Capítulo 18 - Terapias Blanco Moleculares

Universidad
del Valle de México UVM
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Manual de Oncología, 6e
Capítulo 18: Terapias blanco moleculares
Diana Fabiola Flores Díaz; Miguel Ángel Álvarez Avitia
Introducción
Los tratamientos contra el cáncer existen desde inicios de la civilización, con prescripciones médicas del padecimiento alrededor del año 2000 a.C.,
efectuadas por sumerios, chinos, persas, indios y egipcios.1 Los primeros esfuerzos por contrarrestar la enfermedad sin cirugía se pusieron en
práctica por medio de ungüentos, emplastos, polvos, aguas minerales, vino y tónicos herbales. En la actualidad la quimioterapia convencional aún se
dirige a macromoléculas y enzimas, pero no discrimina entre división normal celular acelerada (médula ósea o tracto gastrointestinal) y células
tumorales, y su toxicidad está relacionada a sus mecanismos inespecíficos de acción. Por lo general induce respuestas parciales y temporales (en
particular en tumores sólidos, donde las respuestas completas son la excepción y no la regla, en la gran mayoría de los casos).2
El tratamiento tradicional del cáncer se basa en agentes quimioterápicos que son citotóxicos, y frecuentemente citostáticos. Los eventos de
citotoxicidad alteran la mitosis y son consecuencia de efectos de los medicamentos en la síntesis y reparación del DNA. El conocimiento y la
identificación de mecanismos genéticos, epigenéticos y moleculares subyacentes a la carcinogénesis, diferenciación y crecimiento tumoral,
inmortalización celular, angiogénesis, invasión y metástasis han representado la piedra angular del desarrollo de las nuevas terapias específicas.3
Los científicos han querido encontrar las "balas mágicas", desde el inicio de la concepción de la quimioterapia, que se definieron como un grupo de
anticuerpos dirigidos a antígenos tumorales que permitan luchar contra el cáncer.4 En 1960 se identificó al cromosoma Philadelphia en la leucemia
mieloide crónica (LMC); que se caracteriza por exceso de producción de células blancas inmaduras. Y se tuvo la primera evidencia de defectos
genéticos asociados a mecanismos específicos de crecimiento tumoral.
La traslocación recíproca de cromosomas [t(9;22) (q34;q 11)], causante del cromosoma Philadelphia, crea una proteína híbrida activa en su
constitución tras la unión de puntos de rotura (BcrAbl) con actividad enzimática de cinasa de tirosina (TK por sus siglas en inglés) y tras años de
investigación, con la tarea fundamental de desactivar la cinasa anormal (BcrAbl), se logra este objetivo, con el inhibidor selectivo mesilato de imatinib,
que por fortuna condujera a un tratamiento efectivo en individuos con LMC.5
Activación de las cinasas de tirosina en el cáncer
El genoma humano contiene aproximadamente 90 cinasas de tirosina y 43 genes tipo cinasas de tirosina, los productos de éstas regulan la
proliferación, supervivencia, diferenciación, función y motilidad celular. De manera general estas proteínas tipo cinasa de tirosina son enzimas que
catalizan la transferencia de un fosfato del ATP a residuos de tirosina y de esta forma rige a las células en sus diferentes funciones. Las cinasas de
tirosina se encuentran divididas en dos clases principales, en primer lugar los receptores cinasa de tirosina y los no receptores.
Los receptores tipo TK son proteínas trasmembrana con un dominio extracelular de unión a ligando y un dominio cinasa intracelular, mientras que los
noreceptores TK carecen de dominios trasmembrana y son encontrados en el citosol, núcleo y superficie interna de la membrana plasmática. La
actividad enzimática de ambos tipos se encuentra bajo una estricta regulación, lo que se demuestra al encontrar niveles muy bajos de proteínas
fosforiladas cuando las células no proliferan. Los dominios cinasa de todas las enzimas tienen una estructura bilobular con una porción N terminal
que se une al ATP y al magnesio; y una porción C terminal, que contiene un asa de activación y una hendidura que entra en los lóbulos al cual el
sustrato se une.
En ausencia de ligando los receptores cinasa de tirosina se encuentran defosforilados en su forma monomérica y la conformación del dominio cinasa
se encuentra inactivo. En algunos de estos receptores, la región citoplasmática yuxtamembranal además inhibe a la enzima interactuando con el
dominio cinasa.6 Éstos se activan cuando el ligando se une al dominio extracelular resultando en la dimerización, interrumpe la autoinhibición por la
interacción yuxtamembranal y autofosforilación de la tirosina regulatoria dentro del asa de activación de la cinasa. Tales cambios reorientan los
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residuos de aminoácidos críticos, incrementando la actividad catalítica de la enzima. Después de la activación, la autofosforilación genera sitios de
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unión para proteínas de transducción de señales, reclutándolas a la membrana y activando múltiples vías de señalización.7
Los no receptores cinasa de tirosina, representados por cAbl, son mantenidos en un estado de inactividad por proteínas y lípidos inhibitorios,
sustrato se une.
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En ausencia de ligando los receptores cinasa de tirosina se encuentran defosforilados en su forma monomérica y la conformación del dominio cinasa
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se encuentra inactivo. En algunos de estos receptores, la región citoplasmática yuxtamembranal además inhibe a la enzima interactuando con el
dominio cinasa.6 Éstos se activan cuando el ligando se une al dominio extracelular resultando en la dimerización, interrumpe la autoinhibición por la
interacción yuxtamembranal y autofosforilación de la tirosina regulatoria dentro del asa de activación de la cinasa. Tales cambios reorientan los
residuos de aminoácidos críticos, incrementando la actividad catalítica de la enzima. Después de la activación, la autofosforilación genera sitios de
unión para proteínas de transducción de señales, reclutándolas a la membrana y activando múltiples vías de señalización.7
Los no receptores cinasa de tirosina, representados por cAbl, son mantenidos en un estado de inactividad por proteínas y lípidos inhibitorios,
además de la autoinhibición intramolecular. Éstos son activados por diversas señales intracelulares a través de su disociación con el inhibidor, por
reclutamiento de receptores transmembrana (oligomerización y autofosforilación) y por transfosforilación con otras cinasas.8
Mecanismos de desregulación de las cinasas de tirosina en cáncer
Dados los diversos niveles de regulación de las cinasas de tirosina, la desregulación puede presentarse en diferentes estratos. Un mecanismo común
de la activación de las cinasas de tirosina en cánceres hematológicos es la fusión de un receptor con un no receptor, con la formación de una proteína
aberrante usualmente como consecuencia de una translocación balanceada. La proteína resultante presenta un dominio que causa una actividad
constitutiva de la cinasa de tirosina, en ausencia de unión a ligando o señal fisiológica, lo que promueve la autofosforilación y activación, el ejemplo
más claro de este mecanismo es BcrAbl en la LMC.9
Un segundo mecanismo en la desregulación de las cinasas de tirosina es la mutación, pues interrumpe la autorregulación. Las mutaciones puntuales y
deleciones pequeñas en el dominio cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en el cáncer de pulmón de células no pequeñas,
incrementa la sensibilidad del receptor por su ligando y altera la cadena de señalización.10
Otro mecanismo es el incremento o la expresión aberrante del receptor cinasa de tirosina, su ligando o ambos, como ejemplo se encuentra la
sobreexpresión del receptor cinasa de tirosina del Erb2 (Her2/neu) en cáncer de mama y la expresión de la forma mutada del factor de crecimiento
derivado de las plaquetas (PDGF) en el dermatofibrosarcoma protuberans con una translocación (11;17).11,12
Finalmente, el incremento de la actividad de las cinasas de tirosina puede resultar por una disminución en los factores que limitan su actividad, como
la alteración de la fosfatasa de tirosina o la disminución de la expresión de proteínas inhibitorias. La alteración de la activación de las cinasas de
tirosina puede incrementar la supervivencia, proliferación, resistencia a fármacos citotóxicos de las células tumorales y los tumores incrementan la
capacidad de angiogénesis, invasión y potencial metastático.11
Vías moleculares en cáncer
Múltiples vías celulares influyen en el crecimiento celular y en su potencial metastásico, dos elementos importantes en el crecimiento y diseminación
de los tumores son el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) y el factor de crecimiento epidérmico (EGF) con su receptor (EGFR). Estas vías
están estrechamente relacionadas compartiendo vías de señalización intracelulares además de encontrarse reguladas por la expresión de la otra. El
bloqueo de la acción de éstos puede ser llevado a cabo por anticuerpos monoclonales o moléculas pequeñas.
