RECEPTORES PARA LA 5-HIDROXITRIPTAMINA (SEROTONINA).

La farmacodinamia y farmacología de la serotonina solo se explica si se acepta la existencia de

distintos tipos de receptores en diversos tejidos.

La clonación de los genes que codifican la síntesis de algunos receptores y los estudios fenotípicos
en ratones knockout, han identificado hasta 14 subtipos de receptor serotoninérgico. Éstos se
encuadran en siete clases (5-HT 1-7)

1.-  Receptores 5-HT1.- Se localizan principalmente en el cerebro. Se han subdividido en función de

su distribución en el tejido nervioso, y su especificidad farmacológica. Son receptores pre-
sinápticos inhibidores.

a.    5-HT1A.- Están relacionados con el humor, la conducta, la regulación del ciclo sueño-vigilia, y
circuitos neuronales relacionados con el aprendizaje. Los polimorfismos de este receptor se
relacionan con mayor susceptibilidad a conductas de abuso.

b.    5-HT1B. y 5-HT1D- [El receptor 5-HT1C ha sido declarado como no existente, reclasificándolo
como 5-HT2C]. Los receptores 5-HT1B. y 5-HT1D se expresan en las células que tapizan los vasos
sanguíneos cerebrales. Estos receptores son la diana de fármacos antimigrañosos (Sumatriptán y
análogos). Los receptores 5-HT1B también están presentes en los vasos coronarios. La activación de
estos receptores en el tejido cardíaco justifica los efectos adversos de tipo cardíaco de los
«triptanos» (Sumatriptán y análogos).

2.-  5-HT2.- Si bien también se hallan en el Sistema Nervioso Central, su presencia es más
significativa en tejidos periféricos. En el estado fisiológico normal este receptor es poco
trascendente. Sin embargo, su importancia aumenta notoriamente en determinadas patologías,
como el asma y la trombosis vascular.

a.    5-HT2A.- La interacción de la serotonina (5-HT) con este subtipo de receptor explica las
acciones sobre la musculatura lisa y las plaquetas. La activación de este subtipo de receptor
explica los efectos conductuales (alucinaciones) del LSD (Dietil-amida del ácido lisérgico). Estos
receptores están asociados a la fosfolipasa-C, estimulando la formación de inositol-trifosfato.

3.-  5-HT3.- Este subtipo de receptor serotoninérgico es excepcional al tratarse de un canal de

membrana. La interacción de la serotonina con este subtipo de receptor no activa un segundo
mensajero. La conformación cuaternaria del receptor es pentamérica (al igual que muchos
receptores que son, o están asociados, a canales iónicos – tal es el caso del receptor GABAA). El receptor
5-HT3 se localiza en el sistema nervioso periférico, sobre todo en neuronas sensoriales
nociceptivas, del sistema nervioso autónomo, y neuronas del sistema entérico. Estos receptores
son también abundantes en el área postrema (una región del tronco cerebral relacionada con el
reflejo del vómito). El polimorfismo de este receptor está relacionado con un incremento de la
susceptibilidad a la náusea y vómito.

4.-   5-HT4.- Se localizan en cerebro, tracto gastrointestinal, vejiga urinaria y corazón. Está muy
implicado en la actividad peristáltica intestinal. Los ratones con déficit fenotípico del receptor 5-
HT4 muestran alteraciones en la conducta alimentaria y en su reacción al estrés.
5.-   5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7.- Apenas se dispone de información sobre ellos, más allá de su presencia
en el Sistema Nervioso Central y otros tejidos.

Fármacos (agonistas y antagonistas) que interaccionan con receptores 5-HT.-

•         Agonistas selectivos sobre el receptor 5-HT1A: el 8-hidroxi-2-(di-n-propilamino)tetralina tiene

una potente acción hipotensora, pero sin utilidad terapéutica.

•         Agonistas del receptor 5-HTB/D: son los «triptanos» (Sumatriptán y derivados), tratamiento
electivo de las migrañas.

•         Antagonistas del receptor 5-HT2A: (Dihidroergotamina, Metisergida, Ciproheptadina,

Ketanserina, Ketotifen, Pizotifen). Estos fármacos interactúan también con receptores
adrenérgicos α2 y receptores histaminérgicos. Dihidroergotamina y Metisergida se usan de
preferencia en profilaxis migrañosa. Otros antagonistas 5-HT2 se utilizan en el tratamiento de
«tumores carcinoides» (véase más adelante en este mismo texto).

•         Antagonistas receptor 5-HT3: (Dolosetron, Granisetrón, Ondansetron, Palonosetron y

Tropiseron). Son usados como potentes antieméticos (control anticipatorio de las náuseas y
vómitos asociados a los tratamientos de quimioterapia).

•         Agonistas 5-HT4: estimulantes del peristaltismo (acción «pro-cinética»). Metoclopramida

(una ortopramida) es agonista 5-HT4, además de bloquear los receptores dopaminérgicos. Otros
fármacos más selectivos (Cisaprida y Tegaserod) se introdujeron para el tratamiento del «colon
irritable», siendo posteriormente retirados por sus efectos adversos de tipo cardiovascular.

