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Recibido: 23 de mayo de 2019 Revisado: 16 de agosto de 2019 Aceptado: 26 de agosto de 2019

DOI: 10.1002/osp4.368

REVISAR

La capacidad de los estrógenos para influir en la obesidad a través del marrón

Termogénesis del tejido adiposo en modelos animales: una investigación sistemática.
revisión y metanálisis

Will Sievers1 | Joseph A. Rathner1,2 | Christine Kettle1 | Anita Zacharias1 |

Helen R. Irving1 | Rodney A. Verde1

1
Instituto La Trobe de Ciencias Moleculares,
Departamento de Farmacia y Biomedicina Resumen
Ciencias, Universidad La Trobe, Bendigo, Históricamente, las intervenciones farmacológicas para ayudar a perder peso se han dirigido a
Bandera de Australia
2
supresión del apetito o aumento de la tasa metabólica. El tejido adiposo marrón (BAT) pos­
Facultad de Ciencias Biomédicas, Departamento
de Fisiología, Universidad de Melbourne, Evalúa la capacidad de gastar energía en un ciclo inútil, aumentando así el metabolismo basal.
Parkville, Victoria, Australia
tasa. En modelos animales, el estrógeno ha sido implicado en la regulación del organismo.

Correspondencia peso, y se plantea la hipótesis de que el estrógeno actúa modulando el metabolismo BAT.
Will Sievers, Instituto La Trobe de Investigación Molecular
lismo. Se realizó una búsqueda sistemática para identificar artículos de investigación que implementaran
Ciencias, Departamento de Farmacia y
Ciencias Biomédicas, Universidad La Trobe, intervenciones in vivo relacionadas con los estrógenos y la presentación de informes sobre medidas de resultados que proporcionen
Bendigo, VIC 3550, Australia.
medidas directas o indirectas del metabolismo de BAT. Se realizaron metanálisis
Correo electrónico: w.sievers@latrobe.edu.au
donde se disponía de datos suficientes. La biblioteca final de 67 artículos estuvo predominantemente

nantly en modelos de roedores y proporcionó medidas en su mayoría indirectas del metabolismo de BAT.

Los resultados de esta revisión encontraron que los efectos del estrógeno sobre el peso corporal, en ratas y posiblemente

posiblemente ratones, probablemente se vean facilitados por mecanismos metabólicos y apetitivos, pero son

en gran medida sólo se encuentra en modelos ovariectomizados. Es necesario realizar más estudios para

aclarar los efectos potenciales del estrógeno sobre el metabolismo de BAT en gónadas intactas y cas­

modelos animales machos tratados.

PALABRAS CLAVE

Modelos animales, tejido adiposo pardo, estrógenos, termogénesis.

1 | INTRODUCCIÓN percepción fisiológica de la saciedad y control neurohormonal de la

comportamiento alimentario.1 El foco de esta revisión está en uno de estos

La patogénesis de la obesidad puede explicarse en gran medida por un factores que influyen, la tasa metabólica y cómo es modulada por
desequilibrio entre la ingesta y la salida de calorías,1 pero los mecanismos Actividad del tejido adiposo marrón (BAT). Una escasez de BAT en adultos
subyacentes son mucho más complejos. Entre los contribuyentes humanos se ha correlacionado con el desarrollo de obesidad en etapas posteriores.
Los factores que permanecen sin resolver son la influencia de la tasa metabólica, vida.2 Durante la actividad fisiológica típica, BAT utiliza energía para producir calor

(en lugar de ATP), como parte de la defensa termorreguladora contra el frío.3 El

ABREVIATURAS: AR, receptor adrenérgico; BAT, tejido adiposo marrón; BPA, bisfenol A;
GLP1, proteína 1 similar al glucagón; GPER, receptor de estrógeno acoplado a proteína G; NR3A1,
receptor alfa de estrógeno; NR3A2, receptor beta de estrógenos; OVX, ovariectomizada; RER,
índice de intercambio respiratorio; UCP1, proteína desacopladora 1; VMH: hipotálamo ventromedial.
cuerpo también explota BAT para aumentar la energía.
gasto después de una comida, incluso si las temperaturas están por encima de la
zona neutral, como parte de la respuesta fisiológica conocida como

Este es un artículo de acceso abierto bajo los términos de la Licencia Creative Commons Atribución­NoComercial­SinDerivadas, que permite su uso y distribución en cualquier
medio, siempre que se cite adecuadamente la obra original, el uso no sea comercial y no se realicen modificaciones o adaptaciones.
© 2019 Los Autores. Obesity Science & Practice publicado por World Obesity y The Obesity Society y John Wiley & Sons Ltd.