La familia del EGFR, es una familia de receptores transmembrana que consiste en 4 miembros, incluyendo el EGFR, Her2, HER3 y HER4.
La familia del receptor VEGF incluye 6 miembros, VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, VEGFE, el factor de crecimiento placentario 1 y el factor de
crecimiento placentario 2 (PGF1 y PGF2). El VEGFA es el regulador más importante en el desarrollo del sistema vascular y es comúnmente
sobreexpresado en una variedad importante de tumores humanos.13
Otra vía alterada en diversos tumores sólidos, es la vía mTOR, en células normales, cuando factores de crecimiento o nutrientes la activan, promueve
la expresión de genes y sus productos regulados por el Factor Inducible por Hipoxia (HIF); siendo la proteína de von HippelLindau el regulador
negativo más importante que promueve la degradación del HIF, y cuando ésta es disfuncional por mutación u otros mecanismos, resulta en un
incremento en los niveles de HIF y de manera consecuente en un incremento de la producción de varias proteínas reguladas por HIF, como el VEGF que
estimula la angiogénesis y promueve el crecimiento celular.14
Inhibidores en hematología
Rituximab (MabThera® , Rituxan® )
Fue el primer anticuerpo monoclonal aprobado para el tratamiento del cáncer, desarrollado genéticamente con actividad dirigida contra el CD20. Es
un anticuerpo quimérico murino, con una región constante humana compuesta por una cadena pesada tipo IgG1, además presenta una región
variable murina en la cadena pesada y ligera. La región variable se une con alta afinidad al antígeno CD20 expresado en las células B y el dominio
incremento en los niveles de HIF y de manera consecuente en un incremento de la producción de varias proteínas reguladas por HIF, como el VEGF que
estimula la angiogénesis y promueve el crecimiento celular.14 Universidad del Valle de México UVM
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Inhibidores en hematología
Rituximab (MabThera® , Rituxan® )
Fue el primer anticuerpo monoclonal aprobado para el tratamiento del cáncer, desarrollado genéticamente con actividad dirigida contra el CD20. Es
un anticuerpo quimérico murino, con una región constante humana compuesta por una cadena pesada tipo IgG1, además presenta una región
variable murina en la cadena pesada y ligera. La región variable se une con alta afinidad al antígeno CD20 expresado en las células B y el dominio
constante forma entrecruzamientos con células efectoras de la respuesta inmune.15
La unión del rituximab con el CD20 expresado en células B malignas y normales lleva a una disminución de éstas. El mecanismo preciso por el que
resulta la citotoxicidad es poco conocido, sin embargo los mecanismos propuestos incluyen la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo y la
citotoxicidad dependiente de complemento. La citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo activa a receptores en células efectoras de la
inmunidad como los monocitos, células asesinas naturales y granulocitos. Las células unidas a rituximab son destruidas posteriormente por
fagocitosis o por la liberación de gránulos citotóxicos de las células efectoras de la inmunidad. Otro mecanismo es la inducción de la apoptosis que
incluye el incremento de la sensibilidad en las células resistentes a quimioterapia; este sinergismo observado entre el rituximab y algunos agentes de
quimioterapia ha llevado al uso de combinaciones en la práctica clínica. Se ha sugerido además que el medicamento presenta un efecto retardado tipo
vacuna, esto mediante la inducción de respuestas en células T antígeno específicas, lo cual resulta en una inmunidad persistente antilinfoma más allá
del efecto citotóxico inicial.16
El rituximab se ha utilizado en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma folicular o de bajo grado y el linfoma difuso de células B
grandes.
En pacientes con leucemia linfocítica crónica sin tratamiento previo, el agregar rituximab a la quimioterapia con fludarabina y ciclofosfamida prolonga
la supervivencia libre de progresión en 44%. Al analizar la supervivencia libre de progresión esta fue de 51.8 meses contra 32.8 meses, y una tasa de
respuestas de 95.1% contra 88.4% en el grupo de rituximab más quimioterapia comparado con el grupo de quimioterapia sola.17
En pacientes en que se utilizaron regímenes de quimioterapia combinando el rituximab como la fludarabina, bendamustina, clorambucil, pentostatina
más ciclofosfamida, o fludarabina/ciclofosfamida y mitoxantrona las tasas de respuesta oscilaron entre 84 a 100%, además en pacientes que
recibieron ciclofosfamida y pentostatina en combinación con rituximab presentaron una duración de la respuesta de 34 meses, con una mediana de
supervivencia libre de progresión de 32.6 meses.1822
La eficacia del rituximab en el linfoma folicular ha sido evaluada en múltiples ensayos. La mayoría de éstos han incluido pacientes con síntomas B,
enfermedad voluminosa, rápido crecimiento tumoral o falla medular, tanto en primera línea, en recaída o en mantenimiento, mostrando una ventaja
en todos los puntos evaluados. Al combinarse con quimioterapia en primera línea el uso de rituximab, las respuestas globales fueron alrededor de
92% versus 75%, con una supervivencia global a 4 años de 87 versus 74%. Cuando se administró como terapia de mantenimiento se encontró una tasa
libre de progresión significativamente más alta en el grupo de rituximab, que en el de observación, 4.3 años versus 1.3 años respectivamente, con una
supervivencia global a 3 años de 92% en el grupo de rituximab versus 86% en el grupo de observación, también hubo incremento de la tasa de
respuestas, de 64 versus 33 por ciento.23,24
En relación al linfoma no Hodgkin de tipo difuso de células B la supervivencia libre de progresión, supervivencia libre de evento y supervivencia global
se mejoran de manera significativa al agregar rituximab al manejo de quimioterapia con esquema CHOP; por lo que a la fecha este esquema se
considera un estándar de manejo.25
Imatinib (Gleevec® )
El mesilato de imatinib fue diseñado, inicialmente, para inhibir la oncoproteína de fusión BcrAbl. El imatinib es una molécula pequeña y análoga del
ATP, se une de manera competitiva al dominio activo de BcrAbl, entre los extremos carboxilo y amino terminal, inhibiendo la función de esta proteína
de fusión. El mecanismo es similar en cKit y PDGFR, y se ha demostrado que inhibe de forma eficiente a cKit en concentraciones similares a las que lo
hace con BcrAbl y PDGFR. Sin embargo, esta vía ha demostrado resistencia intrínseca; las dos principales son mutaciones en los exones 9 y 11 del gen
de ckit y fosforilación en el dominio yuxtamembranal.26
En cuanto a la inhibición de PDGFR, se ha demostrado que se une con fuerza al dominio activo de los dos subtipos de PDGFR: alfa y beta. La cercanía
estrecha con otras cinasas de la misma familia, posiblemente inhibidas por imatinib, es el resultado de la similitud que tienen los receptores de cKit,
PDGFR y cfms con el grupo cinasa de tirosina clase III.
Los efectos directos del imatinib en el tumor no se relacionan con citotoxidad sino con efectos antiproliferativos, aunque hay datos que indican que
imatinib estimula a las células dendríticas y a las células NK.27
hace con BcrAbl y PDGFR. Sin embargo, esta vía ha demostrado resistencia intrínseca; las dos principales son mutaciones en los exones 9 y 11 del gen
de ckit y fosforilación en el dominio yuxtamembranal.26 Access Provided by:
En cuanto a la inhibición de PDGFR, se ha demostrado que se une con fuerza al dominio activo de los dos subtipos de PDGFR: alfa y beta. La cercanía
estrecha con otras cinasas de la misma familia, posiblemente inhibidas por imatinib, es el resultado de la similitud que tienen los receptores de cKit,
PDGFR y cfms con el grupo cinasa de tirosina clase III.
Los efectos directos del imatinib en el tumor no se relacionan con citotoxidad sino con efectos antiproliferativos, aunque hay datos que indican que
imatinib estimula a las células dendríticas y a las células NK.27
Como ya se mencionó previamente, el imatinib fue específicamente diseñado para inhibir a la proteína de fusión BcrAbl que resulta de una
anormalidad conocida como cromosoma Philadelphia. La leucemia mieloide crónica es caracterizada por esta anormalidad, lo que lleva a
anormalidades en sangre periférica y un incremento en el número de leucocitos granulares. Su uso está aprobado en la mayoría de los pacientes para
el tratamiento de la LMC cromosoma Philadelphia positivo en fase crónica, fase acelerada o crisis blástica. También se encuentra aprobada en LMC en
fase crónica y Philadelphia positivo que han fallado a la terapia con interferonα2b (IFNα2b). Además se encuentra indicado en pacientes pediátricos
con diagnóstico de LMC. Se ha encontrado que imatinib es más efectivo que el IFNα2b más citarabina en prevenir la progresión de la enfermedad
logrando mayor tasa de respuestas hematológicas y citogenéticas completas. La supervivencia global permanece alta posterior a 5 años de
seguimiento y cuando se compara con controles históricos con otros tratamientos se demuestra una mejoría en la supervivencia global con imatinib a
largo plazo.28
El imatinib ofrece beneficio en el tratamiento de GIST donde el bloqueo de la actividad de cKit se encuentra sobreexpresado en 60 a 80% o tiene
mutaciones con ganancia funcional.29,30
Bortezomib (Velcade® )
Bortezomib es un análogo del ácido bórico modificado, que se une reversiblemente a la subunidad β del proteosoma 26S. El proteosoma 26S es una
enzima multicatalítica que se encuentra en el núcleo y citoplasma de las células eucariotas y que se ha involucrado en la degradación de proteínas
ubiquitizadas.31 Esto lleva a la acumulación de proteínas clave en la regulación del ciclo celular, como las cinasas dependientes de ciclinas, caspasas, el
p53, Bcl2, cMyc, cFos, cJun, factores de transcripción E2A, E2F y STAT, Bax y de manera importante la proteína inhibitoria KappaB, lo que impide la
activación del factor nuclear KappaB (NFκB). La alteración de todos estos procesos lleva a un arresto en el ciclo celular en la fase G2M y finalmente
lleva a la apoptosis.32
Bortezomib no sólo actúa en las células del mieloma, sino también actúa en el microambiente de la médula ósea, inhibiendo la unión de las células del
mieloma a las células del estroma de la médula ósea, así como presentando efectos anabólicos en el hueso.33
Cuando se comparó en un ensayo fase III altas dosis de dexametasona versus bortezomib en pacientes previamente tratados se encontró que el

tiempo a la progresión de la enfermedad fue más importante en el grupo de bortezomib que en el de dexametasona (6.2 meses versus 3.5 meses). Con
el régimen de bortezomib más pacientes presentaron respuestas parciales de 38 versus 18%, y respuestas completas de 6% versus <1% y
supervivencia global a 1 año de 80% versus 66 % a favor del grupo de bortezomib.
En pacientes con recaída o refractarios a tratamiento, al añadir bortezomib a la doxorrubicina liposomal contra bortezomib, se encontró una
reducción de 45 % de progresión de la enfermedad en la combinación, el tiempo a la progresión fue de 9.3 meses versus 6.5 meses, a favor del brazo
de combinación. Las tasas de respuestas parciales no difirieron en los dos grupos de tratamiento, sin embargo, la duración de la respuesta fue mayor
en la combinación de bortezomib más doxorrubicina en 10.2 versus 7.0 meses con bortezomib solo.34
Inhibidores de angiogénesis
La formación de nuevos vasos es un paso crítico en la progresión del tumor de lesiones in situ a enfermedad diseminada y a distancia. Judah Folkman
propuso en 1971 que el bloqueo de los vasos sanguíneos tumorales sería una estrategia atractiva en el tratamiento contra el cáncer y, de manera
teórica, la terapia con antiangiogénicos puede sensibilizar a las células endoteliales al efecto citotóxico de los fármacos convencionales. Esto puede
ser de manera directa al bloquear moléculas proangiogénicas que incrementan la supervivencia de las células endoteliales o de manera indirecta por
interferencia con el reclutamiento de factores angiogénicos del tejido tumoral para la formación de nuevos vasos. Desafortunadamente varios
estudios Fase III utilizando inhibidores no específicos de angiogénesis habían fallado en mostrar una ventaja en la supervivencia, hasta la llegada de
nuevas moléculas.35
Bevacizumab (Avastin® )
Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado tipo IgG en contra el VEGF que ha sido desarrollado para el tratamiento de varios tumores
sólidos. El bevacizumab se une a la forma soluble del VEGF impidiendo la unión del VEGF a su receptor. El VEGF se une a dos receptores relacionados,
el VEGFR1 y el VEGFR2, ambos con actividad TK que se encuentran en las células endoteliales, pero que también son encontrados en otras células,
ser de manera directa al bloquear moléculas proangiogénicas que incrementan la supervivencia de las células endoteliales o de manera indirecta por
interferencia con el reclutamiento de factores angiogénicos del tejido tumoral para la formación de nuevos vasos. Desafortunadamente varios
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estudios Fase III utilizando inhibidores no específicos de angiogénesis habían fallado en mostrar una ventaja en la supervivencia, hasta la llegada de
nuevas moléculas.35
Bevacizumab (Avastin® )
Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado tipo IgG en contra el VEGF que ha sido desarrollado para el tratamiento de varios tumores
sólidos. El bevacizumab se une a la forma soluble del VEGF impidiendo la unión del VEGF a su receptor. El VEGF se une a dos receptores relacionados,
el VEGFR1 y el VEGFR2, ambos con actividad TK que se encuentran en las células endoteliales, pero que también son encontrados en otras células,
como las derivadas de médula ósea. El VEGF activa y promueve el crecimiento de las células endoteliales y es un regulador importante de la
angiogénesis y de la permeabilidad vascular.36 Además el VEGF tiene efectos hematopoyéticos como resultado de su unión a células derivadas de la
médula ósea como los monocitos y las células progenitoras de granulocitosmacrófagos. Parece que los efectos hematopoyéticos y angiogénicos se
encuentran relacionados con la unión al VEGFR1 y VEGFR2.37
Actualmente se ha aprobado el uso de bevacizumab en el cáncer colorrectal metastásico, el cáncer de pulmón de células no pequeñas, no escamoso,
cáncer de mama metastásico y el cáncer renal metastásico y/o avanzado en primera línea para pacientes de pronóstico bueno e intermedio.36
En el cáncer de colon metastásico se ha demostrado la eficacia del bevacizumab con mejoría en la supervivencia global al combinarse con
quimioterapia basada en 5fluorouracilo en primera línea de tratamiento, mostrando en estos estudios supervivencias globales de 16 a 27 meses
comparados con 13 a 23 meses en el grupo control. Cuando se combinó con XELOX o FOLFOX4 el bevacizumab incrementó la supervivencia libre de
progresión, pero no afectó las tasas de respuesta. En segunda línea se mantiene la respuesta del bevacizumab con mejoría en la supervivencia global,
la supervivencia libre de progresión, así como las tasas de respuestas objetivas. La supervivencia global atribuible al uso de bevacizumab fue de
alrededor de los 4.7 meses en primera línea y de 2.1 meses para la segunda línea de tratamiento.38,39
Sunitinib (Sutent® )
Es un inhibidor de múltiples receptores TK, y es a través de esta inhibición que es mediada la actividad antitumoral y antiangiogénica del sunitinib. Los
blancos del sunitinib incluyen el PDGFRα y β, VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3, cKit, RLT3, CSF1R y RET. En modelos preclínicos de cánceres humanos se
ha demostrado actividad del sunitinib, presentando regresión tumoral de 13 a 62% e inhibición del crecimiento que oscila entre 11 y 93%. La
capacidad de inhibir al VEGFR se ha demostrado en GIST y en cáncer renal así como en otras neoplasias.40
El uso del sunitinib ha sido comparado contra placebo en pacientes con progresión de GIST metastásico e irresecable posterior a tratamiento con
imatinib, en este ensayo fase III el tratamiento se continuó hasta la progresión de la enfermedad o alguna alternativa para la suspensión. Sunitinib
mostró una mejoría en el tiempo medio a la progresión 4 veces mayor comparado contra placebo siendo de 27.3 versus 6.4 semanas, con una
reducción del riesgo de progresión de 67 %, así como la supervivencia libre de progresión de 24.1 semanas versus 6.0 semanas; las respuestas
parciales se presentaron en 7% de los pacientes, 58% con enfermedad estable y 19% con progresión de la enfermedad comparado con placebo en
cuyo caso las respuestas parciales fueron de 0%, 48% enfermedad estable y 37% con progresión de la enfermedad.41
En relación al carcinoma de células renales se ha evaluado el sunitinib en primera línea comparado contra interferón alfa en pacientes previamente no
tratados con enfermedad metastásica. Dentro de los resultados la supervivencia libre de progresión fue significativamente más larga en el grupo de
sunitinib de 11 meses comparado con 5 meses en el grupo de interferón alfa, mostrando una disminución de 58% en el riesgo a la progresión.
