación no se heredó, sino que surgió en una de las células de la tiroides que luego proliferó hasta dar lugar al tumor. Una
mutación en una célula del cuerpo, como una célula tiroidea, se llama mutación somática, para distinguirla de una mutación heredada que estaría
en todas las células del individuo. Como resulta evidente en el capítulo siguiente, las mutaciones somáticas son un factor etiológico principal del
cáncer en los seres humanos. Ya se demostró que por lo menos un virus causante de cáncer codifica una proteína que actúa como un GPCR con
actividad constitutiva. El agente es un tipo de virus del herpes que provoca sarcoma de Kaposi, en el que se reconocen lesiones cutáneas purpúreas,
algo frecuente en los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida. El genoma del virus codifica un receptor con actividad constitutiva
para la interleucina 8, que estimula las vías de señalización que controlan la proliferación celular.
Como se muestra en el cuadro 1, las mutaciones en los genes que codifican a las subunidades de las proteínas G heterotriméricas también pueden
ocasionar trastornos hereditarios. Esto lo ilustra un informe sobre dos pacientes masculinos que sufren una combinación poco común de
trastornos endocrinos: pubertad precoz e hipoparatiroidismo. Se encontró que ambos pacientes tenían sustitución de un solo aminoácido en una
de las isoformas de Gα. La alteración de la secuencia de aminoácidos tuvo dos efectos en la proteína G mutante. Con temperaturas inferiores a la
corporal normal, la proteína G mutante se mantenía en estado activo, incluso en ausencia de un ligando unido. En cambio, con temperatura
corporal normal, la proteína G mutante se mantenía inactiva, en presencia o ausencia del ligando. Los testículos, que se hallan lejos del centro del
cuerpo, tienen una temperatura menor que las vísceras (33 contra 37°C). En condiciones normales, las células endocrinas de los testículos
comienzan la producción de testosterona en la pubertad como respuesta a la hormona hipofisaria LH, que empieza a producirse en esa etapa. La
LH circulante se une con los receptores específicos para ella en la superficie de las células testiculares, lo que induce la síntesis de cAMP y la
producción posterior de la hormona sexual masculina. Las células testiculares de los individuos con la mutación en la proteína G se estimularon
para sintetizar cAMP en ausencia del ligando LH, lo que suscitó la síntesis prematura de testosterona y la pubertad precoz. En cambio, la mutación
en esa misma subunidad de Gα en las células de las glándulas paratiroideas, que funcionan a una temperatura de 37°C, hizo que la proteína G
permaneciera inactiva. En consecuencia, las células de las glándulas paratiroides no pueden responder a los estímulos que las inducirían a producir
hormona paratiroidea en condiciones normales, lo que origina el hipoparatiroidismo. El hecho de que la mayoría de los órganos del cuerpo
funcionara de manera normal en estos sujetos indica que esta isoforma particular de Gβγ no es esencial en las actividades de la mayor parte de las
demás células.
Las mutaciones se consideran cambios raros y discapacitantes en la secuencia de nucleótidos de un gen. En cambio, los polimorfismos genéticos
son variaciones frecuentes y “normales” en la población (pág. 416). Aun así, en los últimos años resultó claro que el polimorfismo genético puede
tener un efecto considerable en las enfermedades humanas, al tornar a ciertos individuos más o menos susceptibles a determinados trastornos
respecto de otros. Esto ya se documentó en el caso de los GPCR. Por ejemplo, ciertos alelos del gen que codifica al receptor adrenérgico β se
en esa misma subunidad de Gα en las células de las glándulas paratiroideas, que funcionan a una temperatura de 37°C, hizo que la proteína G
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permaneciera inactiva. En consecuencia, las células de las glándulas paratiroides no pueden responder a los estímulos que las inducirían a producir
hormona paratiroidea en condiciones normales, lo que origina el hipoparatiroidismo. El hecho de que la mayoría de los órganos del cuerpo
funcionara de manera normal en estos sujetos indica que esta isoforma particular de Gβγ no es esencial en las actividades de la mayor parte de las
demás células.
Las mutaciones se consideran cambios raros y discapacitantes en la secuencia de nucleótidos de un gen. En cambio, los polimorfismos genéticos
son variaciones frecuentes y “normales” en la población (pág. 416). Aun así, en los últimos años resultó claro que el polimorfismo genético puede
tener un efecto considerable en las enfermedades humanas, al tornar a ciertos individuos más o menos susceptibles a determinados trastornos
respecto de otros. Esto ya se documentó en el caso de los GPCR. Por ejemplo, ciertos alelos del gen que codifica al receptor adrenérgico β se
relacionan con una mayor probabilidad de sufrir asma o elevación de la presión sanguínea; ciertos alelos de un receptor para dopamina se
relacionan con un mayor riesgo de abuso de sustancias o esquizofrenia; y algunos alelos de un gen (CCR5) se acompañan de una mayor
supervivencia en las personas infectadas con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Como se explica en la página 417, la identificación de las
relaciones entre la susceptibilidad a la enfermedad y los polimorfismos genéticos es un tema de la investigación clínica actual.
Figura 1
Representación bidimensional de un receptor transmembrana “compuesto” que muestra los sitios aproximados de varias
mutaciones causantes de enfermedades humanas. La mayor parte de las mutaciones (números 1, 2, 5, 6, 7 y 8) produce estimulación
constitutiva del efector, pero otras (3 y 4) bloquean la capacidad del receptor para estimular al efector. Las mutaciones en los sitios 1 y 2 se encuentran
en el receptor para la MSH (hormona estimulante de los melanocitos); 3 en el receptor para ACTH (hormona adrenocorticotrópica); 4 en el receptor
para vasopresina; 5 y 6 en el receptor para TSH (hormona estimulante de la tiroides); 7 en el receptor para LH (hormona luteinizante), y 8 en la
rodopsina, el pigmento fotosensible de la retina.
Cuadro 1
Enfermedades humanas vinculadas con la vía de la proteína G
Enfermedad Proteína G defectuosa*
Osteodistrofia hereditaria de Albright y seudohipoparatiroidismos Gsα
Síndrome de McCuneAlbright Gsα
Tumores hipofisarios y tiroideos (oncogén gsp) Gsα
Tumores suprarrenocorticales ováricos (oncogén gip) G iα
Pubertad precoz combinada y seudohipoparatiroidismo Gsα Page 15 / 75
Enfermedad Receptor defectuoso acoplado a proteína G
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Cuadro 1
Enfermedades humanas vinculadas con la vía de la proteína G
Enfermedad Proteína G defectuosa*
Osteodistrofia hereditaria de Albright y seudohipoparatiroidismos Gsα
Síndrome de McCuneAlbright Gsα
Tumores hipofisarios y tiroideos (oncogén gsp) Gsα
Tumores suprarrenocorticales ováricos (oncogén gip) G iα
Pubertad precoz combinada y seudohipoparatiroidismo Gsα
Enfermedad Receptor defectuoso acoplado a proteína G
Hipercalcemia hipocalciúrica familiar Análogo humano del receptor BoPCAR1
Hiperparatiroidismo neonatal grave Análogo humano del receptor BoPCAR1 (homocigoto)
Hipertiroidismo (adenomas tiroideos) Receptor para tirotropina
Pubertad masculina precoz familiar Receptor para hormona luteinizante
Diabetes insípida nefrógena ligada al cromosoma X Receptor V2 para vasopresina
Retinitis pigmentosa Receptor de rodopsina
Daltonismo, variaciones de la sensibilidad al espectro Receptor de opsina de conos
Deficiencia familiar de glucocorticoides y deficiencia adrenocorticotrópica Receptor de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH)
* Como se describe en el texto, una proteína G con una Gsα actúa para estimular al efector, mientras que una proteína G con una Giα lo inhibe.
Fuente: D.E. Clapham, reimpreso con autorización de Nature, vol. 371, pág. 109, 1994. © Copyright 1994. Nature de Nature Publishing Group en formato “Reutilizar
en libro/libro de texto” a través de Copyright Clearance Center.
Toxinas bacterianas Como las proteínas G son tan importantes para la fisiología normal de los organismos multicelulares, representan blancos
excelentes para los patógenos bacterianos. Por ejemplo, la toxina del cólera (producida por la bacteria Vibrio cholerae) ejerce su efecto mediante la
modificación de las subunidades Gα e inhibición de su actividad de GTPasa en las células del epitelio intestinal. Como resultado, las moléculas de
adenilil ciclasa permanecen en el modo activado, lo que agita al cAMP, que hace que las células epiteliales secreten grandes cantidades de líquido
hacia la luz intestinal. La pérdida de agua consecuente con esta respuesta inapropiada conduce a menudo a la muerte por deshidratación.
La toxina de la tos ferina es uno de los diversos factores de virulencia producidos por Bordetella pertussis, un microorganismo que causa la tos ferina.
Esta enfermedad es una infección debilitante de las vías respiratorias que se presenta en 50 millones de personas en todo el mundo cada año y causa
la muerte de cerca de 350 000 de estos casos en ese mismo lapso. La toxina tosferínica también desactiva subunidades de Gα, lo que interfiere con la
vía de señalización que lleva al hospedador a establecer una respuesta defensiva contra la infección bacteriana.
Segundos mensajeros
Descubrimiento del AMP cíclico, prototipo de segundo mensajero
¿De qué forma la unión de una hormona con la membrana plasmática cambia la actividad de las enzimas citoplásmicas, como la glucógeno fosforilasa,
La toxina de la tos ferina es uno de los diversos factores de virulencia producidos por Bordetella pertussis, un microorganismo que causa la tos ferina.
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Esta enfermedad es una infección debilitante de las vías respiratorias que se presenta en 50 millones de personas en todo el mundo cada año y causa
la muerte de cerca de 350 000 de estos casos en ese mismo lapso. La toxina tosferínica también desactiva subunidades de Gα, lo que interfiere con la
vía de señalización que lleva al hospedador a establecer una respuesta defensiva contra la infección bacteriana.
Segundos mensajeros
Descubrimiento del AMP cíclico, prototipo de segundo mensajero
¿De qué forma la unión de una hormona con la membrana plasmática cambia la actividad de las enzimas citoplásmicas, como la glucógeno fosforilasa,
una enzima participante en el metabolismo del glucógeno? La respuesta a esta pregunta se obtuvo tras los estudios que comenzaron a mediados del
decenio de 1950 en los laboratorios de Earl Sutherland y col., de la Case Western Reserve University, y de Edwin Krebs y Edmond Fischer, de la
Washington University. El objetivo de Sutherland era desarrollar un sistema in vitro para estudiar las reacciones fisiológicas a las hormonas. Después
de un considerable esfuerzo, pudo activar la glucógeno fosforilasa en una preparación de células rotas que se habían incubado con glucagón o
adrenalina. Esta preparación de células rotas pudo dividirse por centrifugación, en una fracción de partículas consistente sobre todo en membranas
celulares, y una fracción de sobrenadante soluble. Aunque había glucógeno fosforilasa sólo en la fracción sobrenadante, el material en partículas era
necesario para obtener la respuesta hormonal. Los experimentos posteriores indicaron que la respuesta ocurrió por lo menos en dos pasos. Si la
fracción de partículas de un homogeneizado de hígado se aislaba e incubaba con la hormona, se liberaba cierta sustancia que, cuando se agregaba a
la fracción sobrenadante, activaba las moléculas solubles de la glucógeno fosforilasa. Sutherland identificó la sustancia liberada por las membranas
de la fracción de partículas como monofosfato de adenosina cíclico (AMP cíclico o cAMP). Este descubrimiento se anunció como el principio del
estudio de la transducción de la señal. Como se explica más adelante, el cAMP estimula la movilización de glucosa mediante la activación de una
proteína cinasa que agrega un grupo fosfato a un residuo específico de serina del polipéptido glucógeno fosforilasa.
El cAMP es un segundo mensajero capaz de difundirse a otros sitios dentro de la célula. La síntesis de cAMP sigue a la unión del primer mensajero,
una hormona u otro ligando, con un receptor en la superficie externa de la célula. La figura 15.8 muestra la difusión del cAMP dentro del citoplasma de
una neurona después de la estimulación con una molécula mensajera extracelular. Mientras que el primer mensajero se une sólo con una sola especie
de receptor, el segundo mensajero estimula con frecuencia diversas actividades celulares. Como resultado, los segundos mensajeros permiten a las
células establecer una respuesta coordinada a mayor escala después de la estimulación con un solo ligando extracelular. Existen otros segundos
mensajeros como el Ca2+, fosfoinosítidos, trifosfato de inositol, diacilglicerol, GMP cíclico y óxido nítrico.
Figura 15.8
Formación de cAMP en una célula viva como respuesta a la adición de una molécula mensajera extracelular. Esta serie de fotografías
muestra una célula nerviosa sensitiva de la liebre marina Aplysia. La concentración de cAMP libre está indicada por colores: azul, amarillo y rojo
representan concentraciones bajas, intermedias y elevadas, respectivamente. La imagen izquierda muestra el nivel intracelular de cAMP en la neurona
no estimulada; las siguientes tres imágenes representan los efectos de la estimulación con el neurotransmisor serotonina (5hidroxitriptamina) en los
tiempos indicados. Observe que las concentraciones de cAMP caen alrededor de los 109 s a pesar de la presencia constante del neurotransmisor. (En
este experimento, el nivel de cAMP se determinó de manera indirecta con la microinyección de una proteína cinasa dependiente de cAMP con marca
fluorescente, con fluoresceína y rodamina en subunidades distintas. La transferencia de energía entre las subunidades (pág. 738) proporciona una
medida de la concentración de cAMP.) (Reimpresa con autorización de Brian J. Backsai, et al., Science 260:223, 1993; © 1993 American Association for the Advancement
of Science.)
Segundos mensajeros derivados de fosfatidilinositol
Hasta no hace mucho tiempo, los fosfolípidos de la membrana celular se consideraban sólo como moléculas estructurales que mantenían la cohesión
de las membranas y las hacían impermeables a los solutos acuosos. La apreciación de los fosfolípidos ha crecido con el descubrimiento de que estas
moléculas constituyen los precursores de varios segundos mensajeros. Los fosfolípidos de las membranas celulares se convierten en segundos
mensajeros por la acción de varias enzimas que se regulan como respuesta a las señales extracelulares. Estas enzimas incluyen fosfolipasas (enzimas
separadoras de lípidos), fosfolípidocinasas (enzimas que fosforilan lípidos) y fosfolípidos fosfatasas (enzimas que desfosforilan lípidos). Las
fosfolipasas son enzimas que hidrolizan enlaces ésteres específicos que conectan diferentes bloques de construcción que forman una molécula de
fosfolípido. La figura 15.9a muestra los sitios de separación dentro de un fosfolípido general que son el sitio de acción de las principales clases de
fosfolipasas. Las cuatro clases de enzimas mostradas en la figura 15.9a se activan como respuesta a señales extracelulares y los productos que se
Segundos mensajeros derivados de fosfatidilinositol
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Hasta no hace mucho tiempo, los fosfolípidos de la membrana celular se consideraban sólo como moléculas estructurales que mantenían la cohesión
de las membranas y las hacían impermeables a los solutos acuosos. La apreciación de los fosfolípidos ha crecido con el descubrimiento de que estas
moléculas constituyen los precursores de varios segundos mensajeros. Los fosfolípidos de las membranas celulares se convierten en segundos
mensajeros por la acción de varias enzimas que se regulan como respuesta a las señales extracelulares. Estas enzimas incluyen fosfolipasas (enzimas
separadoras de lípidos), fosfolípidocinasas (enzimas que fosforilan lípidos) y fosfolípidos fosfatasas (enzimas que desfosforilan lípidos). Las
fosfolipasas son enzimas que hidrolizan enlaces ésteres específicos que conectan diferentes bloques de construcción que forman una molécula de
fosfolípido. La figura 15.9a muestra los sitios de separación dentro de un fosfolípido general que son el sitio de acción de las principales clases de
fosfolipasas. Las cuatro clases de enzimas mostradas en la figura 15.9a se activan como respuesta a señales extracelulares y los productos que se
obtienen funcionan como segundos mensajeros. Esta sección se enfoca en los lípidos que actúan como segundos mensajeros y han sido los mejor
estudiados, los cuales se derivan del fosfatidilinositol y se producen después de la transmisión de señales de receptores unidos a proteína G y
proteína tirosina cinasa receptoras. No se revisa otro grupo de segundos mensajeros lipídicos derivados de la esfingomielina.
Figura 15.9
Segundos mensajeros con base de fosfolípido. (a) Estructura de un fosfolípido generalizado (fig. 2.22). Los fosfolípidos están sometidos al
ataque de cuatro tipos de fosfolipasas que dividen la molécula en los sitios indicados. De estas enzimas, la descripción se enfoca en la PLC, que divide
el grupo cabeza fosforilado del diacilglicerol (fig. 15.10). (b) Modelo que muestra la interacción entre una porción de una molécula de enzima PLC que
contiene un dominio PH que se une con el anillo de inositol fosforilado de un fosfoinosítido. Esta interacción sujeta a la enzima con la superficie
interna de la membrana plasmática y puede alterar su actividad enzimática. (c) Micrografía con fluorescencia de una célula que se estimuló para
moverse hacia un quimioatrayente (una sustancia que atrae a la célula). Esta célula se tiñó con un anticuerpo que se une de manera específica con el
3,4,5trifosfato de PI (PIP3), el cual se observa en el margen principal de la célula migratoria (flechas). La barra representa 15 μm. (b: tomada de James H.
Hurley y Jay A. Grobler, Curr Opin Struct Biol 7:559, 1997; c: tomada de Paula Rickert et al., por cortesía de Henry R. Bourne, University of California, San Francisco, Trends Cell
Biol 10:470, 2000. Ambas imágenes reimpresas con autorización de Elsevier.)
Fosforilación del fosfatidilinositol Cuando el neurotransmisor acetilcolina se une a la superficie de una célula de músculo liso dentro de la pared del
estómago, se estimula para contraerse. Cuando un antígeno extraño se une con la superficie de un mastocito, la estimula para secretar histamina, una
sustancia que puede provocar los síntomas de un ataque de alergia. Estas dos respuestas, una que causa la contracción y la otra que induce la
secreción, se activan con el mismo segundo mensajero, una sustancia derivada del compuesto fosfatidilinositol, un componente menor de la mayor
parte de las membranas celulares (fig. 4.10).
La primera indicación de que los fosfolípidos podían participar en las respuestas celulares a las señales extracelulares surgió de los estudios que
realizaron a principios del decenio de 1950 Lowell y Mabel Hokin en el Montreal General Hospital y la McGill University. Estos investigadores se habían
enfocado en el estudio de los efectos de la acetilcolina en la síntesis de RNA en el páncreas. Para llevar a cabo tales estudios incubaron rebanadas de
páncreas de paloma con [32P]ortofosfato. La idea era que el [32P]ortofosfato se incorporara en los trifosfatos de nucleósidos, que se emplean como
precursores durante la síntesis de RNA. Lo interesante es que encontraron que el tratamiento del tejido con acetilcolina conducía a la incorporación
de radiactividad en la fracción de fosfolípidos de la célula. El análisis adicional reveló que el isótopo se incorporaba sobre todo en el fosfatidilinositol
(PI), que pronto se convertía en otros derivados fosforilados, conocidos en conjunto como fosfoinosítidos. Esto sugirió que los lípidos que
contienen inositol pueden fosforilarse por acción de cinasas específicas que se activan como respuesta a moléculas mensajeras extracelulares, como
la acetilcolina. Ahora se sabe que las cinasas de lípidos se activan como respuesta a una gran variedad de señales extracelulares.
Varias de las reacciones del metabolismo del fosfoinosítido se muestran en la figura 15.10 para generar 7 distintos fosfoinosítidos. Como se indica en
la parte izquierda de esta figura, el anillo inositol, que se encuentra en la superficie citoplásmica de la bicapa, tiene seis átomos de carbono. El carbono
número 1 participa en el enlace entre el inositol y el diacilglicerol. Los carbonos 3, 4 o 5 pueden ser fosforilados por cinasas de fosfoinosítido
presentes en las células. Por ejemplo, la transferencia de un solo grupo fosfato a la posición cuatro del azúcar inositol del PI por acción de la 4cinasa
de PI (PI4K), genera 4fosfato de fosfatidilinositol (PI(4)P), que puede fosforilarse por acción de la 5cinasa de PIP (PIP5K) para formar 4,5difosfato de
PI (PI(4,5)P2; fig. 15.10, pasos 1 y 2). El PI(4,5)P2 puede fosforilarse por acción de la 3cinasa de PI para formar PI(3,4,5)P3 (PIP3) (que se muestra en la
fig. 15.25c). La fosforilación de PI(4,5)P2 para formar PIP3 reviste particular interés porque las enzimas PI3K implicadas en este proceso pueden ser
controladas por una gran variedad de moléculas extracelulares, y la sobreactividad de PI3K se ha vinculado con diversos tipos de cáncer del ser
humano. En la página 645 se expone la formación de PIP3 durante la respuesta a insulina.
Varias de las reacciones del metabolismo del fosfoinosítido se muestran en la figura 15.10 para generar 7 distintos fosfoinosítidos. Como se indica en
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la parte izquierda de esta figura, el anillo inositol, que se encuentra en la superficie citoplásmica de la bicapa, tiene seis átomos de carbono. El carbono
número 1 participa en el enlace entre el inositol y el diacilglicerol. Los carbonos 3, 4 o 5 pueden ser fosforilados por cinasas de fosfoinosítido
presentes en las células. Por ejemplo, la transferencia de un solo grupo fosfato a la posición cuatro del azúcar inositol del PI por acción de la 4cinasa
de PI (PI4K), genera 4fosfato de fosfatidilinositol (PI(4)P), que puede fosforilarse por acción de la 5cinasa de PIP (PIP5K) para formar 4,5difosfato de
PI (PI(4,5)P2; fig. 15.10, pasos 1 y 2). El PI(4,5)P2 puede fosforilarse por acción de la 3cinasa de PI para formar PI(3,4,5)P3 (PIP3) (que se muestra en la
fig. 15.25c). La fosforilación de PI(4,5)P2 para formar PIP3 reviste particular interés porque las enzimas PI3K implicadas en este proceso pueden ser
controladas por una gran variedad de moléculas extracelulares, y la sobreactividad de PI3K se ha vinculado con diversos tipos de cáncer del ser
humano. En la página 645 se expone la formación de PIP3 durante la respuesta a insulina.
Figura 15.10
Generación de segundos mensajeros como resultado de la degradación inducida por ligando de los fosfoinosítidos (PI) en la
bicapa lipídica. En los pasos 1 y 2 se agregan grupos fosfato mediante las cinasas de lípidos al fosfatidilinositol (PI) para formar PIP2. Cuando el
receptor capta un estímulo, el receptor unido con ligando activa una proteína G heterotrimérica que tiene una subunidad Gαq (paso 3) que activa a la
enzima fosfolipasa C específica para PI (paso 4), la cual cataliza la reacción en la que PI(4, 5)P2 se divide en diacilglicerol (DAG) y 1,4,5trifosfato de
inositol (IP3) (paso 5). El DAG recluta la proteína cinasa PKC a la membrana y activa la enzima (paso 6). IP3 se difunde hacia el citosol (paso 7), donde se
une con un receptor IP3 y un conducto del calcio en la membrana del retículo endoplásmico liso (SER) (paso 8). La unión de IP3 con su receptor
produce la liberación de iones calcio hacia el citosol (paso 9).
Todas estas especies de fosfolípidos permanecen en la hoja citoplásmica de la membrana plasmática. Del mismo modo que hay cinasas de lípidos
para agregar grupos fosfato, hay fosfatasas de lípidos para retirarlos (p. ej., PTEN). La actividad de estas cinasas y de las fosfatasas puede regularse
para que los fosfoinosítidos específicos aparezcan en regiones particulares de la membrana en momentos determinados después de recibir una
señal. La función de los fosfoinosítidos específicos en el tráfico de membrana se describe en la página 311.
Los anillos fosforilados de inositol de los fosfoinosítidos forman sitios de unión para varios dominios de unión a lípidos (PH, PX y FYVE) presentes en
proteínas. El mejor conocido es el dominio PH (fig. 15.9b), que se ha identificado en más de 150 proteínas distintas. La unión de una proteína por su
dominio PH con PI(3, 4)P2 o PIP3 casi siempre atrae a la proteína a la cara citoplásmica de la membrana plasmática, donde puede interactuar con otras
proteínas unidas con la membrana, incluidos activadores, inhibidores o sustratos. La figura 15.9c muestra un ejemplo en el que PIP3 se localiza de
manera específica en una porción particular de la membrana plasmática de una célula. PIP3 se produce en la parte frontal de la célula por una cinasa
de lípido localizada y luego se degrada en las partes posterior y laterales de la célula por efecto de una fosfatasa lipídica localizada. La célula mostrada
en la figura 15.9c participa en la quimiotaxis, lo que equivale a decir que se mueve hacia un sitio con mayor concentración de una sustancia química
particular en el medio que sirve como quimioatrayente. Este es el mecanismo que hace que las células fagocíticas, como los macrófagos, se desplacen
hacia las bacterias y otros blancos a los que engullen. La quimiotaxis depende de la producción localizada de mensajeros fosfoinositídicos que se
unen a algunas proteínas que se ligan a actina (pág. 372) para influir en la formación de los filamentos de actina y los lamelipodios necesarios para
desplazar a la célula en la dirección de su “sitio de acción” o blanco.
Fosfolipasa C
No todos los segundos mensajeros que contienen inositol permanecen en la bicapa de lípidos de una membrana, como se describió antes. Cuando la
acetilcolina se une con una célula de músculo liso, o un antígeno se une con un mastocito, el receptor unido activa una proteína G heterotrimérica (fig.
15.10, paso 3), que a su vez activa al efector fosfolipasa Cβ específica para fosfatidilinositol (PLCβ) (paso 4). Como la proteína mostrada en la figura
15.9b, PLCβ se sitúa en la superficie interna de la membrana (fig. 15.10), unida ahí por la interacción entre su dominio PH y una fosfoinosítido
incrustada en la bicapa. PLCβ cataliza una reacción que separa PI(4, 5)P 2 en dos moléculas, 1,4,5trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG) (paso
5, fig. 15.10), dos sustancias que tienen funciones importantes como segundos mensajeros en la señalización celular. A continuación se describe cada
uno de estos segundos mensajeros.
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Fosfolipasa C
No todos los segundos mensajeros que contienen inositol permanecen en la bicapa de lípidos de una membrana, como se describió antes. Cuando la
acetilcolina se une con una célula de músculo liso, o un antígeno se une con un mastocito, el receptor unido activa una proteína G heterotrimérica (fig.
15.10, paso 3), que a su vez activa al efector fosfolipasa Cβ específica para fosfatidilinositol (PLCβ) (paso 4). Como la proteína mostrada en la figura
15.9b, PLCβ se sitúa en la superficie interna de la membrana (fig. 15.10), unida ahí por la interacción entre su dominio PH y una fosfoinosítido
incrustada en la bicapa. PLCβ cataliza una reacción que separa PI(4, 5)P2 en dos moléculas, 1,4,5trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG) (paso
5, fig. 15.10), dos sustancias que tienen funciones importantes como segundos mensajeros en la señalización celular. A continuación se describe cada
uno de estos segundos mensajeros.
Diacilglicerol El diacilglicerol (fig. 15.10) es una molécula lipídica que permanece en la membrana plasmática después de su formación por PLCβ. Ahí
recluta y activa proteínas efectoras que portan un dominio C1 de unión con DAG. La mejor estudiada de estas proteínas es la proteína cinasa C (PKC)
(paso 6, fig. 15.10), que fosforila los residuos de serina y treonina en una gran variedad de proteínas blanco.
La proteína cinasa C tiene varias funciones importantes en el crecimiento y diferenciación celulares, metabolismo celular, muerte celular y respuestas
inmunitarias. La importancia aparente de la proteína cinasa C en el control del crecimiento se demuestra en estudios con un grupo de compuestos
vegetales potentes, los ésteres de forbol, que se parecen al diacilglicerol. Estos compuestos activan a la proteína cinasa C en diversas células
cultivadas, hacen que pierdan el control del crecimiento y se comporten como células malignas durante un tiempo. Cuando el éster de forbol se
elimina del medio, las células recuperan sus propiedades de crecimiento normales. En cambio, las células que se modificaron mediante ingeniería
genética para expresar de manera constitutiva la proteína cinasa C expresan un fenotipo maligno permanente en el cultivo celular y pueden originar
tumores en ratones susceptibles. La importancia de PKC en la inducción de respuestas inmunitarias se advierte en estudios de un inhibidor específico
de PKC llamado AEBO71, estudiado en seres humanos como un inmunodepresor para evitar el rechazo de riñones trasplantados, y para tratar la
psoriasis, una dermatosis autoinmunitaria.
1,4,5trifosfato de inositol (IP3) El 1,4,5trifosfato de inositol (IP3) es un fosfato de azúcar, una pequeña molécula hidrosoluble capaz de difundirse con
rapidez por el interior de la célula. Las moléculas de IP3 formadas en la membrana se difunden hacia el citosol (paso 7, fig. 15.10) y se unen con un
receptor específico para IP3 ubicado en la superficie del retículo endoplásmico liso (paso 8). En la página 280 se mencionó que el retículo
endoplásmico liso es un sitio de almacenamiento de calcio en diversas células. El receptor IP3 también funciona como conducto tetramérico para el
Ca2+. La unión de IP3 abre el conducto y permite que los iones Ca2+ se difundan al citoplasma (paso 9). Los iones de calcio también pueden
considerarse segundos mensajeros o mensajeros intracelulares porque se unen con varias moléculas blanco, lo que activa reacciones específicas. En
los dos ejemplos antes empleados, la contracción de una célula de músculo liso y la exocitosis de gránulos secretores con histamina en un mastocito
se activan por las concentraciones elevadas de calcio. Éste también es el caso para la respuesta de una célula hepática a la hormona vasopresina (la
misma hormona que tiene actividad antidiurética en el riñón, pág. 151). La vasopresina se une con su receptor en la superficie de la célula hepática y
genera una serie de pulsos de liberación de Ca2+ mediados por IP3 que aparecen como oscilaciones de calcio libre en el registro que se muestra en la
figura 15.11. La frecuencia e intensidad de estas oscilaciones pueden codificar la información que regula la reacción celular específica. El cuadro 15.2
presenta una lista de algunas de las respuestas mediadas por IP3. En la sección 15.5 se explica en forma más amplia sobre los iones Ca2+.
Figura 15.11
Demostración experimental de los cambios en la concentración de calcio libre en respuesta a la estimulación hormonal. Una sola
célula hepática se inyectó con acuorina, una proteína extraída de cierta medusa que produce luminiscencia cuando se une con iones de calcio. La
intensidad de la luminiscencia es proporcional a la concentración de iones libres de calcio. La exposición de la célula a la vasopresina produce espigas
controladas en la concentración de calcio libre a intervalos periódicos. Las concentraciones más altas de hormona no aumentan la altura (amplitud)
de las espigas, sino la frecuencia. (Reimpresa con autorización de N.M. Woods, K.S. Cuthbertson y P.H. Cobbold. Nature 319:601, 1986; © 1986. Nature de Nature
Publishing Group. Reproducida con autorización de Nature Publishing Group en formato “Reutilizar en libro/libro de texto” a través de Copyright Clearance Center.)
intensidad de la luminiscencia es proporcional a la concentración de iones libres de calcio. La exposición de la célula a la vasopresina produce espigas
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controladas en la concentración de calcio libre a intervalos periódicos. Las concentraciones más altas de hormona no aumentan la altura (amplitud)
de las espigas, sino la frecuencia. (Reimpresa con autorización de N.M. Woods, K.S. Cuthbertson y P.H. Cobbold. Nature 319:601, 1986; © 1986. Nature de Nature
Publishing Group. Reproducida con autorización de Nature Publishing Group en formato “Reutilizar en libro/libro de texto” a través de Copyright Clearance Center.)
Cuadro 15.2
Resumen de las respuestas celulares inducidas con la adición de IP3 a células permeabilizadas o intactas
Tipo celular Respuesta
Músculo liso vascular Contracción
Músculo liso gástrico Contracción
Moho deslizante Formación de cGMP, polimerización de actina
Plaquetas en sangre Cambio de forma, agregación
Bastones de salamandra Modulación de la respuesta a la luz
Ovocito de Xenopus Movilización de calcio, despolarización de membrana
Huevos de erizo de mar Despolarización de membrana, reacción cortical
Glándula lagrimal Aumento de la corriente de potasio
Adaptado de M.J. Berridge, reproducido con autorización de Annual Review of Biochemistry, vol. 56, © 1987 Annual review of biochemistry. Volume 56, 1987 por
Richardson, Charles C. Reproducido con autorización de Annual Reviews, Incorporated en formato “Reimprimir en libro” a través de Copyright Clearance Center.
Especificidad de las reacciones relacionadas con la proteína G
Es evidente que una gran diversidad de agentes, entre ellos las hormonas, neurotransmisores y estímulos sensitivos, actúan mediante los GPCR y las
proteínas G heterotriméricas para transmitir información a través de la membrana plasmática, lo que desencadena muchas y diversas respuestas
celulares. Por tal razón, los GPCR en forma de grupo, pueden unirse a ligandos de muy diverso tipo. Además, el receptor que corresponde a un ligando
particular existe en diferentes versiones (isoformas). Por ejemplo, los investigadores han identificado nueve isoformas diferentes del receptor
adrenérgico que se une con la adrenalina y 15 isoformas distintas del receptor para serotonina, un neurotransmisor potente que liberan las células
nerviosas en algunas partes del cerebro y que regula las emociones. Las diversas isoformas pueden tener afinidad distinta por el ligando o interactuar
con diferentes tipos de proteínas G. Las isoformas diversas de un receptor pueden coexistir en la misma membrana plasmática o encontrarse en
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Especificidad de las reacciones relacionadas con la proteína G
Es evidente que una gran diversidad de agentes, entre ellos las hormonas, neurotransmisores y estímulos sensitivos, actúan mediante los GPCR y las
proteínas G heterotriméricas para transmitir información a través de la membrana plasmática, lo que desencadena muchas y diversas respuestas
celulares. Por tal razón, los GPCR en forma de grupo, pueden unirse a ligandos de muy diverso tipo. Además, el receptor que corresponde a un ligando
particular existe en diferentes versiones (isoformas). Por ejemplo, los investigadores han identificado nueve isoformas diferentes del receptor
adrenérgico que se une con la adrenalina y 15 isoformas distintas del receptor para serotonina, un neurotransmisor potente que liberan las células
nerviosas en algunas partes del cerebro y que regula las emociones. Las diversas isoformas pueden tener afinidad distinta por el ligando o interactuar
con diferentes tipos de proteínas G. Las isoformas diversas de un receptor pueden coexistir en la misma membrana plasmática o encontrarse en
membranas de tipos distintos de células blanco. Las proteínas G heterotriméricas que transmiten señales del receptor al efector también pueden
existir en múltiples isoformas, al igual que muchos de los efectores. Se han reconocido cuando menos 16 subunidades diferentes de Gα, cinco
subunidades Gβ y 11 subunidades distintas de Gγ, junto con nueve isoformas del efector adenilciclasa. Las diferentes combinaciones de las
subunidades específicas construyen proteínas G con distintas capacidades de reacción con isoformas específicas de receptores y efectores.
Como se menciona en la página 624, algunas proteínas G actúan por la inhibición de sus efectores. El mismo estímulo puede activar una proteína G
estimulante (una con alguna subunidad Gαs) en una célula y una proteína G inhibidora (una con alguna subunidad Gαi) en otra diferente. Por ejemplo,
cuando la adrenalina se une con un receptor adrenérgico β en una célula de músculo cardiaco, se activa una proteína G con una subunidad Gαs, lo cual
estimula la producción de cAMP, lo que a su vez aumenta la velocidad y fuerza de la contracción. En cambio, cuando la adrenalina se une con un
receptor adrenérgico α en una célula de músculo liso en el intestino, se activa una proteína G con una subunidad Gαi, la cual inhibe la producción de
cAMP e induce relajación del músculo. Por último, algunos receptores adrenérgicos activan proteínas G con subunidades Gαq, que activan PLCβ. Está
claro que el mismo mensajero extracelular puede activar varias vías en distintas células.
Regulación de las concentraciones de glucosa sanguínea
Todos los tipos de células del cuerpo pueden utilizar glucosa como fuente de energía; se oxida a CO2 y H2O por hidrólisis en el ciclo del ácido
tricarboxílico, lo que brinda a las células el ATP que puede emplearse para impulsar las reacciones que requieren energía. El cuerpo mantiene las
concentraciones de glucosa en la sangre en un intervalo estrecho. Como se expone en el capítulo 3, en las células animales el exceso de glucosa se
almacena en forma de glucógeno, un polímero grande y ramificado que consta de monómeros de glucosa unidos por enlaces glucosídicos. La
hormona glucagón es producida por las células α del páncreas en respuesta a concentraciones bajas de glucosa en la sangre. El glucagón estimula la
degradación del glucógeno y libera la glucosa en el torrente sanguíneo, lo cual causa aumento de sus concentraciones ahí. La hormona insulina es
producida por las células β del páncreas en respuesta a altas concentraciones de glucosa y estimula la captación de ésta y su almacenamiento como
glucógeno. Por último, la adrenalina (epinefrina), en ocasiones llamada hormona de “lucha o huida”, se produce en las glándulas suprarrenales en
situaciones de estrés. La adrenalina incrementa las concentraciones sanguíneas de glucosa (glucemia) para proporcionar al organismo la energía
extra necesaria para enfrentar la situación de estrés en un momento dado.
La insulina actúa a través de la proteína tirosina cinasa receptora y su transducción de señales se expone en la página 644. En cambio, tanto el
glucagón como la adrenalina actúan al unirse al GPCR. El glucagón es una proteína pequeña formada por 29 aminoácidos, mientras que la adrenalina
es una molécula pequeña derivada de la tirosina. En términos de estructura, estas moléculas no tienen nada en común, aunque ambas se unen al
GPCR y estimulan la degradación del glucógeno a 1fosfato de glucosa (fig. 15.12). Además, la unión a cualquiera de estas hormonas inhibe a la enzima
glucógeno sintasa que cataliza la reacción contraria en la cual se agregan unidades glucosa a las moléculas de glucógeno en crecimiento. Por lo tanto,
dos estímulos diferentes (glucagón y adrenalina), reconocidos por receptores distintos, inducen la misma reacción en una misma célula blanco. Los
dos receptores difieren sobre todo en la estructura del saco de unión con ligando en la superficie externa de la célula, que es específica para una u
otra hormona. Después de la activación de sus ligandos respectivos, ambos receptores activan el mismo tipo de proteínas G heterotriméricas que
elevan las concentraciones de cAMP.
Figura 15.12
Reacciones que conducen al almacenamiento o movilización de glucosa. Las actividades de dos de las enzimas clave en estas reacciones, la
glucógeno fosforilasa y la glucógeno sintasa, están bajo el control de hormonas que actúan mediante vías de transducción de señales. La glucógeno
fosforilasa se activa como respuesta al glucagón y a la adrenalina, mientras que la glucógeno sintasa se activa como reacción a la insulina (pág. 646).
Figura 15.12
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Reacciones que conducen al almacenamiento o movilización de glucosa. Las actividades de dos de las enzimas clave en estas reacciones, la
glucógeno fosforilasa y la glucógeno sintasa, están bajo el control de hormonas que actúan mediante vías de transducción de señales. La glucógeno
fosforilasa se activa como respuesta al glucagón y a la adrenalina, mientras que la glucógeno sintasa se activa como reacción a la insulina (pág. 646).
Movilización de glucosa: ejemplo de una reacción inducida por cAMP
El cAMP se sintetiza por acción de la adenilil ciclasa, una proteína integral de la membrana cuyo dominio catalítico se encuentra en la superficie interna
de la membrana plasmática (fig. 15.13). El cAMP induce una respuesta que conduce a la movilización de glucosa mediante una cadena de reacciones,
como se ilustra en la figura 15.14. El primer paso en esta cascada de reacciones tiene lugar cuando la hormona se une con su receptor, lo que activa la
subunidad Gαs, la cual promueve un efector de la adenilil ciclasa. La enzima activada cataliza la formación de cAMP (pasos 1 y 2, fig. 15.14).
Figura 15.13
La formación de cAMP a partir de ATP catalizado por acción de la adenilil ciclasa, una proteína integral de la membrana que se forma con
dos partes, cada una con seis hélices transmembrana (mostradas en dos dimensiones). El sitio activo de la enzima se localiza en la superficie interna
de la membrana, en una hendidura situada entre dos dominios citoplásmicos similares. La degradación del cAMP (no se muestra) se realiza mediante
una fosfodiesterasa, la cual convierte al nucleótido cíclico en un 5′ monofosfato.
La formación de cAMP a partir de ATP catalizado por acción de la adenilil ciclasa, una proteína integral de la membrana que se forma con Access Provided by:
dos partes, cada una con seis hélices transmembrana (mostradas en dos dimensiones). El sitio activo de la enzima se localiza en la superficie interna
de la membrana, en una hendidura situada entre dos dominios citoplásmicos similares. La degradación del cAMP (no se muestra) se realiza mediante
una fosfodiesterasa, la cual convierte al nucleótido cíclico en un 5′ monofosfato.
Una vez formadas, las moléculas de cAMP se difunden en el citoplasma, donde se unen con un sitio alostérico en una subunidad reguladora de una
proteína cinasa dependiente de cAMP (proteína cinasa A, PKA) (paso 3, fig. 15.14). En su forma inactiva, la PKA es un heterotetrámero formado por dos
subunidades reguladoras (R) y dos catalíticas (C). En condiciones normales, las subunidades reguladoras inhiben la actividad catalítica de la enzima.
La unión con cAMP hace que se separen las subunidades inhibidoras, con lo que se liberan las subunidades catalíticas de la PKA. Los sustratos de la
PKA en una célula hepática incluyen dos enzimas que tienen una función crucial en el metabolismo de la glucosa, la glucógeno sintasa y la fosforilasa
cinasa (pasos 4 y 5). La fosforilación de la glucógeno sintasa inhibe su actividad catalítica, con lo que se impide la conversión de glucosa en glucógeno.
En cambio, la fosforilación de la fosforilasa cinasa activa la enzima para que catalice la transferencia de grupos fosfatos a las moléculas de glucógeno
fosforilasa. Como descubrieron Krebs y Fischer (pág. 115), la adición de un solo grupo fosfato a un residuo específico de serina en el polipéptido de la
glucógeno fosforilasa activa esta enzima (paso 6), con lo que se estimula la degradación del glucógeno (paso 7). El 1fosfato de glucosa que se forma
en la reacción se convierte en glucosa, la cual se difunde a la corriente sanguínea y así llega a los otros tejidos del cuerpo (paso 8).
Figura 15.14
Respuesta de un hepatocito al glucagón o la adrenalina. Los pasos de la respuesta a la estimulación hormonal que culmina en la movilización
de glucosa se describen en el texto. Muchas de las fases de la cascada reactiva se acompañan de una amplificación impresionante de la señal. Los
pasos que culminan en la amplificación están indicados por cúmulos de flechas azules. La activación de la transcripción por CREB se produce
conjuntamente con el grupo usual de coactivadores (p. ej., p300 y CBP) y complejos modificadores de cromatina (no se incluyen).
Respuesta de un hepatocito al glucagón o la adrenalina. Los pasos de la respuesta a la estimulación hormonal que culmina en la movilización
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de glucosa se describen en el texto. Muchas de las fases de la cascada reactiva se acompañan de una amplificación impresionante de la señal. Los
pasos que culminan en la amplificación están indicados por cúmulos de flechas azules. La activación de la transcripción por CREB se produce
conjuntamente con el grupo usual de coactivadores (p. ej., p300 y CBP) y complejos modificadores de cromatina (no se incluyen).
Como pudiera esperarse, debe haber un mecanismo que revierta los pasos explicados antes; de lo contrario, la célula permanecería en el estado
activado por tiempo indefinido. Las células hepáticas contienen fosfatasas que retiran los grupos fosfatos agregados por las cinasas. Un miembro
particular de esta familia de enzimas, la fosfatasa 1, puede eliminar los fosfatos de todas las enzimas fosforiladas de la figura 15.14: fosforilasa cinasa,
glucógeno sintasa y glucógeno fosforilasa. La destrucción de las moléculas de cAMP presentes en la célula se logra mediante la enzima fosfodiesterasa
de cAMP, la cual ayuda a terminar la respuesta.
Amplificación de señales
La unión de una sola molécula de hormona con la superficie celular puede activar varias moléculas de la adenilciclasa, cada una de las cuales da
origen a una gran cantidad de mensajeros cAMP en un periodo corto de tiempo. Por lo tanto, la producción de un segundo mensajero representa un
mecanismo para amplificar de manera considerable la señal emitida por el mensaje original. Muchos de los pasos de la cascada de reacciones
ilustrada en la figura 15.14 producen la amplificación de la señal (estos pasos se indican con las flechas azules). Las moléculas de cAMP activan la PKA.
Cada subunidad catalítica de PKA fosforila una gran cantidad de moléculas de fosforilasa cinasa, las que a su vez fosforilan una cantidad aún mayor de
moléculas de glucógeno fosforilasa, que luego pueden catalizar la formación de una cantidad mucho mayor de fosfatos de glucosa. Por lo tanto, lo
que inicia como un estímulo apenas perceptible en la superficie celular pronto se transforma en una movilización mayor de glucosa dentro de la
célula.
Otros aspectos de las vías de transducción de la señal del cAMP
Aunque la mayor parte de los efectos rápidos y mejor estudiados del cAMP se produce en el citoplasma, el núcleo y sus genes también intervienen en
la respuesta. Una fracción de las moléculas de PKA activadas se traslada al núcleo, donde fosforila proteínas nucleares claves (paso 9, fig. 15.14), en
particular un factor de transcripción denominado CREB (proteína de unión con el elemento de respuesta a cAMP). La versión fosforilada de CREB se
une como dímero en puntos sobre el DNA (fig. 15.14, paso 10), que contiene una secuencia particular de nucleótidos (TGACGTCA), conocida como
elemento de respuesta al cAMP (CRE). En la página 525 se explica que los elementos de respuesta son sitios en el DNA en los que se unen factores de
transcripción y aumentan el ritmo de iniciación de la transcripción. Los CRE se localizan en las regiones reguladoras de los genes que participan en la
respuesta al cAMP. Por ejemplo, en las células hepáticas, varias de las enzimas que participan en la gluconeogénesis, una vía en la que se forma
glucosa a partir de intermediarios de la glucólisis (fig. 3.31), se codifican en genes que contienen los CRE cercanos. Por consiguiente, la adrenalina y el
glucagón no sólo activan las enzimas catabólicas participantes en la degradación del glucógeno, sino que promueven también la síntesis de enzimas
anabólicas necesarias para sintetizar glucosa a partir de precursores más pequeños.
El cAMP se produce en muchas células diferentes como reacción a una gran diversidad de distintos ligandos (es decir, primeros mensajeros). El cuadro
15.3 lista varias de las respuestas hormonales mediadas por cAMP en las células de los mamíferos. Las vías del cAMP también se han referido en
procesos que ocurren en el sistema nervioso, como el aprendizaje, la memoria y la adicción a las drogas. Por ejemplo, el consumo crónico de opiáceos
eleva los niveles de adenilil ciclasa y PKA, lo cual puede ser causa, al menos en parte, de las reacciones fisiológicas que se observan durante la
abstinencia farmacológica. Otro nucleótido cíclico, el GMP cíclico, también actúa como segundo mensajero en ciertas células, como lo ilustra la
relajación inducida en las células de músculo liso que se explica en la página 656. Además, el GMP cíclico tiene una función clave en la vía de
señalización de la visión.
Cuadro 15.3
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El cAMP se produce en muchas células diferentes como reacción a una gran diversidad de distintos ligandos (es decir, primeros mensajeros). El cuadro
15.3 lista varias de las respuestas hormonales mediadas por cAMP en las células de los mamíferos. Las vías del cAMP también se han referido en
procesos que ocurren en el sistema nervioso, como el aprendizaje, la memoria y la adicción a las drogas. Por ejemplo, el consumo crónico de opiáceos
eleva los niveles de adenilil ciclasa y PKA, lo cual puede ser causa, al menos en parte, de las reacciones fisiológicas que se observan durante la
abstinencia farmacológica. Otro nucleótido cíclico, el GMP cíclico, también actúa como segundo mensajero en ciertas células, como lo ilustra la
relajación inducida en las células de músculo liso que se explica en la página 656. Además, el GMP cíclico tiene una función clave en la vía de
señalización de la visión.
Cuadro 15.3
Ejemplos de las respuestas que inducen las hormonas mediadas por cAMP
Tejido Hormona Respuesta
Hígado Adrenalina y glucagón Degradación de glucógeno, síntesis de glucosa (gluconeogénesis), inhibición de la síntesis de