592 wileyonlinelibrary.com/journal/osp4 Práctica de ciencias de Obes. 2019;5:592–602.

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TABAK ET AL. 593

termogénesis inducida por la dieta.4 Además, el aumento de la actividad BAT aumenta la

5 y estímulo
sensibilidad a la insulina (mejorando la glucostasis) y retrasa la

proliferación de las células BAT.4 Por lo tanto, las terapias que aumentan la actividad BAT

en humanos podrían (a) aumentar el metabolismo, potencialmente

que conduce a la pérdida de peso, (b) mejora la tolerancia a la glucosa, disminuyendo

riesgo de diabetes mellitus tipo II, y (c) aumentar la masa BAT—

creando un ciclo positivo que en última instancia reducirá la obesidad y

Comorbilidades del síndrome metabólico. Con estas observaciones en

mente, parecería deseable apuntar y activar BAT y

explotarlo como terapia contra la obesidad.

Existen algunas intervenciones experimentales que, en roedores, estimulan o

restauran la actividad BAT.6 Los experimentos han implicado al estrógeno como un

modulador clave de la actividad BAT.7 Las ratas hembra aparentemente ganan

peso cuando se elimina el estrógeno endógeno (mediante ovariectomía), y

El aumento de peso posterior se atenúa con la administración de estrógenos exógenos.7

La ovariectomía es un experimento de uso común.

tal, modelo animal para investigar el aumento de peso posmenopáusico. Dado

la capacidad de los estrógenos para atenuar el aumento de peso en este modelo animal,

Por tanto, es prometedor en su aplicación a los seres humanos. El aumento de peso

postovariectomía se puede aliviar en animales mediante la administración de estrógenos

exógenos, ya sea de forma periférica mediante inyección intravenosa (IV) o en el

sistema nervioso central (SNC) mediante inyección intracerebroventricular (ICV).7

Además, el aumento de peso, similar al observado después de la ovariectomía, puede

reproducirse mediante la eliminación del receptor de estrógeno (ER­KO). La desactivación
del receptor nuclear de estrógeno alfa (NR3A1) o del receptor de estrógeno acoplado a
proteína G (GPER) provoca un aumento de peso.8
Por lo tanto, la pregunta de investigación es si la disminución del estrógeno
Los niveles reducirán la termogénesis de BAT (Figura 1). Las medidas utilizadas para
cuantificar la termogénesis BAT incluyen la proteína desacopladora 1 (UCP1)
expresión, descarga simpática a BAT y capacidad de respuesta de BAT a norepinefrina.7,9
FIGURA 1 Un diagrama de flujo que ilustra las respuestas fisiológicas propuestas
a la eliminación de estrógeno endógeno. De arriba a abajo: se propone que la disminución
de los niveles de estrógeno provoca cambios tanto en el hipotálamo como en el BAT.
Los niveles hipotalámicos de POMC disminuyen, lo que lleva a un aumento en la ingesta
de alimentos, mientras que el aumento de AMPK hipotalámico provoca un aumento
de la actividad simpática. Paralelamente a los cambios hipotalámicos, la
biogénesis mitocondrial y la expresión de β3­AR disminuyen en BAT. Estos
cambios paralelos en BAT y el hipotálamo contribuyen a una disminución de la
termogénesis de BAT.
Las medidas de resultado utilizadas experimentalmente para inferir una disminución

Estas medidas de resultado son de interés
porque UCP1 facilita la termogénesis en BAT al desacoplar el
gradiente de protones en las mitocondrias, descarga simpática a BAT
libera norepinefrina estimulando así la termogénesis, y el
La sensibilidad de BAT a la norepinefrina influye en la eficacia de los síntomas.
de la termogénesis BAT se muestran radialmente alrededor de la burbuja de
"disminución de la termogénesis BAT". Las flechas sólidas indican medidas de resultados
más directamente relacionadas con la termogénesis BAT, mientras que las
flechas rayadas representan pasos intermedios y, por lo tanto, una relación más indirecta.
La dirección de las flechas infiere la dirección de la causalidad. AMPK, proteína
quinasa activada por monofosfato de adenosina; BAT, tejido adiposo marrón; POMC,

Patético alta a BAT. La disminución de la termogénesis BAT también podría proopiomelanocortina; RER: índice de intercambio respiratorio; UCP1, proteína
desacopladora 1
inferirse menos directamente de medidas de resultado como disminución del consumo de

oxígeno/disminución del gasto de energía (porque BAT

La termogénesis contribuye al consumo de oxígeno y energía.