Además, mostró tasas de respuesta objetiva más altas en comparación al grupo de interferón alfa siendo de 31% versus 6%. Dentro del análisis de la
calidad de vida ésta fue significativamente mejor en el grupo de sunitinib comparado con interferón.42
Sorafenib (Nexavar® )
El sorafenib es un inhibidor multicinasa, activo por vía oral, que inhibe la vía del Raf1, un miembro de la cinasa de proteína activada por mitógeno
(MAPK), las cuales regulan la proliferación celular y la supervivencia. El sorafenib también muestra inhibición de la actividad in vitro de receptores tipo
cinasa de tirosina incluyendo el VEGFR1, 2 y 3 PDGFRβ, receptor factor de crecimiento de fibroblastos 1 (FGFR1), Flt3, cKit y RET. Además induce la
regulación a la baja del Mcl1, un miembro de la familia del Bcl2 con funciones antiapoptóticas.43 La eficacia el sorafenib oral se ha evaluado en
ensayos fase II y en un ensayo fase III el TARGET, en pacientes con cáncer renal de células claras de riesgo bajo o intermedio, en quien la terapia previa
con citocinas había fallado. En este estudio la supervivencia media a la progresión fue el doble en el grupo de sorafenib comparado con el grupo
placebo, siendo de 5.9 meses en el primero versus 2.8 meses en el grupo placebo, con una reducción del riesgo de progresión de 56%, con respuestas
completas en <1%, respuestas parciales en 10% de los casos y 2% enfermedad estable. Las respuestas parciales y enfermedad estable fueron más
frecuentes en el grupo de sorafenib que en el grupo placebo, con una tasa de control de la enfermedad mayor.44
Pazopanib (Votrient® )
Es un inhibidor multicinasa aprobado por la FDA en el 2009 para el tratamiento del cáncer renal metastásico. El pazopanib es un indazolilpirimidina
regulación a la baja del Mcl1, un miembro de la familia del Bcl2 con funciones antiapoptóticas.43 La eficacia el sorafenib oral se ha evaluado en
ensayos fase II y en un ensayo fase III el TARGET, en pacientes con cáncer renal de células claras de riesgo bajo o intermedio, en quien la terapia previa
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con citocinas había fallado. En este estudio la supervivencia media a la progresión fue el doble en el grupo de sorafenib comparado con el grupo
placebo, siendo de 5.9 meses en el primero versus 2.8 meses en el grupo placebo, con una reducción del riesgo de progresión de 56%, con respuestas
completas en <1%, respuestas parciales en 10% de los casos y 2% enfermedad estable. Las respuestas parciales y enfermedad estable fueron más
frecuentes en el grupo de sorafenib que en el grupo placebo, con una tasa de control de la enfermedad mayor.44
Pazopanib (Votrient® )
Es un inhibidor multicinasa aprobado por la FDA en el 2009 para el tratamiento del cáncer renal metastásico. El pazopanib es un indazolilpirimidina
que compite con el ATP por la unión intracelular de los receptores cinasa de tirosina. Una parte de la estructura que simula el anillo de adenina de ATP
forma puentes de hidrógeno con el receptor cinasa de tirosina que inhibe la activación de ésta inducida por el ATP. El pazopanib inhibe el receptor del
VEGFR1, 2 y 3 y el PDGFR y β en las células endoteliales. Esto lleva a una inhibición de la angiogénesis por disminución de la activación de vías
involucradas en la proliferación celular, supervivencia, permeabilidad vascular y migración celular. Además inhibe otros receptores cinasa de tirosina
como el cKit, FGFR1 y FGFR3, Interleucina 2 (IL2), cinasa inducible de células T (LcK) y la glucoproteína transmembrana del receptor cinasa de
tirosina (cFms).45
La eficacia del pazopanib se demostró en un estudio fase II con tasas de respuesta de 38% con una duración media de la respuesta de 68 semanas.
Supervivencia libre de progresión fue de 52 semanas.46 Con estos resultados se diseñó un estudio fase II en donde se aleatorizaba a recibir pazopanib
contra placebo hasta la progresión en pacientes de pronóstico bueno e intermedio con histología de células claras, la supervivencia libre de
progresión fue de 11.1 meses versus 2.8 meses con tasas de respuesta de 32% versus 5% en el grupo placebo. La mayor crítica a este estudio es que no
se comparó con la terapia estándar de IFN alfa. Sin embargo, muestra tasas de respuesta similares a otros inhibidores cinasa de tirosina.47
Vandetanib (Zactima® )
Se considera un inhibidor dual o promiscuo, tanto del VEGFR2, como el receptor del EGFR, además, se ha encontrado con actividad inhibitoria en la
cinasa RET.48 Las vías de señalización involucradas con el VEGF son críticas para la proliferación celular endotelial, migración y supervivencia además
de la inducción de la permeabilidad vascular. El vandetanib produce una inhibición más significativa de la neoangiogénesis que otros agentes
selectivos antiVEGFR, interfiriendo con la producción de factores de crecimiento angiogénicos inducidos por EGFR, esto se ha demostrado en
estudios preclínicos de cáncer gástrico, pulmonar, renal y pancreático en donde hay una disminución significativa en la densidad microvascular
tumoral.49 El papel de RET en el cáncer medular de tiroides ha sido bien caracterizado. La vía de señalización de RET lleva a la activación del RAS/ MAPK
y la vía PI3K/Akt los cuales tienen un papel central en el crecimiento celular, diferenciación y supervivencia.50
Se han realizado diferentes estudios fase II con vandetanib como agente único o en combinación con quimioterapia en diferentes tipos de tumores
que incluyen el cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer medular de tiroides, cáncer de mama,
mieloma múltiple, mesotelioma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer colorrectal metastásico, cáncer gástrico, hepatocarcinoma y de vías biliares.
Este medicamento ha sido evaluado de manera más extensa en cáncer de pulmón de células no pequeñas tanto en ensayos fase II y fase III, en
modalidades de mono y poliquimioterapia, en primera línea y posterior a falla a tratamiento con quimioterapia y terapia antiEGFR. Dentro de los
estudios evaluados como el ZODIAC, que compara la combinación de vandetanib con docetaxel versus docetaxel solo, muestra una mayor
supervivencia libre de progresión que no pudo repetirse en el estudio ZEAL (vandetanib más pemetrexed versus pemetrexed solo) y en el estudio ZEST
(vandetanib versus erlotinib) pues no se demostró el objetivo primario de una mayor supervivencia libre de progresión, sin embargo en un análisis
preplaneado de no inferioridad, el vandetanib no fue inferior a erlotinib en términos de supervivencia libre de progresión y supervivencia global.51
Inhibidores de EGFR
Erlotinib (Tarceva® )
Es una molécula pequeña que inhibe a la cinasa de tirosina del EGFR de manera reversible, compitiendo con el sitio de unión del ATP. El erlotinib está
aprobado por la FDA para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas desde noviembre de 2004.
La actividad del erlotinib en el cáncer de pulmón de células no pequeñas ha sido ampliamente estudiada. Comparado con gefitinib éste muestra una
diferencia estadística en mejoría de la supervivencia.