glucógeno
Músculo Adrenalina Degradación de glucógeno, inhibición de la síntesis de glucógeno

esquelético
Músculo cardiaco Adrenalina Aumento de la contractilidad
Tejido adiposo Adrenalina, ACTH y Catabolismo de triacilglicerol

glucagón
Riñón Vasopresina (ADH) Aumento de la permeabilidad de células epiteliales al agua
Tiroides TSH Secreción de hormonas tiroideas
Hueso Hormona paratiroidea Aumento de la resorción de calcio
Ovario LH Mayor secreción de hormonas esteroideas
Corteza ACTH Incremento de la secreción de glucocorticoides

suprarrenal
Como el cAMP ejerce la mayor parte de sus efectos mediante la activación de PKA, la reacción de una célula determinada al cAMP casi siempre depende
de las proteínas específicas que se fosforilan por acción de esta cinasa (fig. 15.15). Aunque la activación de PKA en la célula hepática como respuesta a
la adrenalina conduce a la degradación del glucógeno, la activación de la misma enzima en una célula del túbulo renal como reacción a la vasopresina
produce una mayor permeabilidad de la membrana al agua y en una célula tiroidea como respuesta a la TSH conduce a la secreción de la hormona
tiroidea. Es claro que la PKA debe fosforilar diferentes sustratos en cada uno de estos tipos celulares, con lo cual vincula el incremento de las
concentraciones de cAMP inducido por adrenalina, vasopresina y TSH con diferentes respuestas fisiológicas.
Figura 15.15
Ilustración de la variedad de procesos que pueden afectarse por los cambios de la concentración de cAMP. Se cree que todos estos
efectos están mediados por la activación de la misma enzima, la proteína cinasa A. En realidad, la misma hormona puede inducir reacciones muy
diferentes en distintas células, incluso cuando se une con el mismo receptor. Por ejemplo, la adrenalina se une con un receptor similar adrenérgico β
en las células hepáticas, células adiposas y en las de músculo liso del intestino, lo que induce la producción de cAMP en los tres tipos celulares. Sin
embargo, las respuestas son muy distintas: en la célula hepática se degrada glucógeno, en la célula adiposa se degradan triacilgliceroles y las células
de músculo liso se someten a relajación. Se sabe que además de la PKA, el cAMP interactúa con conductos iónicos, fosfodiesterasas y GEF (pág. 641).
diferentes en distintas células, incluso cuando se une con el mismo receptor. Por ejemplo, la adrenalina se une con un receptor similar adrenérgico β
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en las células hepáticas, células adiposas y en las de músculo liso del intestino, lo que induce la producción de cAMP en los tres tipos celulares. Sin
embargo, las respuestas son muy distintas: en la célula hepática se degrada glucógeno, en la célula adiposa se degradan triacilgliceroles y las células
de músculo liso se someten a relajación. Se sabe que además de la PKA, el cAMP interactúa con conductos iónicos, fosfodiesterasas y GEF (pág. 641).
Se han descrito más de 100 sustratos de PKA. La mayor parte de ellos realiza funciones separadas, lo cual hace surgir la interrogante de cómo es que la
PKA fosforila los sustratos apropiados en respuesta a un estímulo específico en un tipo celular específico. La respuesta se obtuvo en parte de la
observación de que diferentes células expresan diferentes sustratos de PKA y también en parte del descubrimiento de proteínas fijadoras de PKA o
AKAP, que funcionan como centros de señalización. Las primeras AKAP se descubrieron como proteínas copurificadas con PKA. Desde entonces se
han descubierto al menos 50 AKAP diferentes, algunas de las cuales se muestran en la figura 15.16. Como se indica en esta figura, las AKAP
proporcionan un marco estructural para coordinar interacciones proteínaproteína secuestrando PKA en sitios específicos de la célula. En
consecuencia, la PKA se acumula en estrecha proximidad con uno o más sustratos. Cuando las concentraciones de cAMP aumentan y se activa la PKA,
los sustratos necesarios están a la mano y son los primeros en ser fosforilados. Así, la selección de sustratos es en parte consecuencia de la
localización de PKA en presencia de sustratos específicos. Diferentes células expresan diferentes AKAP, de lo que resulta la localización de PKA cerca
de diferentes sustratos y por tal motivo la fosforilación de diferentes sustratos después de un aumento en la concentración de cAMP. Es interesante
observar que, a diferencia de la mayoría de las proteínas con función similar, las AKAP tienen diversas estructuras, lo cual sugiere que la evolución
dirigió distintos tipos de proteínas a realizar una actividad similar en la señalización celular.
Figura 15.16
Representación esquemática de los complejos de señalización AKAP que operan en diferentes compartimientos subcelulares. La
AKAP en cada uno de estos complejos proteínicos se representa por medio de la barra púrpura. En cada caso, la AKAP forma un andamiaje que une
una molécula de PKA con los sustratos potenciales y otras proteínas implicadas en la vía de señalización, incluidas fosfatasas (triángulos verdes) que
pueden eliminar los grupos fosfatos agregados. Las AKAP mostradas aquí dirigen la PKA a varios compartimientos distintos, incluidos membrana
plasmática, mitocondria, citoesqueleto, centrosoma y núcleo. (Reimpresa con autorización de W. Wong y J. D. Scott, Nature Reviews Mol. Cell Biol. 5:961, 2004; ©
copyright 2004. Nature Reviews Molecular Cell Biology by Nature Publishing Group. Reproducida con autorización de Nature Publishing Group en formato para reutilizar en
libro/libro de texto a través de Copyright Clearance Center.)
pueden eliminar los grupos fosfatos agregados. Las AKAP mostradas aquí dirigen la PKA a varios compartimientos distintos, incluidos membrana
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plasmática, mitocondria, citoesqueleto, centrosoma y núcleo. (Reimpresa con autorización de W. Wong y J. D. Scott, Nature Reviews Mol. Cell Biol. 5:961, 2004; ©
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La función de los GPCR en la percepción sensitiva
La capacidad de los seres humanos para ver, percibir sabores y olores depende en buena medida de los GPCR. Antes se mencionó que la rodopsina,
cuya estructura se mostró en la figura 15.5b, es un GPCR. La rodopsina es la proteína sensible a la luz presente en los bastones de la retina, que son las
células fotorreceptoras que responden a la baja intensidad de luz y proporcionan las imágenes en blanco y negro del ambiente por la noche o en una
habitación oscura. En los conos de la retina existen varios GPCR muy relacionados que suministran la capacidad para la visión a color cuando la luz es
más intensa. La absorción de un solo fotón induce un cambio en la conformación en la molécula de rodopsina, la cual transmite la señal a una
proteína G heterotrimérica (llamada transducina), que a su vez activa al efector unido. En este caso, el efector es la enzima fosfodiesterasa de cGMP,
que hidroliza al nucleótido cGMP, un segundo mensajero con estructura similar al cAMP (fig. 15.13). El cGMP tiene un cometido importante en la
excitación visual en los bastones de la retina. En la oscuridad, son grandes los niveles de cGMP y por ello pueden unirse a los conductos de sodio
regulados por cGMP en la membrana plasmática, de modo que conservan a los conductos con una configuración abierta y ello culmina en una
continua penetración de corriente de iones (“corriente propia de la oscuridad”). La activación de fosfodiesterasa de cGMP da por resultado
concentraciones más bajas de cGMP, lo que ocasiona el cierre de los conductos de sodio. Esta respuesta, inusual en el sentido de que es inducida por
un disminución en la concentración de un segundo mensajero, puede hacer que se generen potenciales de acción a lo largo del nervio óptico.
El sentido del olfato depende de los impulsos nerviosos transmitidos por las neuronas olfatorias desde el epitelio que recubre la parte superior de la
cavidad nasal hasta el bulbo olfatorio, que se localiza en la base del cerebro. Las puntas distales de estas neuronas, que se encuentran en el epitelio
nasal, contienen receptores olfatorios, que son GPCR capaces de unirse con varias sustancias que ingresan a la nariz. Los receptores olfatorios de los
mamíferos fueron identificados por primera vez en 1991 por Linda Buck y Richard Axel de la Columbia University. Se estima que los seres humanos
expresan apenas 400 receptores olfatorios diferentes que, en conjunto, pueden combinarse con una gran variedad de estructuras químicas distintas
(odorantes).1
Cada neurona olfatoria expresa sólo un alelo de uno de los cientos de receptores olfatorios diferentes codificados en el genoma y, por consiguiente,
sólo es capaz de reaccionar a una o unas cuantas sustancias relacionadas. Como resultado, la activación de distintas neuronas que contienen diversos
receptores olfatorios proporciona la percepción de diversos aromas. Esto no significa que una sola sustancia no interactúe con más de un receptor
olfatorio, sino más bien que la combinación específica de receptores activados por ese compuesto pueda intervenir de manera decisiva para la
génesis de un “olor” particular. Las mutaciones en un gen específico que codifica un receptor oloroso particular pueden hacer que la persona sea
incapaz de detectar el olor de una sustancia química precisa en el entorno, que percibirían otros miembros de la población. Los receptores olorosos,
activados por ligandos unidos envían señales a través de proteínas G heterotriméricas hasta la adenilil ciclasa y ello culmina en la síntesis de cAMP y la
abertura de un conducto catiónico regulado por cAMP. La respuesta anterior permite que se generen potenciales de acción transmitidos al encéfalo.
La percepción del sabor por parte de los humanos es mucho menos discriminativa que la del olfato. Cada célula receptora del gusto en la lengua
transmite sólo una de cinco características básicas que son: salado, agrio, dulce, amargo o umami (término japonés que denota “gustoso”). Las
células receptoras del gusto que inducen el sabor de umami reaccionan a los aminoácidos, ácidos aspártico y glutámico y a nucleótidos purínicos y
generan una percepción de que un alimento es “sabroso”; ésta es la explicación de la adición frecuente de glutamato monosódico y guanilato disódico
a alimentos preparados para intensificar su sabor. El sabor umami agradable, según se piensa, es producto de la evolución como mecanismo para
impulsar a los mamíferos a buscar alimentos con abundantes proteínas. La percepción de que un alimento o bebida es salado o agrio es inducida
directamente por iones sódicos o protones en el alimento. Estos iones pasan a través de la membrana plasmática de células receptoras, por medio de
los conductos de sodio o hidrógeno, respectivamente lo cual culmina en una despolarización de la membrana plasmática de tales células (pág. 166).
abertura de un conducto catiónico regulado por cAMP. La respuesta anterior permite que se generen potenciales de acción transmitidos al encéfalo.
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La percepción del sabor por parte de los humanos es mucho menos discriminativa que la del olfato. Cada célula receptora del gusto en la lengua
transmite sólo una de cinco características básicas que son: salado, agrio, dulce, amargo o umami (término japonés que denota “gustoso”). Las
células receptoras del gusto que inducen el sabor de umami reaccionan a los aminoácidos, ácidos aspártico y glutámico y a nucleótidos purínicos y
generan una percepción de que un alimento es “sabroso”; ésta es la explicación de la adición frecuente de glutamato monosódico y guanilato disódico
a alimentos preparados para intensificar su sabor. El sabor umami agradable, según se piensa, es producto de la evolución como mecanismo para
impulsar a los mamíferos a buscar alimentos con abundantes proteínas. La percepción de que un alimento o bebida es salado o agrio es inducida
directamente por iones sódicos o protones en el alimento. Estos iones pasan a través de la membrana plasmática de células receptoras, por medio de
los conductos de sodio o hidrógeno, respectivamente lo cual culmina en una despolarización de la membrana plasmática de tales células (pág. 166).
En cambio, la percepción de que el alimento es amargo, dulce o sabroso, depende de la interacción de compuestos de GPCR en la superficie de la
célula receptora. Los humanos codifican una familia de unos 30 receptores del sabor amargo llamados T2R acoplados a la misma proteína G
heterotrimérica. En forma de grupo, tales receptores gustativos se unen a muy diversos compuestos como serían alcaloides o cianuros vegetales, que
inducen un sabor amargo en la boca. En su mayor parte, las sustancias que desencadenan tal percepción son tóxicas, e inducen una respuesta
protectora desagradable que provoca la expulsión de la sustancia, desde la boca. A diferencia de las células olfatorias que contienen una sola proteína
receptora, una sola célula de yema gustativa que induce una sensación amarga contiene diversos receptores T2R que responden a sustancias nocivas.
Como consecuencia, las sustancias heterogéneas desencadenan el mismo sabor básico que indica que simplemente el alimento que se tiene en la
boca es amargo y desagradable. A diferencia de ello, el alimento que genera un sabor dulce posiblemente es el que contiene carbohidratos con
abundantes calorías. Los humanos poseen sólo un receptor de alta afinidad del sabor dulce (el heterodímero T1R2T1R3) y reacciona a los azúcares, a
algunos péptidos dulces y proteínas (como la monelina) y edulcorantes artificiales. Los receptores de umami consisten en un heterodímero TR1TR3.
Por fortuna, cuando se mastica, el alimento libera sustancias odoríferas que se desplazan por la faringe hasta las células receptoras olfatorias de la
mucosa nasal, lo que posibilita que el cerebro diferencie mucho más en la comida consumida que en los mensajes relativamente simples que
suministran los receptores gustativos. Esta información combinada de las neuronas olfatorias y gustativas es la que proporciona el rico sentido del
gusto. La importancia de las neuronas olfatorias en la percepción del gusto se torna más evidente cuando un resfriado impide reconocer parte del
sabor de los alimentos.
REVISIÓN
1. ¿Cuál es la participación de las proteínas G en una vía de señalización?
2. Describa el experimento de Sutherland que condujo al concepto del segundo mensajero.
3. ¿Qué significa el término amplificación respecto de la transducción de señales?, ¿cómo es que el uso de una cascada de reacciones provoca
amplificación de una señal?, ¿cómo incrementa esto las posibilidades de regulación metabólica?
4. ¿De qué manera el mismo primer mensajero, como la adrenalina, puede inducir diferentes reacciones en distintas células blanco y cómo el
mismo segundo mensajero, como el cAMP, también es capaz de suscitar diferentes respuestas en distintas células blanco? Por último ¿de qué
forma distintos estímulos pueden iniciar la misma respuesta, como la degradación del glucógeno?
5. Describa los pasos que llevan de la síntesis de cAMP en la superficie interna de la membrana plasmática de una célula hepática a la liberación de
glucosa hacia el torrente sanguíneo. ¿Cómo controlan el proceso las GRK y la arrestina y cómo las fosfatasas de proteína y la fosfodiesterasa de
cAMP?
6. Describa los pasos entre la unión de un ligando como el glucagón a un receptor con siete dominios transmembrana y la activación de un efector
como la adenilil ciclasa. ¿Cómo se atenúa esta respuesta en condiciones normales?
7. ¿Cuál es el mecanismo de formación del segundo mensajero IP3?, ¿cuál es la relación entre la formación de IP3 y el aumento de la [Ca2+]
intracelular?
8. Describa la relación entre el fosfatidilinositol, diacilglicerol, iones de calcio y proteína cinasa C. ¿De qué manera los ésteres de forbol interfieren
con las vías de señalización que incluyen diacilglicerol?
1 El genoma humano contiene unos 1 000 genes que codifican receptores olfatorios, pero casi todos se hallan en la forma de seudogenes no
funcionales (pág. 408). Los ratones, que dependen más que los seres humanos de su sentido del olfato, tienen más de 1 000 de estos genes en su
genoma, pero el 95% de ellos codifica receptores funcionales.
15.4 Fosforilación de proteína tirosina como mecanismo para la transducción de señal
Las proteínas tirosinas cinasas son enzimas que fosforilan residuos específicos de tirosina en sustratos proteínicos. La fosforilación de proteína
tirosina es un mecanismo para la transducción de señales que apareció con la evolución de los organismos multicelulares. En el genoma humano se
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1 El genoma humano contiene unos 1 000 genes que codifican receptores olfatorios, pero casi todos se hallan en la forma de seudogenes no
funcionales (pág. 408). Los ratones, que dependen más que los seres humanos de su sentido del olfato, tienen más de 1 000 de estos genes en su
genoma, pero el 95% de ellos codifica receptores funcionales.
15.4 Fosforilación de proteína tirosina como mecanismo para la transducción de señal
Las proteínas tirosinas cinasas son enzimas que fosforilan residuos específicos de tirosina en sustratos proteínicos. La fosforilación de proteína
tirosina es un mecanismo para la transducción de señales que apareció con la evolución de los organismos multicelulares. En el genoma humano se
codifican más de 90 proteínas tirosinas cinasas diferentes que participan en la regulación del crecimiento, división, diferenciación, supervivencia,
unión con la matriz extracelular y migración de las células. La expresión de proteínas tirosinas cinasas mutantes que no puede regularse y se
mantienen en actividad constante puede causar división celular descontrolada y cáncer. Por ejemplo, un tipo de leucemia ocurre en las células que
contienen una versión no regulada de las proteínas tirosinas cinasas ABL.
Las proteínas tirosinas cinasas pueden dividirse en dos grupos: proteínas tirosinas cinasas receptoras (RTK), que son proteínas integrales de
membrana que contienen una sola hélice transmembrana y un dominio extracelular para unión con ligando, y proteínas tirosinas cinasas
citoplásmicas. El genoma humano codifica casi 60 RTK y 32 TK no receptoras. Stanley Cohen, de la Vanderbilt University, identificó en 1978 el primer
RTK por estudiar, que fue EGFR. En la página 696 se expone el descubrimiento del primer TK sin función receptora. Los RTK son activados
directamente por factores extracelulares de crecimiento y diferenciación, como el factor de crecimiento epidérmico (EGF, epidermal growth factor) y el
factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, plateletderived growth factor) o por reguladores metabólicos como la insulina. Las proteínas
tirosinas cinasas sin función receptora son reguladas de manera indirecta por señales extracelulares y controlan procesos tan heterogéneos como la
respuesta inmunitaria, la adherencia celular y la migración neuronal. Esta sección del capítulo expone las transducciones de señales por los RTK.
Dimerización de receptores
Al considerar la mecánica de la transducción de señales surge un dilema obvio: ¿en qué forma es traducida la presencia de un factor de crecimiento
por fuera de la célula, en cambios bioquímicos en el interior de la misma? Los biólogos estructuralistas no han resuelto la estructura tridimensional
del RTK completo, pero se acepta ampliamente con base en otras técnicas, que la unión a ligandos causa la dimerización de los dominios
extracelulares de unión a ligandos, de un par de receptores. Se han identificado dos mecanismos de la dimerización de receptores: la dimerización
mediada por ligandos y la mediada por receptores (fig. 15.17). Las investigaciones iniciales sugirieron que los ligandos de RTK contienen dos sitios de
unión con receptores; ello permitió que se produjera una molécula única del factor de crecimiento o de diferenciación que se ligara a dos receptores
en forma simultánea de modo que se produjera la dimerización del factor mediada por ligando (fig. 15.17a). La vigencia de dicho modelo recibió el
apoyo de la observación de que los factores de crecimiento y diferenciación como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) o el factor1
estimulante de colonias (CSF1¸colonystimulating factor1) estén compuestos de dos subunidades similares o idénticas unidas por enlaces de
disulfuro, en la que cada subunidad contiene un sitio de unión con el receptor. Sin embargo, se observó que no todos los factores de crecimiento
cumplían con dicho modelo; algunos de ellos (como EGF o TGFα) contienen un solo sitio de unión con receptores. Los datos de investigaciones
estructurales apoyan un segundo mecanismo (fig. 15.17b), en el cual la unión a ligando induce un cambio de conformación en el dominio extracelular
de un receptor con lo que se forma o queda al descubierto una “frontera” o interfase de dimerización del receptor. Con este mecanismo los ligandos
actúan como reguladores alostéricos que “activan” la capacidad de sus receptores para formar dímeros. Un corto número de RTK que incluyen los
receptores de insulina y de IGF1 existen en la forma de dímeros inactivos en el caso de no haber ligandos (fig. 15.24). En el caso de muchas de las RTK,
la dimerización del receptor culmina en la yuxtaposición de dos dominios de proteína tirosina cinasa en el lado citoplásmico de la membrana
plasmática. La aproximación de los dos dominios de cinasa muy cercana permite la transautofosforilación en que la actividad de la proteína cinasa de
un receptor del dímero fosforila residuos tirosínicos en el dominio citoplásmico del otro receptor del dímero, y viceversa (fig. 15.17a,b).
Figura 15.17
Pasos en la activación de una proteína tirosina cinasa receptora (RTK). (a) Dimerización mediada por ligando. En el estado no activado, los
receptores se encuentran en la membrana como monómeros. La unión de un ligando bivalente induce la dimerización directa del receptor y la
inducción de su actividad cinasa, lo que hace que agregue grupos fosfato al dominio citoplásmico de la otra subunidad receptora. Los residuos recién
formados de fosfotirosina del receptor, sirven como sitios de unión para las proteínas blanco que contienen dominios SH2 o PTB. Las proteínas
blanco, se activan como resultado de su interacción con el receptor. (b) Dimerización mediada por el receptor. La secuencia de fenómenos es similar a
la de la parte a, excepto porque la molécula de ligando es monovalente y, por consiguiente, una molécula de ligando se une con cada uno de los
monómeros inactivos. La unión de cada ligando induce un cambio de conformación en el receptor que crea una interfase de dimerización (flechas
rojas). Los monómeros unidos con el ligando interactúan mediante esta interfase para convertirse en un dímero activo. (Basada en un dibujo de J.
Schlessinger y A. Ullrich, Neuron 9:384, 1992; con autorización de Cell Press. Neuron by Cell Press. Reproducida con autorización de Cell Press en el formato “Reutilizar en
libro/libro de texto” vía Copyright Clearance Center.)
formados de fosfotirosina del receptor, sirven como sitios de unión para las proteínas blanco que contienen dominios SH2 o PTB. Las proteínas
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blanco, se activan como resultado de su interacción con el receptor. (b) Dimerización mediada por el receptor. La secuencia de fenómenos es similar a
la de la parte a, excepto porque la molécula de ligando es monovalente y, por consiguiente, una molécula de ligando se une con cada uno de los
monómeros inactivos. La unión de cada ligando induce un cambio de conformación en el receptor que crea una interfase de dimerización (flechas
rojas). Los monómeros unidos con el ligando interactúan mediante esta interfase para convertirse en un dímero activo. (Basada en un dibujo de J.
Schlessinger y A. Ullrich, Neuron 9:384, 1992; con autorización de Cell Press. Neuron by Cell Press. Reproducida con autorización de Cell Press en el formato “Reutilizar en
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Activación de la proteína cinasa
Los sitios de autofosforilación tienen una función doble: regulan la actividad de cinasa y funcionan como sitios de unión para las moléculas de
señalización citoplásmica. La actividad de cinasa casi siempre se regula mediante autofosforilación, en los residuos de tirosina presentes en el asa de
activación del dominio de cinasa. Cuando el asa de activación no está fosforilada, se obstruye el sitio para unión con el sustrato, lo que impide la
entrada de ATP. Después de su fosforilación, el asa de activación se estabiliza en una posición alejada del sitio de unión con el sustrato, lo que
produce la activación del dominio cinasa. Una vez que se activa el dominio cinasa, las subunidades receptoras se fosforilan una a la otra en los
residuos de tirosina presentes en las regiones adyacentes al dominio cinasa. Estos sitios de autofosforilación son los que actúan como sitios de unión
para las proteínas de señalización celular.
Interacciones proteínaproteína dependientes de la fosfotirosina
Las vías de señalización consisten en una cadena de proteínas de señalización que interactúan una con la otra en una secuencia (fig. 15.3). Las
proteínas de señalización son capaces de relacionarse con los receptores de proteínas tirosinas cinasas activados porque contienen dominios que se
unen de manera específica con residuos de tirosina fosforilados (como en la fig. 15.17). Hasta ahora se han identificado dos de estos dominios: el
dominio Srchomología 2 (SH2) y el dominio de unión con fosfotirosina (PTB). Al principio, los dominios SH2 se identificaron como parte de las
proteínas tirosinas cinasas codificadas por genomas de virus causantes de tumores (oncógenos). Se integran con alrededor de 100 aminoácidos y
poseen un saco de unión conservado en el que se adapta el residuo de tirosina fosforilado (fig. 15.18). En el genoma humano se codifican más de 110
dominios SH2. Éstos median una gran cantidad de interacciones proteínaproteína, que son dependientes de la fosforilación. Tales interacciones
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Interacciones proteínaproteína dependientes de la fosfotirosina
Las vías de señalización consisten en una cadena de proteínas de señalización que interactúan una con la otra en una secuencia (fig. 15.3). Las
proteínas de señalización son capaces de relacionarse con los receptores de proteínas tirosinas cinasas activados porque contienen dominios que se
unen de manera específica con residuos de tirosina fosforilados (como en la fig. 15.17). Hasta ahora se han identificado dos de estos dominios: el
dominio Srchomología 2 (SH2) y el dominio de unión con fosfotirosina (PTB). Al principio, los dominios SH2 se identificaron como parte de las
proteínas tirosinas cinasas codificadas por genomas de virus causantes de tumores (oncógenos). Se integran con alrededor de 100 aminoácidos y
poseen un saco de unión conservado en el que se adapta el residuo de tirosina fosforilado (fig. 15.18). En el genoma humano se codifican más de 110
dominios SH2. Éstos median una gran cantidad de interacciones proteínaproteína, que son dependientes de la fosforilación. Tales interacciones
ocurren después de la fosforilación de residuos de tirosina específicos. La especificidad de las interacciones depende de la secuencia de aminoácidos
adyacente inmediata a los residuos de tirosina fosforilados. Por ejemplo, el dominio SH2 de proteínas tirosinas cinasas Src reconoce pTyrGluGluIle,
mientras que los dominios SH2 de la cinasa PI 3 se unen a pTyrMetXMet (donde X puede ser cualquier residuo). Es interesante señalar que el genoma
de las levaduras con gemación codifica sólo una proteína con dominio SH2, lo que se relaciona con la falta general de actividad de señalización de
proteínas tirosinas cinasas en estas eucariotas unicelulares inferiores.
Figura 15.18
Interacción entre un dominio SH2 de una proteína y un péptido que contiene un residuo de fosfotirosina. El dominio SH2 de la proteína
se muestra en una vista cortada con la superficie accesible representada por puntos rojos y la columna del polipéptido como un listón púrpura. El
heptapéptido que contiene fosfotirosina (ProAsnpTyrGluGluIlePro) se muestra como un modelo que llena el espacio, cuyas cadenas laterales se
colorearon de verde y la columna de amarillo. El grupo fosfato se muestra en azul claro. Se advierte que el residuo de tirosina fosforilado y el residuo
de isoleucina (+3) se proyectan en sacos sobre la superficie del dominio SH2, generando una estrecha interacción, pero sólo cuando el residuo de
tirosina clave se fosforila. (Tomada de Gabriel Waksman et al., por cortesía de John Kuriyan. Cell 72:783, 1993; reimpresa con autorización de Elsevier.)
Los dominios PTB se descubrieron hace menos tiempo. Pueden unirse con residuos de tirosina fosforilada que casi siempre se encuentran como
parte de un motivo asparaginaprolinaXtirosina (AsnProXTyr). Sin embargo, el asunto es más complicado porque algunos dominios PTB parecen
unirse de manera específica con un motivo AsnProXTyr no fosforilado, mientras que otros se unen de manera específica con el motivo fosforilado.
Los dominios PTB no están bien conservados y distintos dominios PTB poseen diferentes residuos que interactúan con sus ligandos.
Activación de las vías de señalización corriente abajo
Ya se explicó que las proteínas tirosinas cinasas receptoras (RTK) se fosforilan a sí mismas en uno o más residuos de tirosina. En el citoplasma existen
diversas proteínas de señalización con dominios SH2 o PTB. Por lo tanto, la activación del receptor conduce a la formación de complejos de
señalización, en los que las proteínas de señalización que contienen SH2 o PTB se unen con sitios de autofosforilación específicos presentes en el
receptor (como en la fig. 15.17). Se pueden distinguir varios grupos de proteínas de señalización que interactúan con RTK activadas, incluidas
proteínas adaptadoras, proteínas de acoplamiento, factores de transcripción y enzimas (fig. 15.19).
Las proteínas adaptadoras funcionan como vínculos que permiten a dos o más proteínas de señalización unirse como parte de un complejo de
señalización (fig. 15.19a). Las proteínas adaptadoras contienen un dominio SH2 y uno o más dominios adicionales de interacción proteína
proteína. Por ejemplo, la proteína adaptadora Grb2 muestra un dominio SH2 y dos SH3 (Srchomología 3) (fig. 15.20). Como se muestra en la
página 62, los dominios SH3 se unen a motivos con secuencias ricas en prolina. Los dominios SH3 de Grb2 se unen de manera constitutiva con
otras proteínas como Sos y Gab. El dominio SH2 se une con los residuos fosforilados de tirosina dentro de un motivo TyrXAsn. Por consiguiente,
la fosforilación de tirosina del motivo TyrXAsn de una RTK produce la translocación de Grb2Sos o Grb2Gab del citosol a un receptor, el cual se
encuentra en la membrana plasmática (fig. 15.19a).
receptor (como en la fig. 15.17). Se pueden distinguir varios grupos de proteínas de señalización que interactúan con RTK activadas, incluidas
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proteínas adaptadoras, proteínas de acoplamiento, factores de transcripción y enzimas (fig. 15.19).
Las proteínas adaptadoras funcionan como vínculos que permiten a dos o más proteínas de señalización unirse como parte de un complejo de
señalización (fig. 15.19a). Las proteínas adaptadoras contienen un dominio SH2 y uno o más dominios adicionales de interacción proteína
proteína. Por ejemplo, la proteína adaptadora Grb2 muestra un dominio SH2 y dos SH3 (Srchomología 3) (fig. 15.20). Como se muestra en la
página 62, los dominios SH3 se unen a motivos con secuencias ricas en prolina. Los dominios SH3 de Grb2 se unen de manera constitutiva con
otras proteínas como Sos y Gab. El dominio SH2 se une con los residuos fosforilados de tirosina dentro de un motivo TyrXAsn. Por consiguiente,
la fosforilación de tirosina del motivo TyrXAsn de una RTK produce la translocación de Grb2Sos o Grb2Gab del citosol a un receptor, el cual se
encuentra en la membrana plasmática (fig. 15.19a).
Las proteínas de acoplamiento (docking proteins), como las IRS, aportan ciertos receptores con sitios adicionales para fosforilación de tirosina
(fig. 15.19b). Las proteínas de acoplamiento contienen un dominio PTB o un dominio SH2 y varios sitios para fosforilación de tirosina. La unión de
un ligando extracelular con un receptor conduce a la autofosforilación del receptor, lo cual proporciona un sitio para la unión del dominio PTB o
SH2 de la proteína de acoplamiento. Una vez unidos, el receptor fosforila los residuos de tirosina presentes en la proteína de acoplamiento. Estos
sitios de fosforilación actúan luego como sitios de unión para moléculas adicionales de señalización. Las proteínas de acoplamiento suministran
versatilidad al proceso de señalización porque la capacidad que tiene el receptor para activar las moléculas de señalización puede variar con tales
proteínas que se expresen en una célula particular.
En el capítulo 12 se explican con detalle los factores de transcripción; aquellos que pertenecen a la familia STAT tienen una participación
importante en la función del sistema inmunitario. Las proteínas STAT poseen un dominio SH2 junto con un sitio de fosforilación de tirosina que
actúa como sitio de unión para el dominio SH2 de otra molécula STAT (fig. 15.19c). La fosforilación de tirosina de los sitios de unión SH2 de STAT
situados dentro de un receptor dimerizado conduce al reclutamiento de proteínas STAT (fig. 15.19c). Cuando se relacionan con el complejo
receptor, los residuos de tirosina de estas proteínas STAT se fosforilan. Como resultado de la interacción entre el residuo de tirosina fosforilado
en una proteína STAT y el dominio SH2 de una segunda proteína STAT, y viceversa, estos factores de transcripción forman dímeros. Los dímeros,
mas no los monómeros, se desplazan al núcleo, donde estimulan la transcripción de genes específicos participantes en una respuesta
inmunitaria. En la sección 17.4 se expone la participación de STAT en el envío de señales de una respuesta inmunitaria.
Las enzimas de señalización incluyen proteínas cinasas, proteínas fosfatasas, cinasas de lípidos, fosfolipasas y proteínas activadoras de GTPasa.
Cuando estas enzimas están equipadas con dominios SH2, se relacionan con RTK activadas y se activan en forma directa o indirecta como efecto
de esta relación (fig. 15.19d). Se han identificado tres mecanismos generales por los cuales se activan estas enzimas después de su vinculación
con un receptor. Las enzimas pueden activarse tan sólo como resultado de la translocación a la membrana, lo que las aproxima mucho a sus
sustratos. Las enzimas también pueden activarse mediante un mecanismo alostérico (pág. 115), en el que la unión con una fosfotirosina produce
un cambio en la conformación en el dominio SH2, que a su vez ocasiona un cambio en la conformación del dominio catalítico, lo que deriva en un
cambio de la actividad catalítica. Por último, las enzimas pueden regularse directamente por fosforilación. Como se describe más adelante, las
proteínas de señalización que se relacionan con RTK activadas inician cascadas de fenómenos que inducen los cambios bioquímicos necesarios
para responder a la presencia de moléculas mensajeras extracelulares.
Figura 15.19
Diversas proteínas de señalización. Las células contienen muchas proteínas con dominios SH2 o PTB que se unen con residuos de tirosina
fosforilada. (a) Las proteínas adaptadoras, como la Grb2, funcionan como un vínculo con otras proteínas. Como se muestra aquí, Grb2 puede servir
como vínculo entre un factor de crecimiento RTK activado y Sos, un activador de una proteína corriente abajo llamada Ras. La función de Ras se
describe más adelante. (b) la proteína de acoplamiento IRS contiene un dominio PTB que le permite unirse con el receptor activado. Una vez unidos, el
receptor fosforila a los residuos de tirosina en la proteína de acoplamiento. Estos residuos fosforilados funcionan como sitios de unión para otras
proteínas de señalización. (c) Ciertos factores de transcripción se unen con las RTK activadas, un fenómeno que conduce a la fosforilación y activación
del factor de transcripción y su traslado al núcleo. Los miembros de la familia STAT de factores de transcripción se activan de esta manera. (d) una
gran variedad de enzimas de señalización se activa después de unirse con una RTK activada. En el caso mostrado aquí, una fosfolipasa (PLCgamma),
una lipasa (PI3K) y una proteína tirosina fosfatasa (Shp2) se unieron con sitios de fosfotirosina en el receptor.
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Figura 15.20
Estructura terciaria de una proteína adaptadora, Grb2. Grb2 se forma con tres partes: dos dominios SH3 y uno SH2. Los dominios SH2 se unen
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Figura 15.20
Estructura terciaria de una proteína adaptadora, Grb2. Grb2 se forma con tres partes: dos dominios SH3 y uno SH2. Los dominios SH2 se unen
con una proteína (p. ej., el receptor EGF activado) que contiene un motivo particular que incluye un residuo de fosfotirosina. Los dominios SH3 se une
con una proteína (p. ej., Sos) que posee un motivo particular rico en residuos de prolina. Se han identificado docenas de proteínas que tienen estos
dominios. Las interacciones que implican dominios SH3 y SH2 se muestran en las figuras 240 y 1518, respectivamente. Otras proteínas adaptadoras
incluyen Nck, Shc y Crk. (Reimpresa con autorización de Sébastien Maignan et al. Science 268:291, 1995; © 1995 American Association for the Advancement of Science.
Cortesía de Arnaud Ducruix.)
Terminación de la respuesta
La transducción de las señales por parte de las RTK casi siempre se termina con la interiorización del receptor. Aún se investiga el mecanismo exacto
que causa dicha interiorización. Existe un mecanismo que implica la participación de una proteína de unión a receptores llamada Cb1. Cuando las RTK
se activan por la unión a ligandos, autofosforilan los residuos de tirosina, los cuales pueden actuar como sitio de unión para Cb1, que tiene un
dominio SH2. Luego, la Cb1 se relaciona con el receptor y lleva una enzima capaz de unir una molécula de ubicuitina con éste. La ubicuitina es una
proteína pequeña que se une de manera covalente con otras proteínas, con lo que las marca para la interiorización (pág. 312) o degradación (pág.
542). La unión del complejo Cb1 con los receptores activados va seguida por la unión del receptor a la ubicuitina, la interiorización del receptor. Así
como ocurre con GPCR (fig. 15.7), las RTK internalizadas pueden seguir varias rutas; pueden ser degradados dentro de los lisosomas; devueltos a la
membrana plasmática o tornarse parte de complejos señalizadores endosómicos y participar en la generación o recepción de señales intracelulares
de manera continua.
Una vez que se han explicado algunos de los mecanismos generales mediante los cuales las RTK pueden activar las vías de señalización, es posible
revisar con más detalle un par de vías importantes de las RTK que se activan corriente abajo. Primero se describe la vía cinasa de RasMAP, que tal vez
sea la cascada de señalización mejor caracterizada que se inicia con las proteínas tirosinas cinasas activadas. Se describe una cascada distinta en
relación con el receptor para insulina.
La vía de cinasa de RasMAP
como ocurre con GPCR (fig. 15.7), las RTK internalizadas pueden seguir varias rutas; pueden ser degradados dentro de los lisosomas; devueltos a la
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membrana plasmática o tornarse parte de complejos señalizadores endosómicos y participar en la generación o recepción de señales intracelulares
de manera continua.
Una vez que se han explicado algunos de los mecanismos generales mediante los cuales las RTK pueden activar las vías de señalización, es posible
revisar con más detalle un par de vías importantes de las RTK que se activan corriente abajo. Primero se describe la vía cinasa de RasMAP, que tal vez
sea la cascada de señalización mejor caracterizada que se inicia con las proteínas tirosinas cinasas activadas. Se describe una cascada distinta en
relación con el receptor para insulina.
La vía de cinasa de RasMAP
Los retrovirus son virus pequeños que portan su información genética en forma de RNA. Algunos de estos virus contienen genes, llamados oncogenes,
que les permiten transformar células normales en células tumorales. Al principio, Ras se describió como el producto de un oncogén retroviral y sólo
hasta después se determinó que proviene del mamífero hospedador. Luego se descubrió que cerca de 30% de todos los cánceres humanos contienen
versiones mutantes de los genes RAS. En este momento es importante señalar que las proteínas Ras son parte de una superfamilia de más de 150
pequeñas proteínas G (monoméricas), incluidas las Rabs (pág. 302), Sar1 (pág. 296) y Ran (pág. 492). Tales proteínas intervienen en la regulación de
numerosos procesos, como división celular, diferenciación, expresión génica, organización del citoesqueleto, tráfico de vesículas y transporte
nucleocitoplásmico. Los principios expuestos en relación con la Ras se aplican a muchos miembros de la superfamilia de proteínas G pequeñas.
Ras es una pequeña GTPasa que se mantiene en la superficie interna de la membrana plasmática por un grupo lipídico unido por enlaces covalentes
que se incrusta en la hoja interna de la bicapa (fig. 15.19a). La función de Ras es similar a las proteínas G heterotriméricas que se describieron antes y,
como estas proteínas, Ras también actúa como un temporizador molecular. Sin embargo, a diferencia de las proteínas G heterotriméricas, Ras
consiste en una sola subunidad pequeña. Las proteínas Ras se encuentran en dos formas distintas: una forma activa unida con GTP y una forma
inactiva unida con GDP (fig. 15.21a). RasGTP se une y activa proteínas de señalización corriente abajo. Ras se desactiva por la hidrólisis de su GTP
unido a GDP. Las mutaciones en el gen RAS humano que derivan en la formación de tumores previenen que la proteína hidrolice al GTP de nueva
cuenta en GDP. Como resultado, la versión mutante de Ras permanece en la posición “encendida” y envía un mensaje continuo por la vía de
señalización, lo que mantiene a la célula en su modo proliferativo.
Figura 15.21
Estructura de una proteína G y el ciclo de la proteína G. (a) Comparación de la estructura terciaria del estado activo unido con GTP (rojo) y el
estado inactivo unido con GDP (verde) de la pequeña proteína G Ras. Se muestra un nucleótido de guanina unido en la forma de esferas y cilindros.
Las diferencias de la conformación ocurren en dos regiones flexibles de la molécula que se conocen como interruptores I y II. La diferencia de la
conformación mostrada aquí afecta la capacidad de la molécula para unirse con otras proteínas. (b) Ciclo de la proteína G. Las proteínas G se hallan en
su estado inactivo cuando se les une una molécula de GDP. Si la proteína G inactiva interactúa con un inhibidor de disociación de nucleótido de
guanina (GDI), se inhibe la liberación de GDP y la proteína permanece en el estado inactivo (paso 1a). Si la proteína G inactiva interactúa con un factor
de intercambio de nucleótido de guanina (GEF, paso 1b), la proteína G intercambia su GDP por un GTP (paso 2), lo cual activa la proteína G para que
pueda unirse con una proteína blanco corriente abajo (paso 3). La unión con la proteína G unida con GTP activa a la proteína blanco, la cual casi
siempre es una enzima, como una proteína cinasa o una proteína fosfatasa. Esto tiene el efecto de transmitir la señal más allá sobre la vía de
señalización. Las proteínas G poseen una actividad intrínseca de GTPasa débil, que se estimula con la interacción con una proteína activadora de
GTPasa (GAP) (paso 4). El grado de estimulación de la GTPasa por una GAP determina el tiempo que permanece activa una proteína G. Por
consiguiente, la GAP sirve como un tipo de reloj que regula la duración de la respuesta (paso 5). Una vez que se hidroliza el GTP, el complejo se disocia
y la proteína G inactiva está lista para iniciar un nuevo ciclo (paso 6). (a: tomada de Steven J. Gamblin y Stephen J. Smerdon, Struct 7:R200, 1999. Reimpresa con
autorización de Elsevier.)
El ciclo de las proteínas G monoméricas, como Ras, entre sus estados activo e inactivo, se favorece por proteínas accesorias que se unen con la
proteína G y regulan su actividad (fig. 15.21b). Estas proteínas accesorias incluyen las siguientes:
1. Proteínas activadoras de GTPasa (G A P) . La mayor parte de los monómeros de proteínas G tienen cierta capacidad para hidrolizar un GTP
unido, pero su capacidad se acelera de forma notoria con la interacción con GAP específicas. Como estimulan la hidrólisis del GTP unido, que
desactiva la proteína G, las GAP reducen mucho la duración de una reacción mediada por proteína G. Las mutaciones en uno de los genes RasGAP
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El ciclo de las proteínas G monoméricas, como Ras, entre sus estados activo e inactivo, se favorece por proteínas accesorias que se unen con la
proteína G y regulan su actividad (fig. 15.21b). Estas proteínas accesorias incluyen las siguientes:
1. Proteínas activadoras de GTPasa (G A P) . La mayor parte de los monómeros de proteínas G tienen cierta capacidad para hidrolizar un GTP

unido, pero su capacidad se acelera de forma notoria con la interacción con GAP específicas. Como estimulan la hidrólisis del GTP unido, que
desactiva la proteína G, las GAP reducen mucho la duración de una reacción mediada por proteína G. Las mutaciones en uno de los genes RasGAP
(NF1) causan neurofibromatosis 1, una enfermedad en la que los pacientes desarrollan grandes cantidades de tumores benignos (neurofibromas)
a lo largo de las vainas que recubren los troncos nerviosos.
2. Factores de intercambio de nucleótido de guanina (GEF) . Una proteína G inactiva se convierte en su forma activa cuando el GDP unido se

sustituye por GTP. Los GEF son proteínas que se unen con su proteína G monomérica inactiva y estimulan la disociación del GDP unido. Una vez
que se libera el GDP, la proteína G se une pronto con un GTP, que se encuentra en concentraciones relativamente elevadas en la célula, lo que
activa a la proteína G.
3. Inhibidores de disociación del nucleótido de guanina (GDI) . Las GDI son proteínas que inhiben la liberación de un GDP unido de una

proteína G monomérica, lo que mantiene a la proteína en su estado inactivo unido con GDP.
La actividad y localización de estas proteínas accesorias está regulada de manera estricta por otras proteínas, lo que regula el estado de la proteína G.
El RasGTP puede interactuar en forma directa con varios blancos corriente abajo. Aquí se analiza Ras como un componente de la cascada de la
cinasa de MAPRas, que se activa en respuesta a una amplia variedad de señales extracelulares y tiene una función central en la regulación de
actividades vitales como la proliferación y la diferenciación celulares. La vía transmite señales extracelulares de la membrana plasmática a través del
citoplasma y hacia el núcleo. La figura 15.22 muestra una representación general de la vía. Esta vía se activa cuando un factor de crecimiento, como
EGF o PDGF, se une con el dominio extracelular de su RTK. Muchas RTK activadas tienen residuos de tirosina fosforilados que actúan como sitios de
acoplamiento para la proteína adaptadora Grb2. A su vez, Grb2 se une con Sos, que es un factor de intercambio de nucleótido de guanina (un GEF)
para Ras. La creación de un sitio de unión para Grb2 en un receptor activado promueve el traslado de Grb2Sos del citoplasma a la superficie
citoplásmica de la membrana plasmática, muy cerca de Ras (como en la figura 15.19a).
Figura 15.22
Los pasos de una cascada de cinasa de MAP generalizada. La unión de un factor de crecimiento con su receptor (paso 1) conduce a la
autofosforilación de residuos de tirosina del receptor (paso 2) y el reclutamiento subsiguiente de proteínas Grb2Sos (paso 3). Este complejo provoca
el intercambio GTPGDP de Ras (paso 4), la cual recluta a la proteína Raf a la membrana, donde se fosforila y luego se activa (paso 5). En la vía mostrada
en esta figura, Raf se fosforila y activa a otra cinasa llamada MEK (paso 6), la que a su vez se fosforila y activa a otra cinasa más llamada ERK (paso 7).
Este esquema de fosforilación en tres pasos mostrado en los pasos 5 a 7 es característico de todas las cascadas de cinasas de MAP. Por su actividad de
cinasa en secuencia, Raf se conoce como una MAPKKK (cinasa de cinasa de cinasa de MAP), MEK es una MAPKK (cinasa de cinasa de MAP) y ERK como
una cinasa MAP. Las MAPKK son cinasas de doble especificidad, término que denota que pueden fosforilar residuos de tirosina, serina y treonina.
Todas las MAPK tienen un tripéptido cerca de su sitio catalítico con la secuencia ThrXTyr. MAPKK fosforila a MAPK en el residuo de treonina y el de
tirosina de esta secuencia, con lo que se activa la enzima (paso 7). Una vez activada, la MAPK se traslada al núcleo, donde fosforila factores de
transcripción (TF, paso 8), como Elk1. La fosforilación de los factores de transcripción incrementa su afinidad por los sitios reguladores en el DNA
(paso 9), lo que conduce a un aumento de la transcripción de genes específicos (p. ej., Fos y Jun) que intervienen en la respuesta de crecimiento. Uno
de los genes cuya expresión se estimula codifica una fosfatasa MAPK (MKP1, paso 10). Los miembros de la familia MKP pueden retirar grupos fosfato
de los residuos de tirosina y treonina de MAPK (paso 11), lo cual desactiva la MAPK y detiene la actividad de señalización en la vía. (Tomada de H. Sun y
N.K. Tonks, Trends Biochem Sci 19:484, 1994. Trends in biochemical sciences by International Union of Biochemistry, Reproducido con autorización de Elsevier Ltd. en el formato
de “Reutilizar en libro/libro de texto” vía Copyright Clearance Center.)
de los genes cuya expresión se estimula codifica una fosfatasa MAPK (MKP1, paso 10). Los miembros de la familia MKP pueden retirar grupos fosfato
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de los residuos de tirosina y treonina de MAPK (paso 11), lo cual desactiva la MAPK y detiene la actividad de señalización en la vía. (Tomada de H. Sun y
N.K. Tonks, Trends Biochem Sci 19:484, 1994. Trends in biochemical sciences by International Union of Biochemistry, Reproducido con autorización de Elsevier Ltd. en el formato
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Sólo el traslado de Sos a la membrana plasmática es suficiente para activar a Ras. Esto lo ilustró un experimento con una versión mutante de Sos que
se mantiene siempre unida con la superficie interna de la membrana plasmática. La expresión de esta Sos mutante unida a la membrana causa la
activación constitutiva de Ras y la transformación de la célula en un fenotipo maligno. La interacción con Sos abre el sitio de unión para el nucleótido
de Ras. Como resultado, GDP se libera y se sustituye por GTP. El intercambio de GDP por GTP en el sitio de unión para nucleótido de Ras induce un
cambio de conformación y la creación de una interfase de unión para una proteína de señalización importante llamada Raf. Luego, Raf se atrae a la
superficie interna de la membrana plasmática, donde se activa por una combinación de reacciones de fosforilación y desfosforilación.
Raf es una proteína cinasa serinatreonina. Uno de sus sustratos es la proteína cinasa MEK (fig. 15.22). MEK, que se activa como consecuencia de la
fosforilación por Raf, fosforila y activa dos cinasas de MAP llamadas ERK1 y ERK2. Se han identificado más de 160 proteínas que pueden ser
fosforiladas por estas cinasas, incluidos factores de transcripción, proteínas cinasas, proteínas citoesqueléticas, reguladores de la apoptosis,
receptores y otras proteínas señalizadoras. Una vez activada, la cinasa de MAP puede ingresar al núcleo, donde se fosforila y activa factores de
transcripción específicos, como Elk1. Al final, la vía conduce a la activación de genes participantes en la proliferación celular, incluida la ciclina D1, que
tiene una participación clave en el paso de la célula de G1 a la fase S (fig. 14.8).
de Ras. Como resultado, GDP se libera y se sustituye por GTP. El intercambio de GDP por GTP en el sitio de unión para nucleótido de Ras induce un
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cambio de conformación y la creación de una interfase de unión para una proteína de señalización importante llamada Raf. Luego, Raf se atrae a la
superficie interna de la membrana plasmática, donde se activa por una combinación de reacciones de fosforilación y desfosforilación.
Raf es una proteína cinasa serinatreonina. Uno de sus sustratos es la proteína cinasa MEK (fig. 15.22). MEK, que se activa como consecuencia de la
fosforilación por Raf, fosforila y activa dos cinasas de MAP llamadas ERK1 y ERK2. Se han identificado más de 160 proteínas que pueden ser
fosforiladas por estas cinasas, incluidos factores de transcripción, proteínas cinasas, proteínas citoesqueléticas, reguladores de la apoptosis,
receptores y otras proteínas señalizadoras. Una vez activada, la cinasa de MAP puede ingresar al núcleo, donde se fosforila y activa factores de
transcripción específicos, como Elk1. Al final, la vía conduce a la activación de genes participantes en la proliferación celular, incluida la ciclina D1, que
tiene una participación clave en el paso de la célula de G1 a la fase S (fig. 14.8).
Como se explica en el capítulo siguiente, los oncogenes se identifican por su capacidad para hacer que las células se vuelvan cancerosas. Los
oncogenes provienen de genes celulares normales que mutaron o tienen una expresión excesiva. Muchas de las proteínas que participan en la vía de
señalización de Ras se descubrieron porque se codifican en oncogenes causantes de cáncer. Esto incluye a los genes de Ras, Raf y varios de los
factores de transcripción activados al final de la vía (p. ej., Fos y Jun). Los genes de varias RTK situadas al principio de la vía, incluidos los receptores
para EGF y PDGF, también se identificaron entre los muchos oncogenes conocidos. El hecho de que muchas proteínas de esta vía estén codificadas por
genes que pueden causar cáncer cuando mutan subraya la importancia de la vía en el control del crecimiento y proliferación celulares.
Adaptación de la cinasa de MAP para transmitir diferentes tipos de información
La misma vía básica para las RTK a través de Ras hacia la activación de los factores de transcripción, ilustrada en la figura 15.22, se encuentra en todos
los eucariotas investigados, desde levaduras, moscas y nematodos hasta los mamíferos. La evolución adaptó la vía para satisfacer muchas
necesidades distintas. Por ejemplo, en las levaduras es necesaria la cascada de la cinasa de MAP para que las células respondan a las feromonas de
apareamiento; en las moscas de la fruta, la vía se utiliza durante la diferenciación de los fotorreceptores en el ojo compuesto, y en las plantas con flor,
la vía transmite señales que inician una defensa contra patógenos. En cada caso, el centro de la vía contiene un trío de enzimas que actúan una
después de la otra: una cinasa de cinasa de cinasa de MAP (MAPKKK), una cinasa de cinasa de MAP (MAPKK) y una cinasa de MAP (MAPK) (fig. 15.22). A
cada uno de estos componentes lo representa una pequeña familia de proteínas. Hasta ahora se han reconocido 14 MAPKKK, 7 MAPKK y 13 MAPK
diferentes en los mamíferos. Al usar distintos miembros de estas familias de proteínas, los mamíferos pueden ensamblar varias vías distintas de la
cinasa de MAP que transmiten diversos tipos de señales extracelulares. Ya se describió cómo se transmiten los estímulos mitógenos por un tipo de vía
de cinasa de MAP que conduce a la proliferación celular. En cambio, cuando las células se exponen a estímulos estresantes, como los rayos X o
sustancias dañinas, se transmiten señales por diferentes vías de cinasa de MAP que hacen que la célula detenga su ciclo celular en lugar de
continuarlo, como se indica en la figura 15.22. El paro del ciclo celular da tiempo a la célula para reparar el daño ocasionado por las condiciones
adversas.
Estudios recientes se enfocaron en la especificidad de las señales de las cascadas de cinasa de MAP en un intento por comprender de qué manera las
células pueden utilizar proteínas similares como componentes de vías que inducen respuestas celulares distintas. Los estudios de secuencias de
aminoácidos y estructura proteínica indican que parte de la respuesta son las interacciones selectivas entre las enzimas y los sustratos. Por ejemplo,
ciertos miembros de la familia de MAPKKK fosforilan a miembros específicos de la familia de MAPKK, que a su vez hacen lo mismo con miembros
específicos de la familia MAPK. Sin embargo, muchos integrantes de estas familias pueden participar en más de una vía de señalización de la cinasa de
MAP.
La especificidad en las vías de la cinasa de MAP también se logra con la localización espacial de las proteínas que las componen. La ubicación espacial
se logra mediante proteínas estructurales (no enzimáticas) conocidas como proteínas de andamiaje, cuya función aparente es fijar a los integrantes
apropiados de una vía de señalización en una orientación espacial específica que intensifica sus interacciones mutuas. Los AKAP señalados en la
figura 15.16 son ejemplos de proteínas de “andamiaje” que participan en las vías activadas por cAMP. Otro grupo de proteínas de ese mismo tipo
como las de levaduras, que se incluyen en la figura 15.23a,b intervienen en el encauzamiento de señales en varias vías de MAP cinasas. En algunos
casos las proteínas de “andamiaje” intervienen activamente en los fenómenos de señalización. Por ejemplo, inducen un cambio en la conformación
de proteínas señalizadoras unidas, lo cual permite su activación o inhibición. Unas cuantas proteínas de “andamiaje” tienen funciones enzimáticas,
como lo ilustra la actividad de MAPKK del “andamio” Pbs2 de levadura que aparece en la figura 15.23b. Las proteínas de andamiaje, además de facilitar
una serie particular de reacciones, pueden impedir que las proteínas que participan en una vía señalizadora, participen en otras. Como consecuencia,
algunas vías comparten un conjunto escaso de proteínas señalizadoras, sin menoscabo de su especificidad, situación que ocurre con la proteína
Ste11 KKKMAP de levadura que aparece en la figura 15.23a,b que participa en el apareamiento y las respuestas osmorreguladoras que dependen de la
proteína de andamiaje que interactuó con ella. La importancia de las proteínas de andamiaje se ilustra en detalle en un experimento en que se hizo
combinación genética para formar una proteína quimérica (Ste5Pbs2) de partes de dos proteínas de andamiaje diferentes de la cascada MAPK de
levadura (Ste5 y Pbs2) (fig. 15.23c). En circunstancias normales los dos “andamiajes” median dos vías señalizadoras MAPK diferentes (fig. 15.23a,b).
Cuando se expuso a las células de levadura que contenían la proteína quimérica a un factor de apareamiento que normalmente estimula dicha
respuesta, las células presentaron una reacción osmorreguladora.
Figura 15.23
Funciones de las proteínas de “andamiaje” en la mediación de dos vías de MAPK de la levadura. (a) La vía de MAPK que regula el
algunas vías comparten un conjunto escaso de proteínas señalizadoras, sin menoscabo de su especificidad, situación que ocurre con la proteína
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Ste11 KKKMAP de levadura que aparece en la figura 15.23a,b que participa en el apareamiento y las respuestas osmorreguladoras que dependen de la
proteína de andamiaje que interactuó con ella. La importancia de las proteínas de andamiaje se ilustra en detalle en un experimento en que se hizo
combinación genética para formar una proteína quimérica (Ste5Pbs2) de partes de dos proteínas de andamiaje diferentes de la cascada MAPK de
levadura (Ste5 y Pbs2) (fig. 15.23c). En circunstancias normales los dos “andamiajes” median dos vías señalizadoras MAPK diferentes (fig. 15.23a,b).
Cuando se expuso a las células de levadura que contenían la proteína quimérica a un factor de apareamiento que normalmente estimula dicha
respuesta, las células presentaron una reacción osmorreguladora.
Figura 15.23
Funciones de las proteínas de “andamiaje” en la mediación de dos vías de MAPK de la levadura. (a) La vía de MAPK que regula el
apareamiento en estas células, es inducida por un factor de apareo que se une a un GPCR, que es Ste2, que culmina en la activación de Gβγ que se une
a la proteína de andamiaje Ste5, la cual a su vez se une a las proteínas MAPKKK, MAPKK y MAPK de la vía; (b) vía de MAPK que regula la respuesta
osmorreguladora de la levadura en célula expuesta a una concentración alta de sodio. El receptor activado (Sho1) se liga a la proteína de andamiaje
Pbs2 en su dominio SH3. El MAPKKK Ste11 es compartido en estas dos vías, pero es reclutado en una u otra respuestas por su interacción con el
andamiaje proteínico apropiado. Pbs2 de andamiaje no recluta MAPKK separado, pero posee su propia actividad enzimática gracias a MAPKK. (c)
Cuando las células son modificadas genéticamente para expresar un andamiaje quimérico Ste5Pbs2 reaccionan a un factor de apareo al mostrar la
respuesta osmorreguladora. (Véase Science 332:680, 2011, para una revisión de proteínas de andamiaje y este experimento.)
Señalización del receptor para insulina
El cuerpo humano hace un esfuerzo considerable para mantener las concentraciones de glucosa sanguínea en límites estrechos. Un descenso en éstas
puede provocar la pérdida de la conciencia y coma, ya que el sistema nervioso central depende de la glucosa para su metabolismo energético. Un
aumento persistente de la concentración de glucosa en la sangre (glucemia) produce pérdida de glucosa, líquidos y electrólitos en la orina y graves
problemas de salud. El páncreas controla los valores de glucosa en la circulación. Cuando la glucemia disminuye por debajo de determinado intervalo,
las células pancreáticas secretan glucagón. Como ya se dijo, el glucagón actúa a través de GPCR y estimula la degradación de glucógeno, de lo que
resulta un aumento de la glucemia. Cuando ésta se eleva, como ocurre después de una comida rica en carbohidratos, las células pancreáticas β
reaccionan con la secreción de insulina. Esta última funciona como un mensajero extracelular e informa a las células que las concentraciones de
glucosa están incrementadas. Las células que expresan receptores para insulina en su superficie, como las hepáticas, responden a este mensaje con el
aumento de la captación de glucosa, lo que eleva la síntesis de glucógeno y triglicéridos y reduce la gluconeogénesis.
El receptor para insulina es una proteína tirosina cinasa
Cada receptor para insulina está formado por una cadena α y una β, que provienen de un solo precursor proteínico mediante procesamiento
proteolítico. La cadena α es extracelular y contiene el sitio para unión con la insulina. La cadena β está formada por una región extracelular, una sola
región transmembrana y una región citoplásmica (fig. 15.24). Las cadenas α y β están unidas por enlaces disulfuro (fig. 15.24). Dos de estos
heterodímeros β se mantienen juntos por enlaces disulfuro entre las cadenas α. Por lo tanto, mientras se cree que la mayor parte de las RTK está en la
superficie celular como monómeros, los receptores para insulina se hallan como dímeros estables. Al igual que otras RTK, los receptores para insulina
glucosa están incrementadas. Las células que expresan receptores para insulina en su superficie, como las hepáticas, responden a este mensaje con el
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aumento de la captación de glucosa, lo que eleva la síntesis de glucógeno y triglicéridos y reduce la gluconeogénesis.
El receptor para insulina es una proteína tirosina cinasa
Cada receptor para insulina está formado por una cadena α y una β, que provienen de un solo precursor proteínico mediante procesamiento
proteolítico. La cadena α es extracelular y contiene el sitio para unión con la insulina. La cadena β está formada por una región extracelular, una sola
región transmembrana y una región citoplásmica (fig. 15.24). Las cadenas α y β están unidas por enlaces disulfuro (fig. 15.24). Dos de estos
heterodímeros β se mantienen juntos por enlaces disulfuro entre las cadenas α. Por lo tanto, mientras se cree que la mayor parte de las RTK está en la
superficie celular como monómeros, los receptores para insulina se hallan como dímeros estables. Al igual que otras RTK, los receptores para insulina
están inactivos en ausencia de ligando (fig. 15.24a). Los trabajos recientes sugieren que el dímero receptor para insulina se une con una sola molécula
de la misma hormona. Esto produce una recolocación de los dominios de unión con ligandos en el exterior de la célula, lo que a su vez hace que los
dominios tirosina cinasa del interior de la célula se aproximen entre sí (fig. 15.24b). La yuxtaposición de los dominios cinasa da lugar a la
transautofosforilación y activación del receptor (fig. 15.24c).
Figura 15.24
Respuesta del receptor para insulina a la unión con ligando. (a) El receptor para insulina, mostrado aquí de forma esquemática en su estado
inactivo, es un tetrámero que consiste en dos subunidades α y dos β. (b) En este modelo, la unión de una sola molécula de insulina con las
subunidades α produce un cambio de conformación en las subunidades β, lo cual induce la actividad de tirosinas cinasas de las subunidades β. (c) Las
subunidades β activadas fosforilan residuos de tirosina situados en el dominio citoplásmico del receptor, así como los residuos de tirosina en varios
sustratos del receptor para insulina (IRS) que se describen más adelante.
Se han identificado varios sitios de fosforilación de tirosina en la región citoplásmica del receptor para insulina. Tres de estos sitios se hallan en el asa
de activación. En el estado no fosforilado, el asa de activación asume una conformación en la que ocupa el sitio activo. Cuando se fosforilan los tres
residuos de tirosina, el asa de activación asume una nueva conformación lejos de la hendidura catalítica. Esta nueva conformación requiere una
rotación de los lóbulos pequeños y grandes del dominio cinasa respecto de ellos mismos, lo que aproxima a los residuos esenciales para la catálisis.
Además, el asa de activación deja abierta de ese modo la hendidura catalítica para que pueda unirse con sus sustratos. Después de la activación del
dominio cinasa, el receptor se fosforila a sí mismo en los residuos de tirosina que se encuentran adyacentes a la membrana y en la cola del extremo
carboxilo (fig. 15.24c).
Sustratos 1 y 2 del receptor para insulina
La mayor parte de las RTK posee sitios para autofosforilación que reclutan en forma directa a proteínas de señalización con dominios SH2 (como en la
fig. 15.19a,c y d). El receptor para insulina es una excepción a esta regla general porque se relaciona con una pequeña familia de proteínas de
acoplamiento (fig. 15.19b), llamada sustratos del receptor para insulina (IRS). A su vez, dichos sustratos suministran sitios para la unión de
proteínas de señalización que contienen dominio SH2. La figura 15.25 muestra algunos de los fenómenos que ocurren durante la señalización de la
insulina. Después de la unión con el ligando y la activación por cinasa, el receptor fosforila su propia tirosina 960, que luego forma un sitio de unión
para los dominios de unión con fosfotirosina (PTB) de los sustratos del receptor para insulina. Como se indica en la figura 15.25a, los sustratos del
receptor para insulina se caracterizan por la presencia de un dominio PH en el extremo N, un dominio PTB y una larga cola que contiene sitios para
fosforilación de tirosina. El dominio PH puede interactuar con los fosfolípidos presentes en la hoja interna de la membrana plasmática, el dominio PTB
se une con los sitios de fosforilación de tirosina en el receptor activado y los sitios de fosforilación para tirosina proporcionan sitios para
acoplamiento de las proteínas de señalización que contienen dominios SH2. Se han identificado por lo menos cuatro miembros de la familia IRS. Con
base en los resultados conseguidos en experimentos con ratones manipulados de forma genética, se cree que IRS1 e IRS2 son los más importantes
para la señalización del receptor para insulina.
Figura 15.25
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility a) Representación esquemática de un polipéptido
Función del IRS de tirosina fosforilado en la activación de varias vías de señalización. (
IRS. La porción del extremo N de la molécula contiene un dominio PH que le permite unirse con fosfoinosítidos de la membrana y un dominio PTB que
posibilita unirse con un residuo específico de tirosina fosforilada (núm. 960) en el dominio citoplásmico de un receptor para insulina activado. Una vez
se une con los sitios de fosforilación de tirosina en el receptor activado y los sitios de fosforilación para tirosina proporcionan sitios para
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acoplamiento de las proteínas de señalización que contienen dominios SH2. Se han identificado por lo menos cuatro miembros de la familia IRS. Con
base en los resultados conseguidos en experimentos con ratones manipulados de forma genética, se cree que IRS1 e IRS2 son los más importantes
para la señalización del receptor para insulina.
Figura 15.25
Función del IRS de tirosina fosforilado en la activación de varias vías de señalización. (a) Representación esquemática de un polipéptido
IRS. La porción del extremo N de la molécula contiene un dominio PH que le permite unirse con fosfoinosítidos de la membrana y un dominio PTB que
posibilita unirse con un residuo específico de tirosina fosforilada (núm. 960) en el dominio citoplásmico de un receptor para insulina activado. Una vez
unido con el receptor para insulina, pueden fosforilarse varios residuos de tirosina del IRS (indicados como Y). Estas tirosinas fosforiladas sirven
como sitios de unión para otras proteínas, incluida una cinasa de lípidos (PI3K), una proteína adaptadora (Grb2) y una proteína tirosina fosfatasa
(Shp2). (b) Se sabe que la fosforilación del IRS por el receptor de insulina activado activa las vías de PI3K y Ras, que se describen en el capítulo. Otras
vías aún no bien definidas también las activan los IRS. (El IRS se representa como una molécula bidimensional extendida para los fines de la
ilustración.) (c) La activación de PI3K conduce a la formación de fosfoinosítidos unidas con la membrana, incluido el PIP3. Una de las cinasas claves en
muchas vías de señalización es PKB (AKT), que interactúa en la membrana plasmática con PIP3 mediante un dominio PH en la proteína. Esta
interacción cambia la conformación de la molécula PKB, lo que la convierte en sustrato para otra cinasa unida con PIP3 (PDK1) que fosforila a PKB. El
segundo fosfato que se muestra unido con PKB se agrega por efecto de una segunda cinasa, más probablemente mTOR. Una vez activada, PKB se
disocia de la membrana plasmática y se mueve hacia el citosol y el núcleo. PKB es el principal componente de varias vías de señalización separadas que
median la respuesta a la insulina. Estas vías realizan la translocación de transportadores de glucosa a la membrana plasmática, síntesis de glucógeno y
síntesis de nuevas proteínas en la célula.
La autofosforilación del receptor para insulina activado a nivel de tirosina 960 provee un sitio para la unión de IRS1 e IRS2. Sólo después de una
relación estable con IRS1 o IRS2, el receptor para insulina activado puede fosforilar los residuos de tirosina presentes en las proteínas de
acoplamiento (fig. 15.25b). IRS1 e IRS2 tienen una gran cantidad de sitios potenciales para la fosforilación de tirosina. Los que se han reconocido con
certeza forman sitios para la unión con los dominios SH2 de la 3cinasa de PI, Grb2 y Shp2 (fig. 15.25a,b). Estas proteínas se relacionan con IRS1 o IRS
2 unidos con el receptor y activan las vías de señalización corriente abajo.
La 3cinasa de PI (PI3K) se forma con dos subunidades, una contiene dos dominios SH2 y la otra el dominio catalítico (fig. 15.25b). La 3cinasa de PI,
que se activa en forma directa como consecuencia de la unión de sus dos dominios SH2 con los sitios para fosforilación de tirosina, fosforila a los
fosfoinosítidos en la posición tres del anillo inositol (fig. 15.25c). Los productos de esta enzima, que incluyen 3,4difosfato de PI [PI(3,4)P2] y 3,4,5
trifosfato de PI (PIP3), permanecen en la hoja citosólica de la membrana plasmática, donde proporcionan sitios para la unión de proteínas de
señalización con dominios PH, como las cinasas de serinatreonina PKB y PDK1. Como se indica en la figura 15.25c, la PKB (también llamada AKT)
participa en la mediación de la respuesta a insulina y a otras señales extracelulares. El reclutamiento de PDK1 en la membrana plasmática, en estrecha
proximidad con PKB, crea un entorno en el que la PDK1 puede fosforilar y activar la PKB (fig. 15.25c). Si bien la fosforilación por PDK1 es esencial, no es
suficiente para la activación de PKB. La activación de PKB también depende de la fosforilación por parte de una segunda cinasa, mTOR, que tiene la
función crucial de regular innumerables actividades celulares. La señalización de PI3K cesa al eliminar el fosfato de la posición3 y el anillo de inositol,
por acción de la fosfatasa PTEN de lípidos (fig. 15.25c).
Transporte de glucosa
La PKB interviene en forma directa en la regulación del transporte de glucosa y la síntesis de glucógeno. El transportador de glucosa GLUT4 realiza el
transporte de glucosa dependiente de insulina (pág. 157). En ausencia de insulina, GLUT4 se encuentra en las vesículas con membrana en el
citoplasma de células que responden a dicha hormona (fig. 15.26). Estas vesículas se fusionan con la membrana plasmática como respuesta a la
insulina, un proceso que se conoce como translocación de GLUT4. El aumento de la cantidad de transportadores de glucosa en la membrana
plasmática incrementa la captación de glucosa (fig. 15.26). La transposición de GLUT4 depende de la activación de 3cinasa de PI y PKB. Esta conclusión
se basa en experimentos que muestran que los inhibidores de PI3K bloquean la transposición de GLUT4. Además, la sobreexpresión de PI3K o PKB
por acción de la fosfatasa PTEN de lípidos (fig. 15.25c). Access Provided by:
Transporte de glucosa
La PKB interviene en forma directa en la regulación del transporte de glucosa y la síntesis de glucógeno. El transportador de glucosa GLUT4 realiza el
transporte de glucosa dependiente de insulina (pág. 157). En ausencia de insulina, GLUT4 se encuentra en las vesículas con membrana en el
citoplasma de células que responden a dicha hormona (fig. 15.26). Estas vesículas se fusionan con la membrana plasmática como respuesta a la
insulina, un proceso que se conoce como translocación de GLUT4. El aumento de la cantidad de transportadores de glucosa en la membrana
plasmática incrementa la captación de glucosa (fig. 15.26). La transposición de GLUT4 depende de la activación de 3cinasa de PI y PKB. Esta conclusión
se basa en experimentos que muestran que los inhibidores de PI3K bloquean la transposición de GLUT4. Además, la sobreexpresión de PI3K o PKB
estimula la transposición de GLUT4. Es bien sabido que muchos receptores activan la PI3K, mientras que sólo el receptor de insulina estimula la
transposición de GLUT4. Esto sugiere que existe una segunda vía corriente abajo del receptor de insulina que es esencial para que ocurra la
transposición de GLUT4. Aún no se ha encontrado una explicación detallada del modo en que las dos vías trabajan en conjunto para estimular la
transposición de GLUT4.
Figura 15.26
Regulación de la captación de glucosa en las células musculares y adiposas por efecto de la insulina. Los transportadores de glucosa se
almacenan en las paredes de vesículas citoplásmicas que se forman por gemación de la membrana plasmática (endocitosis). Cuando el nivel de
insulina aumenta, se transmite una señal por la vía IRSPI3KPKB, lo cual inicia la translocación de vesículas citoplásmicas a la periferia celular. Las
vesículas se fusionan con la membrana plasmática (exocitosis), lo que lleva a los transportadores a la superficie celular, donde pueden mediar la
captación de glucosa. No se muestra una segunda vía que lleva del receptor de insulina a la transposición de GLUT4 (véase Trends Biochem. Sci.
31:215, 2006). (Según D. Voet y J.G. Voet, Biochemistry, 2nd ed. © 1995 John Wiley & Sons, Inc. Reimpresa con autorización de John Wiley & Sons, Inc.)
El exceso de glucosa que captan las células musculares y hepáticas se almacena en forma de glucógeno. La síntesis de glucógeno se lleva a cabo por
acción de la glucógeno sintasa, una enzima que se desactiva con la fosforilación en los residuos de serina y treonina. La 3cinasa de la glucógeno
sintasa (GSK3) se identificó como un regulador negativo de la enzima. A su vez, la GSK3 se desactiva después de la fosforilación de PKB. Por lo tanto,
debido a la activación de la vía de 3cinasa de PIPKB como reacción a la insulina conduce a un descenso de la actividad de la cinasa de GSK3, lo que
incrementa la actividad de la glucógeno sintasa ((fig. 15.25c). La activación de la fosfatasa 1 de proteína, una enzima cuya función conocida es
desfosforilar a la enzima en cuestión, contribuye aún más a la activación de la misma (fig. 15.14).
Diabetes mellitus
Una de las enfermedades más frecuentes en seres humanos, la diabetes, se debe a defectos de la señalización de la insulina. Hay dos clases de
diabetes: el tipo 1, que representa 5 a 10% de todos los casos, y el tipo 2, que corresponde al 90 a 95% restante. La diabetes tipo 1 se debe a la
incapacidad para producir insulina y se describe en la sección “Perspectiva humana” del capítulo 17. La diabetes tipo 2 es una enfermedad más
compleja cuya incidencia va en aumento en todo el mundo a un ritmo alarmante. Lo más probable es que el aumento en la frecuencia de la afección
sea resultado de un cambio en el estilo de vida y los hábitos alimentarios. Se cree que una dieta alta en calorías combinada con un estilo de vida
sedentario conduce a la secreción crónica de la insulina. Las concentraciones elevadas de insulina estimulan demasiado las células blanco del hígado
desfosforilar a la enzima en cuestión, contribuye aún más a la activación de la misma (fig. 15.14).
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Diabetes mellitus
Una de las enfermedades más frecuentes en seres humanos, la diabetes, se debe a defectos de la señalización de la insulina. Hay dos clases de
diabetes: el tipo 1, que representa 5 a 10% de todos los casos, y el tipo 2, que corresponde al 90 a 95% restante. La diabetes tipo 1 se debe a la
incapacidad para producir insulina y se describe en la sección “Perspectiva humana” del capítulo 17. La diabetes tipo 2 es una enfermedad más
compleja cuya incidencia va en aumento en todo el mundo a un ritmo alarmante. Lo más probable es que el aumento en la frecuencia de la afección
sea resultado de un cambio en el estilo de vida y los hábitos alimentarios. Se cree que una dieta alta en calorías combinada con un estilo de vida
sedentario conduce a la secreción crónica de la insulina. Las concentraciones elevadas de insulina estimulan demasiado las células blanco del hígado
y otras partes del cuerpo, lo cual conduce a una situación conocida como resistencia a la insulina, en la que estas células blanco dejan de responder a
la presencia de la hormona. Esto a su vez hace que aumente en forma crónica la concentración de glucosa plasmática, lo cual estimula al páncreas
para secretar todavía más insulina, y así se inicia un círculo vicioso que puede culminar en la muerte de las células β insulinógenas del páncreas.
Muchos de los riesgos clínicos que son consecuencia de la diabetes (enfermedades cardiovasculares, cegueras, nefropatías y disminución de la
circulación de las extremidades que culmina en amputaciones), según expertos, dependen del daño de los vasos sanguíneos del organismo, pero no
hay certeza en cuanto al mecanismo molecular por el cual subsiste la resistencia a insulina y sus efectos metabólicos resultantes que culminan en
dicho cuadro anormal. La relación entre las vías de señalización de insulina y la longevidad de la persona se expone en el apartado siguiente de
“Perspectiva humana”.
PERSPECTIVA HUMANA
Vías de señalización y longevidad humana
Innumerables factores, genéticos y otros no genéticos, contribuyen al proceso de envejecimiento. En algunos apartados de este texto se
presentaron exposiciones sobre el envejecimiento: en la sección de “Perspectiva humana” sobre radicales libres (pág. 35); en la misma sección que
trata de enfermedades mitocondriales (pág. 208); en la sección de igual nombre sobre deficiencias de la reparación de DNA (pág. 569); en la sección
de láminas nucleares (pág. 490) y en la exposición de telómeras (pág. 508). En años recientes se ha prestado atención a un factor nuevo que
contribuye al proceso de envejecimiento: la actividad de la vía de señalización que incluye a la insulina y la proteína afín IGF1, que es el tema de la
presente sección.
La vida de los animales puede prolongarse si se restringe el número de calorías en su alimentación. Como se demostró por primera vez en el
decenio de 1930, los ratones en quienes se imponían dietas muy estrictas vivían en forma típica 30 a 40% más que sus compañeros de camada que
recibían dietas con contenido calórico normal. Actualmente se están realizando dos estudios independientes a largo plazo en macacos Rhesus para
dilucidar si viven más tiempo y llevan una vida más sana si reciben dietas con restricción calórica. Las diferencias significativas en los datos
publicados de uno y otro grupo han dificultado la obtención de conclusiones firmes sobre el valor de la restricción calórica (CR, caloric restriction)
en primates. En 2009 un grupo de investigadores del Wisconsin National Primate Research Center indicó que los animales del grupo con CR tenían
menores concentraciones sanguíneas de glucosa, insulina y triglicéridos y mostraban una menor predisposición a trastornos propios del
envejecimiento como la diabetes y las arteriopatías coronarias. El efecto de la restricción calórica en el aspecto externo de uno de los animales se
advierte en las fotografías de la figura 1. El grupo de Wisconsin también señalo que 37% del grupo testigo (animales a quienes se habían
suministrados dietas sin restricciones) falleció en los 20 años del estudio, en comparación con sólo 13% de miembros del grupo CR. A diferencia de
ello, el otro grupo de investigadores en el National Institute of Aging reportó en el año de 2012 que la restricción calórica no prolongaba la
supervivencia. De hecho, individuos dentro del grupo de CR no mostraron disminución de la frecuencia de enfermedades cardiovasculares que
caracterizó a los sujetos de CR en el estudio de Wisconsin. Se advirtió una diferencia importante entre CR y los grupos testigos en el estudio de NIA:
ninguno de los animales del grupo CR falleció de cáncer, en comparación con cinco fallecimientos por neoplasias en miembros del grupo testigo. Se
ha sugerido que las diferencias en la supervivencia de animales entre los dos estudios puede explicarse por el hecho de que los integrantes del
grupo testigo en el estudio Wisconsin pudieron ingerir cantidades ilimitadas de alimentos con alto contenido de sacarosa, de modo que los
tornaron menos sanos que los animales testigo en el estudio NIA. Ninguna de las dos investigaciones se ha realizado con el tiempo suficiente para
saber si el lapso máximo de vida de los animales (más de 40 años) se prolongó como consecuencia de la restricción calórica.
Tal como se observa en innumerables noticieros y presentaciones de la televisión, un número cada vez mayor de humanos intenta prolongar su
vida al practicar restricción calórica, lo cual en esencia significa que intentan someterse por propia mano a una dieta extraordinariamente limitada
pero balanceada. Los National Institutes of Aging comenzaron un estudio (llamado CALERIE en personas con sobrepeso, pero no obesas) con una
dieta que tendría, en promedio, 25% menos calorías de las necesarias para conservar su peso inicial. Después de seis meses de restricción calórica
las personas mostraron cambios metabólicos extraordinarios; disminuyó su temperatura corporal, también fueron menores sus concentraciones
sanguíneas de insulina y colesterol LDL; perdieron peso, como era de esperarse, y su consumo energético disminuyó más allá de lo que se esperaría
simplemente al disminuir su masa corporal. Además, disminuyó el nivel de daño de DNA presentado por las células de tales personas, lo cual
sugiere un decremento en la producción de especies reactivas de oxígeno (pág. 35).
Algunos estudios iniciales demostraron que la vida de un gusano o una mosca de la fruta puede prolongarse de forma impresionante al disminuir la
actividad de los factores insuliniformes de crecimiento y sus receptores. Investigaciones en seres humanos aportaron datos que apoyan tal
relación; los humanos excepcionalmente longevos suelen presentar una sensibilidad muy grande a la insulina, es decir, sus tejidos reaccionan
plenamente a concentraciones circulantes relativamente pequeñas de la hormona. La hipoinsulinemia también está vinculada con una menor
dieta que tendría, en promedio, 25% menos calorías de las necesarias para conservar su peso inicial. Después de seis meses de restricción calórica
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las personas mostraron cambios metabólicos extraordinarios; disminuyó su temperatura corporal, también fueron menores sus concentraciones
sanguíneas de insulina y colesterol LDL; perdieron peso, como era de esperarse, y su consumo energético disminuyó más allá de lo que se esperaría
simplemente al disminuir su masa corporal. Además, disminuyó el nivel de daño de DNA presentado por las células de tales personas, lo cual
sugiere un decremento en la producción de especies reactivas de oxígeno (pág. 35).
Algunos estudios iniciales demostraron que la vida de un gusano o una mosca de la fruta puede prolongarse de forma impresionante al disminuir la
actividad de los factores insuliniformes de crecimiento y sus receptores. Investigaciones en seres humanos aportaron datos que apoyan tal
relación; los humanos excepcionalmente longevos suelen presentar una sensibilidad muy grande a la insulina, es decir, sus tejidos reaccionan
plenamente a concentraciones circulantes relativamente pequeñas de la hormona. La hipoinsulinemia también está vinculada con una menor
incidencia de cáncer. Por lo expuesto, de la misma forma que la hiperinsulinemia y la mayor resistencia a la insulina están vinculadas con
deficiencias de la salud, las concentraciones bajas de la hormona y la mayor sensibilidad a ella al parecer son signos que acompañan una mejor
salud.
Es interesante destacar que la restricción calórica en animales de laboratorio hace que disminuyan las concentraciones de insulina y aumente la
sensibilidad a tal hormona, así que podrían actuar por el mismo mecanismo las dos “vías” para una mayor longevidad.
De forma típica, la comunidad médica ha orientado su atención a la insulina, la hormona metabólica primaria, pero muchos investigadores básicos
en el terreno del envejecimiento se han orientado al factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF, insulingrowth factor 1). En una investigación,
se observó que las mutaciones en el gen que codificaba al IGF1 era en especial frecuente en un grupo de centenarios (personas que vivieron más
de 100 años). La insulina y el IGF1 comparten el efector mTOR en el eslabón siguiente de la cadena. El mTOR se transformó en el elemento
fundamental de investigación en el terreno de envejecimiento de mamíferos cuando se descubrió que la rapamicina, inhibidora de la mTOR cinasa,
prolongaba en grado significativo la vida de ratones y disminuía la incidencia de trastornos propios del envejecimiento. La rapamicina constituyó el
primer compuesto que, según se demostró, prolongó la vida de mamíferos y también tuvo tal característica cuando se administró a levaduras,
gusanos y moscas. Por desgracia también es un supresor potente del sistema inmunitario de modo que no se le considera por sí mismo como un
fármaco viable antienvejecimiento. Se ha demostrado que la restricción calórica aminora la señalización por la vía de mTOR. Los datos anteriores
refuerzan la idea de que la intervención de mTOR en el proceso de envejecimiento es importante. mTOR es un sensor nutriente y un regulador
primario del metabolismo celular. Constituye una proteína cinasa que existe como un componente de dos complejos peculiares que son mTORC1 y
mTORC2. mTORC1 en particular sensible a la rapamicina, es activado por la disponibilidad de nutrientes, en especial aminoácidos, y estimula la
síntesis de lípidos y proteínas, inhibe la autofagia e induce el crecimiento y la proliferación celulares. Datos de algunos estudios sugieren que al
disminuir la disponibilidad de nutrientes como se observa durante la restricción calórica, aminora el envío de señales de mTORC1. Se ha dicho que
intervienen para regular la duración de la vida diversas proteínas en eslabones siguientes y anteriores de la vía S6K1 (que fosforila innumerables
proteínas que participan en la síntesis de estas sustancias y con ello intensifican la “traducción” de mRNA); la proteína deacetilasa Sir2 (que separa
los grupos acetilo, de las histonas y de proteínas no histónicas); proteínas no histónicas; proteínas Atg (que regulan la autofagia) y el factor de
transcripción FOXO (que activa la expresión de genes cuyas proteínas codificadas incluyen las chaperonas moleculares y proteínas que intervienen
en la defensa contra el estrés oxidativo). Ha sido extraordinariamente difícil dilucidar la participación de los componentes mencionados y persiste
el debate candente en cuanto a la forma en que la inhibición de mTOR prolonga la vida.
Figura 1
Efectos de la restricción calórica en los macacos Rhesus. Fotografías: (a) un típico animal testigo de 27.6 años de vida (el promedio de vida) y
(b) animal de igual edad sometido a una dieta con restricción calórica. (Los resultados contrastantes señalados en el estudio NIA se pueden ver en la
publicación on line 30/8/2012 número de Nature). (Con autorización de J. Colman, et al., Science 325:201, 2009. AAAS cortesía de Ricki Colman, Wisconsin National
Primate Research Center, University of Wisconsin.)
Efectos de la restricción calórica en los macacos Rhesus. Fotografías: (a) un típico animal testigo de 27.6 años de vida (el promedio de vida) y
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(b) animal de igual edad sometido a una dieta con restricción calórica. (Los resultados contrastantes señalados en el estudio NIA se pueden ver en la
publicación on line 30/8/2012 número de Nature). (Con autorización de J. Colman, et al., Science 325:201, 2009. AAAS cortesía de Ricki Colman, Wisconsin National
Primate Research Center, University of Wisconsin.)
Vías de señalización en las plantas
Las plantas y animales comparten ciertos mecanismos básicos de señalización, como el uso de mensajeros Ca2+ y fosfoinosítida, pero otras vías son
únicas de cada reino. Por ejemplo, los nucleótidos cíclicos, que pueden ser más ubicuos en los mensajeros celulares animales, parecen tener una
función menor o nula en la señalización de la célula vegetal. Las tirosinas cinasas receptoras tampoco existen en las células vegetales. Por otro lado,
como se explica más adelante, las plantas contienen un tipo de proteína cinasa que no existe en las células animales.
Desde hace mucho se sabe que las células bacterianas tienen una proteína cinasa que fosforila residuos de histidina y media la respuesta celular a
varias señales ambientales. Hasta 1993 se pensaba que estas enzimas se limitaban a las bacterias, pero luego se descubrió en levaduras y plantas con
flor. En ambos tipos de eucariotas, las enzimas eran proteínas transmembranas con un dominio extracelular que actúa como receptor para los
estímulos externos y un dominio histidincinasa citoplásmico que transmite la señal al citoplasma. Una de las proteínas vegetales mejor estudiadas se
codifica en el gen Etr1. El producto de este gen codifica un receptor para el gas etileno (C2H4), una hormona vegetal que regula un conjunto diverso de
procesos del desarrollo, incluida la germinación de semillas, floración y maduración de frutos. La unión del etileno con su receptor conduce a la
transmisión de señales por una vía que es muy similar a la cascada de cinasa de MAP que se encuentra en levaduras y células animales. Como en otros
eucariotas, los blancos corriente abajo de la vía de la cinasa de MAP en las plantas son factores de transcripción que activan la expresión de genes
específicos que codifican las proteínas necesarias para la respuesta hormonal. Conforme los investigadores analicen la enorme cantidad de datos
obtenidos de la identificación de la secuencia de Arabidopsis y otros genomas vegetales, serán más aparentes las similitudes y diferencias entre las
vías de señalización de plantas y animales.
REVISIÓN
1. Describa los pasos entre la unión de una molécula de insulina en la superficie de una célula blanco y la activación del efector PI3K. ¿En qué
difiere la acción de la insulina de la de otros ligandos que actúan mediante las tirosinas cinasas receptoras?
2. ¿Cuál es la función de Ras en las vías de señalización?, ¿cómo se afecta por la actividad de RasGAP?, ¿en qué difiere Ras de la proteína G
heterotrimérica?
3. ¿Qué es un dominio SH2 y cuál es su función en las vías de señalización?
4. ¿Cómo altera la cascada de cinasa de MAP la actividad de transcripción de la célula?
5. ¿Cuál es la relación entre la diabetes tipo 2 y la producción de insulina? ¿De qué manera un fármaco que incrementa la sensibilidad a la insulina
podría ayudar a tratar esta enfermedad?
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eucariotas, los blancos corriente abajo de la vía de la cinasa de MAP en las plantas son factores de transcripción que activan la expresión de genes
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específicos que codifican las proteínas necesarias para la respuesta hormonal. Conforme los investigadores analicen la enorme cantidad de datos
obtenidos de la identificación de la secuencia de Arabidopsis y otros genomas vegetales, serán más aparentes las similitudes y diferencias entre las
vías de señalización de plantas y animales.
REVISIÓN
1. Describa los pasos entre la unión de una molécula de insulina en la superficie de una célula blanco y la activación del efector PI3K. ¿En qué
difiere la acción de la insulina de la de otros ligandos que actúan mediante las tirosinas cinasas receptoras?
2. ¿Cuál es la función de Ras en las vías de señalización?, ¿cómo se afecta por la actividad de RasGAP?, ¿en qué difiere Ras de la proteína G
heterotrimérica?
3. ¿Qué es un dominio SH2 y cuál es su función en las vías de señalización?
4. ¿Cómo altera la cascada de cinasa de MAP la actividad de transcripción de la célula?
5. ¿Cuál es la relación entre la diabetes tipo 2 y la producción de insulina? ¿De qué manera un fármaco que incrementa la sensibilidad a la insulina
podría ayudar a tratar esta enfermedad?
15.5 Función del calcio como mensajero intracelular
Los iones de calcio tienen una participación significativa en una gran variedad de actividades celulares, entre ellas la contracción muscular, división
celular, secreción, fecundación, transmisión sináptica, metabolismo, transcripción, movimiento celular y apoptosis. En cada uno de estos casos se
recibe un mensaje extracelular en la superficie de la célula el cual produce un aumento drástico de la concentración de iones calcio dentro del citosol.
La concentración de iones calcio en un compartimiento celular particular está controlada por la actividad regulada de las bombas de Ca2+,
intercambiadores de Ca2+ y/o conductos de iones Ca2+ situados dentro de las membranas que rodean el compartimiento (como en la fig. 15.28). La
concentración de iones Ca2+ en el citosol de una célula en reposo se mantiene en niveles muy bajos, casi siempre alrededor de 10–7 M. En cambio, la
concentración de los iones en el espacio extracelular o dentro de la luz del retículo endoplásmico o una vacuola vegetal es 10 000 veces más alta que
en el citosol. El nivel citosólico de calcio se mantiene muy bajo debido a que (1) los conductos (canales) iónicos para Ca2+ de las membranas plasmática
y del retículo endoplásmico se mantienen cerrados, lo que hace que tales membranas sean muy impermeables a dicho ion, y (2) los sistemas de
transporte del Ca2+ impulsados por ATP de las membranas plasmáticas y del retículo endoplásmico bombean calcio fuera del citosol.2 El aumento
anormal de la concentración citosólica de Ca2+, como ocurre a veces, por ejemplo, en las células cerebrales después de una apoplejía, puede
ocasionar muerte celular masiva.
I P3 y conductos de Ca2+ controlados por voltaje
En las páginas anteriores se describieron dos tipos principales de receptores de señales, los GPCR y los RTK. En la página 630 se mencionó que la
interacción de una molécula mensajera extracelular con un GPCR puede conducir a la activación de la enzima fosfolipasa Cβ, que divide a la
fosfoinosítida PIP2 para liberar la molécula IP3, la cual abre los conductos del calcio en la membrana del retículo endoplásmico y aumenta la
concentración citosólica de Ca2+. Los mensajeros extracelulares que transmiten señales mediante RTK pueden iniciar una reacción similar. La
principal diferencia es que los RTK activan miembros de la subfamilia de la fosfolipasa Cγ, la cual tiene un dominio SH2 que les permite unirse con la
RTK fosforilada activada. Hay muchas otras isoformas de PLC. Por ejemplo, PLCδ se activa por iones Ca2+ y PLCε se activa por RasGTP. Todas las
isoformas PLC realizan la misma reacción, producen IP3 y vinculan una multitud de receptores en la superficie celular a un aumento del Ca2+
citoplásmico. Existe otra vía importante que conduce al incremento de la [Ca2+] citosólica, que se incluyó en la descripción sobre la transmisión
sináptica de la página 169. En este caso, un impulso nervioso induce la despolarización de la membrana plasmática, lo cual abre los conductos del
calcio activados por voltaje en la membrana plasmática, y ello posibilita el ingreso de iones calcio.
Visualización de la concentración citoplásmica de Ca2+ en tiempo real
La comprensión de la función de los iones Ca2+ en las respuestas celulares ha avanzado mucho con el desarrollo de moléculas indicadoras que emiten
luz en presencia de calcio libre. A mediados del decenio de 1980 se desarrollaron nuevos tipos de compuestos fluorescentes para unión con calcio,
muy sensibles (p. ej., fura2) en el laboratorio de Roger Tsien, en la University of California, San Diego. Estos compuestos se sintetizan de manera que
entran a la célula por difusión a través de su membrana plasmática. Una vez dentro, el compuesto se modifica a una forma incapaz de salir de la célula.
Con estas sondas puede medirse la concentración de iones de calcio libres en diferentes partes de la célula viva a lo largo del tiempo mediante la
vigilancia de la luz emitida con un microscopio de fluorescencia y técnicas de imágenes por computadora. El uso de moléculas emisoras de luz
sensibles al calcio permite obtener imágenes sorprendentes de los complejos cambios espaciales y temporales en la concentración de calcio citosólico
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Visualización de la concentración citoplásmica de Ca2+ en tiempo real
La comprensión de la función de los iones Ca2+ en las respuestas celulares ha avanzado mucho con el desarrollo de moléculas indicadoras que emiten
luz en presencia de calcio libre. A mediados del decenio de 1980 se desarrollaron nuevos tipos de compuestos fluorescentes para unión con calcio,
muy sensibles (p. ej., fura2) en el laboratorio de Roger Tsien, en la University of California, San Diego. Estos compuestos se sintetizan de manera que
entran a la célula por difusión a través de su membrana plasmática. Una vez dentro, el compuesto se modifica a una forma incapaz de salir de la célula.
Con estas sondas puede medirse la concentración de iones de calcio libres en diferentes partes de la célula viva a lo largo del tiempo mediante la
vigilancia de la luz emitida con un microscopio de fluorescencia y técnicas de imágenes por computadora. El uso de moléculas emisoras de luz
sensibles al calcio permite obtener imágenes sorprendentes de los complejos cambios espaciales y temporales en la concentración de calcio citosólico
libre que ocurren en una sola célula como respuesta a varios tipos de estímulos. Esta es una de las ventajas de estudiar las respuestas mediadas por
calcio en comparación con las respuestas mediadas por otros tipos de mensajeros cuya localización en la célula no es fácil de visualizar.
Según sea el tipo de célula que responde, un estímulo particular puede inducir oscilaciones repetidas de la concentración de iones libres de calcio,
como se observa en la figura 15.11, o puede causar una oleada de liberación de Ca2+ que se extiende desde un extremo de la célula al otro (fig. 15.29) o
iniciar una liberación localizada y transitoria de Ca2+ en una parte de la célula. La figura 15.27 muestra una célula de Purkinje, un tipo de neurona del
cerebelo de los mamíferos que mantiene contacto sináptico con miles de células mediante una red elaborada de dendritas postsinápticas. La
micrografía de la figura 15.27 muestra la liberación de calcio libre en una región localizada del “árbol” dendrítico de la célula después de la activación
sináptica. El brote de liberación de calcio se limita a esta región de la célula.
Figura 15.27
Demostración experimental de la liberación localizada de Ca2+ intracelular dentro de la dendrita de una neurona. El mecanismo de
liberación de Ca2+ mediado por IP3 de las reservas intracelulares se describe en la página 630. En esta micrografía, que muestra una célula (neurona)
de Purkinje de una complejidad enorme del cerebelo, se liberaron iones de calcio al ambiente local dentro de una pequeña porción del complejo
“árbol de dendritas”. La liberación de calcio (mostrada en rojo) se indujo en la dendrita después de la producción local de IP3, la cual sigue a la
activación repetitiva de una sinapsis cercana. Los sitios de liberación de iones Ca2+ se revelan por la fluorescencia de un indicador de calcio
fluorescente que se cargó en la célula antes de la estimulación. (Tomada de Elizabeth A. Finch y George J. Augustine. Nature, vol. 396, portada del 24/12/1998;
Reimpresa con autorización de Macmillan Publishers Limited.)
“árbol de dendritas”. La liberación de calcio (mostrada en rojo) se indujo en la dendrita después de la producción local de IP3, la cual sigue a la
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activación repetitiva de una sinapsis cercana. Los sitios de liberación de iones Ca2+ se revelan por la fluorescencia de un indicador de calcio
fluorescente que se cargó en la célula antes de la estimulación. (Tomada de Elizabeth A. Finch y George J. Augustine. Nature, vol. 396, portada del 24/12/1998;
Reimpresa con autorización de Macmillan Publishers Limited.)
Los receptores para IP3 antes descritos son uno de los dos tipos principales de conductos iónicos del Ca2+ presentes en la membrana del retículo
endoplásmico; el otro tipo se llama receptores para rianodina (RyR) porque se unen con el alcaloide vegetal tóxico rianodina. Los receptores para
rianodina se hallan sobre todo en células excitables y se estudian mejor en las células de músculo esquelético y cardiaco, donde median el aumento de
las concentraciones de Ca2+ después de la llegada de un potencial de acción. Las mutaciones en la isoforma cardiaca de RyR se han vinculado con la
muerte súbita durante el ejercicio. Según sea el tipo de célula en el que se encuentren, los RyR pueden abrirse por diversos agentes, incluido el mismo
calcio. El ingreso de una cantidad limitada de calcio por los conductos abiertos en la membrana plasmática induce la abertura de receptores para la
rianodina en el retículo endoplásmico, lo que induce la liberación de Ca2+ hacia el citosol (fig. 15.28). Este fenómeno se conoce como liberación de
calcio inducida por calcio.
Figura 15.28
Liberación de calcio inducida por calcio, tal y como ocurre en las células, como el músculo cardiaco. La despolarización en el voltaje de la
membrana causa la abertura de los conductos del calcio activados por voltaje en la membrana plasmática, lo que permite la entrada de una pequeña
cantidad de Ca2+ (paso 1) al citosol. Los iones calcio se unen con los receptores de rianodina en la membrana del retículo endoplásmico liso (paso 2),
lo que induce la liberación del calcio almacenado en el citosol (paso 3), que inicia la contracción de la célula. Luego, los iones calcio son retirados del
citosol por acción de bombas de Ca2+ situadas en la membrana del SER (paso 4) y un sistema de transporte secundario de Na+/Ca2+ en la membrana
plasmática (paso 5), lo que causa la relajación. Este ciclo se repite después de cada latido cardiaco. (Reimpresa con autorización de M. J. Berridge, Nature
361:317, 1993; Copyright 1993. Nature by Nature Publishing Group. Reimpresa con autorización de Nature Publishing Group en el formato “Reutilizar en libro/libro de texto” vía
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de
cantidad de Ca2+ (paso 1) al citosol. Los iones calcio se unen con los receptores de rianodina en la membrana del retículo endoplásmico liso (paso 2),
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lo que induce la liberación del calcio almacenado en el citosol (paso 3), que inicia la contracción de la célula. Luego, los iones calcio son retirados del
citosol por acción de bombas de Ca2+ situadas en la membrana del SER (paso 4) y un sistema de transporte secundario de Na+/Ca2+ en la membrana
plasmática (paso 5), lo que causa la relajación. Este ciclo se repite después de cada latido cardiaco. (Reimpresa con autorización de M. J. Berridge, Nature
361:317, 1993; Copyright 1993. Nature by Nature Publishing Group. Reimpresa con autorización de Nature Publishing Group en el formato “Reutilizar en libro/libro de texto” vía
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Las señales extracelulares que se transmiten por iones Ca2+ casi siempre actúan mediante la abertura de una pequeña cantidad de conductos iónicos
para Ca2+ en la superficie celular en el sitio del estímulo. A medida que los iones Ca2+ se apresuran por estos conductos y entran al citosol, actúan
sobre los conductos iónicos cercanos para Ca2+ en el retículo endoplásmico, con lo que tales conductos se abren y liberan más calcio hacia las
regiones adyacentes del citosol. En algunas respuestas, la elevación de las concentraciones de Ca2+ se mantiene localizada en una pequeña región del
citosol (como en la fig. 15.27). En otros casos, una ola propagada de liberación de calcio se disemina por todo el compartimiento citosólico. Una de las
oleadas de Ca2+ más impresionante ocurre en el minuto siguiente a la fecundación y se produce por el contacto del espermatozoide con la membrana
plasmática del huevo (fig. 15.29). El incremento súbito de la concentración citoplásmica de calcio después de la fecundación inicia varios fenómenos,
incluida la activación de cinasas dependientes de ciclina (pág. 575) que impulsan al cigoto a su primera división mitótica. Las oleadas de calcio son
transitorias porque los iones se bombean con rapidez fuera del citosol y de regreso al retículo endoplásmico o el espacio extracelular.
Figura 15.29
Oleada de calcio en un huevo de estrella de mar inducida por la fecundación con un espermatozoide. Se inyectó un pigmento
fluorescente sensible al calcio en el huevo no fecundado, luego se fecundó y se tomaron fotografías a intervalos de 10 s. Se observa que el incremento
de la concentración de calcio se extiende del punto de entrada del espermatozoide (flecha) a todo el huevo. El color azul se refiere a [Ca2+] libre baja,
mientras que el color rojo a [Ca2+] libre alta. Una oleada similar de Ca2+ se produce en los huevos de los mamíferos mediante la formación de IP3 por
acción de una fosfolipasa C que introduce el espermatozoide al huevo durante la fecundación. (Cortesía de Stephen A. Stricker.)
La investigación reciente en el campo de la señalización del calcio se ha enfocado en un fenómeno conocido como entrada de calcio operada por
fluorescente sensible al calcio en el huevo no fecundado, luego se fecundó y se tomaron fotografías a intervalos de 10 s. Se observa que el incremento
de la concentración de calcio se extiende del punto de entrada del espermatozoide (flecha) a todo el huevo. El color azul se refiere a [Ca2+Access Provided by:
] libre baja,
mientras que el color rojo a [Ca2+] libre alta. Una oleada similar de Ca2+ se produce en los huevos de los mamíferos mediante la formación de IP3 por
acción de una fosfolipasa C que introduce el espermatozoide al huevo durante la fecundación. (Cortesía de Stephen A. Stricker.)
La investigación reciente en el campo de la señalización del calcio se ha enfocado en un fenómeno conocido como entrada de calcio operada por
reserva (SOCE), en el que “reserva” se refiere a los iones calcio almacenados en el ER. Durante los periodos de respuestas celulares repetidas, es
posible que se agote el acopio de iones calcio intracelulares. Durante la entrada de calcio operada por reserva, el agotamiento del calcio en el ER activa
una respuesta que conduce a la abertura de los conductos de calcio en la membrana plasmática, como se muestra en la figura 15.30. Una vez que se
abren estos conductos, los iones Ca2+ pueden entrar al citosol, desde donde se bombean de regreso al ER, lo que repone las reservas de calcio del ER.
El mecanismo que genera la entrada de calcio operada por reserva fue un misterio sin resolver durante muchos años, hasta que hace poco se
descubrió que estos fenómenos están orquestados por un sistema de señalización que opera entre el ER y la membrana plasmática. En dicho sistema,
la depleción del ion de calcio en el ER causa “acumulación” dentro de la membrana del ER, de una proteína llamada STIM1 que capta el calcio, al
interior de regiones en que están muy próximas (25 a 50 nm) las membranas de ER y plasmática. Después de su redisposición en la membrana de ER,
los cúmulos de STIM1 actúan y reclutan subunidades de la proteína de la membrana plasmática llamada Orai1, al interior de regiones vecinas de dicha
membrana (fig. 15.30). Orai1 es un conducto iónico tetramérico de calcio que, según se ha identificado, participa en un tipo particular de
inmunodeficiencia humana hereditaria que es consecuencia de la ausencia de reservas de calcio en los linfocitos T. El contacto entre las superficies
citosólicas de las proteínas STIM1 y Orai1 en las uniones entre ERmembrana plasmática permite que se abran los conductos de Orai1, la penetración
de iones de calcio a los microdominios del citosol cerca de los cúmulos de STIM1 y la reposición de las reservas de ER de la célula.
Figura 15.30
Un modelo para la entrada de calcio operada por reservas. Cuando la luz del ER contiene abundantes iones Ca2+, las proteínas STIM1 de la
membrana del ER y las proteínas Ora1 de la membrana plasmática se localizan de manera difusa en sus membranas respectivas y el conducto de calcio
Ora1 se cierra. Si las reservas del ER se agotan, un sistema de señalización opera entre las dos membranas, lo que hace que las dos proteínas se
aglomeren dentro de sus respectivas membranas, muy próximas una de otra. La interacción aparente entre las dos proteínas de membrana conduce a
la abertura del conducto Ora1 y la entrada de iones Ca2+ al citosol, desde donde pueden bombearse hacia la luz del retículo endoplásmico.
Proteínas fijadoras de Ca2+
A diferencia del cAMP, cuya acción siempre está mediada por la estimulación de una proteína cinasa, el calcio puede afectar diferentes tipos de
efectores celulares, incluidas las proteínas cinasas (cuadro 15.4). De acuerdo con el tipo celular, los iones de calcio pueden activar o inhibir varios
sistemas enzimáticos y de transporte, cambiar la permeabilidad iónica de las membranas, inducir fusión de membranas o alterar la estructura y
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Proteínas fijadoras de Ca2+
A diferencia del cAMP, cuya acción siempre está mediada por la estimulación de una proteína cinasa, el calcio puede afectar diferentes tipos de
efectores celulares, incluidas las proteínas cinasas (cuadro 15.4). De acuerdo con el tipo celular, los iones de calcio pueden activar o inhibir varios
función del citoesqueleto. El calcio no precipita estas reacciones por sí mismo, sino que actúa junto con diversas proteínas de unión con calcio
(los ejemplos se presentan en las páginas 303 y 370). La proteína de unión con calcio mejor conocida es la calmodulina, que participa en muchas vías
de señalización.
Cuadro 15.4
Ejemplos de proteínas de mamíferos activadas por Ca2 +
Proteína Función de la proteína
Troponina C Modulador de la contracción muscular
Calmodulina Modulador ubicuo de proteínas cinasas y otras enzimas (MLCK, cinasa II de CaM, adenilil ciclasa I)
Calretinina, retinina Activador de guanilil ciclasa
Calcineurina B Fosfatasa
Calpaína Proteasa
PLC específica para PI Generador de IP3 y diacilglicerol
Actinina α Proteína agrupadora de actina
Anexina Interviene en endocitosis y exocitosis, inhibición de PLA2
Fosfolipasa A2 Productor de ácido araquidónico
Proteína cinasa C Proteína cinasa ubicua
Gelsolina Proteína cortadora de actina
Receptor de IP3 Efector de la liberación intracelular de Ca2+
Receptor para rianodina Efector de la liberación intracelular de Ca2+
Intercambiador Na+/Ca2+ Efector del intercambio de Ca2+ por Na+ a través de la membrana plasmática
ATPasa de Ca2+ Bombea Ca2+ a través de las membranas
Cotransportador bidireccional (antiportador) de Ca2+ Intercambiador de Ca2+ por iones monovalentes
Caldesmón Regulador de la contracción muscular
Vilina Organizador de actina
Arrestina
Downloaded 2022810 7:44 P Your IP is 201.185.235.3 Terminador de la reacción fotorreceptora
Calsecuestrina 2+
Amortiguador de Ca
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función del citoesqueleto. El calcio no precipita estas reacciones por sí mismo, sino que actúa junto con diversas proteínas de unión con calcio
(los ejemplos se presentan en las páginas 303 y 370). La proteína de unión con calcio mejor conocida es la calmodulina, que participa en muchas vías
de señalización.
Cuadro 15.4
Ejemplos de proteínas de mamíferos activadas por Ca2 +
Proteína Función de la proteína
Troponina C Modulador de la contracción muscular
Calmodulina Modulador ubicuo de proteínas cinasas y otras enzimas (MLCK, cinasa II de CaM, adenilil ciclasa I)
Calretinina, retinina Activador de guanilil ciclasa
Calcineurina B Fosfatasa
Calpaína Proteasa
PLC específica para PI Generador de IP3 y diacilglicerol
Actinina α Proteína agrupadora de actina
Anexina Interviene en endocitosis y exocitosis, inhibición de PLA2
Fosfolipasa A2 Productor de ácido araquidónico
Proteína cinasa C Proteína cinasa ubicua
Gelsolina Proteína cortadora de actina
Receptor de IP3 Efector de la liberación intracelular de Ca2+
Receptor para rianodina Efector de la liberación intracelular de Ca2+
Intercambiador Na+/Ca2+ Efector del intercambio de Ca2+ por Na+ a través de la membrana plasmática
ATPasa de Ca2+ Bombea Ca2+ a través de las membranas
Cotransportador bidireccional (antiportador) de Ca2+ Intercambiador de Ca2+ por iones monovalentes
Caldesmón Regulador de la contracción muscular
Vilina Organizador de actina
Arrestina Terminador de la reacción fotorreceptora
Calsecuestrina Amortiguador de Ca2+
Adaptado de D.E. Clapham, Cell 80:260, 1995; con autorización de los derechos reservados de Cell Press. Cell por Cell Press. Reproducido con autorización de Cell
Press, en el formato de “Reutilizar en libro/libro de texto” vía Copyright Clearance Center.
La calmodulina se encuentra en todas las plantas, animales y microorganismos eucariotas y tiene la misma secuencia de aminoácidos de un extremo al
otro del espectro eucariota. Cada molécula de calmodulina (fig. 15.31) posee cuatro sitios de unión para el calcio. La calmodulina no tiene afinidad
suficiente por el Ca2+ para unirse al ion en una célula no estimulada. Sin embargo, si la concentración de Ca2+ se eleva como reacción a un estímulo, los
iones se unen con la calmodulina y eso cambia la conformación de la proteína y aumenta su afinidad para varios efectores. Según sea el tipo celular, el
complejo calciocalmodulina (Ca2+CaM) puede unirse con una proteína cinasa, una fosfodiesterasa de nucleótido cíclico, conductos iónicos e incluso
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Adaptado de D.E. Clapham, Cell 80:260, 1995; con autorización de los derechos reservados de Cell Press. Cell por Cell Press. Reproducido con autorización de Cell
Press, en el formato de “Reutilizar en libro/libro de texto” vía Copyright Clearance Center.
La calmodulina se encuentra en todas las plantas, animales y microorganismos eucariotas y tiene la misma secuencia de aminoácidos de un extremo al
otro del espectro eucariota. Cada molécula de calmodulina (fig. 15.31) posee cuatro sitios de unión para el calcio. La calmodulina no tiene afinidad
suficiente por el Ca2+ para unirse al ion en una célula no estimulada. Sin embargo, si la concentración de Ca2+ se eleva como reacción a un estímulo, los
iones se unen con la calmodulina y eso cambia la conformación de la proteína y aumenta su afinidad para varios efectores. Según sea el tipo celular, el
complejo calciocalmodulina (Ca2+CaM) puede unirse con una proteína cinasa, una fosfodiesterasa de nucleótido cíclico, conductos iónicos e incluso
con el sistema de transporte de calcio de la membrana plasmática. En este último caso, las concentraciones crecientes de calcio activan el sistema
encargado de liberar a la célula de cantidades excesivas del ion, lo que constituye un mecanismo de autorregulación para mantener las
concentraciones intracelulares bajas de calcio. El complejo Ca2+CaM también puede estimular la transcripción génica mediante la activación de varias
proteínas cinasas (CaMK) que fosforilan factores de transcripción. En el caso mejor estudiado, una de estas proteínas cinasas fosforila a CREB en el
mismo residuo de serina que PKA (fig. 15.14).
Figura 15.31
Calmodulina. Diagrama de cinta de la calmodulina (CaM) con cuatro iones calcio unidos (esferas blancas). La unión de estos iones Ca2+ cambia la
conformación de la calmodulina y deja expuesta la superficie hidrófoba que promueve la interacción de Ca2+CaM con una gran cantidad de proteínas
blanco. (Cortesía de Michael Carson, University of Alabama en Birmingham.)
Regulación de las concentraciones de calcio en las células vegetales
Los iones calcio (que actúan en conjunto con la calmodulina) son mensajeros intracelulares importantes en las células vegetales. El nivel de calcio
citosólico cambia en forma drástica en ciertas células vegetales como respuesta a diversos estímulos, incluidos cambios de la luz, presión, gravedad y
2+
la concentración de hormonas vegetales, como el ácido abscísico. La concentración de Ca en el citosol de una célula vegetal en reposo, se mantiene
muy baja mediante la acción de proteínas de transporte situadas en la membrana plasmática y la membrana de las vacuolas (tonoplasto).
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Regulación de las concentraciones de calcio en las células vegetales
Los iones calcio (que actúan en conjunto con la calmodulina) son mensajeros intracelulares importantes en las células vegetales. El nivel de calcio
citosólico cambia en forma drástica en ciertas células vegetales como respuesta a diversos estímulos, incluidos cambios de la luz, presión, gravedad y
la concentración de hormonas vegetales, como el ácido abscísico. La concentración de Ca2+ en el citosol de una célula vegetal en reposo, se mantiene
muy baja mediante la acción de proteínas de transporte situadas en la membrana plasmática y la membrana de las vacuolas (tonoplasto).
La participación del Ca2+ en la señalización de las células vegetales se ilustra en las células de guardia que regulan el diámetro de los poros
microscópicos (estomas) de una hoja (fig. 15.32a). Los estomas son un sitio importante de pérdida de agua en las plantas y el diámetro de su abertura
está controlado de manera estricta, lo cual previene la desecación. El diámetro del estoma disminuye cuando decae la presión del líquido (turgencia)
en la célula de guardia. A su vez, el descenso de la presión de turgencia se debe a la disminución de la concentración iónica (osmolaridad) de la célula
de guardia. Las condiciones adversas, como las temperaturas elevadas y la humedad baja, estimulan la liberación de la hormona vegetal de estrés
ácido abscísico. Estudios sugieren que este ácido se une con una GPCR en la membrana plasmática de las células de guardia, lo que desencadena la
abertura de los conductos iónicos para Ca2+ en la misma membrana (fig. 15.32b). La entrada resultante de Ca2+ al citosol activa la liberación de más
Ca2+ de las reservas intracelulares. La concentración alta de Ca2+ citosólico induce el cierre de los conductos de entrada del K+ en la membrana
plasmática y la abertura de los conductos de salida aniónicos y del K+. Estos cambios producen una salida neta de iones K+ y de aniones Cl– y NO3– con
descenso de la presión de turgencia.
Figura 15.32
Modelo simplificado de la función del calcio en el cierre de la célula de guardia. (a) Fotografía de los estomas, cada uno flanqueado por un
par de células de guardia. Los estomas se mantienen abiertos mientras la presión de turgencia se conserva alta dentro de las células de guardia, lo que
hace que se abulten hacia fuera como se advierte aquí. (b) Uno de los factores que controla el tamaño de los poros es la hormona ácido abscísico
(ABA). Cuando se elevan las concentraciones de ABA, se abren los conductos iónicos para calcio de la membrana plasmática, lo que permite la entrada
de Ca2+ (paso 1) y ello desencadena la liberación de Ca2+ de las reservas internas (paso 2). La elevación posterior de la concentración intracelular de
calcio cierra los conductos de entrada de K+ (paso 3a) y abre los conductos de salida del K+ (paso 3b). Estos movimientos iónicos producen una caída
de la concentración interna de solutos y pérdida osmótica de agua (paso 4). (La fosforilación por proteínas cinasas también tiene una función
importante en estos procesos.) (a, Jeremy Burgess/Photo Researchers.)
de Ca2+ (paso 1) y ello desencadena la liberación de Ca2+ de las reservas internas (paso 2). La elevación posterior de la concentración intracelular de
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calcio cierra los conductos de entrada de K+ (paso 3a) y abre los conductos de salida del K+ (paso 3b). Estos movimientos iónicos producen una caída
de la concentración interna de solutos y pérdida osmótica de agua (paso 4). (La fosforilación por proteínas cinasas también tiene una función
importante en estos procesos.) (a, Jeremy Burgess/Photo Researchers.)
REVISIÓN
1. ¿Cómo se mantiene la [Ca2+] del citosol en un nivel tan bajo? ¿Cómo cambia la concentración en respuesta a los estímulos?
2. ¿Cuál es la función de las proteínas de unión con calcio como la calmodulina en la inducción de una respuesta?
3. Describa la participación del calcio en la mediación del diámetro de los estomas en las células de guardia.
2 Las mitocondrias también poseen una función relevante en el secuestro y liberación de iones Ca2+, y su función se considera en el capítulo 5.
15.6 Convergencia, divergencia y comunicación cruzada entre diferentes vías de
señalización
2. ¿Cuál es la función de las proteínas de unión con calcio como la calmodulina en la inducción de una respuesta? Access Provided by:
3. Describa la participación del calcio en la mediación del diámetro de los estomas en las células de guardia.
2 Las mitocondrias también poseen una función relevante en el secuestro y liberación de iones Ca2+, y su función se considera en el capítulo 5.
15.6 Convergencia, divergencia y comunicación cruzada entre diferentes vías de
señalización
Las vías de señalización antes descritas, e ilustradas de manera esquemática en las diversas figuras, muestran vías lineales que conducen de manera
directa a un receptor en la superficie celular a un blanco final. En realidad, las vías de señalización de la célula son mucho más complejas. Por ejemplo:
Las señales de diversos receptores no relacionados, cada uno unido con su propio ligando, pueden converger para activar un efector común,
como Ras o Raf.
Las señales del mismo ligando, como EGF o insulina, pueden divergir para activar varios efectores distintos, lo que conduce a diversas respuestas
celulares.
Las señales pueden ir y venir entre diferentes vías, un fenómeno conocido como comunicación cruzada.
Estas características de las vías de señalización celular se ilustran en el esquema de la figura 15.33.
Figura 15.33
Ejemplos de convergencia, divergencia y comunicación cruzada entre varias vías de transducción de señales. Este dibujo muestra los
esbozos de las vías de transducción de señales iniciadas por receptores que actúan mediante proteínas G heterotriméricas y proteína tirosina cinasa
receptoras. Se observa que las dos convergen por la activación de diferentes isoformas de fosfolipasa C y ambas conducen a la producción de los
mismos segundos mensajeros (IP3 y DAG). La activación de RTK por PDGF o EGF da lugar a la transmisión de señales por tres vías diferentes, un
ejemplo de divergencia. La comunicación cruzada entre los dos tipos de vías la ilustran los iones de calcio, que se liberan del retículo endoplásmico
liso por acción de IP3 y luego pueden actuar sobre varias proteínas, incluida la proteína cinasa C (PKC), cuya actividad también se estimula por DAG.
(M.J. Berridge, reimpresa con autorización de Nature vol. 361, p. 315, 1993. © 1993. Nature by Nature Publishing Group. Reproducida con autorización de Nature Publishing
Group en el formato de “Reutilizar en libro/libro de texto” vía Copyright Clearance Center.)
Las vías de señalización proporcionan un mecanismo para dirigir la información a través de una célula, algo similar a la manera en que el sistema
nervioso central dirige la información hacia los diferentes órganos del cuerpo y de regreso. Del mismo modo el sistema nervioso central reúne
información sobre el ambiente a partir de varios órganos sensitivos, la célula recibe información sobre su ambiente a través de la activación de varios
receptores de superficie, los cuales actúan como sensores para detectar los estímulos extracelulares. Al igual que los órganos de los sentidos son
sensibles a ciertas formas de estímulos (p. ej., luz, presión u ondas sonoras), los receptores de la superficie celular pueden unirse sólo a ligandos
específicos y no se afectan por la presencia de una gran variedad de moléculas sin relación. Una sola célula puede tener docenas de receptores
distintos que emiten señales hacia el interior de la célula al mismo tiempo. Una vez que se interiorizan en la célula, las señales de estos receptores
pueden derivarse en forma selectiva por muchas vías de señalización diferentes que pueden hacer que la célula se divida, cambie de forma, active una
vía metabólica particular e incluso cometa suicidio (se describe en la siguiente sección). De esta manera, la célula incorpora la información que le llega
de distintas fuentes y establece una respuesta integral apropiada.
nervioso central dirige la información hacia los diferentes órganos del cuerpo y de regreso. Del mismo modo el sistema nervioso central reúne
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información sobre el ambiente a partir de varios órganos sensitivos, la célula recibe información sobre su ambiente a través de la activación de varios
receptores de superficie, los cuales actúan como sensores para detectar los estímulos extracelulares. Al igual que los órganos de los sentidos son
sensibles a ciertas formas de estímulos (p. ej., luz, presión u ondas sonoras), los receptores de la superficie celular pueden unirse sólo a ligandos
específicos y no se afectan por la presencia de una gran variedad de moléculas sin relación. Una sola célula puede tener docenas de receptores
distintos que emiten señales hacia el interior de la célula al mismo tiempo. Una vez que se interiorizan en la célula, las señales de estos receptores
pueden derivarse en forma selectiva por muchas vías de señalización diferentes que pueden hacer que la célula se divida, cambie de forma, active una
vía metabólica particular e incluso cometa suicidio (se describe en la siguiente sección). De esta manera, la célula incorpora la información que le llega
de distintas fuentes y establece una respuesta integral apropiada.
Ejemplos de convergencia, divergencia y comunicación cruzada entre vías de señalización
1. Convergencia. En este capítulo se describen dos tipos de receptores de la superficie celular: receptores unidos a proteína G y tirosinas cinasas
receptoras. En el capítulo se describen las integrinas, otro tipo de receptor de la superficie celular con capacidad para transducción de señales.
Aunque estos tres tipos de receptores pueden unirse a ligandos muy distintos, todos ellos pueden conducir a la formación de sitios de
acoplamiento con fosfotirosina para el dominio SH2 de la proteína adaptadora Grb2 muy próximos a la membrana plasmática (fig. 15.34). El
reclutamiento de complejos Grb2Sos conduce a la activación de Ras y a la transmisión de señales por la vía de la cinasa de MAP. Como resultado
de esta convergencia, las señales de los diversos receptores pueden conducir a la transcripción y traducción de un conjunto similar de genes
promotores del crecimiento en cada célula blanco.
2. Divergencia. La evidencia de divergencia de la señal existe en todos los ejemplos de transducción de señal que se describen en este capítulo. Las
figuras 15.15 y 15.25b,c ilustran cómo un solo estímulo (un ligando que se une con un GPCR o un receptor para insulina), emite señales por una
gran variedad de vías distintas.
3. Comunicación cruzada. En las secciones previas se examinaron varias vías de señalización como si cada una fuera una cadena de fenómenos
independiente y lineal. De hecho, los circuitos de información que operan en la célula se parecen más a una red interconectada en la que los
componentes producidos en una vía pueden participar en fenómenos que ocurren en otras vías. Mientras más se aprende sobre la señalización en
las células, se descubren más comunicaciones cruzadas entre las vías de señalización. En lugar de intentar catalogar éstas por las maneras en que
la información puede ir y venir dentro de una célula, se presenta un ejemplo en el que interviene el cAMP e ilustra la importancia de este tipo de
comunicación cruzada.
Ya se presentó al cAMP como el iniciador de una cascada de reacciones que conduce a la movilización de glucosa; sin embargo, también puede
inhibir el crecimiento de diversas células, como los fibroblastos y las células adiposas, mediante el bloqueo de las señales transmitidas por la
cascada de la cinasa de MAP. Se cree que el cAMP realiza esta tarea mediante la activación de PKA, la cinasa dependiente de cAMP que puede
fosforilar e inhibir a Raf, la proteína que encabeza la cascada de la cinasa de MAP (fig. 15.35). Estas dos vías también se intersectan con otro efector
importante de la señalización, el factor de transcripción CREB. CREB se describió en la página 632 como un efector terminal de las vías mediadas
por cAMP. Durante años se asumió que a CREB sólo podía fosforilarlo la cinasa dependiente de cAMP, la PKA. En los últimos años se tornó evidente
que CREB es sustrato de una variedad mucho más amplia de cinasas. Por ejemplo, una de las cinasas que fosforila a CREB es Rsk2, que es sustrato
de MAPK de la vía de la cinasa de MAP (fig. 15.35). En realidad, tanto PKA como Rsk2 fosforilan a CREB en el mismo residuo de aminoácido, Ser133,
lo que puede dotar al factor de transcripción del mismo potencial en ambas vías.
Figura 15.34
Las señales transmitidas de un receptor unido con proteína G, una integrina y una tirosina cinasa receptora convergen en Ras y
luego se transmiten a lo largo de la cascada de cinasa de MAP.
Figura 15.34 Access Provided by:
Las señales transmitidas de un receptor unido con proteína G, una integrina y una tirosina cinasa receptora convergen en Ras y
luego se transmiten a lo largo de la cascada de cinasa de MAP.
Figura 15.35
Un ejemplo de comunicación cruzada entre dos vías principales de señalización. El AMP cíclico actúa en algunas células mediante la cinasa
PKA dependiente de cAMP para bloquear la transmisión de señales de Ras a Raf, la cual inhibe la activación de la cascada de cinasa de MAP. Además, la
PKA y las cinasas de la cascada de cinasa de MAP fosforilan al factor de transcripción CREB en el mismo residuo de serina, lo que activa al factor de
transcripción y permite que se una con sitios específicos del DNA.
Un ejemplo de comunicación cruzada entre dos vías principales de señalización. El AMP cíclico actúa en algunas células mediante la cinasa
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PKA dependiente de cAMP para bloquear la transmisión de señales de Ras a Raf, la cual inhibe la activación de la cascada de cinasa de MAP. Además, la
PKA y las cinasas de la cascada de cinasa de MAP fosforilan al factor de transcripción CREB en el mismo residuo de serina, lo que activa al factor de
transcripción y permite que se una con sitios específicos del DNA.
En estos ejemplos de convergencia, divergencia y comunicación cruzada surge una pregunta importante aún sin responder: ¿de qué manera los
distintos estímulos pueden inducir reacciones diferentes, incluso si utilizan vías similares? Por ejemplo, PI3K es una enzima que se activa por
estímulos diversos, entre ellos la adhesión celular a la matriz extracelular, insulina y EGF. ¿Cómo la activación de PI3K en una célula hepática
estimulada por la insulina promueve la síntesis de proteína, mientras que la activación de PI3K en una célula epitelial adherente promueve la
supervivencia celular? Al final, estas respuestas celulares contrastantes deben ser resultado de diferencias en la composición proteínica de los
diferentes tipos celulares. Es probable que parte de la respuesta radique en el hecho de que distintas células tienen diferentes versiones (isoformas)
de estas proteínas, incluida PI3K. Algunas de estas isoformas se codifican en genes distintos, pero relacionados, mientras que otras se generan por
empalme alternativo (pág. 534) u otros mecanismos. Por ejemplo, las distintas isoformas de PI3K, PKB o PLC pueden unirse con distintos conjuntos de
componentes en ambos sentidos de la vía, lo cual permitiría que vías similares indujeran reacciones diferentes. La variación en las respuestas
inducidas por células diferentes que poseen proteínas señalizadoras similares también puede explicarse parcialmente por la presencia de diferentes
“andamiajes” proteínicos en cada una de los tipos celulares. Como se demuestra en la figura 15.23 la especificidad de una respuesta puede ser
“concertada” por los andamios, con los cuales interactúan las proteínas señalizadoras. No obstante, no es probable que la variación de la isoforma
explique la extraordinaria diversidad de respuestas celulares mucho mejor que las diferencias en las estructuras de las neuronas pueden explicar el
espectro de respuestas suscitadas por el sistema nervioso. Es deseable que, cuando se describan las vías de señalización de más y más células, se
comprenda mejor la especificidad que puede alcanzarse con el uso de moléculas de señalización similares.
15.7 Función del óxido nítrico como mensajero intercelular
Durante el decenio de 1980 se descubrió un tipo nuevo de segundo mensajero que no era un compuesto orgánico, como el cAMP, ni un ion, como el
Ca2+; se trataba de un gas inorgánico, el óxido nítrico (NO). Este compuesto es inusual porque actúa como un mensajero extracelular, mediando la
comunicación intercelular, y como un segundo mensajero, dentro de la célula en la cual se genera. El NO se forma a partir del aminoácido
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una reacción que requiere oxígeno y NADPH y que es catalizada por la enzima óxido nítrico sintasa (NOS). Desde su descubrimiento se ha hecho
evidente que el NO interviene en una miríada de procesos biológicos incluidos anticoagulación, neurotransmisión, relajación del músculo liso y
espectro de respuestas suscitadas por el sistema nervioso. Es deseable que, cuando se describan las vías de señalización de más y más células, se
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comprenda mejor la especificidad que puede alcanzarse con el uso de moléculas de señalización similares.
15.7 Función del óxido nítrico como mensajero intercelular
Durante el decenio de 1980 se descubrió un tipo nuevo de segundo mensajero que no era un compuesto orgánico, como el cAMP, ni un ion, como el
Ca2+; se trataba de un gas inorgánico, el óxido nítrico (NO). Este compuesto es inusual porque actúa como un mensajero extracelular, mediando la
comunicación intercelular, y como un segundo mensajero, dentro de la célula en la cual se genera. El NO se forma a partir del aminoácido larginina en
una reacción que requiere oxígeno y NADPH y que es catalizada por la enzima óxido nítrico sintasa (NOS). Desde su descubrimiento se ha hecho