2 | MÉTODOS
gasto por el ciclo inútil), aumento de peso corporal (a medida que los cambios

en el gasto energético puede manifestarse como cambios en el peso corporal) o un

2.1 | Estrategia de búsqueda e identificación de estudios.
aumento del índice de intercambio respiratorio (RER). porque la primaria

El sustrato de BAT son los ácidos grasos libres, esto puede reflejarse en Se realizaron búsquedas en tres bases de datos (EMBASE, Web of Science y
el RER. PubMed), desde la fecha más temprana disponible hasta el 28 de febrero de 2019. Un sub­

Si bien el efecto de los estrógenos sobre el metabolismo, sobre todo en mujeres La búsqueda de encabezados de proyecto y palabras clave se realizó utilizando tres

roedores, ha sido objeto de varios artículos experimentales7,10,11 y revisiones conceptos (estrógeno, homeostasis energética y SNC), que se combinaron

narrativas,12­14 una revisión sistemática y/o utilizando el operador booleano AND. Los sinónimos dentro de cada concepto se

nunca se ha realizado un metanálisis. El propósito de este sistema­ combinaron utilizando el operador booleano OR (Apéndices S1 y

revisión ática y metanálisis es caracterizar definitivamente el efecto S2). Los resultados se importaron a EndNote X8 (Thompson Reuters,

del estrógeno sobre el metabolismo en modelos animales y comparar cualquier EE.UU). Los artículos se seleccionaron inicialmente utilizando criterios de selección (Tabla 1).

posibles diferencias entre géneros y especies. solo por título, por un revisor (WS). Luego se realizó la selección por resúmenes.
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594 TABAK ET AL.

TABLA 1 Criterios de selección de estudios Los artículos no fueron excluidos por motivos de género, tamaño de la muestra o

edad de los animales.

Determinado
Criterios por

Debe contener el concepto de homeostasis energética. Resultados

2.5 | Extracción de datos
Debe contener concepto de estrógeno. Intervención
La extracción de datos fue completada por un autor (WS) y verificada por
Debe ser un artículo de investigación. Investigación
segundo autor (CK o JR). Datos relativos a la población, estudio.
diseño
El diseño, la descripción de la intervención y las medidas de resultado fueron
Debe ser una especie de mamífero. Investigación

diseño extraído y compilado en una hoja de cálculo. Cuando los datos no fueron proporcionados

Debe contener al menos una medida de resultado de Resultados presentado numéricamente, se estimó con base en los gráficos presentados. Si los datos

cambio metabólico (sólo la alimentación es insuficiente) no se presentaron numérica o gráficamente, los autores fueron

debe estar en ingles contactado para solicitar datos.

2.6 | Análisis de calidad

realizado por dos revisores independientes (WS y CK o JR). Cualquier

Las diferencias de opinión sobre la inclusión se discutieron hasta llegar a un consenso. La calidad del artículo, en términos de riesgo de sesgo, se evaluó con el System­

fue alcanzado. Centro de Revisión Atic para Experimentación con Animales de Laboratorio (SYRCLE)

herramienta de riesgo de sesgo.15 Esta herramienta fue adaptada del riesgo Cochrane de

herramienta de sesgo, específicamente para estudios de intervención con animales. El riesgo de SYRCLE de

2.2 | Intervención La herramienta de sesgo utiliza un total de 10 ítems para evaluar la selección, el desempeño,

sesgos de detección, deserción y notificación. Cada uno de los 10 elementos fue

Intervenciones necesarias para modular los niveles de estrógeno (p. ej., ovariectomía
calificados como riesgo de sesgo bajo, alto o poco claro. Los artículos no fueron excluidos.
[OVX] y administración de estrógenos exógenos) o signos de estrógeno.
de esta revisión sobre la base de la calidad. La calidad de los artículos fue
nalling (por ejemplo, ER­KO). No se excluyeron los estudios basados en si
Se utiliza para informar el peso para dar cada conjunto de resultados al cotejar.
los niveles/señalizaciones de estrógeno aumentaron o disminuyeron.
e interpretación de datos.