Los resultados de estudios fase II muestran respuestas completas en 4% de los pacientes, 9% respuestas parciales y enfermedad estable prolongada
en 39% de los pacientes. El tiempo medio de supervivencia fue de 8.4 meses.52
Como agente único se evaluó en cáncer de pulmón de células no pequeñas con enfermedad avanzada, las tasas globales de no progresión a 6
semanas fueron de 52.8% con respuestas objetivas de 22.7%. Cuando se realizó un análisis de subgrupos se encontró que los pacientes que
presentaban un mayor número de respuestas eran mujeres, histología adenocarcinoma y no fumadores.53
aprobado por la FDA para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas desde noviembre de 2004.
La actividad del erlotinib en el cáncer de pulmón de células no pequeñas ha sido ampliamente estudiada. Comparado con gefitinib éste muestra una
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diferencia estadística en mejoría de la supervivencia.
Los resultados de estudios fase II muestran respuestas completas en 4% de los pacientes, 9% respuestas parciales y enfermedad estable prolongada
en 39% de los pacientes. El tiempo medio de supervivencia fue de 8.4 meses.52
Como agente único se evaluó en cáncer de pulmón de células no pequeñas con enfermedad avanzada, las tasas globales de no progresión a 6
semanas fueron de 52.8% con respuestas objetivas de 22.7%. Cuando se realizó un análisis de subgrupos se encontró que los pacientes que
presentaban un mayor número de respuestas eran mujeres, histología adenocarcinoma y no fumadores.53
En ensayos fase III con erlotinib cuando se administra posterior a falla a tratamiento a primera o segunda línea de quimioterapia, comparado con
placebo, se encuentra una tasa de respuestas de 8%, en el grupo de erlotinib y <1% en el grupo placebo, con una duración de la respuesta de 7.9
meses y 3.7 meses respectivamente. Las respuestas globales fueron más frecuentes en mujeres 14% versus 6% pacientes con adenocarcinoma 14% al
compararlo con otras histologías 4.1% y en pacientes sin historia de tabaquismo 25% versus 4%. Existen dos estudios que compararon el tratamiento
concomitante con quimioterapia, el ensayo TALENT y TRIBUTE y en ninguno de los dos se observó una ventaja al adicionar erlotinib a quimioterapia
con respuestas globales de 2.5% versus 19.3% sin presentar una diferencia estadística significativa, dados estos resultados actualmente no se
encuentra recomendado la combinación de erlotinib con quimioterapia en primera línea de tratamiento.5456
Se han encontrado que ciertas mutaciones relacionadas con el gen del EGFR se encuentran asociadas a las respuestas globales, la mutación más
común es la deleción del exón 19 en los codones 746750 (45 a 50% de las mutaciones somáticas del EGFR) así como una sustitución de una leucina por
una arginina en el exón 21 (35 a 45% de las mutaciones). De acuerdo con el estudio TRIBUTE las mutaciones en el EGFR se correlacionaban con una
mayor tasa de respuestas, siendo de 53% cuando existía la mutación comparado a 18% cuando no la presentaba. Además esta mutación se
relacionaba con una mayor supervivencia global independientemente del tratamiento de 8 versus 5 meses para el tipo mutado contra el no mutado.57
Gefitinib (Iressa® )
El gefitinib es una molécula de bajo peso monoclonal de tipo que mimetiza con el ATP, el gefitinib compite con el ATP por el sitio de unión en la cinasa
de tirosina del EGFR, esto resulta en la inhibición de la autofosforilación que bloquea la señalización río abajo. El potencial para inhibir el crecimiento
de varios tumores sólidos ha sido evaluado, su indicación más extensa se encuentra para el manejo del cáncer de pulmón de células no pequeñas
localmente avanzado o metastásico. Las respuestas objetivas documentadas por estudios fase II (IDEAL 1 y 2) oscilan entre 12 y 18%, con control de la
enfermedad entre 42 y 54%, mejoría de los síntomas entre 40 y 43% y mejoría en la calidad de 24 y 34%. Los pacientes presentan una supervivencia
media de alrededor de los 7.6 meses, con tasas de supervivencia al año entre 29 y 35%, además se observó que las respuestas a estos medicamentos
fueron rápidas con mejoría de los síntomas entre 8 y 10 días posterior al inicio del tratamiento con una duración de la respuesta objetiva entre 7 y 13
meses. La duración de la supervivencia se correlacionó con la respuesta tumoral y la mejoría de los síntomas.58,59
En estudios fase III la combinación de gefitinib con quimioterapia no mostró un incremento en la eficacia comparado con quimioterapia sola (INTACT 1
y 2) encontrando duración de la supervivencia alrededor de los 9.9 meses con el tiempo medio a la progresión entre 4.6 meses y 6.0 y tasas de
respuesta desde 28.7 a 50.3%, sin diferencias significativas entre los diferentes grupos de tratamiento.
Otros usos del medicamento diferentes al cáncer de pulmón de células no pequeñas son el cáncer epidermoide de cabeza y cuello y en gliomas.60,61
Cetuximab (Erbitux® )
El cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico tipo IgG1, contra el EGFR, compuesto por una parte humana y otra murina. Su mecanismo de
acción es por unión de alta afinidad al dominio extracelular del EGFR, compitiendo con la unión al ligando endógeno, resultando en un bloqueo de las
vías de transducción de señales dependientes del receptor.
Existen diferentes mecanismos in vitro que se han encontrado con el cetuximab como son un incremento en expresión del inhibidor de la cinasa
dependiente de ciclinas, lo que induce un arresto en la fase G1, incremento de la apoptosis posterior al arresto celular con un incremento en la
relación Bax:bcl2, incremento en la inducción de la muerte celular programada e incremento de la expresión de caspasas, disminución de factores
angiogénicos como el VEGF, bFGF, IL8 y TGFalfa. Otros mecanismos son disminución de las MMP que juegan un papel crítico en la adhesión célula
tumor, disminución de otras respuestas de células que incluyen la reparación del DNA, división celular, supervivencia, motilidad, adhesión e invasión.
El reclutamiento de células de la respuesta inmune aparece como un mecanismo adicional, presentando citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos a las células tumorales, esta citotoxicidad se correlaciona con la expresión del EGFR.62,63
La combinación de cetuximab con radiación en el control locorregional del cáncer de cabeza y cuello es un tratamiento efectivo, donde se muestra una
reducción de 32% del riesgo de progresión cuando se da tratamiento combinado, con tasa de control a 1, 2 y 3 años de 63%; 50 y 47% respectivamente
el grupo de cetuximab más radioterapia comparado con 55%, 41 y 34% en el grupo de radioterapia sola.
También se presentó una disminución en el riesgo de progresión de la enfermedad de aproximadamente 30%, con tasas de supervivencia libre de
angiogénicos como el VEGF, bFGF, IL8 y TGFalfa. Otros mecanismos son disminución de las MMP que juegan un papel crítico en la adhesión célula
tumor, disminución de otras respuestas de células que incluyen la reparación del DNA, división celular, supervivencia, motilidad, adhesión e invasión.
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El reclutamiento de células de la respuesta inmune aparece como un mecanismo adicional, presentando citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos a las células tumorales, esta citotoxicidad se correlaciona con la expresión del EGFR.62,63
La combinación de cetuximab con radiación en el control locorregional del cáncer de cabeza y cuello es un tratamiento efectivo, donde se muestra una
reducción de 32% del riesgo de progresión cuando se da tratamiento combinado, con tasa de control a 1, 2 y 3 años de 63%; 50 y 47% respectivamente
el grupo de cetuximab más radioterapia comparado con 55%, 41 y 34% en el grupo de radioterapia sola.
También se presentó una disminución en el riesgo de progresión de la enfermedad de aproximadamente 30%, con tasas de supervivencia libre de
progresión a 2 y 3 años de 46 y 42% al compararse contra 37 y 31% en el grupo de radioterapia sola y mayores respuestas globales con una
disminución el riesgo de muerte de 26%. En este estudio se demostró una supervivencia global a 3 años de 55% en el grupo de tratamiento combinado
comparado con 45% en el de radioterapia sola. En pacientes que se consideran refractarios a platino se encontró una tasa de respuesta objetiva de
13% y una tasa de control de la enfermedad de 46 por ciento.64,65
En relación al cáncer colorrectal metastásico, el cetuximab ha sido evaluado en varios ensayos clínicos, la mayoría de los cuales evaluaban su papel en
pacientes refractarios a oxaliplatino e irinotecán. El estudio BOND presentó una mayor tasa de respuesta, especialmente en el tiempo a la progresión
encontrando que en el grupo al que se adicionaba cetuximab presentaba una reducción de 46% del riesgo de progresión. El estudio EPIC no cumplió el
objetivo primario al no encontrar una diferencia significativa en supervivencia global entre ambos grupos, sin embargo, al grupo al que se adicionó
cetuximab presentó una mayor tasa de respuestas globales y una mayor supervivencia libre de progresión.
El ensayo MABEL comparó diferentes dosis de irinotecán en combinación con el cetuximab, encontrando tasas de supervivencia libres de progresión a
los 24 meses de 29, 32 y 39% con una tasa global de aproximadamente 34%, la supervivencia media al tiempo del estudio fue de 9.2 meses.
Cuando se evaluó el uso de cetuximab como monoterapia contra mejor manejo de soporte se encontró una reducción de 32% del riesgo de
progresión de la enfermedad al compararse contra el mejor manejo de soporte.6668
Trastuzumab (Herceptin® )
Es un anticuerpo monoclonal humanizado tipo IgG con unión selectiva de alta afinidad dirigido contra el dominio extracelular del Her2 y que inhibe la
proliferación de las células tumorales que sobreexpresan Her2. El mecanismo de acción no es del todo conocido, pero puede involucrar diferentes
acciones entre las que se encuentran cuatro principales.
1. Acelerar la internalización y degradación de los receptores Her2.
2. Reclutamiento de células de respuesta inmune contra las células cancerosas a través de citotoxicidad dependiente de anticuerpos.
3. Inhibición de la escisión inducida por metaloproteinasas del dominio extracelular del Her2 con lo que se inhibe las señales relacionadas con el
crecimiento.
4. La interacción con otras vías de señalización.
Dentro de las vías de señalización afectadas se encuentra la vía del PI3K/Akt y MAPK que son activadas por los dímeros del Her2 y que son esenciales
en la proliferación celular y supervivencia. Además, el trastuzumab disminuye los niveles de expresión en la superficie celular, en consecuencia se
reduce la dimerización y disminuye la cascada de señales de crecimiento activados por Her2.
Además de estos mecanismos se han observado efectos antiangiogénicos y apoptosis con el uso de trastuzumab. El trastuzumab se ha asociado con
normalización de la vascularidad y regresión de la sobreexpresión en modelos animales y esto se ha asociado con reducción de la expresión de
factores proangiogénicos.69
La adición de trastuzumab a la terapia con paclitaxel o docetaxel, en estudios aleatorizados fase III de pacientes con cáncer de mama metastásico Her
2 positivo, se ha asociado con una mejoría con significancia estadística en el tiempo a la progresión, respuestas objetivas y duración de la respuesta,
con toxicidad adicional leve, bien tolerada, Las tasas objetivas de respuestas oscilan entre 50 y 91% con una duración media de la respuesta entre 7.3
meses y 14 meses. El tiempo medio a la progresión osciló entre 4.4 a 17 meses. La eficacia del trastuzumab sólo se ha demostrado en tumores que
sobreexpresan el Her2 por inmunohistoquímica (3+) o muestran amplificación del gen por FISH.
Cuando el trastuzumab se combinó con diferentes agentes de quimioterapia se presentaron respuestas objetivas alrededor de 19 a 6% con una
duración media de la respuesta entre 6.0 y 8.6 meses. El tiempo medio a la progresión osciló entre 3.9 y 10.9 meses y la supervivencia media se
encontró entre 10.2 meses y 18.8 meses.
El tratamiento de trastuzumab como monoterapia no se encuentra aprobado en primera línea de tratamiento en pacientes con cáncer de mama
metastásico, pero es una opción a considerar en pacientes que por sus condiciones generales no son candidatos a recibir quimioterapia, estas
pacientes fueron analizadas encontrando una tasa de respuestas objetivas de 26% con una duración media de la supervivencia de 24.4 meses, las
meses y 14 meses. El tiempo medio a la progresión osciló entre 4.4 a 17 meses. La eficacia del trastuzumab sólo se ha demostrado en tumores que
sobreexpresan el Her2 por inmunohistoquímica (3+) o muestran amplificación del gen por FISH.
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Cuando el trastuzumab se combinó con diferentes agentes de quimioterapia se presentaron respuestas objetivas alrededor de 19 a 6% con una
duración media de la respuesta entre 6.0 y 8.6 meses. El tiempo medio a la progresión osciló entre 3.9 y 10.9 meses y la supervivencia media se
encontró entre 10.2 meses y 18.8 meses.
El tratamiento de trastuzumab como monoterapia no se encuentra aprobado en primera línea de tratamiento en pacientes con cáncer de mama
metastásico, pero es una opción a considerar en pacientes que por sus condiciones generales no son candidatos a recibir quimioterapia, estas
pacientes fueron analizadas encontrando una tasa de respuestas objetivas de 26% con una duración media de la supervivencia de 24.4 meses, las
respuestas objetivas fueron evaluadas en 35% que presentaban una sobreexpresión del Her2 a un nivel de 3+ comparado con ninguno que
presentaba una sobreexpresión 2+, determinadas por inmunohistoquímica. Las respuestas objetivas se presentaron en 19% de los pacientes con una
duración de la respuesta de 8.3 meses y un tiempo a la progresión de 3.4 meses en otro estudio fase II en donde se administró una dosis de carga de 8
mg/kg seguido de 6 mg/kg en intervalos de 3 semanas.
En varios ensayos clínicos fase III, la adición de trastuzumab a quimioterapia en el ámbito adyuvante mejora de manera significativa la supervivencia
libre de progresión y la supervivencia global. De acuerdo con 4 estudios clínicos (NCCTG N9832, NSABP B31, HERA y BCIRG 006) indican que el manejo
adyuvante con un régimen asociado a trastuzumab se ha asociado con 39 a 52% de reducción del riesgo de recurrencia en pacientes con cáncer de
mama temprano y Her2 positivo (inmunohistoquímica 3+ y/o FISH positivo). En el estudio del NASBP B31 se encontró 3 años posteriores a la
aleatorización una supervivencia libre de progresión de 87% en pacientes asignados en el grupo de trastuzumab más paclitaxel comparado contra
75% en el grupo de paclitaxel, con una disminución del riesgo de recurrencia de 52%, además de una disminución de 33% en el número de muertes
con la adición del trastuzumab. Cuatro años posterior a la aleatorización la supervivencia global en el grupo de trastuzumab fue de 91% versus 87% en
el grupo control, con una disminución de las recurrencias a distancia de 53 por ciento.
En el estudio HERA se aleatorizaron a recibir 1 y 2 años de tratamiento con trastuzumab posterior al tratamiento local y sistémico con quimioterapia
comparado con un grupo que se dejaba en observación. Los datos obtenidos a un año arrojaron una supervivencia libre de progresión de 86% en el
grupo de trastuzumab comparado con 77% de los pacientes en el grupo control, con una diferencia de 46% de reducción del riesgo de recurrencia.
En el plano neoadyuvante un estudio fase III tuvo un cierre prematuro debido a que un análisis interino mostró una ventaja significativa para el grupo
de trastuzumab más quimioterapia en comparación con quimioterapia sola, el cual fue el objetivo primario del estudio. Las respuestas patológicas
completas se encontraron en 65% de los pacientes con trastuzumab comparados con 26% en el grupo control.7072
Panitumumab (Vectibix® )
El panitumumab es un anticuerpo monoclonal tipo IgG2 contra el EGFR, completamente humano producido genéticamente, los mecanismos que
explican su actividad incluyen la regulación a la baja de la expresión del EGFR lo que resulta en internalización del receptor, inducción de la apoptosis a
través de la inhibición de las vías de señalización del EGFR e inducción del arresto del ciclo celular, inducción de la autofagia e inhibición de la
angiogénesis.73
El panitumumab se une con alta afinidad al dominio extracelular del EGFR lo que resulta en la internalización del receptor y la inhibición competitiva
de la unión de ligandos al EGFR.74 Panitumumab también inhibe la fosforilación de tirosina inducida por EGF, la activación mediada por EGF promueve
la activación y proliferación en líneas celulares tumorales que expresan dicho receptor.75 En estudios in vitro panitumumab induce autofagia en líneas
celulares de cáncer de colon con KRAS mutado y se ha encontrado disminución de las citocinas proinflamatorias (IL8) y de la producción del VEGF. Se
ha demostrado inhibición en varias líneas celulares incluyendo las del cáncer renal, páncreas, ovario, próstata, y colon. La mayor actividad antitumoral
se observa cuando se administra en combinación con medicamentos con el cisplatino e irinotecán.76
La efectividad del tratamiento con panitumumab en primera y segunda línea en pacientes con cáncer de colon metastásico se ha estudiado en
diferentes ensayos fase II y fase III al combinarse con esquemas de quimioterapia basados en oxaliplatino e irinotecán. El estudio PRIME reportó que
en pacientes con KRAS nativo que recibieron panitumumab en combinación con FOLFOX 4 tienen una supervivencia libre de progresión más
prolongada que aquellos que recibieron FOLFOX4 solo. Cuando se utilizó el medicamento en pacientes con KRAS mutado y quimioterapia basada en
oxaliplatino, se encontró un efecto deletéreo al mostrar una supervivencia libre de progresión más corta en el grupo de panitumumab que el de
quimioterapia sola.77
La combinación de un agente como bevacizumab con panitumumab más quimioterapia no confiere un beneficio de supervivencia en pacientes con
cáncer de colon metastásico así como un menor tiempo a la progresión o un incremento importante de la toxicidad relacionada con el medicamento.
Lo que sugiere una interacción farmacocinética y farmacodinámica de ambos medicamentos.78
La eficacia del panitumumab como monoterapia en pacientes refractarios a quimioterapia, también se ha ensayado. En un ensayo fase III, pacientes
con cáncer de colon metastásico que habían progresado a fluoropirimidinas, irinotecán y oxaliplatino se aleatorizaron a panitumumab hasta la
progresión o toxicidad inaceptable contra mejor tratamiento de soporte, los resultados de este estudio mostraron una prolongación en la
supervivencia libre de progresión mayor en el grupo de panitumumab al compararse contra mejor tratamiento de soporte con una diferencia de 12.3
quimioterapia sola.77
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La combinación de un agente como bevacizumab con panitumumab más quimioterapia no confiere un beneficio de supervivencia en pacientes con
cáncer de colon metastásico así como un menor tiempo a la progresión o un incremento importante de la toxicidad relacionada con el medicamento.
Lo que sugiere una interacción farmacocinética y farmacodinámica de ambos medicamentos.78
La eficacia del panitumumab como monoterapia en pacientes refractarios a quimioterapia, también se ha ensayado. En un ensayo fase III, pacientes
con cáncer de colon metastásico que habían progresado a fluoropirimidinas, irinotecán y oxaliplatino se aleatorizaron a panitumumab hasta la
progresión o toxicidad inaceptable contra mejor tratamiento de soporte, los resultados de este estudio mostraron una prolongación en la
supervivencia libre de progresión mayor en el grupo de panitumumab al compararse contra mejor tratamiento de soporte con una diferencia de 12.3
meses versus 7.3 meses en el grupo de panitumumab y KRAS mutado.79
Se había pensado inicialmente que los niveles de expresión del EGFR podían predecir la respuesta clínica a panitumumab, sin embargo, se ha
demostrado que el nivel de expresión de EGFR no predice la respuesta final al medicamento. En contraste se ha visto que el estatus de KRAS predice la
respuesta en pacientes recibiendo panitumumab con cáncer de colon metastásico, especialmente aquellos que presentan el tipo nativo tienen una
mejor supervivencia libre de progresión al compararse con los que presentan mutación de KRAS siendo de 14.1 semanas versus 7.3 semanas y que
corresponde a una supervivencia media de 8.3 versus 5.7 meses respectivamente. Al hablar de tasas de respuesta con el tipo nativo se presentan
respuestas alrededor de 13.7% versus 0% en aquellos con mutación.80,81 Actualmente se encuentra aprobado el uso de panitumumab en Estados
Unidos para uso como monoterapia en pacientes con cáncer de colon metastásico que han progresado a tratamiento con quimioterapia a base de
fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán. Sin embargo, en Japón su uso está indicado en pacientes con cáncer de colon avanzado, recurrente o
irresecable como primera o segunda línea de tratamiento. Según las guías de la NCCN el uso debe considerarse en combinación con esquemas de
FOLFOX o FOLFIRI que presentan KRAS nativo. Con estos datos se sugiere la determinación de KRAS antes del inicio del tratamiento.82
Lapatinib (Tykerb® )
Fármaco oral, de bajo peso molecular, con una función de inhibición reversible del dominio intracelular de la cinasa de tirosina de EGFR y Her2.83 El
lapatinib compite con el sitio de unión del ATP en el dominio intracelular de la cinasa de tirosina, previniendo la fosforilación del residuo de tirosina.
Esto bloquea la fosforilación y activación de vías de señalización intracelular involucradas en la proliferación y supervivencia celular como son la vía
del MAPK y de PI3K/Akt,84 los efectos celulares incluyen el arresto del crecimiento y/o apoptosis en líneas celulares tumorales de modelos de cáncer de
mama Her2 positivo. En estudios in vitro estos efectos son independientes del nivel de expresión de EGFR, sugiriendo que el efecto antiproliferativo
del lapatinib es resultado de la inhibición del Her2 más que la combinación de la inhibición de EGFR y Her2.85
En estudios preclínicos la combinación de lapatinib más trastuzumab produce un efecto antiproliferativo sinergista potenciando la apoptosis, esto se
ha atribuido a la estabilización del receptor Her2 inactivo en la superficie de la célula por lapatinib lo que incrementa la unión del trastuzumab y una
mayor respuesta inmune inducida por el complejo receptortrastuzumab.86
El uso de lapatinib actualmente aprobado en Estados Unidos es en combinación con un inhibidor de aromatasa, específicamente letrozol, para el
tratamiento del cáncer de mama metastásico en mujeres posmenopáusicas que presenta sobreexpresión del receptor de Her2 y receptores
hormonales positivos pues muestra un incremento significativamente mayor en la supervivencia libre de progresión de 5.2 meses con una reducción
del riesgo de 29% de progresión de la enfermedad. La segunda indicación es en combinación con capecitabina en cáncer de mamá avanzado o
metastásico que sobreexpresa el receptor de Her2 y que han recibido tratamiento previo que incluya antraciclinas, taxanos y trastuzumab.87
Inhibidores de mTOR
Temsirolimus (Torisel® )
El temsirolimus es un inhibidor selectivo de mTOR, una cinasa tipo serina/treonina involucrada en el control de varias funciones celulares como la
proliferación, supervivencia celular, síntesis de proteínas y transcripción de HIFα. Temsirolimus es un éster de sirolimus, inhibidor tipo molécula
pequeña que selectivamente se une a la inmunofilina proteína de unión FK506 para formar un complejo con el mTOR. Cuando se forma este complejo
es incapaz de fosforilar proteínas de factores de translación que se encuentran cascada abajo en la vía del PI3K/Akt/mTOR. Estos factores son
proteínas importantes en la regulación del ciclo celular, que al ser inhibido, ocasiona arresto en la fase G1. Además puede suprimir la producción de
proteínas que regulan la angiogénesis y otras moléculas estimulantes del crecimiento celular.88
En un estudio fase III se evaluó la eficacia del temsirolimus en pacientes con cáncer renal metastásico de pobre pronóstico comparado con IFNα2b
encontrando una mayor supervivencia global en el grupo de temsirolimus una media de 10.9 meses versus 7.3 meses con una reducción del riesgo de
muerte de 27%. Sin diferencias significativas en la tasa de respuestas objetivas de 8.6 versus 4.8 por ciento.89
®
Everolimus (Afinitor )
Es un derivado oral de la rapamicina. Su mecanismo similar al temsirolimus, es unirse a la inmunofilina FK506 para formar un complemento que se
es incapaz de fosforilar proteínas de factores de translación que se encuentran cascada abajo en la vía del PI3K/Akt/mTOR. Estos factores son
proteínas importantes en la regulación del ciclo celular, que al ser inhibido, ocasiona arresto en la fase G1. Además puede suprimir la producción de
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proteínas que regulan la angiogénesis y otras moléculas estimulantes del crecimiento celular.88
En un estudio fase III se evaluó la eficacia del temsirolimus en pacientes con cáncer renal metastásico de pobre pronóstico comparado con IFNα2b
encontrando una mayor supervivencia global en el grupo de temsirolimus una media de 10.9 meses versus 7.3 meses con una reducción del riesgo de
muerte de 27%. Sin diferencias significativas en la tasa de respuestas objetivas de 8.6 versus 4.8 por ciento.89
Everolimus (Afinitor® )
Es un derivado oral de la rapamicina. Su mecanismo similar al temsirolimus, es unirse a la inmunofilina FK506 para formar un complemento que se
une al dominio de unión de la rapamicina del mTOR, esto causa una inhibición a la baja de eventos de señalización, lo que se asocia con retraso en el
crecimiento celular, llevando a una acumulación de las células en la fase G1 y retraso en el crecimiento.
El everolimus muestra también actividad antiangiogénica, al mostrar un número reducido en los vasos maduros e inmaduros y disminución de los
niveles de VEGF.
Se ha evaluado en diversos estudios fase II y fase III. En el estudio fase III se incluyó a pacientes con cáncer renal metastásico que habían progresado a
un tratamiento previo con inhibidores cinasa de tirosina. La mayoría de los cuales había sido tratado con sunitinib y/o sorafenib así como IFNα2b. La
probabilidad de permanecer libre de progresión a los 6 meses del tratamiento fue de 26% en el grupo de everolimus y de 2% en el grupo placebo. Con
una mediana de supervivencia global de 8.9 meses para el grupo placebo sin lograr alcanzar la supervivencia media en el grupo de everolimus. En
términos de respuestas objetivas 1% en everolimus y 0% en el grupo de observación presentaron una respuesta parcial, 63 y 32% presentaron
enfermedad estable y 19 y 45% enfermedad progresiva.90
Inhibidores del PARP
Existen diferentes mecanismos que se han involucrado en la reparación del DNA para mantener la integridad genómica en los mamíferos, estos
mecanismos son la reparación por escisión de bases (BER), reparación por escisión de nucleótidos (NER), reparación por errores de entrecruzamiento
(MMR) y reparación de recombinación homóloga (HR) y no homóloga (NHEJ). Alteraciones del DNA de cadena única son las alteraciones más comunes
en el DNA, ocurren más de 10 000 alteraciones espontáneas de rompimiento de cadena única en una célula cada día. La reparación por escisión de
bases (BER) es el mecanismo principal de reparación de estas lesiones y que involucra una familia de enzimas denominadas PARP. El PARP fue descrito
por primera vez en 1963 y hay 17 miembros de esta familia. PARP1 es el miembro más importante de esta familia y su función primaria es unirse a los
rompimientos de cadena única como componente de la vía del BER. PARP1 cataliza la formación de cadenas largas ramificadas de poli(ADP) ribosa al
sustrato NAD+ formando polímeros de ADPribosa. Estas cadenas reclutan otras proteínas de reparación del DNA, en conclusión el PARP1 parece jugar
un papel primordial en la reparación del daño al DNA y estabilización del genoma.
De manera experimental se ha demostrado la intensa sensibilidad de los inhibidores del PARP cuando hay deficiencia o disfunción de los genes
BRCA.91,92
Olaparib
Es un inhibidor del PARP que induce la muerte en células deficientes de BRCA En un estudio fase II se evaluó la eficacia del olaparib en pacientes con
mutación del BRCA1 y BRCA2 con cáncer de mama refractario y recurrente a quimioterapia. En este estudio se encontró una tasa de respuestas
objetivas de aproximadamente 38% demostrando una actividad importante en este grupo de pacientes.93
Otros blancos selectivos. Vacunas específicas
SipuleucelT
Fue la primera vacuna aprobada por la FDA en 2010 para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico mínimamente sintomático o
asintomático.94 Es una vacuna autóloga que activa la inmunidad celular diseñada para el tratamiento del cáncer resistente a la castración, así como
para estimular la respuesta en las células T en contra de la fosfatasa ácida prostática, la cual se encuentra expresada en la mayoría de los cánceres de
próstata. El objetivo del tratamiento con sipuleucelT es activar a una población de células efectoras T que pueden mediar la lisis de las células
tumorales. Aproximadamente 3 días previos a cada infusión de sipuleucelT los pacientes son sometidos a leucoféresis para recolectar células
mononucleares periféricas, la preparación incluye la activación ex vivo con una proteína recombinante de fusión.
El estudio IMPACT un estudio fase III encontró que el uso de sipuleucelT fue asociado con una reducción del riesgo de muerte de 22% y después de un
seguimiento de 34.1 meses, una mejoría de la supervivencia media de 4.1 meses comparados con placebo. No se presentó una diferencia significativa
entre el tiempo medio a la progresión.95
®
asintomático. Es una vacuna autóloga que activa la inmunidad celular diseñada para el tratamiento del cáncer resistente a la castración, así como
para estimular la respuesta en las células T en contra de la fosfatasa ácida prostática, la cual se encuentra expresada en la mayoría de los cánceres de
próstata. El objetivo del tratamiento con sipuleucelT es activar a una población de células efectoras T que pueden mediar la lisis de las células
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tumorales. Aproximadamente 3 días previos a cada infusión de sipuleucelT los pacientes son sometidos a leucoféresis para recolectar células
mononucleares periféricas, la preparación incluye la activación ex vivo con una proteína recombinante de fusión.
El estudio IMPACT un estudio fase III encontró que el uso de sipuleucelT fue asociado con una reducción del riesgo de muerte de 22% y después de un
seguimiento de 34.1 meses, una mejoría de la supervivencia media de 4.1 meses comparados con placebo. No se presentó una diferencia significativa
entre el tiempo medio a la progresión.95
Ipilimumab (Yervoy® )
Es un anticuerpo monoclonal humano tipo IgG1 que bloquea el CTLA4 (antígeno asociado a linfocitos T citotóxicos 4) para potenciar la respuesta
inmune contra los tumores. El CTLA4 es una molécula tipo punto de control de la respuesta inmune con regulación a la baja de vías de activación de
las células T. Se ha encontrado evidencia de regresión tumoral con tiempo prolongado a la progresión en pacientes con melanoma que han recibido
anticuerpos CTLA4 con respuestas durables en pacientes con melanoma, cáncer de ovario, cáncer de próstata y cáncer renal. Las respuestas
antitumorales pueden ser caracterizadas por un corto tiempo a la progresión seguido de una regresión retardada y de manera muy importante es que
la duración de las respuestas clínicas e incluso la enfermedad estable es frecuentemente prolongada.96
En un estudio fase III de pacientes con melanoma metastásico o irresecable con tratamiento previo fueron aleatorizados para recibir ipilimumab
contra gp100. El punto primario de la supervivencia global fue de 10 meses en pacientes que recibieron ipilimumab comparado con 6.4 meses en
pacientes que recibieron gp100 sola. El efecto en la supervivencia a largo plazo con el uso de ipilimumab mostró tasas de supervivencia a 1 y 2 años de
45.6 y 23.5% respectivamente.97
Conclusiones
Los tratamientos oncológicos desde su concepción, es decir desde el empirismo hasta el día de hoy han evolucionado hasta llegar al punto en que la
medicina personalizada se ha vuelto una realidad. El conocimiento de la biología tumoral y sus íntimas relaciones con el microambiente tumoral ha
permitido que los conocimientos generados, lleven al diseño y creación de terapias innovadoras, que han permitido incrementar el arsenal
farmacológico contra tumores específicos, a costa de disminuir la toxicidad generada por la inespecificidad de los quimioterápicos convencionales,
pero incrementando la toxicidad previamente no conocida, sin embargo este costo es bajo, ya que los adelantos en estos medicamentos ha cambiado
y continuará cambiando el panorama de algunas neoplasias.
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