evidente que el NO interviene en una miríada de procesos biológicos incluidos anticoagulación, neurotransmisión, relajación del músculo liso y
percepción visual.
Como sucede con muchos fenómenos biológicos, el descubrimiento de que el NO funciona como segundo mensajero se originó en una observación
accidental. Durante muchos años se consideró que la acetilcolina actúa en el cuerpo para relajar las células de músculo liso de los vasos sanguíneos,
pero la respuesta no pudo duplicarse in vitro. Cuando se incubaban in vitro porciones de grandes vasos sanguíneos, como la aorta, con
concentraciones fisiológicas de acetilcolina, la preparación mostraba poca o nula reacción. A final del decenio de 1970, Robert Furchgott, un
farmacólogo del New York State Medical Center, estudiaba la respuesta in vitro de fragmentos de aorta de conejo a varios agentes. En este estudio
inicial, Furchgott utilizó tiras de aorta que se habían disecado del órgano. Por razones técnicas, Furchgott cambió de tiras de tejido aórtico a anillos
aórticos y descubrió que las nuevas preparaciones reaccionaban a la acetilcolina con relajación. La investigación adicional reveló que las tiras no
mostraban la respuesta de relajación porque la capa endotelial delicada que recubre la aorta se había desprendido durante la disección. Este hallazgo
sorprendente sugirió que las células endoteliales participaban de alguna manera en la reacción de las células musculares adyacentes. En los estudios
siguientes se encontró que la acetilcolina se une con los receptores en la superficie de las células endoteliales, lo que conduce a la producción y
liberación de un agente que se difunde por la membrana plasmática de la célula y hace que las células musculares se relajen. En 1986, Louis Ignarro de
la UCLA, y Salvador Moncada de los Wellcome Research Labs en Inglaterra identificaron que el agente con capacidad de difusión era el óxido nítrico.
Los pasos en la respuesta de relajación inducida por acetilcolina se ilustran en la figura 15.36.
Figura 15.36
Una vía de transducción de señal que opera mediante el NO y el GMP cíclico y produce dilatación de los vasos sanguíneos. Los pasos
ilustrados en la figura se describen en el texto. (Tomada de R.G. Knowles y S. Moncada, Trends Biochem Sci 17:401, 1992. Trends in biochemical sciences de
International Union of Biochemistry. Reproducido con autorización de Elsevier Ltd. en el formato “Reutilizar en libro/libro de texto” vía Copyright Clearance Center.)
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Una vía de transducción de señal que opera mediante el NO y el GMP cíclico y produce dilatación de los vasos sanguíneos. Los pasos
ilustrados en la figura se describen en el texto. (Tomada de R.G. Knowles y S. Moncada, Trends Biochem Sci 17:401, 1992. Trends in biochemical sciences de
International Union of Biochemistry. Reproducido con autorización de Elsevier Ltd. en el formato “Reutilizar en libro/libro de texto” vía Copyright Clearance Center.)
La unión de acetilcolina a la superficie externa de una célula endotelial (paso 1, fig. 15.36) representa una señal para el aumento de la concentración
citosólica de Ca2+ (paso 2) que activa a la óxido nítrico sintasa (paso 3). El NO formado en la célula endotelial se difunde por la membrana plasmática y
hacia las células adyacentes de músculo liso (paso 4), donde se une y estimula a la guanilil ciclasa (paso 5), la enzima que sintetiza el GMP cíclico
(cGMP), que es un segundo mensajero importante de estructura similar al cAMP. El cGMP causa descenso de la concentración citosólica de Ca2+, lo que
induce la relajación de la célula muscular (paso 6) y dilatación del vaso sanguíneo.
NO como activador de la guanilil ciclasa
El descubrimiento de que el NO actúa como activador de la guanilil ciclasa lo hicieron Ferid Murad y col. a finales del decenio de 1970 en la University of
Virginia. Murad trabajaba con “acida” (N3), un inhibidor potente del transporte de electrones, y por casualidad descubrió que la molécula estimulaba
la producción de cGMP en extractos celulares. Al final, demostraron que la “acida” se convertía por medios enzimáticos en óxido nítrico, el cual era el
activador real de la guanilil ciclasa. Estos estudios también explicaron la acción de la nitroglicerina, que se había usado desde el decenio de 1860 para
tratar el dolor anginoso que se produce por el flujo sanguíneo insuficiente al corazón. La nitroglicerina se metaboliza hasta óxido nítrico, el cual
estimula la relajación del músculo liso que recubre los vasos sanguíneos del corazón, lo que incrementa el flujo sanguíneo en el órgano. Los
beneficios terapéuticos de la nitroglicerina se descubrieron mediante una observación interesante. Las personas con cardiopatía que trabajaban con
nitroglicerina en la fábrica de dinamita de Alfred Nobel sufrían más la angina los días que no iban a trabajar. Fue apropiado que el Premio Nobel, que
se fundó con una donación de Alfred Nobel, se otorgara en 1998 por el descubrimiento del NO como agente de señalización.
Inhibición de fosfodiesterasa
El descubrimiento del NO como segundo mensajero también condujo al desarrollo del sildenafilo. Durante la excitación sexual, las terminaciones
nerviosas del pene liberan NO, que produce la relajación de las células musculares lisas en el recubrimiento de los vasos sanguíneos penianos e
ingurgitación del órgano con sangre. Como se describió antes, el NO media esta respuesta en las células del músculo liso con la activación de la enzima
guanilil ciclasa y la síntesis posterior de cGMP. El sildenafilo (y fármacos afines) no tiene efecto en la liberación de NO ni en la activación de la guanilil
ciclasa, sino que actúa como inhibidor de la fosfodiesterasa de cGMP, la enzima que destruye al cGMP. La inhibición de esta enzima lleva al
mantenimiento de las concentraciones elevadas de cGMP, lo que promueve el desarrollo y mantenimiento de la erección. El sildenafilo es muy
específico para una isoforma particular de la fosfodiesterasa de cGMP, PDE5, que es la versión que actúa en el pene. Otra isoforma de la enzima, PDE3,
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Inhibición de fosfodiesterasa
El descubrimiento del NO como segundo mensajero también condujo al desarrollo del sildenafilo. Durante la excitación sexual, las terminaciones
nerviosas del pene liberan NO, que produce la relajación de las células musculares lisas en el recubrimiento de los vasos sanguíneos penianos e
ingurgitación del órgano con sangre. Como se describió antes, el NO media esta respuesta en las células del músculo liso con la activación de la enzima
guanilil ciclasa y la síntesis posterior de cGMP. El sildenafilo (y fármacos afines) no tiene efecto en la liberación de NO ni en la activación de la guanilil
ciclasa, sino que actúa como inhibidor de la fosfodiesterasa de cGMP, la enzima que destruye al cGMP. La inhibición de esta enzima lleva al
mantenimiento de las concentraciones elevadas de cGMP, lo que promueve el desarrollo y mantenimiento de la erección. El sildenafilo es muy
específico para una isoforma particular de la fosfodiesterasa de cGMP, PDE5, que es la versión que actúa en el pene. Otra isoforma de la enzima, PDE3,
tiene una función clave en la regulación de la contracción del músculo cardiaco, pero por fortuna no se inhibe con el fármaco. El sildenafilo se
descubrió cuando un posible medicamento antianginoso tuvo efectos secundarios inesperados.
La investigación reciente reveló que el NO posee varias acciones en el cuerpo que no implican la producción de cGMP. Por ejemplo, el NO se agrega al
grupo —SH de ciertos residuos de cisteína en diversas proteínas, incluidos la hemoglobina, Ras, conductos de rianodina y caspasas. Esta modificación
posterior a la traducción, llamada Snitrosilación, altera la actividad o propiedades de la proteína.
REVISIÓN
1. Describa los pasos de la vía de señalización mediante la cual el óxido nítrico media la dilatación de los vasos sanguíneos.
15.8 Apoptosis (muerte celular programada)
La apoptosis o muerte celular programada es un proceso normal peculiar de células de animales. Tal fenómeno se manifiesta por medio de una
sucesión concertada de hechos que culminan en la muerte de la célula. La muerte por apoptosis es un proceso limpio y ordenado (fig. 15.37) que se
caracteriza por contracción global del volumen de la célula y su núcleo; pérdida de la adherencia a células vecinas, formación de “ampollas” en la
superficie celular, disección de la cromatina en fragmentos pequeños y la desaparición rápida de la “célula muerta”, por fagocitosis. A menudo se
establecen diferencias entre la apoptosis y un tipo distinto de muerte llamado necrosis que suele surgir después de algún tipo de traumatismo físico o
daño bioquímico. A semejanza de la apoptosis, por lo regular se considera que la necrosis es un cuadro regulado y programado, aunque su naturaleza
es mucho más desorganizada. La necrosis se caracteriza por la turgencia de la célula y sus organelos membranosos internos, la degradación de la
membrana, la salida del contenido celular al entorno y la inducción resultante de inflamación. La apoptosis es un proceso seguro y ordenado y por
ello podría compararse con la implosión controlada de un edificio en que se colocaron con gran cuidado explosivos, en comparación con la simple
voladura de la estructura sin cuidar lo que ocurriría con los escombros proyectados al aire.
Figura 15.37
Comparación de una célula normal y células apoptóticas. (a,b) Micrografías electrónicas de barrido de una célula normal (a) y una célula
apoptótica (b) de un hibridoma de linfocitos T. La célula que se somete a apoptosis tiene muchas vesículas superficiales que se desprenden de la
célula. La barra equivale a 4 μm. (c) Micrografía electrónica de transmisión de una célula apoptótica tratada con un inhibidor que detiene la apoptosis
en la etapa de vesículas de membrana. (a y b: tomadas de S. J. Martin et al. Trends Biochem Sci 19:28, 1994. Reimpresa con autorización de Elsevier; c, cortesía de Nicola
J. McCarthy.)
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Cabría plantearse la interrogante de si el cuerpo tiene células indeseadas y en qué situaciones son detectadas células “destinadas” a ser eliminadas.
La respuesta breve sería: ambos fenómenos ocurren desde cualquier punto que el investigador analice. Durante el desarrollo embrionario, la forma
primitiva de la mano humana se asemeja a un “remo” sin espacio interior entre los tejidos que se transformarán en dedos. Estos últimos
esencialmente son “modelados” de la estructura original, por eliminación de células en exceso, por medio de apoptosis. En la figura 15.38 se muestran
tres fases de este proceso tal como se observa en ratones. Los linfocitos T son células del sistema inmunitario que reconocen y destruyen células
“programadas” anormales o infectadas por algún patógeno. Estas células “predestinadas” son reconocidas por receptores específicos presentes en la
superficie de los linfocitos mencionados. Durante el desarrollo embrionario se generan linfocitos T que tienen receptores capaces de unirse
ávidamente a las proteínas presentes en las superficies de células normales en el interior del cuerpo. Los linfocitos T que tienen esta capacidad
peligrosa son eliminados por apoptosis (fig. 17.25). Este fenómeno no cesa al terminar el desarrollo embrionario; se ha calculado que diariamente por
apoptosis desaparecen 10101011 células en el cuerpo del adulto. Por ejemplo, la apoptosis interviene en la eliminación de células que han presentado
daño genómico irreparable; tal situación es importante porque el daño a la plantilla o modelo genético puede culminar en la división celular
irrefrenable y la aparición de cáncer. Gracias a la apoptosis mueren células que ya no son necesarias, como los linfocitos T activados que han
reaccionado a un agente infeccioso que eliminaron. Por último, al parecer la apoptosis interviene en enfermedades neurodegenerativas como las de
Alzheimer, Parkinson y Huntington. La eliminación de neuronas esenciales durante la evolución de la enfermedad hace que el sujeto muestre amnesia
tres fases de este proceso tal como se observa en ratones. Los linfocitos T son células del sistema inmunitario que reconocen y destruyen células
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“programadas” anormales o infectadas por algún patógeno. Estas células “predestinadas” son reconocidas por receptores específicos presentes en la
superficie de los linfocitos mencionados. Durante el desarrollo embrionario se generan linfocitos T que tienen receptores capaces de unirse
ávidamente a las proteínas presentes en las superficies de células normales en el interior del cuerpo. Los linfocitos T que tienen esta capacidad
peligrosa son eliminados por apoptosis (fig. 17.25). Este fenómeno no cesa al terminar el desarrollo embrionario; se ha calculado que diariamente por
apoptosis desaparecen 10101011 células en el cuerpo del adulto. Por ejemplo, la apoptosis interviene en la eliminación de células que han presentado
daño genómico irreparable; tal situación es importante porque el daño a la plantilla o modelo genético puede culminar en la división celular
irrefrenable y la aparición de cáncer. Gracias a la apoptosis mueren células que ya no son necesarias, como los linfocitos T activados que han
reaccionado a un agente infeccioso que eliminaron. Por último, al parecer la apoptosis interviene en enfermedades neurodegenerativas como las de
Alzheimer, Parkinson y Huntington. La eliminación de neuronas esenciales durante la evolución de la enfermedad hace que el sujeto muestre amnesia
o deterioro de la coordinación motora. Los ejemplos anteriores indican que la apoptosis es importante para “modelar” tejidos y órganos durante el
desarrollo embrionario y conservar la homeostasia de animales adultos. Surgen a veces enfermedades graves si no se lleva al cabo la apoptosis
cuando es apropiada la eliminación de células (como el caso de las cancerosas) y por la inducción hiperactiva de apoptosis cuando no conviene la
eliminación celular (como el caso de la diabetes de tipo 1).
Figura 15.38
La apoptosis “modela” la estructura de los dedos de mamíferos. Tres etapas del proceso en un embrión de ratón. En el ratón particular,
llamado MacBlue, todo los macrófagos embrionarios expresan la proteína fluorescente cian. Los macrófagos fluorescentes han infiltrado las regiones
de la almohadilla de la pata en que se produjo la apoptosis y han “despejado” el espacio interdigital. (Con autorización de David A. Hume, Nature Immunol.
9:13, 2008; © 2008, reimpresa con autorización de Macmillan Publishers Limited.)
John Kerr, Andrew Wyllie y A.R. Currie, de la Aberdeen University en Escocia, acuñaron el término “apoptosis” en 1972, en un documento
trascendental que describía por primera vez los fenómenos coordinados que ocurrían durante la muerte programada de una gran variedad de células.
La información sobre la base molecular de la apoptosis se reveló por primera vez en los estudios con el gusano nematodo C. elegans, cuyas células
pueden seguirse con absoluta precisión durante el desarrollo embrionario. De las 1 090 células producidas durante el desarrollo de este gusano, 131
se destinaban a morir por apoptosis. En 1986, Robert Horvitz y col., del Massachusetts Institute of Technology, descubrieron que los gusanos que
tenían una mutación en el gen CED3 continuaban con el desarrollo sin perder ninguna de sus células por apoptosis. Este hallazgo sugirió que el
producto del gen CED3 tenía una participación crucial en el proceso de la apoptosis en este organismo. Una vez que se identificó el gen en un
organismo, como un nematodo, los investigadores pueden buscar genes homólogos en otros organismos, como los seres humanos u otros
mamíferos. La identificación del gen CED3 en los nematodos condujo al descubrimiento de una familia homóloga de proteínas en los mamíferos, que
ahora se llaman caspasas. Las caspasas son un grupo distintivo de proteasas de cisteína (proteasas con un residuo clave de cisteína en su sitio
catalítico) que se activan en una etapa temprana de la apoptosis y desencadenan la mayor parte o todos los cambios observados durante la muerte
celular. Las caspasas realizan esta tarea mediante la división de un grupo selecto de proteínas esenciales. Entre los blancos de las caspasas figuran los
siguientes:
Más de una docena de proteínas cinasas, incluida la cinasa de adhesión focal (FAK), PKB, PKC y Raf1. Por ejemplo, se presupone que la
inactivación de FAK interrumpe la adhesión celular, con lo que se desprende la célula apoptótica de sus vecinas. La inactivación de otras cinasas
como PKB, anula vías de señalización que actúan en pro de la supervivencia. Las caspasas también impiden la generación de señales de
supervivencia al inactivar la vía de NFκB (pág. 660).
Láminas, que constituyen el recubrimiento interno de la envoltura nuclear. La separación de las láminas conduce al desensamble de la lámina
nuclear y encogimiento del núcleo.
Proteínas del citoesqueleto, como las de los filamentos intermedios, actina, tubulina y gelsolina. La división y desactivación consecuente de estas
proteínas produce cambios en la forma celular.
Una endonucleasa llamada DNAasa activada por caspasa (CAD), que se activa después que la caspasa, divide una proteína inhibidora. Una vez
activada, la CAD se traslada del citoplasma al núcleo, donde ataca al DNA y lo parte en fragmentos.
Estudios recientes se han enfocado en los fenómenos que conducen a la activación de un programa de suicidio celular. La apoptosis puede iniciarse
Láminas, que constituyen el recubrimiento interno de la envoltura nuclear. La separación de las láminas conduce al desensamble de la lámina
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nuclear y encogimiento del núcleo.
Proteínas del citoesqueleto, como las de los filamentos intermedios, actina, tubulina y gelsolina. La división y desactivación consecuente de estas
proteínas produce cambios en la forma celular.
Una endonucleasa llamada DNAasa activada por caspasa (CAD), que se activa después que la caspasa, divide una proteína inhibidora. Una vez
activada, la CAD se traslada del citoplasma al núcleo, donde ataca al DNA y lo parte en fragmentos.
Estudios recientes se han enfocado en los fenómenos que conducen a la activación de un programa de suicidio celular. La apoptosis puede iniciarse
por estímulos internos, como anormalidades en el DNA, y externos, como determinadas citocinas (proteínas secretadas por células del sistema
inmunitario). Por ejemplo, las células epiteliales de la próstata sufren apoptosis cuando se les priva de la hormona sexual masculina testosterona. Esta
es la razón por la que el cáncer prostático que se diseminó a otros tejidos a menudo se trata con fármacos que interfieren con la producción de
testosterona. Los estudios indican que los estímulos externos activan la apoptosis mediante una vía de señalización llamada vía extrínseca, que se
distingue de la utilizada por los estímulos internos, denominada vía intrínseca. Aquí se analizan las vías extrínseca e intrínseca por separado. Sin
embargo, debe hacerse notar que existe comunicación cruzada entre estas vías y que señales apoptóticas extracelulares pueden causar la activación
de la vía intrínseca.
Vía extrínseca de la apoptosis
Los pasos de la vía extrínseca se ilustran en la figura 15.39. En el caso mostrado en esta figura, el estímulo para la apoptosis lo porta una proteína
mensajera extracelular llamada factor de necrosis tumoral (TNF), que recibe este nombre por su capacidad para destruir células tumorales. El TNF se
produce en ciertas células del sistema inmunitario como respuesta a factores adversos, como la exposición a radiación ionizante, temperatura
elevada, infección viral o sustancias tóxicas como las empleadas en la quimioterapia contra el cáncer. Al igual que otros tipos de primeros mensajeros
descritos en este capítulo, el TNF induce su reacción mediante la unión con un receptor transmembrana, TNFR1. Éste es miembro de una familia de
“receptores de muerte” relacionados que median la apoptosis. El dominio citoplásmico de cada subunidad del receptor para TNF contiene un
segmento de unos 70 aminoácidos llamado “dominio de muerte” (cada segmento verde de la fig. 15.39) que media las interacciones entre proteínas.
La unión de TNF al receptor trimérico produce un cambio en la conformación del dominio de muerte del receptor que conduce al reclutamiento de
varias proteínas, como se indica en la figura 15.39.
Figura 15.39
Modelo simplificado de la vía extrínseca (mediada por receptor) de la apoptosis. Cuando TNF se une con un receptor para TNF (TNFR1), el
receptor activado se une con dos proteínas adaptadoras citoplásmicas diferentes (TRADD y FADD) y a la procaspasa 8 para formar un complejo
multiproteínico en la superficie interna de la membrana plasmática. Los dominios citoplásmicos del receptor TNF, FADD y TRADD interactúan entre sí
mediante regiones homólogas llamadas dominios de muerte que se encuentran en cada proteína (indicados como cuadros verdes). La procaspasa 8 y
FADD interactúan mediante regiones homólogas llamadas dominios efectores de muerte (indicadas como cuadros cafés). Una vez ensambladas en el
complejo, las dos moléculas de procaspasa se dividen una a la otra para generar una molécula activa de caspasa 8 que contiene cuatro segmentos
polipeptídicos. La caspasa 8 es un complejo iniciador que divide a las caspasas corriente abajo (ejecutoras) que perpetran la sentencia de muerte.
Puede notarse que la interacción entre TNF y TNFR1 también activa otras vías de señalización, una de las cuales conduce a la supervivencia celular en
lugar de la autodestrucción (pág. 660).
complejo, las dos moléculas de procaspasa se dividen una a la otra para generar una molécula activa de caspasa 8 que contiene cuatro segmentos
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polipeptídicos. La caspasa 8 es un complejo iniciador que divide a las caspasas corriente abajo (ejecutoras) que perpetran la sentencia de muerte.
Puede notarse que la interacción entre TNF y TNFR1 también activa otras vías de señalización, una de las cuales conduce a la supervivencia celular en
lugar de la autodestrucción (pág. 660).
Las últimas proteínas en unirse al complejo que se ensambla en la superficie interna de la membrana plasmática son dos moléculas de procaspasa 8
(fig. 15.39). Estas proteínas se llaman “procaspasas” porque cada una es precursora de una caspasa; contienen una porción adicional que debe
eliminarse mediante procesamiento proteolítico para activar la enzima. La síntesis de las caspasas como proenzimas protege a la célula del daño
proteolítico accidental. A diferencia de la mayor parte de las proenzimas, las procaspasas tienen un nivel bajo de actividad proteolítica. De acuerdo a
un modelo, cuando dos o más procaspasas se mantienen muy próximas unas con otras, como se encuentran en la figura 15.39, son capaces de dividir
sus cadenas polipeptídicas entre sí y convertir a la molécula en una caspasa activa. La enzima madura final (caspasa 8) posee cuatro cadenas
polipeptídicas derivadas de dos precursores procaspasa como lo muestra la figura.
En principio, la activación de la caspasa 8 es similar a la activación de los efectores por acción de una hormona o factor de crecimiento. En todas estas
vías de señalización, la unión de un ligando extracelular genera un cambio en la conformación de un receptor que lleva a la unión y activación de
proteínas situadas corriente abajo en la vía. La caspasa 8 se describe como una caspasa iniciadora porque comienza la apoptosis mediante la división
y activación corriente abajo, o como caspasas ejecutoras porque realizan la autodestrucción controlada de la célula, como se describió antes.
Vía intrínseca de la apoptosis
Factores como estímulos internos, que incluirían el daño genético irreparable, la falta de oxígeno (hipoxia), concentraciones muy altas de calcio
citosólico, infección por virus, estrés en el retículo endoplásmico o graves fuerzas oxidativas (como la producción de gran número de radicales libres
destructivos) inducen la apoptosis por medio de la vía intrínseca ilustrada en la figura 15.40. La activación de la vía intrínseca es regulada por
miembros de la familia Bcl2 de proteínas, que se caracterizan por la presencia de uno o más dominios pequeños de BH. Los miembros de la familia
Bcl2 se subdividen en tres grupos: (1) miembros proapoptóticos (que contienen varios dominios de BH) que inducen la apoptosis (Bax y Bak), (2)
miembros antiapoptóticos (que contienen varios dominios BH) que protegen a la célula de la apoptosis como BclxL, Bclw y Bcl2),3 y (3) proteínas que
y activación corriente abajo, o como caspasas ejecutoras porque realizan la autodestrucción controlada de la célula, como se describió antes.
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Vía intrínseca de la apoptosis
Factores como estímulos internos, que incluirían el daño genético irreparable, la falta de oxígeno (hipoxia), concentraciones muy altas de calcio
citosólico, infección por virus, estrés en el retículo endoplásmico o graves fuerzas oxidativas (como la producción de gran número de radicales libres
destructivos) inducen la apoptosis por medio de la vía intrínseca ilustrada en la figura 15.40. La activación de la vía intrínseca es regulada por
miembros de la familia Bcl2 de proteínas, que se caracterizan por la presencia de uno o más dominios pequeños de BH. Los miembros de la familia
Bcl2 se subdividen en tres grupos: (1) miembros proapoptóticos (que contienen varios dominios de BH) que inducen la apoptosis (Bax y Bak), (2)
miembros antiapoptóticos (que contienen varios dominios BH) que protegen a la célula de la apoptosis como BclxL, Bclw y Bcl2),3 y (3) proteínas que
abarcan proteínas sólo BH3 (se les designa de ese modo, porque contienen únicamente un dominio de BH) que inducen la apoptosis por un
mecanismo indirecto. Según los criterios actuales, las proteínas sólo BH3 (como Bid, Bad, Puma y Bim) ejercen su efecto proapoptótico por dos
mecanismos distintos, que dependen de las proteínas particulares que intervienen. En algunos casos inducen la apoptosis al inhibir a los miembros
Bcl2 antiapoptóticos, en tanto que en otros casos inducen la apoptosis al activar Bax o Bak proapoptóticos. En uno y otros casos, las proteínas sólo
BH3 son los posibles factores determinantes si una célula sigue una “vía” de supervivencia o de muerte. En la célula sana, las proteínas sólo BH3 faltan
o muestran inhibición muy intensa, y las proteínas Bcl2 antiapoptóticas pueden restringir a los miembros proapoptóticos. Aún está en debate el
mecanismo por el que surge tal fenómeno. Sólo en caso de surgir algún tipo de “estrés”, es que se expresan las proteínas BH exclusivamente o son
activadas, y así desplazan el equilibrio en dirección de la apoptosis. En tales circunstancias quedan anulados los efectos “controladores” de las
proteínas Bcl2 antiapoptóticas y Bax, proteína proapoptótica, queda libre para desplazarse del citosol a la membrana mitocondrial externa (OMM,
outer mitochondrial membrane). No hay certeza completa en cuanto al mecanismo que interviene en tal situación, pero se piensa que las moléculas
Bax (y también las moléculas Bak o las dos que son residentes permanentes de OMM) cambian su conformación de modo que se ensamblan en un
canal recubierto de proteína de varias subunidades dentro de OMM. Este canal, una vez formado, intensifica de manera extraordinaria la
permeabilidad de OMM e induce la liberación de algunas proteínas mitocondriales en particular, y en grado sumo el citocromo c que reside en el
espacio intermembrana (fig. 5.17). Es posible que casi todas las moléculas del citocromo c que aparecen en todas las mitocondrias celulares sean
liberadas a partir de una célula apoptótica en un lapso incluso de 5 min. Las células que no tienen Bax y Bak por igual están protegidas de la apoptosis,
lo que indica la participación esencial de dichas proteínas proapoptóticas en el proceso mencionado.
Figura 15.40
Vía intrínseca (mediada por mitocondrias) de la apoptosis. Varios tipos de estrés celulares hacen que los miembros proapoptóticos de la
familia de proteínas Bcl2 (Bax o Bak) se oligomericen dentro de la membrana mitocondrial externa, y formen conductos que faciliten la liberación de
moléculas de citocromo c desde el espacio intermembrana. En el citosol las moléculas del citocromo c forman un complejo con múltiples subunidades
con una proteína citosólica llamada Apaf1 y moléculas de procaspasas9; estas últimas al parecer son activadas hasta alcanzar su capacidad
proteolítica plena como consecuencia de cambios en la conformación inducidos por la asociación con Apaf1. Las moléculas de caspasa9 desdoblan y
activan las caspasas “de ejecución” que llevan a cabo la respuesta apoptótica. En algunas células la vía intrínseca puede ser desencadenada (como en
los hepatocitos) por señales extracelulares; esta situación ocurre conforme la caspasa iniciadora de la vía extrínseca, la número 8 “separa” a una
proteína BH3 exclusivamente llamada Bid, y genera un fragmento proteínico (tBid) que se une a Bax e induce la inserción de Bax en OMM y libera el
citocromo c, de la mitocondria.
activan las caspasas “de ejecución” que llevan a cabo la respuesta apoptótica. En algunas células la vía intrínseca puede ser desencadenada (como en
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los hepatocitos) por señales extracelulares; esta situación ocurre conforme la caspasa iniciadora de la vía extrínseca, la número 8 “separa” a una
proteína BH3 exclusivamente llamada Bid, y genera un fragmento proteínico (tBid) que se une a Bax e induce la inserción de Bax en OMM y libera el
citocromo c, de la mitocondria.
La liberación de proteínas mitocondriales proapoptóticas, como el citocromo c, parece ser el “punto sin retorno”; es decir, un fenómeno que destina a
la célula de manera irreversible a la apoptosis. Una vez en el citosol, el citocromo c forma parte de un complejo multiproteínico llamado apoptosoma,
que también incluye varias moléculas de procaspasa 9. Se piensa que las moléculas de procaspasa 9 se activan con la simple unión del complejo
multiproteínico y no requieren división proteolítica (fig. 15.40). Al igual que la caspasa 8, que se activa por la vía mediada por el receptor descrito antes,
la caspasa 9 es una caspasa iniciadora que activa las caspasas ejecutoras corriente abajo, lo cual causa la apoptosis.4
Al final, las vías externa (mediada por receptor) e interna (mediada por mitocondrias) convergen mediante la activación de las mismas caspasas
ejecutoras, que dividen los mismos blancos celulares.
Es posible preguntarse por qué el citocromo c, un componente de la cadena de transporte de electrones, y la mitocondria, un organelo que funciona
como planta energética de la célula, participan en el inicio de la apoptosis. Por ahora no hay una respuesta obvia a esta pregunta. La función clave de
las mitocondrias en la apoptosis suscita aún más perplejidad cuando se considera que estos organelos evolucionaron a partir de simbiontes internos
procariotas y que los procariotas no sufren apoptosis.
Cuando las células realizan el programa de apoptosis, pierden el contacto con sus vecinas y empiezan a encogerse. Al final, la célula se desintegra en
la caspasa 9 es una caspasa iniciadora que activa las caspasas ejecutoras corriente abajo, lo cual causa la apoptosis.4
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Al final, las vías externa (mediada por receptor) e interna (mediada por mitocondrias) convergen mediante la activación de las mismas caspasas
ejecutoras, que dividen los mismos blancos celulares.
Es posible preguntarse por qué el citocromo c, un componente de la cadena de transporte de electrones, y la mitocondria, un organelo que funciona
como planta energética de la célula, participan en el inicio de la apoptosis. Por ahora no hay una respuesta obvia a esta pregunta. La función clave de
las mitocondrias en la apoptosis suscita aún más perplejidad cuando se considera que estos organelos evolucionaron a partir de simbiontes internos
procariotas y que los procariotas no sufren apoptosis.
Cuando las células realizan el programa de apoptosis, pierden el contacto con sus vecinas y empiezan a encogerse. Al final, la célula se desintegra en
un cuerpo apoptósico condensado y rodeado por membrana. Este programa apoptósico completo puede realizarse en menos de 1 h. Los cuerpos
apoptósicos se reconocen por la presencia de fosfatidilserina en su superficie. La fosfatidilserina es un fosfolípido que sólo suele encontrarse en la
hoja interna de la membrana plasmática. Durante la apoptosis, una “revoltasa” de fosfolípido mueve a las moléculas de fosfatidilserina a la hoja
externa de la membrana plasmática, donde los macrófagos especializados la reconocen como una señal de fagocitar. Por lo tanto, la muerte celular
por apoptosis ocurre sin verter el contenido celular al ambiente extracelular (fig. 15.41). Esto es importante porque la liberación de detritos celulares
causaría inflamación, la cual puede provocar daño hístico de consideración.
Figura 15.41
La eliminación de las células apoptóticas se lleva a cabo por fagocitosis. Esta micrografía electrónica muestra el “cadáver” de una célula
apoptótica dentro del citoplasma de un fagocito. Observe la naturaleza compacta de la célula englobada y el estado denso de su cromatina. (Reimpresa
con autorización de Peter M. Henson, Donna L. Bratton y Valerie A. Fadok, Curr Biol 11:R796, 2001, Fig. 1 a , Copyright 2001, con autorización de Elsevier.)
Señalización para la supervivencia celular
Tal y como existen señales que destinan la célula a la autodestrucción, también hay señales opuestas que mantienen la supervivencia celular. De
hecho, la interacción del TNF con un receptor para TNF transmite a menudo dos señales distintas y contrarias hacia el interior celular: una estimula la
apoptosis y la otra promueve la supervivencia celular. Como resultado, la mayoría de las células que tienen receptores para TNF no sufre apoptosis
cuando se tratan con TNF. Esto fue un hallazgo decepcionante porque al principio se pensó que el TNF podía usarse como agente para destruir células
tumorales.
La supervivencia celular la mayoría de las veces siempre está mediada por la activación de un factor de transcripción clave llamado NFkB, y que media
la expresión de genes que codifican las proteínas para la supervivencia celular. Parecería que el destino de una célula (ya sea la supervivencia o la
muerte), depende del equilibrio entre las señales que fomentan y las que impiden la apoptosis.
REVISIÓN
1. ¿Cuáles son algunas de las funciones de la apoptosis en la biología de los vertebrados? Describa los pasos que ocurren entre (a) el momento en
que la molécula de TNF se une con su receptor y la muerte final de la célula y (b) entre el momento en que el miembro proapoptótico Bcl2 se
une con la membrana mitocondrial externa y la muerte de la célula.
tumorales.
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La supervivencia celular la mayoría de las veces siempre está mediada por la activación de un factor de transcripción clave llamado NFkB, y que media
la expresión de genes que codifican las proteínas para la supervivencia celular. Parecería que el destino de una célula (ya sea la supervivencia o la
muerte), depende del equilibrio entre las señales que fomentan y las que impiden la apoptosis.
REVISIÓN
1. ¿Cuáles son algunas de las funciones de la apoptosis en la biología de los vertebrados? Describa los pasos que ocurren entre (a) el momento en
que la molécula de TNF se une con su receptor y la muerte final de la célula y (b) entre el momento en que el miembro proapoptótico Bcl2 se
une con la membrana mitocondrial externa y la muerte de la célula.
2. ¿Cuál es la función de la formación de complejos que contienen caspasa en el proceso de la apoptosis?
3 El primer miembro de la familia, el Bcl2 mismo, se descubrió en 1985 como un oncogén causante de cáncer en los linfomas humanos. El gen que
codifica Bcl2 se expresa en demasía en estas células malignas como resultado de una translocación. Ahora se sabe que Bcl2 actúa como un oncogén
mediante la promoción de la supervivencia de células cancerosas potenciales que de otra manera morirían por apoptosis.
4 También se han descrito otras vías intrínsecas independientes de Apaf1 y la caspasa 9 y tal vez también independientes del citocromo c.
Sinopsis
La señalización celular es un fenómeno en el que se transmite información a través de la membrana plasmática hacia el interior
celular y muchas veces al núcleo celular. La mayor parte de las veces la señalización celular incluye el reconocimiento del estímulo en la
superficie externa de la membrana plasmática, la transferencia de la señal por la membrana plasmática y la transmisión de la señal al interior celular,
lo que inicia una respuesta. Las reacciones pueden incluir un cambio en la expresión genética, una alteración de la actividad de las enzimas
metabólicas, una reconfiguración del citoesqueleto, un cambio de la permeabilidad iónica, la activación de la síntesis de DNA o la muerte de la célula.
Este proceso se conoce a menudo como transducción de señal. Dentro de la célula, la información pasa por las vías de señalización, que muchas veces
incluye proteínas cinasas y proteínas fosfatasas que activan o inhiben sus sustratos mediante cambios en la conformación. Otro rasgo prominente de
las vías de señalización es la participación de proteínas de unión a GTP que sirven como interruptores que encienden o apagan la vía (pág. 618).
Muchos estímulos extracelulares (primeros mensajeros) inician respuestas mediante la interacción con un receptor unido con
proteína G (GPCR) en la superficie externa de la célula y el estímulo de la liberación de un segundo mensajero dentro de la célula.
Muchas moléculas mensajeras extracelulares actúan mediante la unión con receptores que son proteínas integrales de la membrana con siete hélices
α que cruzan la membrana (GPCR). La señal se transmite del receptor al efector mediante una proteína G heterotrimérica. Estas proteínas se conocen
como heterotriméricas porque tienen tres subunidades (α, β y γ) y como proteínas G porque se unen con nucleótidos de guanina, ya sea GDP o GTP.
Cada proteína G puede hallarse en dos estados: un estado activo con un GTP unido o un estado inactivo con un GDP unido. Se han identificado cientos
de receptores unidos con proteínas G diferentes que responden a una gran variedad de estímulos. Todos estos receptores actúan mediante un
mecanismo similar. La unión del ligando con su receptor específico causa un cambio en la conformación del receptor que aumenta su afinidad por la
proteína G. Como resultado, el receptor unido con un ligando se une a la proteína G, causando que ésta libere su GDP unido y se una con un nuevo
GTP, lo que cambia a la proteína G a su estado activo. El intercambio de nucleótidos de guanina cambia la conformación de la subunidad Gα, lo cual
induce la disociación de las otras dos subunidades, que se mantienen juntas como un complejo Gβγ. Cada subunidad Gα disociada con su GTP unido
puede activar moléculas efectoras específicas, como la adenilil ciclasa. La subunidad Gα disociada también es una GTPasa y, con la ayuda de una
proteína accesoria, hidroliza el GTP unido para formar GDP unido, el cual bloquea la capacidad de la subunidad para activar a más moléculas
efectoras. Luego, el complejo GαGDP se relaciona de nueva cuenta con las subunidades Gβγ para reformar el complejo trimérico y devolver el sistema
a su estado de reposo. Cada una de las tres subunidades que conforman una proteína G heterotrimérica puede existir en distintas isoformas. Las
diversas combinaciones de subunidades específicas componen proteínas G que tienen diferentes propiedades en sus interacciones, con los
receptores y los efectores (pág. 621).
La fosfolipasa C es otro efector importante en la superficie interna de la membrana plasmática que puede ser activada por las
proteínas G heterotriméricas. La PIfosfolipasa C separa al 4,5difosfato de fosfatidilinositol (PIP2 ) en dos segundos mensajeros
diferentes, 1,4,5trifosfato de inositol (IP3 ) y 1,2diacilglicerol (DAG). El DAG permanece en la membrana plasmática, donde activa a la
enzima proteína cinasa C, la cual fosforila los residuos de serina y treonina en varias proteínas blanco. La activación constitutiva de la proteína cinasa
C causa la pérdida del control de crecimiento. El IP3 es una pequeña molécula hidrosoluble que puede difundirse al citoplasma, donde se une con
receptores para IP3 localizados en la superficie del retículo endoplásmico liso. Los receptores para IP3 son conductos iónicos tetraméricos para calcio;
2+
la unión de IP3 hace que se abran los conductos iónicos y que se difunda al citosol el Ca (pág. 629).
La fosfolipasa C es otro efector importante en la superficie interna de la membrana plasmática que puede ser activada por las
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proteínas G heterotriméricas. La PIfosfolipasa C separa al 4,5difosfato de fosfatidilinositol (PIP2 ) en dos segundos mensajeros
diferentes, 1,4,5trifosfato de inositol (IP3 ) y 1,2diacilglicerol (DAG). El DAG permanece en la membrana plasmática, donde activa a la
enzima proteína cinasa C, la cual fosforila los residuos de serina y treonina en varias proteínas blanco. La activación constitutiva de la proteína cinasa
C causa la pérdida del control de crecimiento. El IP3 es una pequeña molécula hidrosoluble que puede difundirse al citoplasma, donde se une con
receptores para IP3 localizados en la superficie del retículo endoplásmico liso. Los receptores para IP3 son conductos iónicos tetraméricos para calcio;
la unión de IP3 hace que se abran los conductos iónicos y que se difunda al citosol el Ca2+ (pág. 629).
Una vía de señalización, que comienza con un GPCR activado, controla la utilización de glucosa. La degradación de glucógeno en glucosa
la estimulan las hormonas adrenalina y glucagón, que actúan como primeros mensajeros mediante la unión con sus receptores respectivos en la
superficie externa de las células blanco. La unión de las hormonas activa un efector en la superficie interna de la membrana, la adenilil ciclasa, lo que
conduce a la producción del segundo mensajero cAMP capaz de difundirse. El cAMP genera su respuesta mediante una cascada de reacciones en la
que una serie de enzimas se modifica de manera covalente. Las moléculas del cAMP se unen con las subunidades reguladoras de una proteína cinasa
dependiente de cAMP llamada PKA, que fosforila a la fosforilasa cinasa y la glucógeno sintasa, lo que da lugar a la activación de la primera enzima y la
inhibición de la segunda. Las moléculas de fosforilasa cinasa activada que agregan fosfatos a la glucógeno fosforilasa, activan a esta última enzima y
conducen al desdoblamiento de glucógeno en glucosa 1fosfato, que se convierte en glucosa. Como resultado de esta cascada de reacciones, el
mensaje original, que llegó a la superficie celular con la unión de una hormona, se amplifica en gran medida y el tiempo de respuesta disminuye de
manera notoria. Las cascadas de reacción en este tipo también suministran varios sitios de regulación. La adición de grupos fosfato por acción de las
cinasas se revierte por las fosfatasas que retiran los fosfatos. El cAMP se produce en muchas células distintas como reacción a una gran variedad de
primeros mensajeros. El curso de sucesos que ocurre en la célula blanco depende de las proteínas específicas fosforiladas por la cinasa dependiente
de cAMP (pág. 631).
Muchos estímulos extracelulares inician una respuesta celular mediante la unión con el dominio extracelular de una proteína
tirosina cinasa receptora (RTK), que activa el dominio de tirosina cinasa localizado en la superficie interna de la membrana
plasmática. Las RTK regulan diversas funciones, como el crecimiento y proliferación celulares, el curso de la diferenciación celular, la captación de
partículas ajenas y la supervivencia celular. Los ligandos estimulantes del crecimiento mejor estudiados, como PDGF, EGF y FGF, activan una vía de
señalización llamada cascada de cinasa de MAP que incluye una pequeña proteína monomérica de unión con GTP denominada Ras. Al igual que otras
proteínas G, la Ras fluctúa entre una forma inactiva unida con GDP y una forma activa unida con GTP. En su forma activa, estimula a los efectores que
se encuentran corriente abajo en la vía de señalización. Como otras proteínas G, la Ras tiene actividad de GTPasa (estimulada por una GAP) que
hidroliza el GTP unido para formar GDP unido, con lo que se apaga a sí misma. Cuando un ligando se une a la RTK, la transautofosforilación del
dominio citoplásmico del receptor conduce al reclutamiento de Sos, un activador de Ras, a la superficie interna de la membrana. Sos cataliza el
intercambio de GDP por GTP, lo que activa a la Ras. La proteína Ras activada tiene una mayor afinidad por otra proteína llamada Raf, que sufre la
atracción de la membrana plasmática, donde se convierte en una proteína cinasa activa que inicia una cadena ordenada de reacciones de fosforilación
mostradas en la figura 15.20. Los últimos blancos de la cascada de la cinasa de MAP son factores de transcripción que estimulan la expresión de los
genes cuyos productos tienen una función clave en la activación del ciclo celular, lo que inicia la síntesis de DNA y la división celular. La cascada de
cinasa de MAP es posible encontrarla en todos los eucariotas, desde las levaduras hasta los mamíferos, aunque durante la evolución se adaptó para
poder inducir respuestas diferentes en los diversos tipos de células (pág. 636).
La insulina media muchas de sus acciones en las células blanco mediante la interacción con el receptor para insulina, que es una
RTK. La cinasa activada agrega grupos fosfato a los residuos de tirosina localizados en el receptor y las proteínas de acoplamiento relacionadas con el
receptor llamadas IRS. Los residuos fosforilados de tirosina de una IRS sirven como sitios de acoplamiento para las proteínas que tienen dominios
SH2, las cuales se activan con la unión con IRS. Varias vías de señalización separadas pueden activarse como resultado de distintas proteínas de
señalización que se unen con una IRS fosforilada. Una vía puede estimular la síntesis de DNA y la división celular, otra puede estimular el movimiento
de los transportadores de glucosa a la membrana celular y otras más pueden activar los factores de transcripción que inician la expresión de un
conjunto de genes específicos de insulina (pág. 644).
La elevación rápida del Ca2+ citosólico, inducida por la abertura de los conductos iónicos en las membranas citoplásmicas o la
membrana plasmática, inicia una gran variedad de reacciones celulares. La concentración normal de iones Ca2+ en el citosol se mantiene en
cerca de 107 M por la acción de bombas de calcio situadas en la membrana plasmática y la membrana del retículo endoplásmico liso. Muchos
estímulos diferentes (desde un espermatozoide hasta un impulso nervioso que llega a una célula muscular), propician un aumento súbito de la
concentración citosólica de calcio, la cual puede seguir a la abertura de los conductos del Ca2+ en la membrana plasmática, receptores de IP3 o
receptores de rianodina, que son un tipo diferente de conducto del calcio ubicado en la membrana del retículo endoplásmico liso. Según sea el tipo de
célula, los conductos de rianodina pueden abrirse por un potencial de acción que llega a la célula o por la entrada de una pequeña cantidad de calcio
por la membrana plasmática. Entre las respuestas del aumento de la concentración citosólica de calcio, algunas son la activación o inhibición de varias
enzimas y sistemas de transporte, fusión de membrana o alteraciones de las funciones contráctiles o del citoesqueleto. El calcio no actúa sobre estos
diversos blancos en su estado iónico libre, sino que se une con un pequeño grupo de proteínas para unión con calcio, que a su vez inducen la
respuesta. La más difundida de estas proteínas es la calmodulina, que contiene cuatro sitios para unión con calcio. El ion calcio también es un
mensajero intracelular importante en las células vegetales, donde media las respuestas a diversos estímulos, incluidos cambios de la luz, presión,
cerca de 10 M por la acción de bombas de calcio situadas en la membrana plasmática y la membrana del retículo endoplásmico liso. Muchos
estímulos diferentes (desde un espermatozoide hasta un impulso nervioso que llega a una célula muscular), propician un aumento súbito de la
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concentración citosólica de calcio, la cual puede seguir a la abertura de los conductos del Ca2+ en la membrana plasmática, receptores de IP3 o
receptores de rianodina, que son un tipo diferente de conducto del calcio ubicado en la membrana del retículo endoplásmico liso. Según sea el tipo de
célula, los conductos de rianodina pueden abrirse por un potencial de acción que llega a la célula o por la entrada de una pequeña cantidad de calcio
por la membrana plasmática. Entre las respuestas del aumento de la concentración citosólica de calcio, algunas son la activación o inhibición de varias
enzimas y sistemas de transporte, fusión de membrana o alteraciones de las funciones contráctiles o del citoesqueleto. El calcio no actúa sobre estos
diversos blancos en su estado iónico libre, sino que se une con un pequeño grupo de proteínas para unión con calcio, que a su vez inducen la
respuesta. La más difundida de estas proteínas es la calmodulina, que contiene cuatro sitios para unión con calcio. El ion calcio también es un
mensajero intracelular importante en las células vegetales, donde media las respuestas a diversos estímulos, incluidos cambios de la luz, presión,
gravedad y la concentración de hormonas vegetales como el ácido abscísico (pág. 648).
A menudo, las distintas vías de señalización están interconectadas. Como resultado, las señales de diversos ligandos no relacionados
pueden converger para activar un efector común, como Ras; las señales del mismo ligando pueden divergir para varios efectores diferentes; y las
señales pueden pasar de un lado a otro entre las distintas vías (comunicación cruzada) (pág. 653).
El óxido nítrico (NO) actúa como mensajero intercelular que difunde de manera directa a través de la membrana plasmática de la
célula blanco. Entre las actividades estimuladas por el NO está la relajación de las células musculares lisas que recubren los vasos sanguíneos. El NO
se produce por acción de la enzima óxido nítrico sintasa, que utiliza arginina como sustrato. El NO a menudo actúa por activación de la guanilil ciclasa
para producir el segundo mensajero cGMP (pág. 655).
Las vías de señalización pueden terminar en apoptosis, la muerte celular programada. Los ejemplos de apoptosis incluyen la muerte de
las células entre los dedos de la mano en desarrollo, la muerte de los linfocitos T que reaccionan contra los propios tejidos del cuerpo y la muerte de
células cancerosas potenciales. La muerte por apoptosis se caracteriza por la compactación general de la célula y su núcleo, con disección ordenada
de la cromatina por efecto de endonucleasas especiales. La apoptosis está mediada por enzimas proteolíticas, las caspasas, que activan o desactivan
sustratos proteínicos clave mediante la eliminación de una parte de su cadena polipeptídica. Se han identificado dos vías distintivas de la apoptosis.
La primera está activada por estímulos extracelulares que actúan a través de los receptores de la muerte, como TNFR1; la segunda se activa por el
estrés celular interno que induce la liberación de citocromo c del espacio intermembranario de las mitocondrias y activa a los miembros
proapoptósicos de la familia de proteínas Bcl2 (pág. 656).
Preguntas analíticas
1. El tema de la señalización celular se incluyó cerca del final del libro porque reúne muchos temas distintos de la biología celular. Una vez que haya
leído el capítulo por completo, ¿estaría de acuerdo o en desacuerdo con esta aseveración? Sustente sus conclusiones con un ejemplo.
2. Suponga que la vía de señalización de la figura 15.3 conduce a la activación de un gen que inhibe una cinasa dependiente de ciclina encargada de
impulsar a la célula a la fase S del ciclo celular. ¿De qué manera una mutación debilitante en la cinasa 3 de proteína afectaría el crecimiento celular?
3. ¿Cuál podría ser el efecto sobre la función hepática de una mutación en un gen que codifica una fosfodiesterasa de cAMP, una mutación en un gen
que codifique un receptor para glucagón, una mutación en un gen que codifica la fosforilasa cinasa y una mutación que alterara el sitio activo de la
GTPasa de una subunidad Ga? (Asuma que en todos los casos la mutación causa una pérdida de función del producto génico.)
4. El Ca2+, IP3 y cAMP se describieron como segundos mensajeros. ¿En qué forma sus mecanismos de acción son similares y distintos?
5. En la cascada de reacciones ilustrada en la figura 15.22, ¿qué pasos conducen a la amplificación y cuáles no?
6. Suponga que la adrenalina y la noradrenalina pudieran iniciar una respuesta similar en una célula blanco particular. ¿Cómo determinaría si los dos
compuestos actúan mediante la unión con el mismo receptor en la superficie celular o no?
7. Uno de los experimentos clave para mostrar que las uniones comunicantes (pág. 262) permiten el paso de pequeñas moléculas se realizó al
permitir que las células del músculo cardiaco (que se contraen como respuesta a la adrenalina) formaran uniones comunicantes con células de la
granulosa ovárica (que responden a la FSH con varios cambios metabólicos). Luego, los investigadores agregaron FSH al cultivo celular mixto y
observaron la contracción de las células musculares. ¿De qué manera las células musculares reaccionan a la FSH y qué supone esto acerca de la
estructura y función de las uniones comunicantes?
8. ¿Cómo esperaría que un análogo de GTP que la célula no pudo hidrolizar (un análogo no hidrolizable) afecte los fenómenos de señalización que
ocurren durante la estimulación de una célula hepática por el glucagón? ¿Cuál sería el efecto del mismo análogo en la transducción de la señal de
una célula epitelial después de la exposición al factor de crecimiento epidérmico (EGF)? ¿Cómo se compararía esto con los efectos de la toxina del
cólera (pág. 627) en estas mismas células?
9. Usted sospecha que la fosfatidilcolina podría servir como precursora de un segundo mensajero que inicia la secreción de una hormona en un tipo
de célula endocrina cultivada que está bajo estudio. Además, sospecha que el segundo mensajero liberado por la membrana plasmática como
observaron la contracción de las células musculares. ¿De qué manera las células musculares reaccionan a la FSH y qué supone esto acerca de la
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estructura y función de las uniones comunicantes?
8. ¿Cómo esperaría que un análogo de GTP que la célula no pudo hidrolizar (un análogo no hidrolizable) afecte los fenómenos de señalización que
ocurren durante la estimulación de una célula hepática por el glucagón? ¿Cuál sería el efecto del mismo análogo en la transducción de la señal de
una célula epitelial después de la exposición al factor de crecimiento epidérmico (EGF)? ¿Cómo se compararía esto con los efectos de la toxina del
cólera (pág. 627) en estas mismas células?
9. Usted sospecha que la fosfatidilcolina podría servir como precursora de un segundo mensajero que inicia la secreción de una hormona en un tipo
de célula endocrina cultivada que está bajo estudio. Además, sospecha que el segundo mensajero liberado por la membrana plasmática como
reacción a un estímulo es el fosfato de colina. ¿Qué tipo de experimento podría llevar a cabo para comprobar su hipótesis?
10. La figura 15.27 muestra los cambios localizados en [Ca2+] dentro del árbol dendrítico de una célula de Purkinje. Los iones de calcio son agentes
pequeños que se difunden con rapidez. ¿Cómo es posible que una célula mantenga diferentes concentraciones de este ion libre en distintas
regiones del citosol?, ¿qué cree que sucedería si inyectara un volumen pequeño de una solución de cloruro de calcio en una región de una célula
inyectada ya antes con una sonda de calcio fluorescente?
11. Formule una hipótesis que explique cómo el contacto de la superficie externa de un huevo con un espermatozoide produce una oleada de
liberación de Ca2+ que se extiende a todo el huevo, como se muestra en la figura 15.29.
12. Como la calmodulina activa muchos efectores diferentes (p. ej., proteínas cinasas, fosfodiesterasas, proteínas transportadoras de calcio), una
molécula de calmodulina debe tener muchos sitios diferentes en su superficie. ¿Está de acuerdo con dicha aseveración?, ¿por qué?
13. La diabetes es una enfermedad que puede aparecer por varios defectos distintos de la función de la insulina. Describa tres anomalías moleculares
diferentes en una célula hepática que pueden hacer que distintos pacientes muestren un cuadro clínico similar que incluya, por ejemplo, altas
concentraciones de glucosa en sangre y orina.
14. ¿Esperaría que una respuesta celular al EGF fuera más sensible a la fluidez de la membrana plasmática que su respuesta a la insulina?, ¿por qué?
15. ¿Esperaría que una mutación en Ras fuera una causa dominante o recesiva en el origen del cáncer?, ¿por qué? (Una mutación dominante produce
su efecto cuando sólo muta uno de los alelos homólogos, mientras que una mutación recesiva requiere que ambos alelos del gen estén afectados.)
16. Especule acerca del mecanismo mediante el cual la apoptosis podría tener una participación crucial para combatir el desarrollo del cáncer, un
tema que se trata en el capítulo siguiente.
17. Usted trabaja con un tipo de fibroblasto que en condiciones normales responde al factor de crecimiento epidérmico, con un aumento de su ritmo
de crecimiento y división, y a la adrenalina, con un descenso de la velocidad de crecimiento y división. Ya comprobó que ambas reacciones
requieren la vía de la cinasa de MAP y que el EGF actúa mediante una RTK y la adrenalina a través de un receptor unido a proteína G. Suponga que
identifica una cepa mutante de estas células que aún puede responder al EGF, pero ya no se inhibe con la adrenalina. Sospecha que la mutación
afecta la comunicación cruzada entre dos vías (mostradas en la figura 15.35). ¿Qué componente de esta figura podría afectarse por tal mutación?
18. ¿Qué similitud tiene la oleada de calcio que ocurre después de la fecundación con un impulso nervioso que viaja por una neurona?
19. Una vez que ha leído la sección sobre la percepción del gusto, ¿por qué supone que ha sido difícil encontrar venenos eficaces para ratas?
20. Uno de los genes del virus de la vacuna codifica una proteína llamada CrmA que es un inhibidor potente de las caspasas. ¿Qué efecto esperaría que
tuviera este inhibidor en una célula infectada?, ¿por qué resulta esto ventajoso para el virus infectante?
21. La mayor parte de las RTK actúa en forma directa sobre los efectores corriente abajo, mientras que la RTK de la insulina actúa mediante una
proteína de acoplamiento intermediaria, un sustrato receptor de insulina (IRS). ¿Existe alguna ventaja en la señalización que pudiera derivar del
uso de estos IRS intermediarios?
22. Los investigadores han informado que (1) la mayor parte de los efectos fisiológicos de la insulina sobre las células blanco puede bloquearse
mediante la incubación de células con wortmanina, un compuesto que inhibe en forma específica la enzima PI3K, y (2) que el impulso para que las
células expresen de modo exagerado una forma con actividad constitutiva de PKB (una forma de la enzima que siempre está activa sin importar las
circunstancias) induce una reacción en las células, idéntica a la que suscita la adición de insulina a estas células. Al observar la figura 15.25, ¿puede
decirse que esto era lo previsto?, ¿por qué?
23. Los ratones con bloqueo génico incapaces de producir caspasa 9 mueren como resultado de varios defectos, en particular un cerebro muy grande.
¿Por qué estos ratones tienen tal fenotipo? ¿En qué esperaría que el fenotipo de un ratón con eliminación genética del citocromo c fuera
comparable al ratón en el cual se suprimió la caspasa 9?
24. ¿Por qué supone que algunas personas consideran que un compuesto llamado PROP tiene un sabor amargo, mientras que otras no lo perciben?
células expresen de modo exagerado una forma con actividad constitutiva de PKB (una forma de la enzima que siempre está activa sin importar las
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circunstancias) induce una reacción en las células, idéntica a la que suscita la adición de insulina a estas células. Al observar la figura 15.25, ¿puede
decirse que esto era lo previsto?, ¿por qué?
23. Los ratones con bloqueo génico incapaces de producir caspasa 9 mueren como resultado de varios defectos, en particular un cerebro muy grande.
¿Por qué estos ratones tienen tal fenotipo? ¿En qué esperaría que el fenotipo de un ratón con eliminación genética del citocromo c fuera
comparable al ratón en el cual se suprimió la caspasa 9?
24. ¿Por qué supone que algunas personas consideran que un compuesto llamado PROP tiene un sabor amargo, mientras que otras no lo perciben?
25. La inhibición de una proteína cinasa específica suele culminar en una intensificación de la fosforilación en muchas proteínas celulares. ¿En qué
forma se podría explicar dicha observación?

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Tipos de señalización intercelular autocrina (a ), paracrina (b ) y endocrina (c ) .

Estímulo Receptor Efector Respuesta fisiológica

Adrenalina Receptor adrenérgico β Adenilil ciclasa Degradación de glucógeno

Serotonina Receptor para serotonina Adenilil ciclasa Sensibilización conductual y aprendizaje en Aplysia

Luz Rodopsina Fosfodiesterasa cGMP Excitación visual

Complejoantígeno IgE Receptor de mastocito para IgE Fosfolipasa C Secreción

Péptido fMet Receptor quimiotáctico Fosfolipasa C Quimiotaxis

Acetilcolina Receptor muscarínico Conducto del potasio Disminución de la velocidad del marcapaso

Tejido Hormona Respuesta

Hígado Adrenalina y glucagón Degradación de glucógeno, síntesis de glucosa (gluconeogénesis), inhibición de la síntesis de

Músculo Adrenalina Degradación de glucógeno, inhibición de la síntesis de glucógeno

Músculo cardiaco Adrenalina Aumento de la contractilidad

Tejido adiposo Adrenalina, ACTH y Catabolismo de triacilglicerol

Riñón Vasopresina (ADH) Aumento de la permeabilidad de células epiteliales al agua

Tiroides TSH Secreción de hormonas tiroideas

Hueso Hormona paratiroidea Aumento de la resorción de calcio

Corteza ACTH Incremento de la secreción de glucocorticoides

1. Proteínas activadoras de GTPasa (G A P) . La mayor parte de los monómeros de proteínas G tienen cierta capacidad para hidrolizar un GTP

2. Factores de intercambio de nucleótido de guanina (GEF) . Una proteína G inactiva se convierte en su forma activa cuando el GDP unido se

3. Inhibidores de disociación del nucleótido de guanina (GDI) . Las GDI son proteínas que inhiben la liberación de un GDP unido de una

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Estímulo Receptor Efector Respuesta fisiológica

Adrenalina Receptor adrenérgico β Adenilil ciclasa Degradación de glucógeno

Serotonina Receptor para serotonina Adenilil ciclasa Sensibilización conductual y aprendizaje en Aplysia

Luz Rodopsina Fosfodiesterasa cGMP Excitación visual

Complejo­antígeno IgE Receptor de mastocito para IgE Fosfolipasa C Secreción

Péptido f­Met Receptor quimiotáctico Fosfolipasa C Quimiotaxis

Acetilcolina Receptor muscarínico Conducto del potasio Disminución de la velocidad del marcapaso

Tejido Hormona Respuesta

Hígado Adrenalina y glucagón Degradación de glucógeno, síntesis de glucosa (gluconeogénesis), inhibición de la síntesis de

Músculo Adrenalina Degradación de glucógeno, inhibición de la síntesis de glucógeno

Músculo cardiaco Adrenalina Aumento de la contractilidad

Tejido adiposo Adrenalina, ACTH y Catabolismo de triacilglicerol

Riñón Vasopresina (ADH) Aumento de la permeabilidad de células epiteliales al agua

Tiroides TSH Secreción de hormonas tiroideas

Hueso Hormona paratiroidea Aumento de la resorción de calcio

Corteza ACTH Incremento de la secreción de glucocorticoides

1. Proteínas activadoras de GTP­asa (G A P) . La mayor parte de los monómeros de proteínas G tienen cierta capacidad para hidrolizar un GTP

2. Factores de intercambio de nucleótido de guanina (GEF) . Una proteína G inactiva se convierte en su forma activa cuando el GDP unido se

3. Inhibidores de disociación del nucleótido de guanina (GDI) . Las GDI son proteínas que inhiben la liberación de un GDP unido de una

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