2.3 | Resultados 2.7 | Síntesis de datos

Los resultados necesarios para incluir una medida de la actividad de BAT o el conjunto
Datos para medidas de resultado que se informaron con suficiente detalle
metabolismo corporal de alguna forma como se describe en la Figura 1. Temperatura,
Luego se transfirieron a Review Manager versión 5.3 (RevMan) para
Descarga del nervio simpático BAT, peso corporal y calorimetría indirecta.
metanálisis. Debido a una combinación de varias escalas que se informan
try fueron todas medidas de resultado aceptadas. Se consideró la ingesta de alimentos.
medir el mismo resultado, diferencia de medias estándar (DME) con
relevante, aunque no es una medida del metabolismo, ya que
Se utilizó un intervalo de confianza (IC) del 95% para calcular los tamaños del efecto.16 En
permite alguna inferencia sobre si un cambio en el peso corporal fue
Para incorporar la heterogeneidad entre los estudios, se utilizó un estudio de efectos aleatorios.
impulsado por el apetito o un cambio en la tasa metabólica. Por tanto, la ingesta de alimentos 2 El valor se utilizó para evaluar la
Se utilizó el modelo 16. Además, el I
Los datos se recopilaron sólo si también se incluía una medida del peso corporal. 2
erogeneidad. Y yo valor del 100% se consideró completamente heterogéneo.
en el estudio.
neous. Los valores de 75%, 50% y 25% indicaron niveles altos, moderados y

baja heterogeneidad, respectivamente.17 Los artículos se agruparon por

características de la población y las medidas de resultado de interés

2.4 | Diseño de la investigación
fueron registrados (Tabla 2). Metanálisis específicos de especies y sexos.

El artículo debía ser un artículo de investigación que contuviera experimentos in vivo (se Se realizaron para identificar cualquier especie potencial o sexual.

excluyeron exclusivamente estudios in vitro y revisiones). dimorfismos.

TABLA 2 Poblaciones y variables para comparación mediante metanálisis

Población Grupos de tratamiento Medidas de resultado

Ratas hembra OVX Control Peso corporal (cambio desde el valor inicial en gramos)

ratones hembra OVX Experimental Peso corporal (final en gramos)

Ratas hembras intactas Peso corporal (cambio porcentual desde el inicio)

Ratones hembra intactos

Ratones machos intactos

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TABAK ET AL.
3 | RESULTADOS
3.1 | Producir
Se identificaron un total de 10 008 artículos mediante búsquedas en bases de datos.
(Figura 2). De ellos, 2913 eran duplicados. El seguimiento de citas y la verificación de
referencias arrojaron 13 artículos adicionales. Se aplicaron criterios de inclusión/exclusión
(Tabla 1) a los títulos de 7108 artículos y como
resultado se excluyeron 6196 artículos. Los criterios de inclusión/exclusión
(Tabla 1) luego se aplicaron a los resúmenes de los 912 artículos restantes.
cles, lo que resultó en la exclusión de 812 artículos. Cien artículos
se sometieron a una selección de texto completo, y de estos, 67 se incluyeron en este
FIGURA 2 Diagrama de flujo de PRISMA que resume el rendimiento de la estrategia de búsqueda y los procedimientos de selección
595
revisión.7,8,10,11,18­80 Los artículos excluidos durante la selección de texto completo y
los motivos de la exclusión se pueden encontrar en el Apéndice S3.
3.2 | Características de los estudios incluidos.
De los 67 estudios de la biblioteca final, 35 utilizaron ratones, 27 utilizaron ratas, cuatro
utilizaron conejillos de indias y tres utilizaron hámsteres sirios (Apéndice S4).
Cuarenta y nueve de los estudios incluidos utilizaron sólo mujeres, cinco utilizaron sólo
hombres, mientras que 12 utilizaron tanto hombres como mujeres. Un artículo no
informar el sexo de los animales utilizados. De los estudios que utilizaron mujeres, una
gran proporción (39 artículos) utilizó la ovariectomía como parte de su
diseño experimental. El peso corporal fue el resultado más común
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596 TABAK ET AL.

FIGURA 3 Efecto del estrógeno (experimental) sobre la atenuación del aumento de peso corporal entre ratas hembra ovariectomizadas

medida reportada (61 artículos), seguida de cerca por la ingesta de alimentos hallazgos del metanálisis, pero carecían de las diferencias obvias entre especies observadas

(47 artículos). en el metanálisis (Apéndice S4, Figuras 3† y 4‡ ). De estos estudios individuales, 15

informaron una atenuación significativa del aumento de peso en el grupo suplementado con

estrógenos§, tres no informaron diferencias significativas en el peso corporal,19,46,67 y un

3.3 | Calidad
estudio informó un aumento en el peso corporal.77
Para los ítems 1, 3, 4, 5, 6 y 7 de la herramienta de riesgo de sesgo de SYRCLE,15 la

Se consideró que la mayoría de los artículos tenían un riesgo de sesgo poco claro. Sólo se podrá realizar un metanálisis cuando se hayan realizado suficientes estudios.

porque no se reportó información relevante (Apéndice S5). De los 67 estudios incluidos, 28 administró estrógeno exógeno después de la ovariectomía y reportó

(41,8%) no abordaron adecuadamente los problemas resultados del peso corporal. Los resultados de los metanálisis sugieren que

datos de resultados completos, cinco (7,5%) no generaron adecuadamente sus alo­ Aumento de peso atenuado por estrógenos exógenos en ratas ovariectomizadas.

secuencia de cationes, cuatro (6,0%) no estaban “libres de otros problemas que podrían (Figura 3). Sin embargo, no se observó una atenuación significativa en los ovarios.

resultar en un alto riesgo de sesgo”, tres (4,5%) utilizaron grupos que estaban ratones ectomizados (Figura 4).

no similares al inicio o no ajustados por factores de confusión, tres (4,5%)

no estuvieron libres de informes selectivos de resultados, y dos (3,0%) no

3.5 | Efecto del estrógeno en hembras y machos con gónadas
ocultar adecuadamente la asignación de grupos (Apéndice S5).
intactas.

Varios estudios informaron sobre los efectos del estrógeno exógeno, o un

3.4 | Efecto de los estrógenos en mujeres ovariectomizadas.
análogo de estrógeno, en ratones y ratas con gónadas intactas. Nueve estudios individuales

De los estudios incluidos, cinco estudios realizaron ovariectomía, sin que no pudieron incluirse en el metanálisis analizó el efecto del estrógeno en animales con

posterior administración de estrógeno, como el grupo experimental.28,38,39,66,73 De estos gónadas intactas (Apéndice S4).¶ Batista et al20 indicaron

cinco estudios, tres informaron una significativa observaron una reducción de la producción de calor en ratones en comparación con el

aumento en el peso corporal de ratones y ratas después de la ovariectomía,28,66,73 y dos grupo de control. Por el contrario, MacKay et al11 indicaron un aumento significativo en el

informaron que no hubo cambios significativos en el peso corporal de ratas y hámsteres gasto energético tras la administración de bisfenol A (BPA) a ratones macho. Un estudio

sirios.38,39 Varios estudios también adicional11 no informó cambios significativos en

implementaron ovariectomía, seguida de la administración de estrógeno exógeno o un Gasto energético en ratones hembra. Cuatro estudios informaron una disminución

análogo de estrógeno. Diecinueve estudios individuales*, utilizando en el peso corporal, tras la administración de estrógeno exógeno en ratones23,31,43 y

roedores ovariectomizados suplementados con estrógeno como experiencia ratas,59 mientras que cuatro no informaron diferencias significativas en el peso corporal

grupo mental, no pudo incluirse en el metanálisis (Apéndice S4). De estos estudios, sólo entre los grupos de tratamiento en ratones11,18,45 y ratas.22 En los seis estudios que

Martínez de Morentin et al7 midieron una investigaron los efectos de estrógeno exógeno en ratones y ratas macho,11,20,27,45,50,70

aumento significativo en la actividad del nervio simpático a BAT en el grupo tratado con dos informaron una disminución en el peso corporal tras la administración de estrógeno

estrógeno. Mientras que Mamounis et al46 no informaron cambios significativos en la exógeno en ratones27 y ratas,70 mientras que otros dos informaron que no hubo diferencias

producción de calor, Borgquist et al24 informaron un cambio significativo en la producción de calor. significativas en el peso corporal entre los tratamientos. grupos en ratones.11,45 El estudio

No puede disminuir la producción de calor y el consumo de oxígeno. de Miyawaki

posterior a la ovariectomía y estrógeno exógeno. El restante

† Referencias 34, 42, 48, 53, 55, 57, 62, 63, 69, 79.
Los estudios individuales informaron el peso corporal y coincidieron con la ‡ Referencias 10, 40, 46, 76,
80 § Referencias 7, 29, 32, 33, 37, 41, 49, 52 , 54, 57, 60, 62, 64, 71,
*Referencias 7, 19, 29, 32, 33, 37, 41, 46, 49, 52, 54, 57, 60, 62, 64, 67, 71, 77, 78. 78. ¶ Referencias 11, 18, 22, 23, 31, 43, 45, 50, 59.
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TABAK ET AL. 597

FIGURA 4 Efecto del estrógeno (experimental) sobre la atenuación del aumento de peso corporal entre ratones hembra ovariectomizados

FIGURA 5 Efecto del estrógeno (experimental) sobre la atenuación del aumento de peso corporal entre ratas y ratones hembra con gónadas intactas

FIGURA 6 Efecto del estrógeno (experimental) sobre la atenuación del aumento de peso corporal entre ratas y ratones machos con gónadas intactas

et al50 fue el único artículo que informó un aumento en el peso corporal 3.6 | Eliminación del receptor de estrógeno
en ratones.
Múltiples estudios utilizaron animales ER­KO. Con mayor frecuencia, NR3A1 fue
Los resultados de los metanálisis de ratones y ratas para este estudio
eliminado, con nueve estudios que implementaron esto como su intervención.
La invención sugiere que el estrógeno no tuvo un efecto significativo sobre el peso
Aunque no se pudo realizar un metanálisis, ocho de los nueve
corporal ni en ratones y ratas hembras con gónadas intactas (Figura 5**) ni en ratones
Los estudios informan un aumento en el peso corporal tanto en machos como en
machos (Figura 6††).
hembras después de NR3A1­KO.§§ Los animales NR3A1­KO específicos del hígado

no demostraron cambios significativos en el peso corporal en relación con el tipo salvaje.21

**Referencias 26, 30, 40, 42, 59, 72, 81.
††Referencias 30, 40, 68, 72, 81 §§Referencias 35, 36, 51, 56, 61, 65, 74, 75.
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598 TABAK ET AL.

FIGURA 7 Efecto del estrógeno (experimental) sobre la ingesta de alimentos entre ratas y ratones hembra ovariectomizados

Sólo un estudio utilizó la desactivación beta del receptor de estrógeno El estrógeno provoca la pérdida de peso en mujeres con gónadas intactas y contiene más

(NR3A2­KO),25 y reportaron una disminución en el peso corporal para los discrepancias. Estas discrepancias para los animales con gónadas intactas también se

grupo experimental, pero no informó el sexo de los animales utilizados. observaron en nuestro metanálisis (Figura 5) y en los estudios individuales***

Un estudio adicional utilizó ratones knockout para el receptor de estrógeno acoplado a que no se pudo incluir en el metanálisis.

proteína G (GPER­KO)8 y reportó un aumento significativo en el peso corporal tanto para Al igual que en las mujeres con gónadas intactas, los datos relativos a los estrógenos

machos como para hembras en el grupo experimental. Los efectos en machos con gónadas intactas también contenían discrepancias, como

evidenciado por nuestros metanálisis (Figura 6) y hallazgos variables en estudios

individuales.11,20,27,45,50,70
3.7 | Apetito
Aunque la proporción de estudios que informaron pérdida de peso con respecto a aquellos

El metanálisis que analizó el efecto del estrógeno en ratas y ratones ovariectomizados reportando ninguna pérdida de peso, en machos y hembras con gónadas intactas parecen
identificó una reducción relativamente consistente y significativa de ser similares, los mecanismos fisiológicos detrás de estas observaciones pueden no ser los
ingesta de alimentos en ratas ovariectomizadas suplementadas con estrógeno, pero no en mismos. Un estudio previo que analizó los efectos directos de las hormonas sexuales en
ratones (Figura 7¶¶). BAT9 identificó que el estrógeno modulaba la expresión de los receptores adrenérgicos (AR)

en BAT, de modo que el ARNm y la proteína β3­AR estaban regulados positivamente, y el

ARNm y la proteína α2A­AR

4 | DISCUSIÓN
estaban regulados a la baja. Esto dio lugar a una mayor y más prolongada

Respuesta a la activación simpática por la norepinefrina. Por lo tanto, en

Esta revisión identificó que los datos directamente relacionados con la termogénesis BAT
En mujeres con gónadas intactas, la respuesta metabólica al estrógeno puede tener un efecto
son limitados al igual que los estudios que informan medidas indirectas de la tasa metabólica.

Los estrógenos exógenos tendieron a aumentar la tasa metabólica y la termogénesis BAT, efecto techo que los estrógenos exógenos no pueden superar. La estafa­

aunque no se pudo realizar un metanálisis ya que los estudios no informaron medidas de se observó verso tras la administración de testosterona; β3­AR

resultado similares. exógena El ARNm y la proteína estaban regulados a la baja, y el ARNm y la proteína α2A­AR estaban

administración de estrógenos, a roedores ovariectomizados, atenuados regulados al alza,9 lo que llevó a respuestas más pequeñas y más cortas a

aumento de peso y aumento de la tasa metabólica en ratas y posiblemente ratones. la actividad simpática evocó la noradrenalina. Por lo tanto, en las gónadas

Administración de estrógenos exógenos a hembras con gónadas intactas. machos intactos, la proporción de expresión de los AR puede dar como resultado que el BAT sea

Arrojó datos más variados que los animales ovariectomizados. Gónada intacta Más resistente a la activación simpática.

ratas y ratones macho administrados crónicamente con exógenos Si bien los datos metabólicos de estudios individuales, recopilados en este

el estrógeno también pesaba menos que los animales de control. cambios en el cuerpo revisión, discrepancias contenidas, se puede dar mayor peso a

el peso no puede explicarse únicamente por mecanismos metabólicos; Parecería que los medidas más directas, como se menciona en la Figura 1 y en nuestra evaluación

cambios en la alimentación también contribuían a la modulación del peso corporal. de riesgo de sesgo. El registro nervioso, realizado por Martínez de Mor­entin et al,7 es una

medida muy directa y sensible de la sensibilidad simpática.

Los resultados del metanálisis y de los estudios individuales no incluidos en el metanálisis descarga nerviosa a BAT. Este resultado también se ha correlacionado fuertemente
82 Suma­
de esta revisión identificaron que la ovariectomía causa relacionado con un aumento de la temperatura BAT y CO2 espirado. Además,

aumento de peso, que puede anularse mediante la administración de estrógenos exógenos se evaluó que Martínez de Morentin et al7 tenían un riesgo bajo de

(Figuras 3 y 4). Datos relativos a si son exógenos. Sesgo en cada ítem para el cual había suficiente información.

¶¶Referencias 10, 34, 40, 46, 48, 53, 55, 57, 63, 69, 76, 79­81. ***Referencias 11, 18, 22, 23, 31, 43, 45, 50, 58.
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TABAK ET AL. 599

(Apéndice S5). Este estudio informó un aumento de la actividad a lo largo de la rama 5 | FORTALEZAS Y LIMITACIONES
nerviosa que inerva el BAT interescapular (nervio iBAT), después de la administración de

estrógeno exógeno en animales ovariectomizados. La naturaleza sistemática de nuestra estrategia de búsqueda redujo la probabilidad de

Esto proporciona una fuerte evidencia de que los estrógenos exógenos aumentan Faltan artículos relevantes. Hasta donde sabemos, no se ha realizado un metanálisis.

impulso del nervio simpático a BAT, a través de los efectos de los estrógenos en el SNC. Se ha realizado para investigar los efectos moduladores del metabolismo de

Tanto el metabolismo de BAT como el apetito están siendo modulados por el estrógenos en modelos animales. Los metanálisis aumentan el poder estadístico

SNC a través de la vía de señalización intracelular de la proteína quinasa activada por más allá de lo disponible en un solo estudio. Esto se ejemplifica en la Figura 4,

monofosfato de adenosina (AMPK), en el hipotálamo.7 Específicamente, donde se pueden realizar estudios con resultados aparentemente claros pero contrastantes.

El metabolismo parece estar mediado por neuronas en la región ventromedial. consolidado. Pocos estudios informaron medidas de resultado directas similares

hipotálamo (VMH), mientras que la alimentación está controlada por neuronas del núcleo del metabolismo de BAT y por lo tanto no pudieron ser incluidos en el

arqueado (ARC).7 La desactivación selectiva de NR3A1 en las neuronas de metanálisis. Se podrían incluir estudios limitados de la biblioteca final.

proopiomelanocortina (POMC) hipotalámicas (que suprimen la conducta alimentaria) en un metanálisis, generalmente porque los valores de n se informaron como un rango

conduce a un aumento de la alimentación y del aumento de peso.75 Además, La en lugar de valores discretos para cada grupo. También hubo déficits en

desactivación selectiva de NR3A1 en neuronas que coexpresan el factor esteroidogénico­1 informar detalles suficientes para una evaluación precisa del riesgo de sesgo que

(SF1) demostró una termogénesis BAT reducida medida por la expresión de UCP1 en puede haber influido en los hallazgos finales presentados en esta revisión.

BAT.75 Estos datos sugieren que la activación

de distintas poblaciones de células que expresan NR3A1 en el cerebro son

6 | CONCLUSIÓN
Implicado en el peso corporal y la regulación metabólica. Sin embargo, no todos

Los detalles de esta vía de señalización son claros. Los hallazgos de esta revisión sugieren
El estrógeno aparentemente tiene la capacidad de estimular la termogénesis BAT.
sugieren que GPER y NR3A1 están involucrados en cambios metabólicos mediados por
sis, en ratas hembra ovariectomizadas y posiblemente en ratones. Este aumento en
estrógenos.†††
La termogénesis, junto con la supresión del apetito, parece atenuar
Esclarecimiento adicional de los receptores y la vía de señalización para
Aumento de peso corporal postovariectomía. Aunque estas observaciones son
Los cambios en el metabolismo mediados por estrógenos son de gran relevancia clínica.
relativamente bien respaldado en modelos animales ovariectomizados, los efectos
vance. Por ejemplo, existe una correlación entre la menopausia y una mayor prevalencia del
de estrógeno exógeno en roedores machos y hembras con gónadas intactas son
síndrome metabólico.83 Si bien las hormonas
menos robusto.
La terapia de reemplazo se ha implicado en el alivio de aspectos del síndrome metabólico

en mujeres posmenopáusicas,84 esta terapia ha

también se ha asociado con una mayor incidencia de cáncer de mama, accidente DECLARACION DE CONFLICTO DE INTERES

cerebrovascular y embolia pulmonar.85 Dirigirse selectivamente al eje estrógeno­BAT (a

Los autores no tienen conflictos de intereses que informar.
través de las vías del SNC) podría permitir el alivio del síndrome metabólico, al tiempo que

se anulan los efectos secundarios adversos de los tratamientos tradicionales.

terapias de reemplazo hormonal opcionales. Lograr esto, sin embargo, RECONOCIMIENTO

se basa en un conocimiento integral de las vías de señalización subyacentes.

Deseamos agradecer a la profesora asistente Nancy Santesso de
se encuentra el eje estrógeno­BAT. Recientemente se ha demostrado que son prometedores
McMaster University por su consulta sobre los metanálisis.
los agonistas que influyen selectivamente en este eje.70 En este estudio, se formó un

conjugado de estradiol­péptido similar al glucagón 1 (GLP1) que mostró una mayor eficacia

para reducir el peso corporal y la ingesta de alimentos. ORCIDO

de ratas que cualquiera de los componentes del conjugado de forma aislada. Si es selectivo
Will Sievers https://orcid.org/0000­0001­6452­6325
Se puede lograr la activación del eje estrógeno­BAT, beneficios
José A. Rathner https://orcid.org/0000­0002­8734­9402
no sólo se limitará al reemplazo hormonal posmenopáusico
Anita Zacarías https://orcid.org/0000­0001­6100­9429
terapia. El alcance puede extenderse a personas que hayan sufrido una
Helen R. Irving https://orcid.org/0000­0002­1514­0909
ovariectomía o padecía síndrome de ovario poliquístico.
Rodney A. Verde https://orcid.org/0000­0001­8210­285X
Más allá de las mujeres, existe una brecha en la literatura sobre

estrógenos exógenos en la población masculina castrada. Esto es de clínica.

relevancia cal a medida que las personas hacen la transición de hombre a mujer y subestiman REFERENCIAS

Se informa que quienes reciben terapia hormonal sufren un aumento en el peso y la grasa
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