RECEPTORES 5-HIDROXI-TRIPTAMINA EN EL SISTEMA NERVIOSO

La serotonina (5-hidroxi-triptamina; abreviadamente 5-HT) es un neurotransmisor ubicuo en el

organismo. Gracias a las acciones de distintos fármacos se han diferenciado diversos tipos y
subtipos de receptores para esta trascendente molécula. Helos a continuación:

•         5-HT1.-  Su activación inhibe la transmisión de impulsos nerviosos. Varios subtipos:

o   5-HT1A.- Auto-receptores somato-dendríticos, abundantes en el rafe y sistema límbico. Son la

diana farmacológica de muchos fármacos ansiolíticos y antidepresivos.

o   5-HT1B y 5-HT1D.- Receptores pre-sinápticos, predominantes en los ganglios basales y la corteza
cerebral. Los agonistas del receptor 5-HT 1D tienen actividad farmacológica en las migrañas.

•         5-HT2.- Dos subtipos: 5-HT2A y 5-HT2C. Mayor densidad de estos receptores en la corteza
cerebral y el sistema límbico. Son tanto pre-sinápticos como post-sinápticos. Pueden ejercer
efectos excitadores o inhibidores, mediante la liberación de glutamato o GABA, respectivamente.
Metisergida, usado en el tratamiento de la migraña, es un antagonista del receptor 5-HT 2.

•         5-HT3.- Son receptores pentaméricos (homoméricos o heteroméricos) asociados a canales

iónicos.  Se localizan en el área postrema (grupos de neuronas del bulbo raquídeo involucradas
con el reflejo del vómito).  Ondansetron y análogos son antagonistas de este receptor, del que se
han identificado varios subtipos.

•         5HT4.- Receptores muy abundantes en el tracto gastrointestinal. También se localizan en el

sistema límbico, ganglios basales, hipocampo y sustancia nigra. Ejercen una acción «facilitadora»
de la liberación de acetil-colina, con su trascendente papel en la función cognitiva. La activación
de los receptores medulares 5-HT4 contrarresta la depresión respiratoria desencadenada por
opiáceos.

•         5-HT5.- Apenas se han estudiado.

•         5-HT6.- Su mayor densidad se presenta en el sistema límbico, corteza cerebral e hipocampo.
Se consideran una diana farmacológica potencial para posibles medicamentos contra la
esquizofrenia y otros para «mejorar» la cognición [Wooley M.L., et al. 5-HT6 receptors. Curr Drug
Targets CNS Neurol Disord. 2004; 3: 59-79].

•         5-HT7.- Localizados en hipocampo, corteza cerebral, amígdala, tálamo e hipotálamo. Se

hallan en el soma y el axón de neuronas gabaérgicas. Se expresan también en los vasos
sanguíneos y tracto gastrointestinal. Se hallan involucradas en la termorregulación, función
cognitiva, ciclo sueño-vigilia, estado anímico y actividad endocrina.

CONSIDERACIONES GENERALES SOBRE LA SEROTONINA (5-HIDROXI-TRIPTAMINA) EN EL SISTEMA

NERVIOSO CENTRAL

      Los procesos de síntesis, almacenamiento, secreción, re-captación y degradación de la

serotonina (5-hidroxitriptamina) son similares en el sistema nervioso y en los tejidos periféricos.

      La disponibilidad de serotonina depende del aminoácido triptófano, su precursor.

      La cantidad de serotonina en el organismo se infiere de la concentración urinaria de su

principal metabolito, ácido 5-hidroxi-indol-acético.

      La mayor concentración de neuronas serotoninérgicas se halla en el tronco cerebral, desde

donde se proyectan a otras regiones (rafe, hipotálamo, sistema límbico y corteza cerebral). El
patrón organizativo de las neuronas serotoninérgicas guarda similitud con de las neuronas
noradrenérgicas.

      Las neuronas que usan 5-HT como neurotransmisor se hallan vinculadas con:

o   Respuestas conductuales.

o   Alucinaciones.

o   Respuestas emocionales.

o   Regulación del ciclo sueño-vigilia.

o   Respuestas sensoriales, incluyendo las nociceptivas.

o   Termorregulación.
o   Vómito.

      La 5-HT puede ejercer efectos excitadores o inhibidores, actuando pre-sinápticamente o

post-sinápticamente.

      Los principales subtipos de receptores serotoninérgicos en el Sistema Nervioso Central son:
5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT2A, 5HT2C y 5-HT3.

      Los fármacos que actúan sobre alguno de estos receptores o sobre el transporte de
serotonina (re-captación una vez segregado al espacio sináptico) son los siguientes:

o   Buspirona (agonista receptor 5-HT1A), usado para tratar la ansiedad. Durante algún tiempo se
utilizó en España, habiéndose dejado de comercializar. No así en otros países, en los que continúa
en sus nomenclátores.

o   «Triptanos» (Sumatriptan y análogos). Fármacos para el tratamiento anticipatorio de las crisis
de migraña. Son agonistas 5-HT1D.

o   Ondansetrón y análogos. Para tratamiento de la emesis refractaria a, o consecuencia de,

tratamientos de quimioterapia. Son antagonistas del receptor 5-HT 3.

o   «Inhibidores de la re-captación de serotonina» (ISSR, de su acrónimo en inglés Inhibitors Slow

Serotonin Re-uptake): antidepresivos.

o   MDMA. No es un fármaco, sino una sustancia prohibida que desencadena graves trastornos
comportamentales. Es un sustrato para el «transportador» de 5-HT.

Referencia bibliográfica recomendada:

Muller, C., Jacobs B. Handbook of Behavioural neurobiology of serotonin, vol 18 Handbook of

Behavioural Neuroscience.2009.  Academic Press, Oxford.

Zaragoza, a 27 de junio de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza