Nanocosmeticos

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y Adriana Pohlmann (Eds.)
Nanocosmética y
Nanomedicinas
Nuevos enfoques para el cuidado de la piel
ABC
Feera Unversty o Ro Grane do Sul eera nversty oo ran do Sul Instituto
Machine Translated by Google de
Facultad de Medicina
Química Departamento
Departamento de Producción y Control de Química Orgánica Av. Bento
de
Gonçalves
Medicamentos Av.
9500 91501970 Porto Alegre
Ipiranga 2752 90610000
Porto Brasil Correo electrónico:
Alegre Brasil Email: ruy.beck@ufrgs.br
adriana.pohlmann@ufrgs.
Silvia Guterres
Universidad Federal de Rio Grande do
Sul
Facultad de Farmacia
Departamento. de Producción y
Control de Medicamentos
Av. Ipiranga 2752
90610000 Porto Alegre
Brasil
Correo electrónico: silvia.guterres@ufrgs.br
ISBN 9783642197918 ISBN electrónico 9783642197925
DOI 10.1007/9783642197925
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La interacción de partículas con sistemas biológicos desentraña una serie de

mecanismos que no se encuentran en las moléculas: biodistribución alterada, interfaces
químicas y la combinación de propiedades y movilidad del estado sólido. Tantos
avances y avances recientes de la nanotecnología no han sido acompañados por
suficientes estudios sobre la toxicidad de los nanomateriales, a pesar de que poseen
propiedades completamente nuevas. Una certeza: la toxicidad de los nanomateriales
no se puede extrapolar de la toxicidad de los materiales a granel ni de los componentes
tóxicos en forma molecular/iónica. Por lo tanto, la investigación sobre nanotoxinas
tiene un valor científico, social y económico extremadamente alto, en particular para
las hum cationes. A medida que los productos basados en nanomateriales ingresan al
mercado, existe una necesidad de realizar investigaciones relacionadas para prevenir
las consecuencias dramáticas de los problemas causados por los productos impulsado
por la nanotecnología. De hecho, la investigación sobre nanotoxicidad tiene una
profunda importancia porque el diseño de los materiales utilizados en la industria y en
los productos de consumo debe basarse en ese trabajo. Esto es más urgente en vista
de la infancia de estos estudios, muchos de los datos disponibles sobre los efectos
biológicos de los nanomateriales no provienen de estudios que puedan considerarse
confiables. Las responsabilidades no son sólo en términos sociales, sino que esta
investigación tiene una inversión de miles de millones de dólares para la industria y un
valor aún mayor para los consumidores y los servicios de salud, por lo que una de las
cuestiones clave es comprender el comportamiento de los sistemas biológicos
nanopar, lo que sin duda abrirá nuevas puertas. direcciones para medicamentos y es
esencial para el desarrollo de nanotecnología segura. El uso excesivo de nanomateriale
no probados puede causar un costo enorme en la atención de los problemas de salud
de la población mundial. En particular, en Brasil las aplicaciones “bio” se encuentran
entre las áreas más productivas y exitosas de la iniciativa “nano” tanto en el ámbito
académico como en la industria. En efecto, no sólo por el número y el impacto de los
artículos (más de la mitad de los científicos brasileños en “nano” son del área nano
bio) sino también por el número de artículos comerciales que ya son casos de éxito.
Teniendo esto en cuenta, Pohlmann, Beck y otros han recopilado ingeniosamente una
serie de contribuciones de última generación sobre un área i y hot sobre el uso de nano
Nanomedicamentos para el cuidado de la piel. El libro NANOCOSMÉTICA Y NAN
CINES: Los nuevos enfoques para el cuidado de la piel sin duda seguirán siendo
parte de la literatura clásica sobre nanomateriales y cuidado de la piel.
Jairton Dupont, Tarragona, 30 de enero

Parte I: Fundamentos de la entrega de piel
Capítulo 1: Transporte de Sustancias y Nanopartículas

a través de la piel y modelos in vitro para evaluar la piel
Permeación y/o Penetración ................................
Renata V. Contri, Luana A. Fiel, Adriana R. Pohlmann,
S´ılvia S. Guterres, Ruy CR Beck
Capítulo 2: Comportamiento reológico de formulaciones semisólidas

Que contienen sistemas nanoestructurados .........................
Martha P. Alves, Renata P. Raffin, Solange B. Fagan
Parte II: Nanoportadores para el cuidado de la piel y

Tratamientos Dermatológicos
Capítulo 3: Nanocápsulas poliméricas: conceptos y

Aplicaciones .................................................
Fernanda S. Poletto, Ruy CR Beck, S´ılvia S. Guterres,
Adriana R. Pohlmann
Capítulo 4: Aplicación tópica de nanoestructuras: sólido

Nanopartículas lipídicas, poliméricas y metálicas .................
Nelson Durán, Zaine Teixeira, Priscyla D. Marcato
Capítulo 5: Nanopartículas lipídicas como portadores de cosméticos

Ingredientes: La Primera (SLN) y la Segunda Generación
(CNL) ................................................. ......
Kleber L. Guimar ̃aes, María Inês R ́e
Capítulo 6: Producción industrial de polímeros.

Nanopartículas: alternativas y análisis económico ........
Luciane F. Trierweiler, Jorge O. Trierweiler
Machine Translated by Google Nanoestructuras basadas ..................................
María IZ Lionzo, Aline C. Dressler, Omar Mertins,
Adriana R. Pohlmann, Nádya P. da Silveira
Parte III: Aplicaciones de la Nanocosmética y

Nanomedicinas para tratamientos de la piel
Capítulo 9: Rendimiento de los liposomas elásticos para uso tópico

Tratamiento de la leishmaniasis cutánea .................
Bartira RossiBergmann, Camila AB Falcão, Beatriz Zanchetta,
María Vitória L. Badra Bentley, María Helena Andrade Santana
Capítulo 10: Objetivos farmacológicos para el fotoenvejecimiento de la piel:

Aplicación potencial de la nanocosmética y
Nanomedicina .................................................
Giselle Z. Justo, S´ılvia M. Shishido, Daisy Machado,
Rodrigo A. da Silva, Carmen V. Ferreira
Capítulo 11: Nanomedicina: posible destrucción de células cancerosas

Usando Nanopartículas ..................................
Patricia da Silva Melo, Priscyla D. Marcato, Nelson Durán
Capítulo 12: El pez cebra como modelo adecuado para la evaluación

Nanocosmética y Nanomedicinas ........................
Carmen V. Ferreira, María A. SartoridaSilva, Giselle Z. Justo
Capítulo 13: Nanomateriales liberadores de óxido nítrico y

Protección de la piel ................................................ ..
Amedea B. Seabra
Capítulo 14: Nanoportadores y terapia contra el cáncer: enfoques

a la administración tópica y transdérmica ........................
Juliana M. Marchetti, Marina C. de Souza,
Samantha S. MarottaOliveira
Capítulo 15: Nanoportadores para administrar fotosensibilizadores en

Terapia Fotodinámica Tópica y Fotodiagnóstico.....
Wanessa SG Medina, Fab´ıola SG Pra¸ca, Aline RH Carollo,
María Vitória L. Badra Bentley
Capítulo 17: Protectores solares nanoencapsulados y de tamaño nanométrico.
Cássia B. Detoni, Karina Paese, Ruy CR Beck,
Adriana R. Pohlmann, S´ılvia S. Guterres
Acerca de los editores. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Índice de materias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Índice de autores. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Parte I
Fundamentos de Skin Deliver

cruzando en an n ro oes o va
Permeación y/o Penetración de la Piel
Renata V. Contra1 , Luana A. Fiel1 , Adriana R. Pohlmann2 , Silvia S. Guterr

y Ruy CR Beck1
1
Universidad Federal de Rio Grande do Sul, Facultad de Farmacia, Av. Ipiran
90610000, Porto Alegre, RS, Brasil
ruy.beck@ufrgs.br
2
Universidad Federal de Rio Grande do Sul, Departamento de Química
Orgánica Av. Bento Gonçalves, CP 15003, 91501970, Porto Alegre, RS, Brasi
Abstracto. La nanotecnología se puede utilizar para modificar la permeación/pe del fármaco.

de sustancias encapsuladas, mediante la manipulación de muchas diferentes,
incluido el contacto directo con la superficie de la piel y la liberación controlada.
Las nanopartículas no pueden atravesar la barrera cutánea, lo que puede
explicarse por la tensión y los lípidos del estrato córneo, la capa más externa de
la piel. La más comúnmente utilizada para estudiar el transporte de sustancias
y nanopartículas por la piel es la celda de difusión vertical de Franz, seguida de
la sustancia en el líquido receptor o la determinación de la cantidad retenida
en la microscopía. También se han aplicado técnicas de penetración en la piel o
experimentos de pe. . Este capítulo presentará las consideraciones fundamentale
sobre el transporte de sustancias y/o nanopartículas encapsuladas a través de
los modelos experimentales aplicados en estos estudios y una revisión de los
principales apoyos en la literatura con el fin de permitir al lector obtener una idea
del conocimiento disponible en esta área.
1.1 Introducción
La piel es el órgano más grande del cuerpo humano, presentando una superficie total
. Actúa como una barrera entre el organismo y el entorno externo. Las
de 2 m2
funciones importantes de la piel incluyen la protección contra la radiación UV,
el daño fisicoquímico y el ataque microbiológico, el mantenimiento de la
estructura corporal y funciones sensoriales como el dolor y la temperatura [2].
La piel se compone principalmente de dos capas (epidermis y dermis) siendo
tejido subcutáneo [3]. Está compuesto por una variedad de células diferentes,
consideradas más complejas que el cerebro en este aspecto [1]. El epi se
compone de varios lípidos, incluidos fosfolípidos, fosfatidilcolina terol y
triglicéridos [4]. Los principales tipos de células que se encuentran en la
epidermis son los nocitos, los melanocitos, las células de Langerhans y las célula
. ,
Machine Translated by Google valora su compartimento lipídico extracelular [7]. La dermis es la capa de tejido
subcutáneo y está compuesta por colágeno, elastina, glucosamina y fibroblastos.
Esta capa está muy vascularizada además de contener ces (glándulas
sudoríparas y unidades pilosebáceas) y leucocitos, células adipocitos [3].
Considerando la anatomía y fisiología de la piel, algunas sustancias activas

proporcionan la actividad deseada tras su administración cutánea. Nanote se
puede utilizar para modificar la permeación/penetración del fármaco controlando
la cantidad de sustancias activas y aumentando el período de permanencia en la
piel [ lados asegurando un contacto directo con el estrato córneo [10] y la piel [11,
12] y protegiendo la fármaco contra la inestabilidad química o física 15, 16].
Además, dependiendo de sus tamaños y estructuras, algunas nanoestructuras
también penetran a través de la piel [17]. El objetivo de este capítulo es discutir
la penetración y la penetración de sustancias nanoencapsuladas y nano a través
de la piel. También se analiza el transporte a través de la piel y los modelos in
vitro de branas utilizados para evaluar la permeación y/o penetración de la piel.
1.2 Transporte a través de la piel
A pesar de la eficaz propiedad de barrera de la piel, algunas sustancias pueden

atravesar sus diferentes capas [18]. El estrato córneo, conocido como membrana
cohe compacta, es la capa limitante para el proceso de penetración, como barrera
de difusión pasiva [2, 19]. La permeabilidad de algunas sustancias a través de
todo el espesor de la piel es al menos 14 veces menor que la de la misma
sustancia a través de la dermis [18]. La integridad del estrato córneo y la acción
del fármaco aplicado son aspectos importantes que influyen en el perfil del
fármaco [19]. Los lípidos del estrato córneo, especialmente las ceramidas, son
componentes importantes en términos de su función de barrera [2, 20].
Existen algunas rutas pasivas por las cuales una molécula puede cruzar la
córnea (Fig. 1.1): intercelular (a través de la solubilización en la extracélula
dispuesta en bicapas estructuradas), transcelular (a través de las bicapas lipídicas
de los corneocitos) y apéndice (a través de las glándulas sudoríparas o del
cabello). [1] Sin embargo, la contribución de esta última vía se considera pequeña
ya que los apéndices ocupan el 0,1% de la superficie de la piel [21] Las glándulas
sudoríparas son una vía común para que los fármacos atraviesen la piel debido
al sudor tortuoso y ascendente. Los folículos pilosos, por otro lado, son
mecanismo de transporte de algunos iones, moléculas de compuestos polares
polifuncionales de peso molecular [5, 22] Se ha comprobado que los folículos
pilosos, a pesar de su menor área superficial, juegan un papel importante en la
permanente. sustancias nanoencapsuladas, ya que sirven como depósitos de
nanopartículas [11. La impermeabilidad de la piel puede ser un inconveniente
cuando se desea esta ruta para la entrega de sustancias activas. Sólo un pequeño
Machine Translated by Google factor determinante en su penetración en la epidermis, que es el paso decisivo
de su velocidad de difusión a través de la piel [18].
Fig. 1.1 Mecanismos de transporte a través de la piel. (a) folículos pilosos intercelulares, (b)
transcelulares.
1.3 Modelos y membranas in vitro utilizados para evaluar la permeación y/

o penetración de Sk
1.3.1 Modelos de difusión in vitro

Los lineamientos para la absorción dérmica de la Organización Mundial de la
Salud [24] diferencian entre los procesos de permeación de la piel y penetración,
es decir, el ingreso de una sustancia a una capa o estructura particular, cuando
el significado es el transporte de una capa a una segunda capa, estas siendo un
con diferentes funciones y estructuras.
. ,
Machine Translated by Google la piel y no por una difusión estancada, que puede ocurrir particularmente en el
caso de sustancias altamente lipófilas [5].
Franz (1975) [25] desarrolló una celda de difusión vertical estática y verificó la
relación entre los datos in vivo e in vitro para sustancias orgánicas. La celda de
difusión T es el tipo más común de celda de difusión, principalmente por su costo
[2, 5, 26]. Además, es útil para estudiar formulaciones semisólidas ideales para
simular el rendimiento in vivo [24]. En la técnica de Franz, se coloca am (piel) entre
los compartimentos de difusión de la célula. El der presente se dirige hacia el
compartimento receptor, que suele ser una solución salina isotónica o un tampón
de fosfato que contiene tensioactivos o, en el caso de sustancias lipófilas, para
mantener las condiciones de sumidero. El sistema se mantiene bajo agitación
magnética continua (Fig. 1.2) [21, 26]. ple se deposita en el compartimento
donante de la epidermis. La difusión de la sustancia activa al compartimento
receptor se determina mediante un método analítico adecuado y validado, como
cromatografía o espectroscopia, recuento de centelleo líquido u otros métodos
adecuados [27, 28].
Bronaugh y Steward (1985) desarrollaron una celda de flujo continuo para
automatizar la recolección de muestras de una celda de dos compartimentos.
Más células facilitan el mantenimiento de la viabilidad del sistema porque el
receptor se reemplaza continuamente. La celda de flujo imita el flujo sanguíneo a
través de Sin embargo, la cantidad absorbida y el período necesario para su
eliminación son similares para las células de flujo continuo y las células de difusión
de Franz [26].
Varias guías [24, 27] recomiendan celdas de difusión estática de Franz a
través de celdas para estudios de permeación. La elección del tipo de célula debe
tener en cuenta los objetivos experimentales y las características de la sustancia,
como por ejemplo las propiedades de sorción. Según las directrices del Comité
Científico del Consumidor (SCCP, 2006), la celda de difusión estática presenta la
ventaja de la cuantificación, ya que el líquido receptor no se reemplaza
continuamente, solo se realiza un muestreo. Recientemente, el desarrollo de
equipos basados en celdas de permeación ha presentado la posibilidad de
muestreo automático de líquido froceptor, lo que facilita la recogida y reposición
del medio evitando la formación de burbujas de aire.
Las células de difusión horizontal, también llamadas células de lado a lado,
son comunes. Aquí, la célula también comprende dos compartimentos, y el
receptor dono (que generalmente contiene volúmenes iguales) está separado por
un miembro. Este tipo de sistema es útil para estudiar mecanismos de difusión a
través de la piel, como la permeación de una solución agitada a otra agitada a
través de un membrana [24].
Además del ensayo de la sustancia activa en la parte del receptor, la cantidad
de sustancia retenida en la piel o penetrada en diferentes zonas también se
evalúa comúnmente utilizando células de difusión. Para disuadir
, . ,
la dermis se puede separar mediante calor y fuerza [32, 33]. La cantidad de
substancias que quedan en cada capa se extrae usando un solvente apropiado y
un método analítico validado por Assa.
También se pueden realizar estudios sobre la penetración de sustancias
activas en diferentes tipos de piel utilizando el modelo alternativo de difusión de
Saarbrücken [9. En este sistema, la piel se coloca sobre un papel de filtro
humedecido con Ringer que se coloca en el orificio de un bloque de teflón. El
bloque de teflón con esto se coloca en la cavidad de un punzón de teflón y se
aplica a la superficie de la piel. Se coloca un peso en la parte superior del punzón
durante 2 minutos para aumentar la interacción entre la piel y la formulación. El
espacio entre las dos piezas de teflón se selló para evitar la pérdida de agua de
la piel y el sistema se colocó en una caja de tic a 32 ± 1°C. La piel se retira en
diferentes intervalos de tiempo y se realiza un t ping. Después de este
procedimiento, la piel se separa en paralelo mediante un criomicrotomo y se
realizan técnicas de extracción de la cantidad del fármaco [36].
Higo. 1.2 (a) Celda de difusión horizontal, (b) Celda de difusión vertical y (c) Saarbruck
ces u o te actv ngreent n te sn tsue ater n vtro o n estudios de permeación o penetración. Estos
estudios proporcionan información sobre la vía de tración o la ruta de permeación de sustancias o
partículas a través del 37, 38]. La microscopía electrónica de barrido (SEM), la copia de barrido
láser confocal (CLSM), la microscopía electrónica de transmisión (TEM) y la microscopía iónica de
misión Scannin (STIM) son las técnicas microscópicas más utilizadas en este tipo de estudio [38,
39, 40, 41]. . La Figura 1.3 muestra mis imágenes obtenidas utilizando estas diferentes técnicas.
Fig. 1.3 (a)* Imágenes de microscopía de barrido confocal que muestran la penetración del
fullereno en la piel. Todas las barras de escala representan 50 μm. (b)* Microscopía electrónica de
transmisión que muestra que los fullerenos están presentes dentro del espacio intercelular de la
capa de células del estrato gr. La barra de escala representa 300 nm. (c)** Microscopía electrónica
de barrido o distribución de nanopartículas idas en diferentes áreas de la epidermis humana in vitro
* Reimpreso (adaptado) con permiso de Rouse et al., 2007. Copyright 2007.

Sociedad Química.
** Reimpreso (adaptado) con permiso de Roberts et al., 2008. Copyri WILEYVCH Copyright &
Licenses.
Machine Translated by Google Dado que la piel es un órgano con múltiples capas, se puede utilizar durante
estudios de permeación/penetración in vitro con sus dos capas básicas,
epidermis y (piel de espesor total) o se puede someter a tratamientos que se
separen proporcionando diferentes tipos de membranas. (piel de espesor
parcial) que se utilizará en estudios [26, 42, 43]. La elección de la membrana
está relacionada con el estudio foc (permeación o penetración). En las
membranas cutáneas de espesor total se elimina el tejido subcutáneo [26, 42,
43]. Por otro lado, la piel dividida se puede obtener de varias maneras [26, 42,
43] y el aislamiento de una capa de una muestra de piel con un espesor
controlado se puede realizar usando fuerza (epidermis separada por calor),
dermatoma (dermatomed piel) o procesos e (estrato córneo aislado de tripsina)
[44, 45]. La epidermis y las membranas del estrato son más frágiles y algunas
técnicas de equilibrio de masa, como la extracción, no se pueden aplicar [27].
Se pueden encontrar divergencias en la literatura sobre el efecto que estos
procesos pueden tener en las características de la piel. Los estudios han
demostrado que la barrera cutánea se restablece con la acción de estas
membranas [46, 47]. Por otro lado, algunos informes han afirmado que la
viabilidad de la piel y el flujo a través de la epidermis pueden diferir de estos proc
1.3.3.2 Fuentes de membranas
Membranas obtenidas de diversas fuentes, como tejidos sintéticos [43, 50, 51]
ble [52], humanos [53, 33, 43], animales [43, 54] y reconstruidos [43] pueden
evaluarse como candidatos para predecir el transporte. de sustancias a la piel
y utilizadas durante experimentos in vitro . Es necesario investigar las ventajas
y desventajas de estos modelos de membrana con respecto a sus efectos en
el transporte de sustancias a través de la piel [26]. No existe ningún c respecto
a la estandarización de estas fuentes en este tipo de estudios. Sólo en modelos
de piel humana, animal o reconstituida se deben usar membranas para evaluar
el transporte de sustancias a través de la piel [26, 27 Por otro lado, las
membranas sintéticas generalmente se recomiendan y usan para la liberación
in vitro de sustancias de productos farmacéuticos o líquidos semisólidos o
líquidos . formulaciones [43, 55, 56, 57].
1.3.3.2.1 Piel humana

La piel humana ofrece una mayor posibilidad de correlaciones in vitroin vivo c
con otras fuentes de membranas [33, 43, 58, 59, 60]. Las muestras procedían
de porciones sobrantes de procedimientos quirúrgicos (cirugía plástica) o
autopsias. Las regiones anatómicas más utilizadas son el pecho y las piernas.
En el caso de membranas cutáneas de origen humano, se recomienda piel
(200500 μm) [27]. Minimizar la variabilidad en t debido a diferencias en las
propiedades de permeación de diferentes registros anatómicos voluntarios, la
región anatómica así como el sexo, raza y edad de th
Machine Translated by Google Las muestras de piel obtenidas de animales permiten obtener fácilmente el
estándar de la región anatómica, sexo y edad del animal. Por lo tanto, la piel
de especies sémales se utiliza frecuentemente como alternativa a la piel
humana para evaluar el transporte de sustancias [43]. El uso de mono, roedor,
cerdo y sna reportado en la literatura.
En la cadena evolutiva, los monos representan la especie más cercana a
los estudios comparativos in vitroin vivo que demuestran que el transporte de
su a través de la piel de los monos es similar al de la piel humana [62, 63,
64]. Se han realizado pocos estudios utilizando piel de mono por razones éticas
Los estudios que utilizan piel de roedor como modelo de membrana son más
comunes para evaluar el transporte de sustancias in vitro . Como fuentes de
miembros se ha informado el uso de piel de rata, ratón, cobaya y conejo. Aunque
se sabe que la piel de rata es alrededor de 10 veces más permeable que la humana
64, 65] su uso para experimentos in vitro sigue siendo común en estudios de
toxicidad posibles correlaciones in vitroin vivo [64, 66]. Además, se observó una
correlación entre los coeficientes de difusión cutánea de la nortriptilina en
comparación con la piel de rata y la epidermis humana separada por calor [67].
Teniendo en cuenta que se deben utilizar membranas de piel de espesor total del
ratón , ya que este tipo de piel tiene un espesor muy bajo [26].
La piel de serpiente ha sido estudiada y recomendada como modelo de
membrana córnea para evaluar la penetración in vitro [68, 69]. La membrana
del estrato se emplea comúnmente para verificar la función barrera del animal,
considerándola el principal obstáculo en la penetración cutánea de sustancias
[45, 4 Anatómicamente, la piel del cerdo presenta la mayor similitud con la
humana, por lo que se utiliza frecuentemente como membrana. para evaluar el
transporte de s a través de la piel en estudios in vitro [43]. Generalmente las
muestras provienen de o desde la región abdominal o dorsal. Algunas
particularidades, como la densidad de los folículos pilosos y el espesor del
estrato córneo , indican divergencias en los resultados obtenidos en piel porcina
y humana [34]. La evaluación de la permeabilidad relativa de algunos fármacos
a través de las membranas obtenida de diferentes fuentes sugiere diferencias
en el siguiente orden: humano < conejo < ratón [70].
1.3.3.2.3 Piel regenerada La

extrapolación de los resultados obtenidos de las permeaciones/penetraciones
cutáneas realizadas con membranas animales a la piel humana siempre es
posible dada la influencia de la variabilidad entre especies. Además, existen
dudas sobre el uso de piel de animal [71].
La Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económico ha
afirmado que los modelos de piel humana regenerada se pueden utilizar
para evaluar las sustancias in vitro en la piel si existe equivalencia [72]. Sin
embargo, esto utiliza la validación de su aplicabilidad, que aún está bajo
evaluación [73]. La piel humana regenerada disponible comercialmente son:
Apligraf®, Epider nEthic® y EpiSkin®. Apligraf®/Graftskin® (Incorporación Or
Machine Translated by Google 76], hasta la fecha ningún estudio ha comprobado que puedan actuar como sustitutos de h
modelos de piel animal. Estos modelos no proporcionan una barrera para las posturas de
transporte a través de la piel [45, 47, 77]. Sin embargo, los modelos e humanos regenerados
podrían proporcionar una herramienta adecuada para pruebas de rutina, como la calidad
de los productos cosméticos [73].
1.4 Transporte de nanopartículas y sustancias encapsuladas

a través de la piel
La administración de agentes terapéuticos sin necesidad de potenciadores químicos

capaces de mantener la función de barrera cutánea normal. El tratamiento con cers
químicos, como surfactantes y solventes orgánicos, puede causar no solo una función de
barrera reductora de la piel, sino también irritación y daño a la piel [17, 7 Nanoportadores
que liberan fármacos, como liposomas, micelas, nanopartículas lipídicas poliméricas
así como nanopartículas inorgánicas y submicrometrías, se han utilizado como alternativas
a los potenciadores químicos para reducir y aumentar la permeación de agentes terapéutico
a través de la piel [17. Además, controlar la liberación de agentes terapéuticos puede lograr
una absorción sistémica reducida [17]. 17, 78, 79]. El transporte de sustancias
nanoencapsuladas en nanopartículas a través de la piel está relacionado con la naturaleza
y propiedades químicas de las nanopartículas y vehículos, la naturaleza de las partículas
y las condiciones de la piel [78, 79]. La mayoría de los estudios relacionados con partículas
inorgánicas son recientes (Fig. 1.4), mientras que los estudios de permeación/penetración
que aplican partículas orgánicas (méricas y lipídicas) se han publicado desde 1999.
Fig. 1.4 Artículos que estudiaron la penetración/permeación en la piel de nanopartículas o

nanopartículas encapsuladas.
tems, un eter vescuar o estructuras matrx. Las nanopartículas de uc se han propuesto
para mejorar o controlar la penetración cutánea de sustancias hidrolipófilas. Se pueden
construir usando una aplicación ascendente o descendente.
1.4.1.1 Sistemas poliméricos
Las nanopartículas basadas en polímeros son de interés para la administración cutánea

debido a la liberación controlada de ingredientes activos encapsulados, que tienen que
difundir la matriz polimérica para permear la piel. Las nanocápsulas (consulte el Capítulo
Las nanoesferas (consulte el Capítulo 4) son los tipos más comunes de núcleos poliméricos
estudiados en términos de su permeación a la piel (Tabla 1.1). Los nanotransportadores
poliméricos vesi y dendríticos de núcleomulticapa [81] también se han estudiado. Vista
de los informes en la literatura sobre estudios de ción/penetración en la piel que emplean
nanopartículas poliméricas. Todos los estudios en la tabla se analizan en el siguiente
texto.
En general, las nanopartículas poliméricas son muy estables debido a su rigidez y son
capaces de mantener sus estructuras durante largos períodos de tiempo cuando se
aplican [82, 11]. El contacto del fármaco con la superficie de la piel limita la velocidad de
difusión del fármaco desde el nanoportador [83]. De hecho, algunos informes dicen que
las nanopartículas poliméricas pueden retardar la permeación de las sustancias
encapsuladas al compartimento receptor o a las capas profundas de la piel [9, 54, 84, 85]
y aumentar la cantidad de fármaco retenido en el estrato córneo en comparación con otras
partículas [9, 54, 84, 85 ] 32, 86]. La cantidad de fármaco retenido en las capas profundas
de la piel podría aumentar con el tiempo después de la aplicación [9]. Al comparar los
polímeros vesiculares y matricales, se observaron perfiles muy similares para la penetració
del fármaco en el estrato córneo [33].
Curiosamente, también se ha informado de un aumento en la permeación de sustancias
activas a través de la piel y/o la penetración en una capa específica de la piel después de
la encapsulación de nanopartículas médicas. Esto se ha atribuido al contacto de las
nanopartículas con el estrato córneo debido a su gran superficie frontal [31], a la alta
actividad termodinámica debido a su escala nanométrica [31, 37] y a la posibilidad de su
depósito en los folículos pilosos [31]. , las características [87, 88, 89] y la afinidad del
componente de nanopartículas en las capas de la piel [88]. Se ha informado sobre el
direccionamiento pasivo de nanopartículas poliméricas a los folículos [11, 83, 90] y el
tamaño de partícula ideal para el PE en los folículos pilosos se estimó entre 320 y 750 nm
[91]; las partículas más pequeñas también muestran afinidad por los folículos pilosos.
[26, 61]. La capacidad de almacenamiento de los folículos pilosos es 10 veces mayor que
la capacidad de almacenamiento del estrato córneo [23]. Las partículas poliméricas de
320 nm (índice de concentración = 0,06) pueden retenerse en los folículos pilosos hasta
por 10 días, desprendiéndose debido a la producción de sebo sin llegar a las células
vivas [11]. La piel también puede ser el objetivo de nanopartículas poliméricas en la
superficie de la piel [80,
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después de tonificar la piel, lo que también aumentó la permeabilidad de la postura
encapsulada [87]. El tipo de piel utilizada podría haber influido en este resultado ya
que es más permeable que la piel humana, como se mencionó anteriormente
(apartado 1.3.3. vesículas dropílicas (122 nm) compuestas por copolímero de
poli(caprolactona)poli(etileno poli(caprolactona) fueron capaces de penetrar la
epidermis utilizando láminas de epidermis [80].La acumulación de vesículas se
observó mediante croscopia en las capas epidérmicas. Los tamaños de partículas
mencionados son medios y se debe tener en cuenta la presencia de partículas más
pequeñas debido a la polidispersidad. , partículas poliméricas más pequeñas (cerca
de 40 nm) penetran en todo el espesor de la piel de fuentes humanas [96] y roedores
[12], predominantemente por vía folicular. Potenciadores de la permeación como
Plurol® (poligliceril6 Transcutol® (éter monoetílico de dietilenglicol) y Labrasol ®
glicéridos caprílicos/cápricos) pueden promover la penetración de nanopartículas a
través de la piel córnea de la piel del ratón debido a la alteración de la estructura lipídi
1.4.1.2 Sistemas de lípidos
Las nanopartículas basadas en sistemas lipídicos son el tipo de nanopartículas más

común estudiado para aplicación tópica. Nanopartículas lipídicas sólidas, nanoemulsi,
portadores de lípidos nanoestructurados son los principales tipos de nanopartículas
de matriz, algunas son el principal tipo de partículas vesiculares evaluadas en
permeación. Otros tipos citados en la literatura incluyen niosomas [99], cubosomas
[1 sistemas bicelares [102], vesículas [ 103, 104] y nanodispersiones [105]. En la
tabla anterior, la Tabla 1.2 proporciona detalles de los estudios que se analizan en
relación con los estudios de permeación/penetración de la piel realizados con
nanopartículas. A diferencia de las nanopartículas poliméricas, su aplicación sobre
la superficie de la piel requiere menos esfuerzo. Después de la aplicación tópica, se
observó que los nanolípidos sólidos perdían su forma y se derretían después de un
período de 2 h [98] debido a la interacción entre los componentes de las partículas y
los lípidos de la piel [81, 98]. La trenza puede reducir la función de barrera cutánea y
ocluir la superficie cutánea [1 favoreciendo el proceso de penetración cutánea. Así,
un aumento en el medio receptor permeati [99, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114] o
en la penetración de las capas de la piel [104, 105, 115, 116, 117, 118, 119] de la
sub activo comúnmente observado cuando se encapsula en diferentes nano a base
de lípidos, ya sea matrical o vesicular. Los componentes lipídicos [98, 100, 120] o los
componentes de las nanopartículas pueden interactuar con la piel [109, 121]. Una
mayor adición de otros componentes como etanol [110, 122] y núcleos magnéticos
[123] a las nanopartículas lipídicas puede incluso mejorar la permeación.
Además de la mejora de la permeación/penetración debido a las sustancias que
encapsulan las nanopartículas lipídicas, también se ha informado que el resultado
opuesto probablemente puede atribuirse a un aumento en la rigidez de la nanopartícul
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Machine Translated by Google El estrato córneo observado en los sistemas lipídicos matriciales [128, 129] podría
reactivar la tasa de liberación y la permeación de sustancias encapsuladas.
El tamaño de las partículas parece jugar un papel importante en la permeación del
ingrediente activo encapsulado. Las partículas más pequeñas parecen mejorar la
permanente en mayor medida que las partículas más grandes [130, 131, 132]. Sin
embargo, esta conclusión es contradictoria, ya que ya se ha demostrado que para el
mismo tipo de aplicación no hubo influencia del tamaño de las gotas de emulsión en la
piel al penetrar la sustancia encapsulada cuando se aplicó sobre piel humana
dermatomizada. En comparación con las nanocápsulas, las nanoemulsiones presentan
una mayor capacidad de tratar y/o permear la piel, probablemente debido a su
flexibilidad [132], un polímero que tiene afinidad con el estrato córneo [33].
Como en el caso de las nanopartículas poliméricas, puede producirse una
acumulación de núcleos lipídicos en los folículos pilosos. Se detectaron nanopartículas
lipídicas sólidas de alrededor en los folículos pilosos después de 24 h de aplicación
tópica [134]. La separación de partículas intactas no es común, ya que las nanopartícula
lipídicas cambian su forma cuando se aplican tópicamente [98]. Dependiendo de la
naturaleza y de la partícula, parece posible que las nanopartículas lipídicas vesiculares
traten/penetren la piel. Se ha demostrado la permeación de liposomas de 50, 100 y a
través de membranas epidérmicas humanas, aunque el aumento continuo en el tamaño
promedio de partícula en el receptor se debe probablemente a la aglomeración de
partículas [135]. La rigidez del liposom está relacionada con la capacidad de permeación
de la piel, especialmente para los más grandes [135]. Además, mediante la técnica de
extracción de hu [103], se observó la penetración de vesículas elásticas obtenidas de
sacarosa lau y éster de laurato de octaoxietileno en las capas más profundas del
estrato córneo (la unión con la epidermis viable). Se demostró que las vesículas rígidas,
con éster de laurato de taoxietileno, no podían penetrar tan profundamente en la córnea
como las vesículas elásticas.
1.4.2 Nanopartículas basadas en compuestos inorgánicos
Las nanopartículas inorgánicas se consideran materiales de tamaño nanométrico. Las

nanopartículas se construyen desde un enfoque de arriba hacia abajo y las
nanopartículas se construyen como entidades. Según su composición y propiedades
fisicoquímicas, las partículas han sido estudiadas en el campo biomédico como sistemas
nanoportadores que obtienen y controlan la liberación de ingredientes activos, así
como un incentivo para las técnicas de diagnóstico [79]. Las partículas nanométricas
de óxido y dióxido de zinc, otros compuestos metálicos y fullerenos son las principales
partículas para estos fines.
Considerando la vía de administración cutánea, los materiales inorgánicos son una
forma de nanoestructura para aumentar el transporte del principio activo a través de la
piel, aumentar su permanencia en la piel o incluso mejorar el aspecto cosmético.
Machine Translated by Google discutido en este tema. Estos estudios investigaron la capacidad de penetración o
pe y la posible vía de penetración o permeación de nano basados en compuestos
inorgánicos propuestos para aplicación cutánea como nan ics o nanomedicinas.
Como se puede observar en la Tabla 1.3, todavía hay poca literatura sobre estas
nanopartículas inorgánicas en comparación con las nanopartículas. Estos estudios
se han realizado desde 2004.
1.4.2.1 Nanopartículas de dióxido de titanio u óxido de zinc Las

nanopartículas a base de dióxido de titanio (TiO2) y óxido de zinc (ZnO) se han
estudiado con miras a su inclusión en preparaciones de protección solar para
reducir el efecto opaco después de la aplicación cutánea de dichas preparaciones
con el uso de formas a granel de estos materiales (ver Capítulo 17) [136]. Como el
TiO está destinado a actuar como protector solar físico, estos materiales deben estar
disponibles en la superficie de la piel para dispersar la luz. Por lo tanto, el nano ZnO
o TiO2 no debe penetrar rápidamente a través de la piel. Por lo tanto, con frecuencia
se han realizado estudios sobre la permeabilidad, la penetración y/o las vías de
permeación y la ubicación de éstas después de la aplicación tópica.
Varios estudios de permeación in vitro realizados con ZnO o TiO2 nano mostraron
que, a pesar del tamaño, las partículas no atraviesan la piel. De acuerdo con estos
resultados, las partículas penetran en el estrato córneo y se retienen en las capas
más externas de corneocitos [38, 41, 138, 140, 142]. La permanente, la forma de
zinc solubilizado, parece reducirse en estos estudios. Por lo tanto, se sugiere la
formación de nan para evitar la presencia de zinc en el solubilizado y, en
consecuencia, su permeación [138]. Sin embargo, se observó una permeabilidad
dependiente del tamaño cuando se administraron nanopartículas de TiO2 in vivo
durante un período prolongado [142]. Las partículas de 4 nm alcanzaron capas
epidérmicas más profundas en comparación con las partículas de 60 nm, pero no
alcanzaron la epidermis y la dermis viables. Además, estas partículas pudieron
atravesar la piel del ratón sin pelo y llegar a varios tejidos [142]. Sin embargo, es
importante considerar la fuente utilizada. Como se informó en la sección 1.3.3, la
piel del ratón parece ser mucho más capaz que la piel humana.
Las principales vías propuestas para la penetración de partículas de ZnO y TiO2
bas son la ruta intercelular y los folículos pilosos [41, 136, 137, 1. Aunque un informe
consideró solo el paso a través de la ruta de penetración del spa intercelular para
tales partículas [137] , el folículo piloso parece ser una vía importante para el
transporte de partículas [41, 139]. Otro estudio encontró 400 cls en la profundidad
del folículo [139]. Sin embargo, se han encontrado nanopartículas basadas en
TiO2 en tejidos vitales [41, 139]. En el Capítulo 17 se dan y analizan más detalles
sobre el uso de protectores solares ma de tamaño nanométrico.
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Machine Translated by Google 149] y las nanopartículas de óxido de hierro [148, 150] son fototérmicas interesantes en
hipertermia y como dispositivo de imágenes de tumores. Las nanopartículas de plata se
utilizan en formulaciones tópicas debido a su efecto antiséptico [151]. Como n estructuras,
estas partículas podrían atravesar la piel dando lugar a ab sistémicas. Por ello, se han
realizado algunos estudios, especialmente en los últimos 10 años, sobre la capacidad de
penetración de estos sistemas.
Las nanopartículas de oro (tamaños medios de 15, 102 y 198 nm) se permearon y se
acumularon en la piel de rata, y la permeación dependía del tamaño. Las partículas más
pequeñas demostraron una permeación más rápida. Además de aumentar el tamaño de
las partículas, el tiempo de demora hasta la penetración de las partículas aumenta. Los
hallazgos están relacionados con factores como la cinética de partición, el volumen de la
fase receptora y el volumen de la membrana [40]. Un aumento en la cantidad de partículas
aumentó la cantidad de metal que penetró a través de la piel, lo que se relacionó con la
mayor carga de metal de las partículas más grandes [40].
Un estudio in vitro demostró la capacidad de las nanopartículas metálicas de hierro y
nanopartículas de óxido de hierro, con un tamaño medio inferior a 10 nm, para la piel
[143]. Esta penetración se produce a través de los orificios del folículo piloso de la matriz
lipídica del estrato córneo . Aunque ocasionalmente se han encontrado tales partículas en
la epidermis viable, el análisis espectroscópico ha sugerido que estas nanopartículas no
pueden penetrar la piel. La observación de permeación se atribuye a que las partículas
tienen dimensiones extremadamente pequeñas [143]. De esta manera, las nanopartículas
de plata (25 nm) parecen tener una baja absorción [144]. Las partículas de plata parecen
penetrar el estrato córneo alcanzando las capas más superficiales de la epidermis viable.
Dado que las partículas con un diámetro entre 7 y 20 nm se encontraron principalmente
en el infundíbulo del clículo y debajo, las dimensiones de las nanopartículas pueden
considerarse un indicador importante en términos de su permeación a la piel. La baja
absorción de plata observada en algunos estudios puede sugerir la disolución de las
partículas permitiendo que la plata elemental atraviese la piel [144].
Por lo tanto, en general, en el caso de las nanopartículas metálicas, la penetración y

permeación a través de la piel está directamente relacionada con su proporción media de
partículas más pequeñas que penetran más profundamente. Esta permeación parece
ocurrir a través de los orificios del cabello y la matriz lipídica del estrato córneo .
1.4.2.3 Nanopartículas a base de carbono
Los nanotubos de carbono y los fullerenos son nanopartículas a base de carbono. Estos
están formados por la tercera forma más estable de carbono y se diferencian según [78].
Los nanotubos de carbono son tubos huecos de pared múltiple o de una sola pared. Los
fullerenos son esféricos, ambos con diámetros medios extremadamente pequeños (<100
∙ 78). Hasta la fecha, no se han informado en la literatura datos sobre los nanotubos de
carbono relacionados con su penetración a través de la piel. .R fullerenos, estas
nanoestructuras se han propuesto para su uso como reju
.
Machine Translated by Google La flexión mecánica de la piel se presentó como un factor importante en la
penetración del fullereno. Las partículas penetraron en la dermis cuando la piel se
flexionó suavemente, mientras que no se informó ninguna penetración en la dermis
de la piel [39]. El grado de penetración de los fullerenos parece depender del tipo
[145]. Los experimentos de penetración in vitro e in vivo [145] no mostraron f en el
medio receptor de una cámara de flujo, utilizando branas del estrato córneo . Por
otro lado, experimentos in vivo muestran que los fullerenos penetran más
profundamente en las capas del estrato córneo cuando se aplican con tolueno y
ciclocloroformo en lugar de aceite mineral. El flujo de disolvente y los fullerenos
supersaturados en las soluciones se consideraron los principales factores que
influyeron en esta situación. A pesar del pequeño tamaño de las partículas, hubo una
penetración lenta que se atribuyó a la posible aparición de agregación de partículas [14
1.5 Comentarios finales
La nanotecnología se puede aplicar para controlar la administración tópica de

fármacos y sustancias. En el caso de los nanoportadores orgánicos, el transporte de
sustancias nanoenc a través de la piel está determinado por varios factores, incluidas
las propiedades químicas y la naturaleza de los nanoportadores. Aquellos que
interactúan con los lípidos del estrato córneo generalmente conducen a una mayor
penetración, como se observa comúnmente en el caso de las nanopartículas lipídicas,
mientras que las matrices estables, como las de los sistemas poliméricos,
generalmente limitan la permanencia de las sustancias en la piel . Los mismos
parámetros (propiedades fisicoquímicas y los nanoportadores) son responsables del
transporte de las nanopartículas orgánicas y las nanopartículas a través de la piel, lo
cual es más común para las nanopartículas más pequeñas. Es importante tener en
cuenta que muchos estudios se han centrado exclusivamente en investigar la
permeación/penetración de sustancias activas nanoencapsuladas sin determinar la
permeación cutánea de toda la nanopartícula. Por otro lado, en la mayoría de los
estudios que han evaluado la permeación de nanomateriales nanostru, no se observó p
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Martha P. Alves, Renata P. Raffin y Solange B. Fagan
Centro Universitário Franciscano, UNIFRA, 97010032,

Santa María, RS, Brasil
martafarm@ibest.com.br
Abstracto. Este capítulo presenta una visión general de las propiedades reológicas
de los sólidos antes y después de la incorporación de nanoestructuras. Se describen
aplicaciones teóricas y prácticas para mostrar la influencia de las propiedades
reológicas en las características fisicoquímicas y biológicas de las formulaciones que
contienen nanosistemas.
2.1 Introducción
El análisis reológico es fundamental en la optimización de fármacos tópicos ya que

se utiliza para predecir el comportamiento in vivo de un material, siendo indispensable
el desarrollo, caracterización fisicoquímica y control de calidad de formulaciones
tológicas [1].
En particular, la reología se aplica para investigar la viscosidad, la plasticidad y la
deformación de materiales bajo la influencia del estrés [2. El comportamiento reológico
es específico de cada material y está determinado por la composición activa y/o
cuantitativa de las formulaciones. Estos p reológicos están asociados con
características importantes, como las propiedades fisicoquímicas de administración
de fármacos y la aplicabilidad de cada formulación.
En relación con la mejora de las propiedades reológicas, las formas semisólidas
Los nanoportadores son materiales prometedores que han sido ampliamente
estudiados. Debido a la complejidad de los materiales nanoestructurados y el uso
reciente de estos sistemas en productos tópicos, el análisis reológico es esencial para
comprender las interacciones entre nanoestructuras, vehículos y/o compuestos activos
Así, en la siguiente sección, se explorarán los conceptos fundamentales de la
reología. Además, se explorarán varios ejemplos del comportamiento reológico de
formulaciones semisólidas que contienen sistemas nanoestructurados, como
liposomas, nanoesferas poliméricas, nanoemulsiones y nanopartículas lipídicas.
, ,
Machine Translated by Google [4] o cómo se puede extender el producto sobre la piel. Así, los estudios reológicos
en sistemas semisólidos tienen como objetivo describir la relación entre estrés y
ción, principalmente en sistemas de aplicación tópica [2,4,5].
Los conceptos fundamentales de la reología están asociados con el flujo
descrito a través de la viscosidad, elasticidad y plasticidad de materiales líquidos
sólidos y sólidos bajo deformaciones físicas. Más específicamente, la viscosidad
es la resistencia interna de una sustancia a fluir cuando se somete a tensión [4
consecuencia, la deformación es elástica si la sustancia recupera su forma
original tras la fuerza que se le ha retirado, o plástica, si la deformación
permanece [7]. El uso común para viscosidad es el centipoise (1 cP = 0,01
poise) y la unidad correspondiente en el sistema internacional es el milipascal.se
De manera similar, la velocidad de corte (γ) corresponde a la variación en
la velocidad (dν) del líquido en función de la capa molecular (dr), indicando por
la cual fluye el líquido cuando se aplica una fuerza específica [3,4]. La relación
entre viscosidad y velocidad de corte revela la naturaleza del reológico, que
puede ser newtoniano o no newtoniano.
Fig. 2.1 Clasificación (arriba) y relación entre el esfuerzo cortante y el esfuerzo cortante
para el comportamiento reológico de los fluidos.
Las relaciones entre las partes son muchas la respuesta o el desempeño reológico
de estos sistemas. En este caso el flujo puede ser dependiente del tiempo (tixotrópico
o reopéctico) o independiente del tiempo (plástico, plástico o dilatante), como se
muestra esquemáticamente en la Figura 1.D. Por lo tanto, los materiales s pueden
ser materiales no newtonianos con o sin tixotropía o r Por lo tanto, los flujos no
newtonianos pueden mostrar diversos comportamientos que conducen a tipos
de reogramas, como el de Bingham (plástico ideal), el pseudoplástico según la ley
de potencia (adelgazamiento por corte, adelgazamiento por corte, engrosamiento o
dilatante), y pseu con límite elástico [2,7].
Posteriormente, se obtiene la curva de flujo representativa, o reograma, comparand
la tensión de corte versus la velocidad de corte [4]. Esto puede indicar el modelo más
ap para un fluido dependiendo de su respuesta a la deformación y el ajuste de los
datos exp para cada modelo [6]. Hay varios modelos que se pueden utilizar para
calcular el índice de flujo o la viscosidad (η) en diferentes modelos no newtonianos
que se muestran en la Tabla 2.1.
Tabla 2.1 Modelos de flujo según las curvas de esfuerzo cortante (τ) versus
ecuaciones y parámetros de karité.
Modelo Ecuación Parámetro
Bingham t = t 0 + Señor t oh
Estrés de cedencia (P
(plástico ideal) el Viscosidad (Pa.
Casón 0,5
=t 0,5 0,5 0,5 t Esfuerzo cortante (
t +0
el C oh
(el plastico) el Viscosidad (Pa.
Ostwald k
t = KC Consistencia (
norte
(pseudoplásico) norte Índice de flujo
Herschel t
t =t + kC Esfuerzo cortante (
norte
oh
0
Bulkley k Consistencia (
(rendimientopseudoplástico) norte
Índice de flujo
De manera similar, la tixotropía es importante para la aplicación percutánea y represent

la diferencia en el bucle de histéresis entre las curvas ascendentes y descendentes de un
reograma. Este comportamiento ocurre cuando el pr es sometido a una fuerza cortante y
su estructura de red se rompe.
La caracerzaon de pyscocemca o so proucs se utiliza en sev ies con el objetivo
de determinar los efectos en el tiempo, a diferentes temperaturas, con la incorporación
de sustancias activas y de nanoportadores [1 en general, se observa que las
nanopartículas poliméricas tienen propiedades lipídicas newtonianas. preparado con
diferentes contenidos de lípidos y reduce la viscosidad de la suspensión. Las
suspensiones de nanopartículas lipídicas pueden convertir una suspensión de
comportamiento newtoniano de baja viscosidad en una semisólida que contiene un
40% de lípidos [15].
Las formulaciones tópicas suelen ser semisólidos que se aplican fácilmente y las
suspensiones acuosas de nanopartículas se pueden incorporar en diferentes
formulaciones como bases hidrofílicas o para producir geles de nanopartículas lipídicas
[16]. Las propiedades reológicas de los semisólidos son factores físicos muy importante
en términos de aplicaciones percutáneas [15,17]. Algunos parámetros que se evalúan
son la emoliencia, que se ve afectada por la lubricidad, y la extensión de los lazos.
Estos dos parámetros están relacionados con la capacidad de la formulación para
adaptarse a la superficie y reducir el desgaste [18].
Se han incorporado diferentes tipos de nanoestructuras en la vista semisoli para
administración tópica. Cada tipo de nanoestructura tiene un comportamiento reológico
particular en el semisólido, y esto es particularmente relevante en los hidrogeles. En
general, los investigadores han evaluado la viscosidad y el patrón rh antes y después
de la incorporación de un fármaco en partículas cargadas o descargadas.
Las nanopartículas lipídicas sólidas y los portadores lipídicos nanoestructurados

se pueden preparar con diferentes contenidos sólidos y se puede lograr una gran
variedad de viscosidades. Además, se pueden incorporar en hidrogeles y cremas, que
han demostrado estabilidad [19]. Las nanoesferas y nanocápsulas poliméricas tienen
una viscosidad cercana a la del agua y también se han incorporado en hidrocremas
[13,14,20]. Un aumento en la viscosidad puede alterar la permeación del fármaco. Por
lo tanto, en la siguiente sección se discutirán las propiedades reológicas de las
nanopartículas incluidas en los semisólidos.
2.3 Propiedades reológicas de las nanopartículas que incorporan

semisólidos
El análisis de las propiedades reológicas de las nanopartículas incorporadas en ids

para la administración tópica de fármacos es esencial para determinar la tecnología
de estos sistemas.
Los hidrogeles se pueden preparar con compuestos naturales, semisintéticos y
sintéticos [18]. Ejemplos de polímeros naturales son el quitosano y la goma xantana. Va
razaón. Ahora, están presentes. eren egrees o vscosy.
(Carbopol®) son polímeros sintéticos que requieren neutralización para ordenar.
Muchos estudios han investigado la incorporación de nanopartículas en geles de
Carbopol [16,2022].
Nanopartículas lipídicas sólidas (SLN) descargadas y lípidos nanoestructurados
(NLC) preparados con Dynasan® 116 o Dynasan® 116/Mygliol® 812 (70: se han
incorporado en cuatro hidrogeles diferentes [16]. Los hidrogeles estaban con 1% de
goma xantana, 1,75% de hidroetilcelulosa (HEC), 0,5% Carbopol 1% quitosano. Todas
las formulaciones también contenían 5% de glicerol. La incorporación de nanopartícula
lipídicas (SLN y NLC) en hidrogeles de goma xantana da como resultado curvas con
características plásticas que presentan tixotropía. La incorporación de SLN y NLC en
HEC, xantano Los hidrogeles de goma y Carbopol® presentan curvas con
características plásticas, sin embargo, los hidrogeles de quitosano presentan un
comportamiento de N con un valor de rendimiento de aproximadamente cero. Se ha
observado que tienen una estructura similar a un gel. El aumento en el contenido de
lípidos del sistema diferencia las características de flujo. y se ha observado tixotropía
en sistemas con mayor contenido de lípidos.
Diferentes fármacos han sido encapsulados en nanopartículas lipídicas, que se
incorporan a semisólidos, principalmente hidrogeles [9,21,24]. Además, en otro
momento se seleccionó Carbopol Ultrez 10® como agente gelificante para valdecoxib
loa [23]. Los estudios reológicos se llevaron a cabo utilizando un viscosimeto
Brookfield, la viscosidad fue de 85 x 105 cP y el índice de flujo fue de 0,39, lo que indic
fluir.
Las NLC cargadas con coenzima Q10 se prepararon mediante enización a alta
presión y se incorporaron en un hidrogel de goma xantana al 2% (2,5% de propilo y
5% de glicerina) [24]. El análisis viscoelástico de un gel NLC se realizó con un
reómetro equipado con una geometría de prueba de cono y placa. Q10loa reveló
flujo plástico, presentando tixotropía con mayor elasticidad que viscosidad. Se observó
un aumento en la viscosidad de un hidrogel que contiene Q10 cargado durante el
almacenamiento (6 meses), que puede atribuirse a la variación de la mezcla de
lípidos en la NLC.
El acetato de acetónido de triamcinolona se encapsuló en SLN (soli Precitol ATO®
5) y se usó para preparar un gel Carbopol ETD® 2020 al 0,75 %. El gel SLN mostró
una mejor tixotropía que el gel sin carga, lo que aumenta ligeramente con un aumento
en el tamaño de las partículas de SLN.
Los SLN cargados de tretinoína, preparados mediante el método de emulsificación
disolvente, se han incorporado en diferentes geles: Goma Xantana, Carbopo 10,
Carbopol® 940 y Carbopol® ETD 2020 [25]. Para el análisis reológico se utilizó un
viscosim Brookfield de diferentes husillos. Carbopol® ETD para adecuar característica
sensoriales sin aglomeración de SLN. Xant produjo geles con baja viscosidad y
pegajosidad, y Carbopol® Ultrez 10 y C
conanng mnox ave a ncorporae no peruoroca
Carbopol® 940 hidrogeles en una concentración del 40% de la suspensión coloidal de
los geles [21]. Se registraron patrones de flujo reológico tanto para las formulaciones
cargadas como para las formulaciones no cargadas que exhibieron un patrón
pseudoplástico, p tixotropía. Para las nanopartículas lipídicas, no hubo ningún patrón en
el valor reológico al comparar los hidrogeles con y sin la incorporación de nanopartículas.
De manera similar a las nanopartículas lipídicas, las nanocápsulas poliméricas y las n
se han incorporado a semisólidos y su comportamiento reológico antes y después de
la incorporación [14,20,22]. Se prepararon nanocápsulas de caprolactona cargadas de
dexametasona mediante nanoprecipitación y se incorporaron en hidrogel Carbopol
Ultrez® [22]. Para verificar cualquier posible diferencia en la viscosidad del hidrogel
después de la incorporación de nanocápsulas, la viscosidad se evaluó utilizando un
viscosímetro rotacional. No hubo diferencias significativas entre el hidrogel que contenía
el fármaco puro y el que contenía nanocápsulas cargadas con el fármaco. Para comparar
diferentes tipos de nanoestructuras poliméricas, se incluyeron nano y nanoesferas y
una nanoemulsión que contenía nimesulida en hidrogeles Carbopol 940® al 0,2 % que
contenían 5 % de sorbitol. Las iones coloidales se utilizaron como fase acuosa de los
semisólidos. Los geles se evaluaron utilizando un viscosímetro rotacional y los datos se
ajustaron a soluciones convencionales [14]. Todos los geles presentan un comportamiento
no newtoniano, siendo el mejor ajuste el modelo de Oswald, observándose un fenómeno
pseudoplástico de comportamiento tixotrópico, y la incorporación del na no alteró las
propiedades reológicas de los geles.
Los liposomas también se han utilizado para preparar semisólidos [12,26,27]. Se

incorporaron liposomas múltiples que contenían calceína o griseofulvinas a Carbolpol®
974, hidroxietilcelulosa o una mezcla de ambos [26]. Las mediciones de Rh se realizaron
en un reómetro de tensión. Los tres geles son fluidos diluyentes y tienen tendencia a
volverse newtonianos a velocidades de cizallamiento asíntoti. HEC y la mezcla en gel
mostraron un comportamiento similar, muy diferente al de Carbopol. Carbopol presentó
un comportamiento sólido elástico debido a unos pocos enlaces secundarios. Por el
contrario, el comportamiento del gel HEC y la mezcla se acerca más al de un líquido
viscoso.
Además, se han incluido liposomas que contienen PEG 2000 o estearilamina en
hidrogeles Carbopol® 974 en dos concentraciones, 2 y 10 mM. En 2 los liposomas no
tuvieron influencia sobre el comportamiento reológico del gel. Howe mM, los liposomas
catiónicos interactuaron con los grupos carboxílicos de las cadenas y provocaron un
aumento en la viscosidad del gel [12].
Los liposomas de temoporfina se han evaluado en diferentes centraciones de
Carbopol® [27]. Los resultados indicaron que los geles más concentrados aumentan la
viscosidad, lo que reduce la penetración del fármaco en la piel. La formulación se obtuvo
con Carbopol al 0,75%.
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2.4 Conclusiones
Se ha descrito la incorporación de diferentes tipos de nanoestructuras en semisólidos,

como hidrogeles, y se ha discutido su comportamiento reológico. En este caso, dependiendo
del semisólido y de la composición de las nanopartículas, se observaron patrones. Es
necesario estudiar el análisis reológico de cada semisólido antes de la incorporación de un
determinado tipo de nanopartícula para evaluar la viscosidad y esparcibilidad para
administración tópica y ticial para aplicación tecnológica.
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Parte II
Nanoportadores para el cuidado de la piel y
Tratamientos Dermatológicos
Machine Translated by Google ppcaones
Fernanda S. Poletto1 , RuyCR Beck2 ,

Silvia S. Guterres2 , y Adriana R. Pohlmann1
1
Universidad Federal de Rio Grande do Sul, Departamento de Química Orgánica
Av. Bento Gonçalves, CP 15003, 91501970, Porto Alegre, RS,
Brasil adriana.pohlmann@ufrgs.br
2
Universidad Federal de Rio Grande do Sul, Facultad de Farmacia, Av. Ipirang
90610000, Porto Alegre, RS, Brasil
Abstracto. Este capítulo presenta una descripción general de las aplicaciones

dermatológicas y cosméticas de las nanocápsulas poliméricas, incluida su preparación,
caracterización metoicoquímica y modelos de estructuras supramoleculares. Las
nanocápsulas de P son ventajosas debido a su capacidad para controlar la rel y la
penetración/permeación de fármacos e ingredientes activos en las propiedades del
esquí que se pueden modular mediante la manipulación de las composiciones
cualitativas y químicas de las formulaciones. La naturaleza química de las materias
primas puede determinar las estructuras supramoleculares del núcleo y la superficie
de la nanocápsula. Además, las nanocápsulas méricas protegen el fármaco
encapsulado o el ingrediente activo de la dación actuando como reservorios. Las
suspensiones acuosas de nanopolímeros se aplican directamente sobre la piel o se
utilizan como productos intermedios para formulaciones, como hidrogeles y emulgeles.
Las formulaciones semisólidas de características reológicas se pueden modificar
mediante la presencia de nanocápsulas. Las nanocápsulas méricas son dispositivos
valiosos para aplicaciones en la piel y son un campo de investigación prometedor en tér
3.1 Introducción
En las últimas décadas, se han estudiado las nanocápsulas poliméricas que favorecen la
administración de fármacos sistémica y tópica [1, 2]. Los primeros estudios académicos
sobre la preparación de nanocápsulas se remontan a la década de 1980 [3,4].
Conceptualmente, las nanocápsulas p son partículas vesiculares de menos de 1 μm
compuestas por una pared polimérica rodeada por una pared polimérica ultrafina [2].
Estos dispositivos son estabilizantes factantes y/o agentes estéricos. Una distribución de
tamaño monomodal y estrecha i para garantizar su calidad nanotecnológica [5].
,
Machine Translated by Google como genisteína, a las capas profundas de la piel [11].
El uso potencial dermatológico o cosmético de las nanocápsulas se inició a
principios de los años 1990 [12]. El primer producto cosmético del mercado
basado en nanocápsulas poliméricas fue lanzado por la empresa francesa L
Óreal en 19. Luego se desarrollaron nuevos métodos de preparación y se
obtuvieron conocimientos útiles sobre la estructura supramolecular de las
nanocápsulas poliméricas [2,13]. El número de artículos relacionados con
nanocápsulas poliméricas para aplicaciones dermatológicas aumentó
significativamente en la última década, comparado con los últimos 5 años,
cuando se publicó el 75% del total de artículos (Science® Database). El número
de patentes demuestra la rentabilidad de las nanocápsulas en la industria
cosmética y dermatológica (Base de datos Web o edge®). Por lo tanto, este
capítulo está dedicado a discutir los aspectos generales de la preparación y
caracterización de nanocápsulas poliméricas, así como formulaciones representat
3.2 Modelos de la estructura supramolecular de nanocápsulas
El primer modelo ilustrativo propuesto para nanocápsulas poliméricas es una

vesícula de aceite rodeada por una pared polimérica ultrafina [3,4]. Sin embargo,
en este modelo no se consideró ninguna interacción entre el núcleo aceitoso y
el polímero medio externo. Para profundizar en este tema se llevaron a cabo
diferentes técnicas. La copia de resonancia magnética nuclear mostró que el
poli (cianoacrilato de nbutilo) se encuentra en el aceiteagua y actúa como una
pared de nanocápsula [14,15]. Además, el material del núcleo (trig y el
emulsionante de copolímero (Pluronic® F68) mostraron una alta movilidad en la
fase continua nol/agua, siendo adsorbidos temporalmente en la nanocap [15].
Más recientemente, la composición de la interfaz partículaagua en suspensiones
de Las nanocápsulas se investigaron utilizando poli (metacrilato de metilo)
marcado con fluorescencia ambiental [16]. Los tintes fluorescentes comparativos,
ya sea unidos químicamente al polímero o dispersos en las nanocápsulas,
demostraron que el polímero interactúa en la cara de la partícula tanto con agua
como con aceite ( triglicéridos), mientras que el material a granel se hinchó en
aceite o agua en 60 días. La prueba de hinchamiento del polímero es un
experimento utilizado para verificar si se puede formar una estructura vesicular
que contiene un polímero después de seleccionar los materiales para los
experimentos de preparación de nanocápsulas llevados a cabo. con poliésteres
[poli(epsiloncaprolact poli(D,Llactida)] han demostrado que el benzoato de
bencilo es un polímero que solidifica que los nanoportadores preparados usando
estos materiales eran nanoe en lugar de nanocápsulas [17]. Por otro lado, la
hinchazón de la policaprolactona en metoxicinamato de octilo, un protector solar
químico, indica que las nanocápsulas preparadas con estos componentes eran
vesículas porque el aceite no las hinchaba [18].
Machine Translated by Google Además, el uso de poli(alcohol vinílico) como emulsionante generó particiones en
ambas morfologías [19]. Por lo tanto, la estructura supramolecular de las cápsulas t está
relacionada con la naturaleza y las interacciones de las materias primas que componen
el dispositivo. Considerando la importancia de la supramolecul tura en términos del
comportamiento fisicoquímico y biológico, la composición de las nanocápsulas y las
estructuras resultantes se discuten con más detalle en las siguientes secciones.
3.2.1 Núcleo
El núcleo de las nanocápsulas actúa como reservorio del fármaco o i activo [6,20]. Una
sola sustancia química o una mezcla de varias puede ser nuestro componente
estructural del núcleo (Tabla 3.1). Además de su función estructural, el componente
puede tener actividad o efectos biológicos [21], y se han informado diferentes ejemplos
de esto en la literatura, incluidas las nanocápsulas que contienen metoxicinamato, un
protector solar químico UV, [22] y aceite de cúrcuma, con propiedades como
antibacterianas, antifúngicas. , antiplaquetario, repelente de insectos, dant, antimutagénic
y anticancerígeno [23]. En general, los nanopolímeros tienen un núcleo oleoso compuest
de triglicéridos, además del ingrediente activo líquido, algunos ejemplos presentan una
mezcla de sustancias químicas como triglicéridos cáprico/caprílico y monoestearato de
sorbitán [24] o aceites y monoestearato de sorbitán [25] (Tabla 3.1). En este sentido,
las nanocápsulas de monoestearato de sorbitán y el aceite como núcleo se han
denominado cápsulas de lípidoc, que se desarrollaron para encapsular fármacos o
cosméticos en [5,26,27]. Los componentes estructurales del núcleo pueden disolver o
dispersar el ingrediente activo. Estudios anteriores han informado sobre la encapsulación
de sustancias en nanocápsulas mediante diferentes mecanismos.
En general, las nanocápsulas tienen una alta capacidad de carga de fármaco en

comparación con las nanoesferas americanas como consecuencia de la solubilidad del
fármaco o principio activo en el núcleo de aceite [1]. Sin embargo, la capacidad de carga
en este caso es límite a la concentración de saturación del fármaco en la fase orgánica
de las nanocápsulas. El aceite es el único componente estructural del núcleo. Las
nanocápsulas de núcleo lipídico se han desarrollado utilizando no solo un lípido líquido
(triglicéridos de cadena media), sino también un lípido sólido (monoestearato de
sorbitán) [5,26,27]. Estudios recientes [5,28] han demostrado que la liberación de éster
etílico de indometacina, un antiinflamatorio, se puede controlar variando la concentración
del polímero, así como centrando el triglicérido caprílico/cáprico o el monoestearato de
sorbitán en estas nuevas nanocápsulas. comportamiento diferente al de las nanocápsula
combinadas con un solo aceite como núcleo. En este último caso, la liberación del
fármaco está controlada por la pared polimérica [29]. La presencia de monoestearato de
sorbitán en las fluencias influye en la liberación del fármaco ya que aumenta la viscosidad
Machine Translated by Google 3.2.2 Superficie
La superficie de la nanocápsula está directamente relacionada con la naturaleza de los

tensioactivos poliméricos utilizados para preparar el dispositivo. Se utilizan polímeros
sintéticos y naturales como pared de las nanocápsulas (Tabla 3.1). Lo ideal es que no
sean biodegradables. Generalmente, se puede lograr una mayor reproducibilidad y
pureza con polímeros sintéticos en lugar de polímeros naturales [30]. Los compuestos
más comunes utilizados para estabilizar las nanocápsulas para aplicaciones en la piel
son los derivados de polietilenglicol, como Poloxamer® y Tween®, y también se
informa comúnmente sobre fosfolípidos, como el poli(alcohol vinílico) [2,9]. Las
aplicaciones dermatológicas no deben causar sensibilidad cutánea, por lo que los
polímeros y el surfactante deben seleccionarse de manera que se eviten las reacciones
adversas y se garantice el control de la liberación del fármaco, además, los
modificadores de surfactante deben seleccionarse cuidadosamente ya que pueden
influir en la permanencia de la sustancia en la piel [31]. .
La pared polimérica juega un papel importante en las propiedades fisicoquímicas y
cal de las nanocápsulas, actuando como una barrera a la difusión [32]. Por esta razón,
el comportamiento de liberación del fármaco a partir de nanocápsulas preparadas con
aceite como núcleo está directamente relacionado con las características de la pared
[29]. Además, la cristalinidad de la pared polimérica influye en la permeabilidad del
fármaco. Además, las sustancias activas pueden protegerse contra la fotodegradación
producida por la radiación UV mediante la encapsulación en nanocápsulas, cuando la
pared está compuesta no sólo de semicristalinos [18] sino también de compuestos
amorfos. [34] polímeros Las nanocápsulas se pueden clasificar como iónicas o no
iónicas según la presencia o ausencia de carga formal en sus superficies. La presencia
de carga aumenta las fuerzas de hidratación en la superficie de las nanocápsulas,
favoreciendo entre las partículas en suspensión y reduciendo la agregación en clusters
[3 superficies se pueden clasificar como aniónicas (negativas) o catiónicas (positivas)
dependiendo de la naturaleza química de los polímeros y tensioactivos. . Los poli
cargados negativamente generalmente están formados por ácido acrílico y metacrílico,
mientras que los polímeros positivos comúnmente contienen cationes amino
cuaternarios como grupos colgantes o su. El quitosano es el polímero con carga
positiva más utilizado [8]. Este polisacárido se deriva de la quitina por desacetilación,
formando grupos de glucosamina que se protonan en condiciones ácidas. La
comparación entre nanocápsulas catiónicas y aniónicas ha demostrado que tienen
afinidad por la superficie de la piel porcina cargada negativamente en contraste con
los portadores. Además, las nanocápsulas catiónicas entregaron una mayor cantidad
de sustancia activa al estrato córneo [36]. El nano catiónico puede interactuar más
intensamente con la piel proporcionando adhesividad [8]. Más un grupo amina se unió
químicamente a una de las cadenas finales de poli(la glicolida) para proporcionar un
equilibrio ácidobase mediante el grupo amino cuaternario. El polímero funcionalizado
se usó para preparar nanocápsulas, que redujeron la penetración de la genisteína en
la piel superando la función de barrera.
.
Las nanocápsulas también pueden tener superficies no ionizadas, cuando son hidrófobas o
Se utilizan polímeros hidrófilos. Los grupos telequélicos iónicos pueden influir en la carga
superficial de la sule, pero este efecto disminuye a mayor peso molecular [37]. Para
aplicaciones en la piel, las nanocápsulas de polímeros hidrofóbicos más comunes son los
poliésteres, como la poli(épsiloncaprolactona), el poli(D y sus copolímeros. Teniendo en
cuenta el carácter altamente hidrofóbico de los polímeros, las nanocápsulas se estabilizan
mediante el uso de compuestos altamente hidrofóbicos. Los copolímeros de bloque se pueden
utilizar para introducir filicidad en la superficie de la nanocápsula para evitar el uso de
copolímeros de poli(etilenglicol) son las materias primas más comunes. materiales para este
propósito [2, 38]. Las nanocápsulas no iónicas son ventajosas porque tienen una mayor
compatibilidad fisicoquímica con otros ingredientes de dosificación, lo que aumenta la
versatilidad para la composición. Además, la liberación de sustancias activas a la piel está
influenciada por el grado de hidrofobicidad de los compuestos. pared p. La absorción de Nile
Red, un tinte utilizado como modelo en nanocápsulas, sirvió para aumentar a medida que
aumentaba la hidrofobicidad de la superficie de la nanocápsula.
3.3 Preparación de nanocápsulas
Los métodos descritos en la literatura para preparar nanocápsulas poliméricas se clasifican

en métodos químicos y fisicoquímicos, dependiendo de cuáles nanocápsulas se generan
mediante polimerización in situ o mediante preinterfacial del polímero preformado [2]. Ambas
estrategias se analizan en detalle a continuación.
3.3.1 Métodos químicos
Las nanocápsulas se pueden preparar mediante la polimerización de monómeros en una cara

de gotitas en nanoemulsiones [3]. El primer requisito para ello fue cumplir la obtención de la
plantilla de nanoemulsión. La plantilla generalmente se prepara mediante técnicas de
desplazamiento o de alto cizallamiento [43]. La etapa de polimerización se realiza bajo
agitación mecánica en presencia de un iniciador usando c específico (pH, temperatura, etc.).
El monómero se puede añadir a la organización antes de mezclarlo con la fase acuosa o en
la fase externa después de la preparación de la mezcla. La velocidad de polimerización debe
ser alta para permitir la formación adecuada de la pared polimérica alrededor de la gota
aceitosa [1,44].
Los derivados de cianoacrilato de alquilo son los monómeros más comunes que se
preparan nanocápsulas mediante polimerización in situ porque están bien in vivo y la reacción
se lleva a cabo rápida y fácilmente en medio acuoso. Para la preparación de nanocápsulas, el
cianoacrilato de alquilo se polimeriza mediante un mecanismo aniónico utilizando un nucleófilo
como iniciador. La droga
Machine Translated by Google afectando las características fisicoquímicas de la formulación. La polimerización
realizada en medio ácido puede ser ventajosa sobre las condiciones de
polimerización aniónica para mejorar la reproducibilidad de las características
[46].
Las ventajas asociadas con los métodos químicos incluyen la posibilidad de
sintetizar copolímeros estadísticos o de bloques usando simultáneamente dos
monómeros o un polímero monofuncionalizado y un monómero cíclico en el
medio. Se puede realizar un procedimiento de un solo paso combinando
densificación interfacial y emulsificación espontánea. Este último consta de un
órgano que contiene un monómero lipófilo, un aceite y una fase acuosa inyectada
de tensioactivo lipófilo que contiene un monómero hidrófilo y un agente em
hidrófilo. El disolvente orgánico y el agua se difunden entre sí formando
nanogotitas de aceite. Los monómeros reaccionan en la interfaz aceiteagua,
generando una pared polimérica alrededor del núcleo aceitoso [47].
3.3.2 Métodos fisicoquímicos

Los métodos fisicoquímicos implican la precipitación interfacial de polímeros p.
Estos métodos también se pueden clasificar como métodos de alto cizallamiento
con desplazamiento de disolventes. La deposición interfacial de polímeros
preformados mediante el método de desplazamiento de disolvente fue propuesta
por primera vez por Fessi y cow 1988 [4,48]. Este método constituye una
estrategia ascendente en nanotecnología, en este caso se inyecta una fase
orgánica que contiene el aceite, el activo hidrofóbico en el polímero y un disolvente
orgánico soluble en agua en un agua que contiene agua y el tensioactivo con
agitación suave. Las gotitas oleosas se evaporaron por emulsificación espontánea
simultáneamente con la precipitación en la interfaz aceiteagua. La principal
condición requerida para la formación de nan es la insolubilidad del polímero en
masa en las fases interna (aceite) y externa [4]. Además, el requisito de
emulsificación espontánea de la alta miscibilidad del disolvente orgánico en agua
con el fin de provocar la sobresaturación del aceite en la mezcla, lo que lleva a
su nucleación en pequeñas gotas [49], el polímero precipita sobre el núcleo
oleoso debido a su reducida solubilidad en el agua. Los parámetros
fisicoquímicos, como el tamaño y la polidispersidad, parecen estar determinados
por la tensión interfacial entre el aceite y la fase acuosa [37 La deposición
interfacial de polímeros preformados basados en alto cizallamiento implica
procesos mecánicos que constan de dos pasos. El primer paso es la ración de
una miniemulsión y el segundo paso consiste en cortar la emulsión a un diámetro
de nanoescala con una distribución de tamaño de partícula estrecha. Por lo tanto,
la difusión de emulsificacióndisolvente es uno de los métodos más comunes. El
fármaco o ingrediente activo se disuelve en el disolvente, parcialmente diluido con
agua, que contiene el polímero. Esta fase orgánica es una fase acuosa emulsionad
Machine Translated by Google formación de nanocápsulas [52]. El disolvente orgánico se elimina por evaporación a
presión reducida. La composición química de la fase y el tamaño de las gotas de la
emulsión primaria definen el tamaño final de las nanocápsulas [53]. En este caso, el
tamaño del emul primario es función de la difusión mutua de agua y disolvente, así
como del parámetro de interacción del polímero [54]. Además, el control del tamaño
primario también depende del gradiente de tensión de la interfaz. Por lo tanto, los
tamaños de las nanocápsulas se pueden lograr ajustando la tensión superficial de la
fase variando la fracción de volumen de etanol como fase orgánica cosolvente [55].
Otros métodos de alto cizallamiento utilizados para preparar nanocápsulas son la

salazón y la evaporación del disolvente por emulsión [58]. Para el primero, la
precipitación del polímero polielectrolito sobre las gotitas de la emulsión se produce
mediante la adición de un medio de formulación. En el caso de este último, el
disolvente se elimina a presión reducida después de la emulsificación O/W. Nanocap
de núcleo acuoso también preparado mediante emulsificaciónevaporación de
disolvente utilizando un método múltiple W/O/W. En este caso, la fase orgánica está
compuesta por una solución orgánica [53,59].
3.4 Métodos de Caracterización Fisicoquímica
Controlar el tamaño de partícula y la polidispersidad es fundamental para asegurar las

propiedades nutricionales de las nanocápsulas. La dispersión de la luz y el mi de
electrones son los métodos más comunes utilizados para determinar estos parámetros
(Fig. En cuanto a la dispersión de la luz, la radiación incidente se desvía de su
trayectoria en la muestra. La intensidad de la radiación dispersa en función del
tiempo, el ángulo de dispersión, proporciona una La luz estática implica la medición
de la intensidad de la luz dispersada en diferentes ondas. vectores q (Ec.3.1).
4Pi i
q=
norte
yo pecado 2
donde λ es la longitud de onda de la luz incidente, n es el índice de refracción del

medio de dispersión y θ es el ángulo de dispersión. Este método da como parámetro
el radio de giro (Rg) y el segundo coeficiente virial (A2), que respectivamente, el
tamaño de partícula determinado a través de su distribución de masa, un centro de
masa y la fuerza de la interacción entre las partículas del medio. Dispersión dinámica
de la luz (también llamada espectro de correlación de fotones).
. moe n ynamc g asustando una esfera equivalente. Por lo
persy nex e maemaca
tanto, los agregados presentes en la formulación pueden aumentar los valores de
Rh y PI. Además, la muestra debe ser lo suficientemente grande para evitar la
decoherencia del haz incidente y, por tanto, una falta de precisión sobre las
partículas [62,63]. Recientemente, se analizaron formulaciones basadas en la teoría
de dispersión de luz múltiple para evitar la necesidad de [64]. Esto es ventajoso
porque la función del tiempo de fenómenos de migración y agregación se puede
monitorear directamente en la muestra nativa. En este sentido, la inestabilidad
icoquímica se puede determinar antes que simplemente basándose en el ojo [6,65].
Además, la dispersión de luz múltiple es un método interesante para analizar el
tamaño medio de partículas de las formulaciones cuando no es posible diluirlas.
Fig. 3.1 Caracterización fisicoquímica de una formulación de nanocápsula polimérica,

distribución de tamaño mediante (a) difracción láser, (b) dispersión dinámica de la luz (por
porcentaje de intensidad, volumen y número), (c) análisis de seguimiento de partículas
(Nanosight®); (d) medir el perfil de escaneo con Turbiscan® (muestra no diluida); y (e)
microscopía de transmisión (barra = 0,2 μm, teñida con acetato de uranilo).
Las propiedades locales de las partículas individuales no se pueden determinar

con precisión. La técnica de dispersión de la luz caracteriza una porción significativa
de la partícula. Sin embargo, se puede acceder a estas propiedades mediante
microscopía electrónica, como la microscopía electrónica de barrido (SEM) y la transm
Ac w aoms o samp proucng sgnas wc no podemos probar ni la topografía,
composición, forma y conductividad eléctrica de la superficie. Las estructuras
supramoleculares de tensioactivos lipófilos en nanocápsulas (como vesículas y
micelas) en función de sus concentraciones se observaron previamente mediante
SEM de fractura por congelación [37], lo que demuestra que la técnica puede ser útil
para evaluar cualitativamente las formulaciones. SEM se puede utilizar para observar
nanocápsulas en la piel [67,68] o en una matriz de gel antes de su almacenamiento
[69]. Sin embargo, las partículas de material blando, menores de 100 nm, son difíciles
de resolver con esta técnica [70]. A diferencia de SEM, en TEM se transmiten
electrones a través de la muestra, que previamente se ha secado con agentes de
contraste (como acetato de uranilo y ácido fosfotúngstico). T proporciona información
no sólo sobre el tamaño de las nanocápsulas sino también sobre su estructura
[37,71] y la pared polimérica y el núcleo [72]. Otra tecnología utilizada para investigar
la estructura de las nanocápsulas es la microscopía de fuerza atómica, donde se
pueden obtener imágenes tridimensionales de las muestras [73,74]. Aunque las
técnicas de microscopía son apropiadas para analizar partículas individuales, es
importante señalar que todas las técnicas microscópicas requieren un tratamiento
de imágenes del número de partículas para determinar el tamaño medio de las
mismas. Nanocápsulas m durante la etapa de secado, lo que da como resultado una
subestimación de su diámetro. Por lo tanto, se recomienda una combinación de al
menos dos métodos (como la dispersión de luz de una copia) para determinar el tama
La estructura vesicular de las nanocápsulas se puede evidenciar utilizando
técnicas de electroscopia (como se discutió anteriormente) o midiendo sus
densidades por centrifugación diferencial [41]. La última estrategia permite determinar
la relación óptima entre los componentes de las nanocápsulas, cuando no se pueden
encontrar supramoléculas (como nanoemulsiones y nanoesferas) con densidades
que difieren de las de las nanocápsulas [5,37]. Este es un aspecto importante durante
los estudios de preformulación, debido a la influencia de diferentes nan en la
penetración en la piel [10,75] (consulte el Capítulo 1).
Las características de la superficie de las nanocápsulas pueden influir no sólo en
la estabilidad ticoquímica de las formulaciones, sino también en el comportamiento
de la fórmula en la piel. Como se comentó anteriormente (sección 3.2.), la
bioadhesividad a la córnea está relacionada con la carga superficial de las
nanocápsulas. Aunque los informes se refieren al potencial zeta como la carga
superficial de la partícula, este es el potencial eléctrico en la doble capa interfacial
entre la dispersión y la capa estacionaria de fluido unida a la partícula dispersa [76].
El zetial generalmente se determina mediante dispersión de luz electroforética. Los
surfactantes no iónicos tienden a reducir el valor del potencial zeta absoluto,
mientras que los polisurfactantes iónicos lo aumentan. Un potencial zeta superior a
30 mV (positivo o es indicativo de adecuada estabilidad de las nanocápsulas debido a
caracerzaon meos, como mupe g scaerng. ep vau a granel [78] y la presencia de un
fármaco o ingrediente activo adsorbido en la superficie de la sule [79] pueden influir
en los valores del potencial zeta. Finalmente, la señal del potencial chang zeta puede
indicar el recubrimiento de las nanocápsulas por una estera específica. Las mediciones
del ángulo de contacto y la tensión superficial también se han utilizado para determinar
el comportamiento de las nanocápsulas en la piel [80].
Los métodos de cuantificación se eligen según la estructura molecular del fármaco
o ingrediente activo. Los métodos de espectroscopia son los más comunes,
particularmente aquellos precedidos de separación cromatográfica. La analítica
utilizada para cuantificar la sustancia activa debe considerar las nanocápsulas como
complejos [81,82]. La Conferencia Internacional sobre Armonización de Requisitos
Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano Guideli [83]
recomienda la evaluación de la especificidad, linealidad, rango, precisión, robustez y
límites de detección y cuantificación. La especificidad es muy importante para distinguir
entre el ingrediente activo y otros ingredientes que puedan estar presentes en la matriz.
Dado que puede tener lugar una degradación química del activo en función del tiempo,
la especificidad también debe impedir que las muestras de control sometidas a
degradación térmica y fotoquímica. Q tion también se puede utilizar para determinar
la estabilidad química y, en consecuencia, la vida útil de la formulación. La inestabilidad
química puede ser causada por otros componentes presentes en las nanocápsulas
además del ingrediente activo. El carácter (pH) se puede medir mediante
potenciometría en un momento predeterminado. Un aumento en la acidez indica
hidrólisis del polímero cuando hay grupos de automóviles presentes en la columna
vertebral [8,84]. En el caso de nanocápsulas con polímeros polimetacrílicos, una
disminución en los valores de pH es indicativa de la presencia de grupos carboxílicos
en la interfaz partículaagua debido a la presencia del fármaco o en función del tiempo
para formulaciones libres de fármaco [85].
3.5 Nanocápsulas en formulaciones para la piel: ventajas

y desafíos
Las suspensiones de nanocápsulas poliméricas se pueden aplicar directamente

sobre el producto para la piel o incorporarse en formulaciones semisólidas como
ingrediente (Ta). Idealmente, las suspensiones de nanocápsulas deben tener un pH
ligeramente ácido, lo que responde a la acidez fisiológica de la piel. Después de la
aplicación tópica, se forman cápsulas. Una película delgada sobre la piel con
evanescencia de agua. Esto está relacionado con la entrega a largo plazo y la mayor
capacidad de almacenamiento de la piel para el ingrediente activo [9,86]. Como se
discutió anteriormente, una cara positivamente cha puede promover la bioadhesividad
del nanocápsulas al estrato córneo que pueden reducir la pérdida de una sustancia
durante la aplicación causada por la viscosidad (similar al agua) de la suspensión.
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1
suspensión acuosa genisteína Alterando la densa capa [11]
laminar del estrato
córneo, aumentando la
difusión del
ingrediente activo
a través de la piel.
suspensión acuosa Benzofenona3 Retrasar [25]

la fotodegradación del
principio activo bajo
radiación UV.
Hidrogel Restringiendo la [87]
(hidroxietilcelulosa) Metoxicinamato de octilo penetración del
principio activo en la piel
y mejorando
su fotoestabilidad.
Hidrogel (Carbopol Nimesulida Promover la [75]

940®) penetración de
fármacos en el estrato córneo.
y/o la capa de piel
viable.
Hidrogel (Carbopol® dexametasona Potencial para promover [42]
Ultrez 10 la liberación controlada
NF) de dexametasona en
el tratamiento de
la psoriasis.
Hidrogel (Sal sódica de clorhexidina Efecto [88]
antimicrobiano
carboximetilcelulosa) sostenido contra la flora
cutánea residente y transitoria.
Hidrogel (Carbopol Benzofenona3 Retrasar la [68]
940®) degradación de la
sustancia activa
bajo la
radiación UVA.
Hidrogel (Carbopol Coenzima Q10 Alteración del [24]
940®) preparado usando comportamiento reológico,
suspensión acuosa o de
secada por aspersión pseudoplástico de
rendimiento a pseudoplástico.
Emulgel (Sepigel® 305) Metoxicinamato Limitar la penetración [10]
de octilo cutánea del
ingrediente activo en
capas cutáneas viables.
Como las formulaciones semisólidas son más fáciles de usar, son preferibles a las líquidas.
Además, la mayor viscosidad de un gel en comparación con una nanocápsula se ha asociado
previamente con una menor tasa de liberación de la nanoenc.
Machine Translated by Google Un estudio reciente [42] demostró que el factor de capacidad de extensión de los
hidrogeles que usaban Carbopol Ultrez® 10 NF se reducía cuando se incorporaban
nanocápsulas de dexametasona en la matriz. Además, la integridad de las sules
dentro de la matriz de hidrogel se demostró mediante TEM y dispersión de dyna. En
otro estudio, se incluyeron nanocápsulas cargadas de clorhexidina en gel de
carboximetilcelulosa y se comparó su actividad bactericida después de su aplicación
en las manos con 2propanol al 60% (v/v) y etanolb (Purell®) [88]. El gel que contenía
nanocápsulas fue tan efectivo como dentro de los 30 segundos posteriores a la
aplicación y fue superior durante largos períodos de tiempo debido a la alta tasa de
evaporación del etanol.
Las nanocápsulas que contenían el protector solar benzofenona3 incorporaron
geles hidrófilos y se detuvo el efecto de nanoencapsulación de este protector solar
[68]. Las nanocápsulas en formulación semisólida mejoraron la fitidad y la eficacia
del protector solar (ver capítulo 17). Además, h no provocó sensibilización cutánea en
ratones. Los geles hidrofílicos que contienen cápsulas para liberar nimesulida en la
capa viable de la piel se compararon con hidrogeles que contenían el fármaco puro
[75]. El gel que contenía nano mostró una mayor penetración del fármaco en la piel
que los que contenían otros nanoportadores (nanoesferas y nanoemulsión). Las
nanocápsulas cargadas con enzima Q10 alteraron el patrón de flujo reológico de los
geles Carbopol® 940, produciendo pseudoplástico al modelo pseudoplástico [24].
En este estudio, la suspensión acuosa nano se secó previamente por aspersión o se
usó directamente en los hidrogeles. La conversión de la suspensión en forma de
polvo utilizando como adyuvante hidrófilo puede aumentar potencialmente la
estabilidad a largo plazo de las nanocápsulas. También se observó un comportamiento
pseudoplástico para Carbopol® que contiene nanocápsulas cargadas con nimesulida
[89].
Aunque los geles hidrófilos son los vehículos más comunes de semisólidos que
contienen nanocápsulas, se pueden utilizar otras materias primas diferentes como
glucósido, poliacrilamida/isoparafina C1314/laureth7 (Sepigel® 305) para preparar
un gel en emulsión que contiene sules cargados con metoxicinamato de octilo [ 10].
Esta formulación mejoró la seguridad de la penetración transdérmica del protector
solar rojo y su contacto con las capas de la piel sin disminuir su eficacia. También se
ha informado sobre la incorporación de nanocápsulas cargadas de hinokitiol en el
tónico capilar sha para el tratamiento del crecimiento del cabello [90]. Los efectos de
ambas preparaciones en ratones fueron comparables a los de la solución mínima al
3% utilizada como control positivo. Según los autores, la electrostática entre las
nanocápsulas (cargadas positivamente) y la piel influyó en los efectos de promoción
del crecimiento.
En este capítulo se analiza el uso de nanocápsulas poliméricas para aplicaciones

cutáneas. La tasa de liberación de fármacos o ingredientes activos se puede controlar
.
Machine Translated by Google Filtros UV, ya que se debe evitar la administración transepidérmica pero es deseable el
aumento del estrato córneo ya que prolonga la protección. Por lo tanto, es importante
tener en cuenta que las materias primas utilizadas para preparar las nanocápsulas p
deben seleccionarse cuidadosamente para lograr el efecto deseado En este contexto, es
esencial una buena comprensión de la estructura supramolecular de las cápsulas, ya
que la velocidad de liberación del principio activo también está relacionada con su
mecanismo de encapsulación. Por lo tanto, la aterización fisicoquímica de estos
dispositivos debe realizarse previamente a su uso en bioplicaciones. El tamaño de
partícula, la polidispersidad, el potencial zeta y el fármaco constituyen los parámetros
más importantes a evaluar. La dispersión de luz y la copia electrónica son las técnicas
generalmente descritas en la literatura para caracterizar cápsulas. Existen varios métodos
utilizados para preparar nanopolímeros que se pueden clasificar en métodos químicos y
fisicoquímicos. La aplicación del método depende del diseño previsto de la estructura
molecular supramolecular, la naturaleza de las materias primas y la escala de producción.
Las suspensiones acuosas se pueden aplicar directamente a la piel o agregarse a

formulaciones, generalmente hidrogeles y emulgeles, ya que no es necesario calentar la
estructura de las nanocápsulas y se mantiene intacta en estas matrices. Algunos
representantes demostraron que las nanocápsulas pueden modificar las propiedades
reológicas de las semimulaciones. Sin embargo, el efecto deseado no se vio modificado
por esta conclusión modificada: las nanocápsulas poliméricas para aplicación cutánea
son un campo prometedor en términos de desarrollo de dispositivos valiosos para aplicacio
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Nelson Durán, Zaine Teixeira y Priscyla D. Marcato
Instituto de
Química, Universidad Estatal de Campinas
(Unicamp), Brasil duran@iqm.unicamp.br
Abstracto. Actualmente, las nanopartículas se utilizan ampliamente en sistemas de

administración de fármacos debido a la posibilidad de liberación sostenida y la
protección de la degradación lábil, y también porque pueden atravesar barreras
biológicas. La aplicación de nanoestructuras representa una ruta prometedora
principalmente para el tratamiento de enfermedades de la piel e incluso para uso
cosmético, como en el antienvejecimiento. Se han empleado ampliamente diferentes
tipos de nanoestructuras, como lípidos sólidos, poliméricos y nanopartículas.
Dependiendo de las características de la nanoestructura, los fármacos o bioactivos se
pueden administrar preferentemente a diferentes capas. En este capítulo, describimos
los principales métodos disponibles para la preparación y caracterización de estas
nanoestructuras. Se describen ejemplos de aplicaciones tópicas y se destacan sus
principales ventajas. Estas nanoestructuras son un enfoque posible para modular
compuestos bioactivos y controlar la entrada de fármacos en la piel.
4.1 Introducción
Actualmente se utilizan vehículos nanoestructurados para aplicaciones tópicas debido

a una serie de ventajas sobre las formulaciones convencionales. Sus características
son la liberación sostenida, la protección de los grupos lábiles contra la toxicidad
degradada y la modulación de la permeación de la piel [1,2]. Algunos mecanismos de
pe a través de la piel (estructura similar a un ladrillo y mortero) son intercelulares (por
“mortero”) y otros son intracelulares (a través de “ladrillos”). Otro mecanismo es a
través de los apéndices, que se produce básicamente a través de poros pilosebáceos
(1% del área total de la piel) o de poros estrechos de la piel (grado transdérmico). Las
características fisicoquímicas de los nanoportadores, como la rigidez, la fobicidad, el
tamaño y la carga, son cruciales para los mecanismos de permeación de la piel.
Detalles sobre el transporte de sustancias nanoencapsuladas a través de la piel en
el Capítulo 1.
clasificarse como nanoesferas (sistema matricial) con menor capacidad de carga y
cápsulas (sistema de depósito compuesto por un núcleo oleoso o acuoso) con mayor
capacidad (Fig. 4.1) [1,5]. Las nanopartículas poliméricas se investigaron a finales de la
década de 1980, mientras que las SLN se desarrollaron casi una década después [6].
Los sistemas SLN presentaron algunas limitaciones debido a su baja estabilidad de
carga del fármaco durante el almacenamiento. El desarrollo de sistemas que comprenden
una mezcla líquida con lípidos sólidos proporcionó un sustituto para SLN y estos eran
portadores de lípidos nanoestructurados (NLC) [7]. Más recientemente, las nanopartículas
metálicas han recibido atención para aplicaciones tópicas, debido a sus propiedades
terapéuticas, como la curación de heridas con nanopartículas de plata [8].
Fig. 4.1 Estructuras de nanopartículas poliméricas: (a) nanoesferas; (b) nanocápsulas
En este capítulo, se describirán los principales métodos disponibles para la preparació

y terización de nanopartículas poliméricas, lipídicas sólidas y metálicas y se describirán
aplicaciones tópicas recientes. Se presentarán consideraciones adicionales.
4.2 Preparación y caracterización de nanopartículas

lipídicas sólidas (SLN)
Las nanopartículas lipídicas sólidas se preparan con un lípido sólido (a temperatura

ambiente y b), un tensioactivo y agua. En general, los lípidos utilizados son triglicéridos,
miristilmiristato), glicéridos parciales (por ejemplo, monoestearato de glicerilo), fa (por
ejemplo, ácido palmítico), esteroides (por ejemplo, colesterol) y ceras (por ejemplo,
cetilo p. El tensioactivo se utiliza para prevenir eficazmente la aglomeración de
partículas. elección de el mejor surfactante es un factor muy importante. La Tabla 4.1
muestra los ingredientes comunes utilizados en la preparación de SLN [9].
OH
Monoestearato de glicerilo
oh
oh
Tristearina oh
oh
oh
oh
oh
oh
TENSIOACTIVO ESTRUCTURA
Poloxámero F68
CH3
oh oh oh OH
a
b a
a = 30
segundo = 75
Polisorbato 80
Hay 4 métodos comúnmente utilizados para la preparación de SLN: emulsión

caliente, emulsificación y evaporación de solvente, difusión de solvente y
homogeneización segura (HPH). El más importante y más común es el método HPH,
ya que se asocia con una fácil ampliación.
4.2.1 Microemulsión caliente
El método de microemulsión fue desarrollado por Gasco (10) y autores modificados.

La microemulsión se prepara con un 10% de lípido fundido (por ejemplo, ácido), un
15% de tensioactivo (por ejemplo, polisorbato 20 o 60), más de 10 tensioactivos (por
ejemplo, poloxámero) y agua. La Figura 4.2 muestra el microproceso en caliente. El
último paso de este método es la adición de la solución de surfactante frío de
microemul caliente para promover la solidificación de las partículas [11,1. Las
desventajas de este método son que es necesario eliminar el exceso de agua y la
alta concentración de surfactante y cosurfactante. El exceso de agua se elimina
mediante ultracentrifugación, liofilización o diálisis.
Fig. 4.2 Esquema de preparación de SLN mediante el método de microemulsión en caliente.
4.2.2 Emulsificación y evaporación de disolventes

El esquema de la Figura 4.3 muestra la preparación de SLN mediante el método de
evaporación con ventilación de emulsión.
Fig. 4.3 Esquema de preparación de SLN mediante el método de emulsión y evaporación de disolvente.
4.2.3 Método de difusión de solventes
El método de difusión por disolvente se desarrolló por primera vez para la preparación
de nanopartículas mericas. Este método es simple y no requiere muestra. Sin
embargo, está asociado con las desventajas de requerir ventilaciones organizativas
y dificultades relacionadas con la ampliación. La Figura 4.4 muestra un método de
esquema [15,16].
Fig. 4.4 Esquema de preparación de SLN mediante el método de difusión de disolventes.
4.2.4 Método de homogeneización a alta presión (HPH)
En el método HPH, la dispersión se homogeneiza a alta presión (500 °C) a través

de una cavidad estrecha (pocos micrómetros) y se acelera a una velocidad corta y
alta (~100 km/h). El alto esfuerzo cortante y las fuerzas de cavitación producen
partículas crónicas [11] La figura 4.5 muestra un ejemplo de una bocina de alta
presión utilizada en la producción de SLN.
Fig. 4.5 Homogeneizador de alta presión NiroSoavi (Panda 2k)
Fig. 4.6 Esquema de preparación de SLN mediante el método de homogeneización en caliente.

.
Machine Translated by Google 4.6 muestra el procedimiento HPH en caliente. En general, 13 ciclos son suficientes para
que se formen nanopartículas. Este método se aplica principalmente en el caso de los
fármacos L [9,11].
El método de homogeneización en frío se aplica a fármacos hidrófilos. En la Figura
4.7 se muestra el método de homogeneización en frío. El estado sólido de t disminuye la
migración del compuesto activo hidrófilo al acuoso aumentando la eficiencia de
encapsulación. Además, en este método se trata de sustancias termosensibles
encapsuladas debido al muy corto tiempo que el fármaco está expuesto a altas
temperaturas.
Fig. 4.7 Esquema de preparación de SLN mediante el método de homogeneización en frío.
El método de homogeneización en caliente produce, en general, nanopartículas de

500 nm, mientras que la homogeneización en frío produce micropartículas de gran tamaño
Sin embargo, se puede obtener una reducción de tamaño aumentando la presión de 3 a
7 ciclos en la homogeneización [14,17].
Las ventajas del método HPH (caliente o frío) son la fácil producción a escala de SLN
sin el uso de disolventes orgánicos. Sin embargo, la alta temperatura del proceso puede
producir la coalescencia de las partículas y la alta temperatura del proceso puede
aumentar la tasa de degradación del fármaco y del mismo [16].
4.2.5 Difracción de rayos X
Los lípidos pueden presentar diferentes formas polimórficas. El polimorfismo se observa

en la organización de las cadenas de alcanos en diferentes patrones de empaquetamiento:
α (hexag (ortorrómbico) y β (triclínico). El empaquetamiento hexagonal es el más
desordenado, el empaquetamiento ortorrómbico es menos desordenado y el
empaquetamiento triclínico es el más desordenado [18,19]. Por lo tanto, , para la aplicación
industrial de SLN es necesario este polimorfismo.
La estructura polimórfica tiene una influencia directa en la encapsulación y expulsión del
fármaco durante el almacenamiento. Por tanto, su carácter es de gran importancia. Una de
las técnicas utilizadas para caracterizar la estructura pol de SLN es la difracción de rayos
X (DRX), que determina la longitud y los espacios cortos de la red lipídica. Además, XRD
permite diferenciar materiales cristalinos y sirve para evaluar la i del aceite constituyente
en espacios largos de los nanocristales de líneas nanoestructuradas (NLC). La asociación
de esta técnica con la scannirimetría diferencial (DSC) es importante, ya que la DSC permite
diferenciar sólidos y líquidos amorfos [14,20,21].
4.2.6 Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
La técnica de calorimetría diferencial de barrido (DSC) proporciona información sobre el

estado físico y la cristalinidad del SLN. El grado de cristalinidad es extremadamente
importante porque influye en la tasa de eficiencia de encapsulación y en la expulsión del
fármaco durante el almacenamiento. Análisis DSC también de la temperatura de fusión y
la entalpía de las partículas. Un valor alto para la entalpía sugiere un alto nivel de
organización en la red cristalina, porque la fusión de un cristal altamente organizado (cristal
perfecto) requiere más energía debido a las fuerzas de cohesión en la red cristalina.
Además, es posible que el comportamiento de cristalización de las partículas influya en la
duración del fármaco. Durante el almacenamiento, el lípido se puede convertir de α a β' en
determinadas condiciones de temperatura, exposición a la luz y pérdida de agua por
dispersión [20, 22].
4.2.7 Resonancia magnética nuclear de protones (RMN)
La resonancia magnética nuclear de protones (RMN) es una técnica importante en la

acterización de dominios lipídicos líquidos dentro de nanopartículas lipídicas sólidas. Se
puede obtener información sobre la movilidad y disposición de las moléculas de aceite
1
Espectroscopia
mediante la técnica de de H RMN. A través de esta técnica es posible
,.
4.2.8 Técnicas de microscopía
La microscopía electrónica de transmisión (TEM) es la técnica más apropiada

para obtener imágenes directas de SLN, permitiendo determinar la distribución
de tamaños (diámetro) y la determinación de la estructura cristalina, en
microscopios de alta resolución [15]. Sin embargo, el microscopio de fuerza
atómica también se ha utilizado en la caracterización del SLN [24].
4.3 Preparación y caracterización de nanop poliméricos.
Los principales métodos utilizados para la preparación de nanopartículas

poliméricas se dividen en dos categorías: i) polimerización de monómeros; y ii)
polímeros prefo [25,26]. Los primeros se han utilizado menos porque pueden
ocurrir reacciones indeseables, que pueden inactivar la sustancia activa y
requerir un paso de purificación adicional para eliminar los monómeros
residuales del iniciador de polimerización. Así, nos centraremos en estos últimos
que consisten en los métodos más empleados.
Muchos de los polímeros preformados más utilizados son biocompatibles y
biodegradados y han sido aprobados por la Administración de Alimentos y
mi
Medicamentos de EE. UU. (FDA). Los ejemplos incluyen poli(D,Llactida)
(PLA), poli(caprolactona, poli(D,Lglicolida) (PLG) y poli(lactidacoglicolida)
(PLGA). Otro mer que se ha empleado en este El contexto es el
poli(hidroxibuthidroxivalerato) (PHBV), un biopolímero prometedor para su
uso en sistemas farmacológicos [27]. Los polímeros que son biocompatibles y
no biodegradables, el polialquilcianoacrilato, también se han utilizado para
aplicaciones tópicas naturales biodegradables y biocompatibles. Los polímeros
quitosano y alginato se han empleado ampliamente en esta área [26].
El uso de un estabilizador, típicamente de 0,2 a 2% en peso, también es
necesario para el aumento de la tensión superficial debido a la reducción del
tamaño [25,28]. El estabilizador polimérico más utilizado es el alcohol polivinílico
debido a su capacidad estabilizadora perior. evitando la agregación. Sin embargo
no es sui uso intravenoso, lo que limita sus aplicaciones. Los poloxámeros,
también conocidos como ics, son muy utilizados debido a su menor citotoxicidad.
Los ésteres de polisorbato (Tweens y Spans) se utilizan como tensioactivos
hidrófilos y l no iónicos.
Los principales métodos de preparación se basan en el uso de poli
nanoprecipitación preformada, evaporación de emulsificaciónsolvente, sal,
difusión de emulsificaciónsolvente y difusión espontánea de emulsificación
solvente. Otros métodos son la gelificación y el autoensamblaje. El método de
. ,
Procedimiento rápido, reproducible y de bajo costo [6,28]. Dependiendo de los
componentes y los pasos de preparación, la suspensión coloidal consiste en
esferas o nanocápsulas con el fármaco disuelto, atrapado y adsorbido acoplado
químicamente a la matriz polimérica (Fig. 4.1) [1]. En las esferas de preparación,
el polímero y el fármaco se solubilizan en un disolvente orgánico miscible con
agua, como la acetona. La nanoprecipitación también es una deposición interfacial
de polímero formada, cuando se obtienen nanocápsulas, también se solubilizan
en la fase orgánica un aceite, tal como triglicéridos cáprico/caprílico y,
opcionalmente, un factante lipop. La fase orgánica es una fase acuosa y las
partículas se forman a través de la rápida difusión del disolvente orgánico hacia
el agua. Los ingredientes que son insolubles en agua precipitan formando las
nanopartículas. El disolvente orgánico se elimina por ev o por otros métodos de
extracción y la suspensión final se concentra. Los diámetros de edad de las
nanoesferas y nanocápsulas obtenidas mediante este método son de alrededor
de 100 nm y 200 nm, respectivamente [29, 3032]. Ambos presentan índice de
polidispersidad (< 0,2). Las variables en esta técnica son el tipo o y el polímero.
De hecho, otras variables del proceso, como el volumen o la velocidad de agitación
y el tipo y concentración del estabilizador, en general, influyen significativamente
en el tamaño de las partículas. En el desarrollo de la prueba de bilidad de
nanocápsulas se debe utilizar para verificar que el polímero es insoluble en el.
Además, la solubilidad del fármaco en el aceite debe ser alta, para evitar una
"fuga" previa a la preparación.
Otro método comúnmente utilizado es el método ev de emulsificación
disolvente en el que se utiliza un disolvente inmiscible en agua en la fase orgánica
[los principales disolventes empleados en esta técnica son diclorometano y cloro.
Este método de preparación consiste en la adición de una fase orgánica al
polímero y fármaco a una fase acuosa que contiene el estabilizador. Luego se
obtiene una emulsión acuosa mediante métodos de emulsificación como agitación
mecánica definitiva, microfluidos o molinos coloidales. Se forman partículas, se
elimina el disolvente y cada gota origina una partícula. La nanocápsula se producirá
mediante este método añadiendo aceite a la fase orgánica. En este proceso están
involucrados más factores que en la nanoprecipitación, incluida la viscosidad de
agitación de la fase acuosa, el tipo de tensioactivo y la relación entre la fase
acuosa y la evaporación del disolvente. Las distribuciones de tamaño dependen
principalmente de las tasas utilizadas en este método, y otras características
coloidales, como las de Ostwald, afectan significativamente el proceso [35].
Una modificación de este método, la doble emulsión agua en aceite (w/o/w),
se usa generalmente para encapsular compuestos hidrosolubles [36], el polímero
se disuelve en un solvente orgánico inmiscible con un tensioactivo lipófilo. . Se
emulsiona una fase acuosa que contiene los activos en la fase orgánica,
obteniéndose la primera emulsión de agua. Esto se añade a una fase acuosa y se
realiza el proceso de emulsificación.
,
Machine Translated by Google presenta mejores resultados en la encapsulación de compuestos hidrosolubles
con menor índice de polidispersidad que w/o/w. La adición de sales como NaCl a
las fases puede evitar la migración del fármaco hacia la fase acuosa externa,
mejorando la eficiencia de encapsulación [37].
El método de saltingout es una adaptación de la emulsificaciónsolvente
ev y la nanoprecipitación, en la que la emulsión se obtiene con un polímero
miscible en agua, como la acetona [38]. La fase acuosa se obtiene con una
alta concentración de sal o sacarosa antes de la adición de la fase orgánica.
Las sales comúnmente utilizadas son cloruro de calcio, cloruro de sodio,
acetato de sodio y cloruro de magnesio. La solubilidad de la fase orgánica
se debe a que se retienen las moléculas de agua, solubilizando los electrolitos
En el proceso de difusión, se obtiene una separación de fases añadiendo la
fase orgánica a la acuosa. Después del proceso de emulsificación, las
nanopartículas se obtienen mediante la adición de agua pura. El disolvente
orgánico de las gotas difunde el agua y precipita el polímero. El disolvente y
la sal se eliminan habitualmente mediante filtración tangencial. Las principales
variables en esto son el agente salado y la concentración del estabilizador [38,
El método de emulsificacióndifusión de disolvente consiste en un método
modificado de sal, en el que se utiliza un disolvente parcialmente miscible en
agua, como el e tate [40]. Antes del proceso de emulsificación, se obtiene la
saturación del disolvente a mezclándolos y separando las fases. La sustancia
polimérica se disuelve en el disolvente orgánico saturado con agua, mientras que
el tant se disuelve en la fase acuosa. A continuación, estas fases se emulsionan.
En el siguiente paso se obtiene una dilución con agua, en la que se forma el
disolvente orgánico a partir de las gotitas y las nanopartículas. El diámetro medio
de las partículas suele estar entre 140 nm y 650 nm [39]. Las principales variables
del proceso son la velocidad de agitación y el tipo de disolvente, que se puede
ajustar para ajustar el tamaño de las partículas y aumentar la miscibilidad con el ag
El método de difusión espontánea del disolvente de emulsión también es una
combinación del método de evaporación del disolvente de emulsión, en el que un
disolvente de agua, como acetona o etanol, se mezcla con un sol inmiscible en agua
cloroformo) [41]. La difusión del disolvente miscible hacia el agua crea turbulencias
terfaciales entre las fases y las gotas de pequeño tamaño forman parte del proceso de
emulsificación. Por lo tanto, las partículas son generalmente más pequeñas que en el
proceso de emulsificaciónevaporación del disolvente. La principal variable en esta
tecnología es la relación entre los disolventes orgánicos, un aumento relativo del agua
disolvente que conduce a una disminución del tamaño de las partículas.
Otro método de preparación de nanopartículas es el proceso de gelificación
que implica la adición de un agente gelificante o la modificación del pH. Los más
utilizados en este método son los solubles en agua, por ejemplo, el alginato o el
quitosano. es un procedimiento adecuado para la encapsulación de compuestos hidr
.
Machine Translated by Google iones lifosfato, como tripolifosfatos, y compuestos estables no iónicos Pluronics [43].
El tamaño de las nanopartículas es función del contenido de quitosano, así como del
pH y la presencia de electrolitos. De hecho, la liberación del fármaco se ve
obstaculizada por variaciones en el pH o la concentración iónica.
Las suspensiones de nanopartículas se pueden utilizar directamente en la forma
final, en preparaciones semisólidas. Se puede introducir una etapa de secado
mediante liofilización después de la preparación de las suspensiones, lo que aumenta
la vida útil [29,44]. Sin embargo, las partículas pueden experimentar coalescencia y
es necesario realizar una mayor vigilancia de este paso. Algunos estabilizadores
como PVA y F68, por ejemplo, evitan la coalescencia durante el proceso de
liofilización. Alternativamente, se pueden utilizar crioprotectores, típicamente en
concentraciones de 1 a 5% de esferas [45] y hasta 30% para nanocápsulas [29]. La
Figura 4.8 resume los principales métodos de preparación de nanopartículas
poliméricas utilizando p preformados destacando las principales diferencias en los proc
Más recientemente, las micelas poliméricas también se han empleado ampliamente
con propiedades superiores con respecto a los sistemas micelares convencionales,
como la carga de fármaco y la baja concentración micelar crítica, lo que lleva a una
mejor. Estas se pueden preparar mediante métodos convencionales como la
liofilización con agua/tercbutanol . sistema, emulsificación de aceite en agua, diálisis,
disolvente o equilibrio simple desde el mecanismo de autoensamblaje de formación
de micelas de copolímeros anfifílicos o con carga opuesta en una fase [46].
Fig. 4.8 Esquema de las principales diferencias en los métodos utilizados para la preparación de
nanopartículas méricas.
.
4.3.1 Eficiencia de encapsulación
La eficiencia de encapsulación generalmente se evalúa mediante un método de

ultracentrifugación, en el que la solución obtenida a través de la filtración de partículas)
se utiliza para cuantificar el fármaco libre mediante métodos convencionales como la
cromatografía formance (HPLC) o la espectroscopia de absorbancia UVVIS [posibilidad
de la presencia de precipitado. El fármaco debe descartarse totalmente mediante esta
técnica. El fármaco total se considera como la cantidad de formulación añadida al
fármaco o también se puede analizar diluyendo una pequeña cantidad de disolvente
suspensigánico. Por ejemplo, se pueden diluir 100 µL de suspensión en 10 ml de tonitrilo
[48]. La eficiencia de encapsulación, EE, se calcula mediante:
EE= (fármaco total – fármaco libre)/fármaco total x 100
4.3.2 Dispersión dinámica de la luz (DLS)
La dispersión dinámica de la luz (DLS) es la técnica que se emplea más comúnmente

para determinar el diámetro promedio y el índice de polidispersidad de los sistemas nano
poliméricos. Este es un método rápido y reproducible. Los avances recientes hacen
factible el uso de suspensiones concentradas (mediante análisis de retrodispersión). La
distancia entre la doble capa eléctrica de partículas (capa Stern) y la difusa, es decir, el
potencial zeta, se mide mediante la movilidad electroforética en suspensión. Las
mediciones del potencial zeta son importantes no sólo para evaluar la estabilidad cuando
las partículas están estabilizadas por carga, sino también para predecir las relaciones
de las partículas con las membranas biológicas. Por ejemplo, se sabe que el quitosano
(con carga nanopartícula) es bioadhesivo debido a las características de las membranas
biológicas.
4.3.3 Técnicas microscópicas
Las técnicas microscópicas como la microscopía electrónica de transmisión (TEM), la

microscopía electrónica (SEM) y la microscopía de fuerza atómica (AFM) se utilizan
conjuntamente para la caracterización morfológica de sistemas de nanopartículas.
ventajas relacionadas con el uso de suspensiones sin necesidad de adición de cationes
para eliminar estabilizadores. Sin embargo, se requiere un método de tinción, como la
acetación de uranilo. Se ha empleado microscopía electrónica de transmisión de fractura
por congelación (FFT) para determinar el espesor de la pared de los sistemas de nanocáp
de la molécula adsorbida sobre la superficie de la nanopartícula, difusión a través
de la matriz (nanoesferas) o a través de la pared polimérica (nanocápsulas),
polirratación, peso molecular, cristalinidad y una combinación de degradación activa
del polímero. Generalmente, la liberación en ráfaga se observa cuando el compuesto
no está encapsulado o adsorbido en la superficie polimérica. La cinética de liberación
de este orden se observa normalmente en los sistemas de nanoesferas cuyas
cápsulas generalmente muestran una cinética de liberación de orden cero [2]. Los
principales métodos de liberación del fármaco son la diálisis. bolsa o separación
(ultrafiltración/centrifugación). Los autores sostienen que las condiciones de sumidero
no se alcanzan perfectamente en ninguno de los dos casos. Por lo tanto, normalment
sólo se evalúa la partición del fármaco [47]. Un método alternativo para investigar
la liberación de la molécula encapsulada de un sistema implica el modelo Las
moléculas que se someten a hidrólisis en la interfaz entre la superficie de la partícula
y el medio de liberación, en el que el producto es idio soluble, simulan las condiciones
de hundimiento [50]. La cinética de liberación de los nanosistemas p se ha
investigado utilizando nanocápsulas, nanoesferas y sistemas de emulsiones. El
éster etílico de indometacina encapsulado o la metacina de indometacina solo se
adsorbió en la superficie debido a que su alto contenido hidrofílico quedó atrapado
[51]. La tecnología de microdiálisis equivalente a la ultrafiltración/centrifugación para
la evaluación de depósitos lipófilos. Por ejemplo, el diclofenaco se ha utilizado como
molécula modelo para evitar la liberación de eva de sistemas de nanopartículas polim
4.3.5 Calorimetría diferencial de barrido (DSC) y otros

Métodos a nivel molecular
La calorimetría diferencial de barrido (DSC) puede proporcionar información al
nivel en el que los eventos térmicos de las nanopartículas se comparan con los
ingredientes y las mezclas físicas de los ingredientes. Tanto las técnicas de
dispersión de rayos X en ángulo (SAXS) [53] como la dispersión de neutrones en
ángulo pequeño se pueden utilizar para investigaciones a nivel molecular [54]. Sin
embargo, obtener resultados es generalmente una tarea difícil, ya que el índice de
polidispersidad de estos sistemas de nanopartículas se considera alto para ambos m
Con respecto a una caracterización más específica para experimentos de células
de difusión de aplicación tópica utilizando piel abdominal humana o de oreja de
cerdo, se puede determinar la parte de la piel en la que se contiene el fármaco
(estrato epidermis más epidermis sin córnea y/o cámara receptora) con líquido de
rendimiento. cromatografía (HPCL) (para obtener más detalles, consulte Ch. La
microscopía de barrido láser confocal (CLSM) es una investigación extremadamente
importante de la penetración y permeación de la piel, en la que el etiquetado se
proporciona generalmente mediante una reacción química con sondas fluorescentes.
4.4 Preparación y caracterización de Nanop metálico.
Las nanopartículas metálicas se han utilizado ampliamente para aplicaciones

tópicas con propiedades particulares, como la cicatrización de heridas con
nanopartículas de plata. Las nanoestructuras metálicas más utilizadas son las de
hierro, oro y plata. De estos, las nanopartículas de plata son sin duda los sistemas
más utilizados [56]. Por lo tanto, nos centraremos en las nanopartículas de plata,
pero las utilizadas para preparar otras nanopartículas metálicas son muy similares,
en las que la reducción de iones metálicos es necesaria cuando se utilizan la
mayoría de los enfoques b.
El método de reducción que emplea borohidruro de sodio es el que la mayoría
utiliza para producir nanopartículas de plata, y otros métodos implican el uso de
glucosa, hidracina y ascorbato [57,58]. Una estrategia para controlar el tamaño
implica un método de dos pasos en el que primero se utilizan agentes fuertes y
luego débiles [59,60]. Otro procedimiento utilizado para sintetizar partículas de plata
es el método de dispersión de átomos de metales solvatados (SMAD) [61]. En
este metal se covaporiza con un disolvente sobre una superficie enfriada con
nitrógeno líquido, se elimina el nitrógeno líquido, los átomos metálicos y el
disolvente se calientan, provocando la unión de los átomos metálicos. SMAD se
puede realizar junto con la maduración. Las nanopartículas resultantes del método
SMAD se vuelven a calentar bajo una atmósfera inerte en presencia de ligandos
seleccionados, lo que permite la producción de partículas dentro de un rango de
tamaño estrecho. Como resultado, se obtienen partículas monoesféricas [62,63].
Una revisión reciente de los métodos de síntesis verde para la preparación de
nanopartículas analiza el uso de polisacáridos, polifenoles, irradiación de Tollens,
reducción biológica y polioxometalato [48]. En algunos cas se utilizan sacáridos y
la reducción de la plata puede unirse a los grupos oxialdehído a grupos de ácido
carboxílico [6467]. Las nanopartículas de plata se sintetizan irradiando soluciones
de sales de plata que contienen agentes reductores [6874]. Los métodos biológicos
implican la producción de nanoplata utilizando bioextractos de organismos como
agentes reductores y agentes de protección [7585]. Dichos extractos pueden incluir
proteínas, aminoácidos y polisacáridos y taminas [48,86]. Los extractos de plantas
también se han utilizado como reductores de iones de plata para producir
nanopartículas de plata [8789]. Las nanopartículas de plata también pueden ser
transmitidas por varios microorganismos como las especies bacterianas Bacillus
lichenifo Klebsiella pneumoniae y hongos como Verticillium spp., Fusarium ox
Aspergillus flavus, Aspergillus niger [75,84,9095]. Se prefiere la síntesis verde a
los métodos convencionales [65]. Un ejemplo de la biosíntesis de nanopartículas
se describe a continuación: se colocan aproximadamente 10 g de masa de F.
oxyspo en un matraz cónico que contiene 100 mL de agua destilada, ke
Los métodos de caracterización de la espectropoomería monore y Nuevo Méjico .
asorpon son la absorción UVVIS, para observar la intensidad de la banda del plasmón,
y la microscopía electrónica de transmisión (TEM) para determinar una morfología.
En el ejemplo anterior, la producción de nanopartículas de plata se controla mediante

UVVIS a 420 nm. La micrografía TEM muestra nanopartículas de plata mogénicas
esféricas con ~2 nm de diámetro y ~100 nm para la medición de espectroscopía de
correlación (PCS) y con un potencial zeta o (Fig. 4.9).
Fig. 4.9 Imagen TEM de nanopartículas de plata.

Machine Translated by Google 4.5.1 Aplicación SLN
La vía dérmica es una vía de administración muy atractiva. Sin embargo, esta ruta
es altamente selectiva en relación con los fármacos que pueden difundir
pasivamente una capa externa de la piel, el estrato córneo [1]. Así, se han estudiado
diferentes nanocarri con el fin de modular la penetración/permeación de sustancias
como SLN a través de la piel. En los últimos cinco años, el uso de SLN ha ganado
cada vez más atención en el área de la cosmética. Los estudios que describen el
aumento de la estabilidad química de compuestos cosméticos lábiles, como el
retinol [96], la enzima Q [13] y la coenzima derivada de la vitamina C [97], utilizando
SLN pueden encontrarse en la literatura. Además de aumentar la estabilidad de
los compuestos lábiles, provocar la pérdida de agua de la piel y, en consecuencia,
aumentar su hidratación, esta propiedad suaviza las arrugas y aumenta la
penetración del co en capas específicas [98]. Otras ventajas de este vehículo en
cosmética son: la liberación sostenida de sustancias, la reducción de su absorción
sistémica y como protector solar físico [99,100].
Chen y colaboradores [24] han investigado el uso de SLN en la liberación de
podofilotoxina (POD), que inhibe el crecimiento de células epiteliales afectadas por
el virus del papiloma humano (VPH) en la epidermis. Se utiliza como tratamiento
de primera línea para las verrugas vaginales. Sin embargo, este fármaco cuando
se aplica se absorbe sistémicamente provocando efectos adversos graves. Por lo
tanto, es necesario desarrollar una formulación que minimice su absorción
sistémica y aumente el tiempo de identificación en la epidermis, lo cual es posible
al encapsular las estructuras POD. POD se ha encapsulado en SLN preparado
mediante el método micro utilizando tripalmitina lipídica. Los estudios de permeación
cutánea se realizaron en células de difusión utilizando piel de cerdo, en los que no
se observó la presencia del fármaco en la cámara de la célula de Franz después
de ocho horas de aplicación de POD nanoencapsulado en SLN. Este resultado
indica que el fármaco nanoenc no penetra a través de la piel del cerdo. Por tanto,
la encapsulación de SLN puede prevenir la absorción sistémica de un fármaco
después de la aplicación tópica. Además, se observó una acumulación cuatro
veces mayor del fármaco en la piel de cerdo del POD nanoencapsulado en SLN en r
Marcato y sus colaboradores han estudiado la encapsulación de la zofenona3
(BZ3) de protección solar en SLN y nanopartículas poliméricas [101]. La aparición
de nuevos protectores solares está aumentando debido a los efectos nocivos de
los rayos UV sobre la piel, como el eritema y la inducción de cáncer de piel. Sin
embargo, los protectores solares moleculares como el BZ3 penetran en la piel
provocando reacciones fototóxicas e irritación de la piel [102]. Las partículas se
prepararon palmitato de cetilo como lípido y Pluronic F68 como tensioactivo
mediante alta homogeneización en caliente. Las nanopartículas poliméricas se
prepararon utilizando caprolactona (PCL) como polímero mediante el método de
nanoprecipitación. Fi muestra la imagen AFM de nanopartículas de PCL y SLN. Las
nanoparces el . sin ormuaciones, e que ger
protector solar gratuito (SPF 16). Este efecto sinérgico se debe a la ciudad de las
partículas. Además, BZ3 encapsulado en SLN no mostró efectos citotóxicos o p
en queratinocitos humanos (células HaCaT) y BABL/c 3T3 fi, mientras que las
nanopartículas de PCL con BZ3 mostraron fototoxicidad potencial en células. Sin
embargo, BZ3 libre y encapsulado en nanopartículas de PCL o en no produce
reacciones alérgicas en ratones, lo que indica que estas nanoestructuras son
portadoras interesantes para protectores solares.
Fig. 4.10 A) Imagen topográfica AFM de nanopartículas de PCL (área de escaneo de imagen en modo
de fase AFM de 1,5 x 1,5 de SLN (el área de escaneo fue de 1,25 x 1,25 µm2 )
En otro estudio, se evaluó la toxicidad del SLN preparado con ésteres cetílicos
sin BZ3 en un modelo de embrión de pez cebra. El pez cebra es un sistema
modelo versátil para analizar un amplio espectro de sustancias en nanopartículas.
En este estudio, se observó la muerte de todos los embriones cuando se probaron
en concentraciones de hasta 500 µmol L1. El BZ3 encapsulado no presenta
ningún efecto tóxico incluso a una concentración de 550 µmol L1. Además, no se
observó el desarrollo de alteraciones en el pez cebra, lo que indica una reducción
del potencial de daño en la piel inducido por BZ3 encapsulado [103]. Para obtener
más detalles sobre el modelo del pez cebra, consulte el Capítulo 12.
4.5.2 Nanopartículas poliméricas
Desde compuestos que han sido encapsulados en nanopartículas poliméricas desde

cosméticos y fármacos hasta péptidos y proteínas. Los cationes farmacéuticos y
cosméticos de péptidos y proteínas se han destacado en los últimos años como cáncer,
enfermedades infecciosas, enfermedades autoinmunes, SIDA y tratamientos antienvejeci
seguros, disolventes no acuosos, metaones, suractantes, asorptón, cizallamiento de cadenas [106].
Además, la mayoría de estas moléculas son hidrofílicas y biodegradables en el cuerpo humano [107].
En las formulaciones cosméticas las c son la estabilidad de los péptidos y su penetración en la piel.
Muchos péptidos se utilizan en tratamientos antienvejecimiento, pero en este caso el péptido
necesita penetrar la piel para llegar a la dermis. Sin embargo, debido a las propiedades hidrofílicas,
se inhibe su penetración en la piel [108]. Por lo tanto, un sistema de nanoportadores hace posible la
aplicación de péptidos y proteínas en productos farmacéuticos y mejora su estabilidad, además de
aumentar su actividad y concentración in vivo [82]. Por ejemplo, el glutatión (péptido) fue encapsulado
en nanopartículas de poli(caprolactona) mediante el método de doble emulsificación, en el cual el
tamaño fue de 315 nm (polidispersidad = 0,298), con una eficiencia de encapsulación y una liberación
del fármacomimás lenta en comparación con el fármaco libre. fármaco [37].
Muchos estudios han investigado la viabilidad de utilizar nanopolímeros para investigar la

permeabilidad de la piel. En estos estudios, se ha demostrado que el tamaño de las partículas, la
lipofilicidad y la carga desempeñan papeles cruciales en la determinación del perfil de ción de la piel
[30,109]. En cuanto a la carga de nanopartículas, las partículas de látex positivas y negativas neutras
de 50 nm, 100 nm, 200 nm y 500 nm fueron capaces de penetrar en la piel, como se detectó en la
cámara receptora de difusión de Franz. Se debe alcanzar el umbral de carga de las células para
permitir la repulsión adecuada de los labios, lo que a su vez da como resultado canales temporales
dentro de la piel, lo que conduce a la permeación. En otro estudio, las imágenes CLSM revelaron
que el tinte rojo del Nilo contenido en nanopartículas de PCL (diámetro promedio de 250 nm)
alcanzaba una mayor superficie en la piel en comparación con el rojo del Nilo en nanopartículas de
propilenglicol, con la misma concentración y en una solución saturada [111]. En un estudio posterior
se emplearon nanopartículas de poliestireno fluorescente (20 nm y 200 nm), y se observó una
distribución diferencial de partículas en las aberturas foliculares en la penetración profunda de la piel
[112]. Basándose en este estudio, los autores sugirieron que en el primer estudio los portadores
poliméricos no permearan la piel. Más bien, la alta permeación posiblemente estuvo relacionada con
una liberación uniforme [112]. Al utilizar nanopartículas de PLGA teñidas, se mejoró la administración
transdérmica de ácido flufenámico, por ejemplo mediante CLSM. Además, se ha demostrado que
tuvo un efecto de pH, que influyó en el estado de ionización del fármaco, por lo tanto en el gradiente
de concentración desde el estrato córneo hacia el lado dérmico [1 noesferas de poli(Llactidaco
glicolida) covalentemente CSLM investigó los compuestos unidos a fluores Texas Red como modelo
de fármaco [114]. No se encontró ninguna penetración en las partículas y la fluoresceína permaneció
en la superficie de la piel. Se liberó Texas Red y se acumuló en el estrato córneo inferior de
aproximadamente 20 µm durante un período de 5 horas. Un estudio comparativo entre nanoemulsione
cargadas de nimesulida, nanocápsulas poliméricas y nan mostró que las nanocápsulas y las
nanoesferas se retenían mejor en el
Machine Translated by Google TEM [116]. Los estudios de permeación confirmaron que las vesículas atraviesan capas
de tum corneum. Los autores sugirieron que la deformabilidad de esto aumenta su
permeación a través de la piel. El aceite de palmitato de retinilo, que utilicé en
formulaciones antienvejecimiento, se encapsuló en nanocápsulas de PLA con un
diámetro promedio de 215 nm y también mostró deformabilidad por TEM [el sistema
fue lo suficientemente flexible como para pasar a través de poros sintéticos más
pequeños y recuperar una configuración cercana a la inicial (esférica). ) uno y también
más profundamente en la capa cutánea del estrato córneo, es decir, se han utilizado
nanopartículas de PVA conjugado con ácidos grasos de aproximadamente 30 μm
con grados de sustitución y 80% para la encapsulación de benzofenona3. Se encontró
que el alto grado de sustitución del sistema disminuye la absobenzofenona3 percutánea
[117].
Estos hallazgos indican que la mayoría de los sistemas poliméricos se retienen en
la córnea y pueden mejorar la liberación del fármaco a través de la piel, lo que depende
de las características de absorción cutánea del fármaco, así como de las liberaciones
del fármaco. La flexibilidad es un factor crucial en la permeación de nanopartículas. Los
sistemas flexibles muestran una profunda penetración en las capas de la piel. La Figura
4.11 muestra el equilibrio entre nanoesferas poliméricas y nanoesferas poliméricas
flexibles, lo que indica que las fuerzas de adhesión capilar en estas últimas son
partículas fuertes y deformantes [30].
Fig. 4.11 Micrografías de nanopartículas obtenidas por TEM de (a) nanoesferas de

nanocápsulas de PLA flexibles de palmitato de retinilo; (c) mecanismo de definición
propuesto para este sistema de nanocápsulas (adaptado de la referencia 103)
Machine Translated by Google productos farmacéuticos, por ejemplo, el filtro UV Photoprot® con FPS 100 Los
ingredientes principales de este producto son nanocápsulas poliméricas de aceite de
burití de 240 nm c y antioxidantes de vitamina E, también filtros UV avobenzona y
octocr.
4.5.3 Nanopartículas metálicas
Las nanopartículas metálicas se han utilizado en tratamientos para diversas

enfermedades dérmicas y en cosmética. Sin duda, el tipo principal de nanopartículas
emplea ver nanopartículas [56], y a continuación nos centraremos en algunas
aplicaciones específicas.
Se ha observado un rápido aumento de organismos resistentes a los ics/
antifúngicos utilizados convencionalmente. Por lo tanto, existe una necesidad médica
inevitable de desarrollar nuevas sustancias antifúngicas con n mecanismos de acción
[118].
En el tratamiento de la onicomicosis (Tinea unguium), que afecta a más de la
población mundial, la permeabilidad de las uñas es uno de los factores importantes
para el tratamiento [119]. El tratamiento más común es mediante laca de uñas, esto
está limitado por la baja permeabilidad del fármaco. Las estructuras variables de un
medicamento incluyen polienos (por ejemplo, nistatina) que tienen propiedades tanto
fungicidas como fungicidas in vitro ; imidazoles (por ejemplo, clotrimazol, tioconazol,
ketoconazol, miconazol, sulconazol y oxiconazol), que tienen propiedades fungistáticas
y alilaminas/bencilaminas (por ejemplo, naftifina, ter y butenafina), que tienen
propiedades fungistáticas y fungicidas in vitro. La laca de uñas ciclopirox (solución
al 8%), que ha sido aprobada por la FDA, inhibe el transporte de elementos
esenciales al interior de las células fúngicas, lo que inhibe el transporte de elementos
esenciales al interior de las células fúngicas. Síntesis de ADN, ARN y proteínas. Sin
embargo, desafortunadamente, los ensayos controlados aleatorios mostraron que
solo 1 de 15 pacientes que usaron la laca tenía la uña objetivo curada clínica y
micológicamente [119]. En este contexto, en los últimos años se han realizado
esfuerzos y recientemente se ha descrito una nueva clase de antifúngicos (ag
aboroles) que penetran en la uña de forma más eficaz (ciclopirox, alcanzando niveles
impresionantes dentro y debajo de la lámina ungueal). Europa, una laca de amorolfina
(8% Se ha utilizado una solución) que inhibe la biosíntesis gosterol, un componente
de las membranas celulares de los hongos, y se logró una tasa de curación del 4550%
Para desarrollar formulaciones apropiadas para aplicaciones tópicas en las uñas
es necesario el desarrollo de nuevos tratamientos con una mejor penetrabilidad de
la sustancia en la uña. Una de las nuevas estrategias que parece tener potencial es
la aplicación de técnicas nanobiotecnológicas. El uso de nanopartículas es un nuevo
enfoque con un novedoso mecanismo de acción sobre la cosis. Así, se ha desarrollado
un nuevo producto que contiene nanopartículas de plata [78,92,122]. La respuesta
clínica de esta formulación en gel fue eva.
Machine Translated by Google fección. El diagnóstico se confirmó mediante examen microscópico con KOH mediante
raspado recogido del área infectada. Los dermatofitos se detectan fácilmente bajo el
microscopio por sus largas estructuras en forma de ramas [123].
En las observaciones iniciales SEM de la morfología de la placa subungueal, se
detectaron elementos de hifas fúngicas en las uñas de los pies de dos finas capas de
queratinas semiduras de la cutícula verdadera, el lecho ungueal córneo y el cuerno
más grueso de la suela proporcionan ambientes que permiten la presencia de
elementos fúngicos. La observación SEM del área transversal de la uña distal del pie
en un paciente ilustra hifas fúngicas que penetran la matriz entre los quera (fig. 4.12).
La figura 4.12 ejemplifica además la naturaleza omnipresente de T. ru y la dificultad
del tratamiento debido a la penetración profunda en la placa ungueal. El tamaño de
las hifas del hongo es de aproximadamente 2 a 5 μm, y las macresporas alcanzan los
10 μm. Muchos de los hongos presentes en el lado ventral del th mostraron evidencia
de penetración en los corneocitos.
El aspecto visual después de 4 meses de tratamiento en un paciente se ilustra en
Fig. 4.12 Imágenes SEM del área transversal de la uña distal de uno de los pa
Fig. 4.13 Formulación de nanopartículas de plata con tratamiento local durante 4 meses: La
l corresponde al pie derecho y la uña del pie derecho corresponde a la uña normal del pie
de los mismos pacientes utilizados como controles.
,
Machine Translated by Google Otra aplicación de las nanopartículas de plata biogénicas en la atención sanitaria
es la leishmaniasis, una enfermedad desatendida. Está claro que la nanobiotecnología
es un enfoque prometedor para curar esta enfermedad parasitaria [75,78,124,125]. A
ratones BALB/c infectados con 2 x 106 promastigotes de Leishmania am
GFP en el oído mostró que después de 10 días de tratamiento (dos veces por semana
para la herida en el control (ratones tratados con solución de PBS) era grande, la
herida de los ratones tratados con anfotericina B (control positivo) presentaba lesión
(Fig. 4.14) .
Fig. 4.14 Fotografía de los ratones tratados con diferentes productos: A) PBS, B) nanoAg,
C) nanoAg biogénico, D) anfotericina B
Además, se observó el mismo resultado obtenido para la anfotericina B. Se utilizaron

nanopartículas de plata biogénicas, pero con una concentración 300 veces menor, lo
que demuestra que esto representa una buena alternativa para la leishmaniasis. Las
nanopartículas de plata sintetizadas químicamente también disminuyeron la
concentración aplicada en 100 veces. más bajo que el de la sitemia con anfotericina
mediante unidades de fluorescencia específicas después de 42 días de la infección, se
obtuvieron los mismos resultados (Tabla 4.2).
Tabla 4.2 Eficiencia de las nanopartículas de plata en el tratamiento versus leishnaniosis

cutánea murina después de 40 días de infección
Componentes Concentración Lesiones FU

(ug kg1) (mm x 102) (fluorescente
Control (PBS) 0,0 100 13500
Anfotericina B 2000,0 30 4000
Nanopartículas de plata 6,5 30 5000
(método biológico)
Nanopartículas de plata 21.6 50 11000
(método químico)
Las nanopartículas pueden mouar todas las sustancias activas durante un tiempo de dencia
en la piel. Estos muestran ventajas no sólo en el ámbito cosmético, como por ejemplo en
tratamientos antienvejecimiento y antiacné, y en tratamientos de hidratación y cutáneos, sino
también en el tratamiento de enfermedades de la piel como el cáncer de piel y la vitiasis para
la administración transdérmica de sustancias. Sin embargo, aún existen algunos c
relacionados con la aplicación de estos sistemas a diferentes clases de activos. Es claro que
los avances más recientes se dan en el área cosmética ya que los procedimientos históricos
son más rápidos que los que se aplican a los medicamentos. La mayoría de las nanopartículas
p y SLN son biodegradables, lo que significa que tienen una vida útil prolongada cuando se
exponen al entorno natural. Sin embargo, los núcleos metálicos pueden permanecer estables
durante largos períodos. Por ejemplo, los collares de oro de Faraday se mantuvieron estables
durante casi un siglo antes de perderse en la Segunda Guerra Mundial. Actualmente, las
principales preocupaciones son el uso seguro de las nanopartículas en relación con la
contaminación del medio ambiente o incluso la exposición de los trabajadores a nanopartícula
metálicas. Por lo tanto, es necesario realizar más estudios. centrarse en los efectos tóxicos
de las nanopartículas que no son biodos y su tratamiento tras su eliminación.
Expresiones de gratitud. Se agradece el apoyo de la Red Brasileña de Nanocosmética
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Generación (NLC)
Kleber L.Guimarães1 y Maria Inês Ré1, 2
1
Laboratorio de Procesos Químicos y Tecnología de Partículas, Instituto de Investigació
Tecnológica del Estado de São Paulo, 05508901 São Paulo
2
SP, Brasil Centro de Investigación de Albi sobre Partículas Sólidas, Energía y Medio
Ambiente (RAPS Ecole des Mines Albi, Centro RAPSODEE, Campus Jarlard, 81013
Albi, Franc mariaines.re@entimac.fr
Abstracto. Los sistemas portadores coloidales como las nanopartículas lipídicas sólidas
(portadores lipídicos nanoestructurados (NLC) S) se desarrollaron con una perspectiva
de las necesidades industriales relacionadas con una tecnología simple que involucra
bajos costos y fácil escalamiento, asegurando la calificación y validación del proceso
requerido para las industrias farmacéutica y cosmética. Los métodos adecuados para la
producción a gran escala, las aplicaciones innovadoras, los avances recientes y los
desafíos tecnológicos son algunos de los aspectos que se describen en este capítulo.
Las técnicas analíticas adecuadas para caracterizar SLN y NLC también lo son debido
a su relevancia para el desarrollo de productos.
5.1 Introducción
La nanotecnología es una de las tecnologías clave del siglo XXI y abre nuevas
perspectivas para el desarrollo de soluciones basadas en la ciencia para aplicaciones
innovadoras. Una de estas prometedoras aplicaciones corresponde a la mejora de
productos cosméticos refinados cuyo rendimiento final puede verse afectado por la
característica nanoescala, representando así una excelente oportunidad tanto para la
investigación como para el negocio.
Las nanopartículas como portadores de ingredientes cosméticos se pueden sintetizar
con diferentes materiales. La primera generación de nanopartículas lipídicas denominada
(S) se desarrolló a principios de la década de 1990 como un sistema de transporte
alternativo de iones, liposomas y nanopartículas poliméricas [1], seguida de las
nanopartículas lipídicas (NLC), como se representa esquemáticamente en la Fig. 5.1.
Como resultado del trabajo intensivo de diferentes grupos de investigación, los
núcleos lipídicos se han investigado como sistemas de administración con respecto a la
producción y aplicación [27]. El creciente interés en el campo de las estructuras se
demuestra con una búsqueda de palabras clave sobre "nanopartículas lipídicas".
Fig. 5.1 Cronología que describe la evolución y el desarrollo del concepto de lípidos en
comparación directa con las tecnologías comunes explotadas principalmente a principios de la
década de 1990 (adaptada y modificada de la referencia [1]).
Base de datos WEB OF SCIENCE® hasta la fecha (JUL/2010) como se muestra en la

Fig. 5 durante la última década, han sido estudiados intensamente para usos
farmacéuticos y cosméticos de aplicación dérmica.
Fig. 5.2 Tendencia creciente en el número de publicaciones científicas disponibles en la base

de datos Science (hasta julio de 2010) y relacionadas con “nanopartículas lipídicas”.
penetración asociada con un efecto de focalización y evitación de sistemas. Estas
características positivas de las nanopartículas lipídicas llevaron a la introducción en el
mercado de una serie de productos cosméticos. Ejemplos de productos cosméticos
actualmente en el mercado que contienen nanopartículas lipídicas fueron citados
recientemente en la bibliografía ref [8]).
5.1 Nanoportadores e interacción con la piel
Debido a su tamaño único y sus propiedades dependientes de la composición, los

nanolípidos presentan la capacidad de penetrar a través de varias barreras anatómicas
proporcionando su contenido y fomentando aplicaciones en el campo de la administración
de control [917].
El tamaño pequeño es una característica necesaria pero insuficiente de los productos
bionanotecnológicos. Dichos productos también deben alcanzar y mantener el nivel deseable
en un plazo de tiempo pertinente. Idealmente, además deberían responder a cualquier
condición límite y actuar así como dispositivos "inteligentes". Por tanto, un producto
nanotecnológico perfecto debería adaptar sus características de forma rápida y adecuada a
todas las variaciones ambientales.
El principal desafío para desarrollar una nanotecnología exitosa para la administración
cutánea de activos cosméticos reside en el complejo que forma la barrera cutánea [18]. El
desafío es proporcional a la oposición potencial. La Fig. 5.3 ilustra la complejidad de la piel
que consta de varias estructuras que están organizadas para representar una excelente
barra biológica. La anatomía se refiere a la estructura de la piel, que consta de dos
principios: la porción externa y más delgada que se llama epidermis y la interna, que se
conoce como dermis. Anatómicamente, la piel se compone de capas básicas: el estrato
córneo (epidermis no viable), la dermis viable y los tejidos subcutáneos. Además de estas
estructuras, existen varios apéndices asociados: folículos pilosos, glándulas sudoríparas,
glándulas apocrinas, y se considera que el estrato córneo actúa como la barrera principal
para la entrada de sustancias entre el cuerpo y el medio ambiente debido a su estructura.
Por lo tanto, se convirtió en el verdadero desafío sobre los agentes activos delicatessen
y a través de la piel. Se ha descrito que los portadores de lípidos nanoestructurados
nanopartidos de lípidos sólidos son capaces de asegurar una alta adhesión a la córnea
mejorando la cantidad de agente activo que penetra en la piel. Además, para estas partícula
lipídicas con un tamaño de partícula que oscila entre 400 nm y 400 nm se ha descrito un
efecto oclusivo sobre membranas artificiales.
Fig. 5.3 Dibujo de piel (cutis) que ilustra las principales capas que estructuran el
órgano grande, que representa más del 10% de la masa corporal. Capa superior:
capa epidérmica mis); Capa intermedia: Capa dérmica (Dermis); Capa inferior:
dermis hipodérmica ). (adaptado y modificado de la ref. [22]).
Al reducir la pérdida de agua transepidérmica, ya se ha informado de un aumento de la

penetración de los activos sensibles a la oclusión en las capas de la piel [20, 2
5.2 Definiciones
5.2.1 Nanopartículas lipídicas
A pesar de todas las características positivas y la aplicación exitosa del signo innovador y la
consiguiente introducción en el mercado, la respuesta a la siguiente pregunta debería quedar
clara: "¿Qué son exactamente las nanopartículas lipídicas?" Las
nanopartículas lipídicas tienen una estructura similar a las nanoemulsiones. Son
portadores coloidales de micras y su tamaño suele oscilar entre 40 y 1000. La diferencia es
que el núcleo lipídico está en estado sólido (ver Fig. 5.4). La masa consiste en un solo lípido
sólido o mezclas de lípidos. El término lípido incluye eridas, glicéridos parciales, ácidos
grasos, esteroides y ceras.
Para estabilizar la partícula lipídica contra la agregación, se añaden tensioactivos o poli.
Normalmente, estos vehículos coloidales con un núcleo lipídico sólido contienen entre un 0,1
y un 30% en peso de lípidos sólidos dispersos en un medio acuoso y, si es necesario, se
estabilizan preferentemente con un 0,5 a un 5% en peso de tensioactivo.
Si se pretende utilizar nanopartículas lipídicas como vehículo, los activos se disuelven o
se dispersan finamente en la matriz lipídica. Pueden especificarse para encapsular agentes
activos hidrófobos una vez que la carga esté directamente relacionada con la solubilidad del
agente activo en la masa lípida fundida y en la matriz originada después de la cristalización
del lípido tras el enfriamiento.
Fig. 5.4 Representación esquemática de (a) nanoemulsiones (monocapa lipídica que encierra un
núcleo lipídico) y (b) nanopartículas lipídicas (monocapa lipídica que encierra un núcleo lipídico sólid
5.2.2 Nanopartículas lipídicas sólidas (SLN)
Como ya se mencionó, SLN, la primera generación de nanopartículas lipídicas,

consiste en reemplazar el lípido líquido (aceite) de una emulsión aceite/agua por un
lípido sólido o lípidos sólidos, es decir, la matriz de la partícula lipídica es sólida tanto
a temperatura ambiente [ 23].
Los SLN consisten en lípidos fisiológicos biodegradables o sustancias lipídicas
bilizadoras que generalmente se reconocen como seguras (GRAS) o tienen un estado
regulado y son un sistema de administración interesante. Sin embargo, existen
limitaciones potenciales como la capacidad de carga relativamente baja para una
serie de sustancias y la posible expulsión de estas sustancias durante el almacenamien
Esto es particularmente cierto para SLN preparado a partir de un solo producto
altamente purificado que puede cristalizar en una red cristalina más o menos perfecta.
Esta estructura cristalina casi no deja dominios amorfos para la entrada de sustancias
activas. Normalmente, las sustancias activas se incorporan entre cadenas ácidas,
alternativamente entre capas lipídicas o en grupos amorfos en imperfecciones (Fig.
5.5).
Los métodos de producción de nanopartículas lipídicas comprenden necesariamente
una etapa de calentamiento para fundir el lípido sólido y una etapa consecutiva de
control que da como resultado la recristalización de la matriz lipídica. Al considerar la
posibilidad de aparición de polimorfismo, es común verificar que al menos la partícula
cristaliza en una modificación de mayor energía (α o β'). Durante estas estructuras
metaestables pueden transformarse a baja energía, con mayor modificación [24].
Debido a su alto grado de orden, el número de imperfe
Fig. 5.5 Dominios cristalinos y amorfos presentes concomitantemente en la incorporación

de sustancia activa del labio sólido dentro de la matriz formada. Durante el almacenamiento
se forma una estructura cristalina "perfecta" continua que da como resultado la expulsión
activa (adaptado y modificado de la referencia [1]).
la red cristalina se reduce, lo que provoca la expulsión del ingrediente activo dentro de un
período de tiempo, como se representa esquemáticamente en la figura 5.5.
5.2.3 Portadores de lípidos nanoestructurados (NLC)
Una segunda generación, llamada portadores de lípidos nanoestructurados (NLC), se introdujo

para superar las posibles dificultades con SLN [25, 26]. En la tecnología de nanopartículas
lipídicas del segundo gen, las partículas se producen utilizando mezclas de lípidos líquidos
(aceites) que inducen una depresión del punto de fusión en comparación con los lípidos
sólidos, aunque siguen siendo sólidos a la temperatura corporal.
De hecho, la incorporación de lípidos líquidos en esas estructuras inhibe el proceso de lisis
al mezclar “espacialmente” diferentes moléculas y deja infecciones en la red que pueden
acomodar el ingrediente activo. El concepto de solución se utiliza para producir partículas
de lípidos que aún están sólidas a temperaturas de hasta aproximadamente 40 ° C [27]. Este
tipo de enfoque permite un aumento del si relacionado con la capacidad de carga y también
minimiza la expulsión prematura de un ingrediente. Como resultado, se espera que el perfil de
liberación se modifique debido a esta nueva organización espacial de los "bloques de
construcción" que tutean la matriz lipídica. La figura 5.6 ilustra un modelo iconográfico que
contiene 'ladrillos' similares (SLN) y diferentes (NLC) que se agrupan para formar una 'pared'
sin o con una alta concentración de defectos. Los ladrillos y representan respectivamente las
moléculas de la matriz lipídica y la red c resultante.
Fig. 5.6 Formación de una estructura cristalina casi perfecta en SLN (izquierda) mediante moléculas
en forma de i similar a una pared de ladrillos. Formación de un matri de partículas sólidas (derecha)
con muchas imperfecciones comparables a la construcción de un muro a partir de piedras muy
diferentes (adaptado y modificado de la referencia [1]).
Por lo tanto, se puede resumir que las SLN son partículas producidas a partir de sol
únicamente, en contraste con las NLC, que son partículas producidas a partir de una mezcla
de sol con un lípido líquido (aceite). Esto da como resultado diferencias significativas con
respecto a la estructura de la matriz t cle. Los NLC poseen muchas imperfecciones que
contribuyen a aumentar la capacidad de carga activa y minimizar o evitar la sustancia activa
e durante el almacenamiento.
5.3 Preparación de nanopartículas lipídicas
El requisito previo esencial para ingresar al mercado cosmético es disponer de métodos de

producción a gran escala a un costo suficientemente bajo que simultaneen todos los
requisitos reglamentarios.
En la literatura se describen muchas técnicas diferentes para la producción de
nanopartículas lipídicas. Solo para señalar la variedad de métodos disponibles y sus
respectivas variaciones, aquí se citan algunos de ellos: homog de alta presión [28, 29],
técnica de microemulsión [13, 30, 31], ultrasonicación [32, técnica de contratista de 3
branas [2, 34] , microcanales de coflujo [35] y otros que no deben considerarse de menor
relevancia.
Sin embargo, la técnica de homogeneización a alta presión tiene tantas ventajas en
comparación con los métodos más actuales, por ejemplo, fácil ampliación de escala,
evitación de disolventes y corto tiempo de producción, que será el único método que se
analizará en este documento.
Los lípidos utilizados pueden ser triglicéridos (triestearina), ácidos grasos (ácido
esteárico, ácido esteárico), esteroides (colesterol) y ceras (palmitato de cetilo). Se han
utilizado con éxito varias emulsiones y sus combinaciones para diseñar diferentes equilibrios
hidrofílicoslipofílicos (HL) para estabilizar la dispersión lipídica resultante.
,
Machine Translated by Google Tenga en cuenta la principal diferencia basada en la formulación entre el SLN (primera
generación y el NLC (segunda generación). El compuesto activo que se encapsulará
se resolverá o dispersará en un lípido sólido fundido para SLN o en una mezcla en fase
homogénea de lípido líquido (aceite) y líquido derretido. Lípido sólido para NLC.
Fig. 5.7 Rutina del proceso de producción para producir nanopartículas lipídicas mediante
homogeneización a alta presión en frío, caliente (derecha) (modificado de la referencia [8]).
En la técnica de homogeneización en caliente, el lípido fundido que contiene la libra

activa se emulsiona previamente en una solución de tensioactivo caliente (normalmente
ajustada a 510 la temperatura de fusión del lípido sólido o de la mezcla de lípidos)
usando agitación de cizallamiento de alta velocidad. La emulsión aceite/agua resultante
luego se pasa a través de un homogeneizador alto aplicando ciclos repetidos en una
condición de presión específica. La condición de temperatura se mantiene durante todo
el proceso y el sistema solo después de finalizar los ciclos de homogeneización para
promover la fijación/recristalización de la matriz lipídica.
En la técnica de homogeneización en frío, el activo que contiene
lípidos se funde, justo antes de pasar por el homogeneizador de alta
presión, formando una masa que debe triturarse y molerse para
obtener micropartículas de lípidos. suspensión que pasa a través de
un hom de alta presión
, .
5.4 Caracterización de nanopartículas lipídicas
Una caracterización adecuada y adecuada de las nanopartículas lipídicas es necesaria

para el diseño y desarrollo de productos (producción a escala de banco) para el control
de calidad relacionado con la producción industrial a gran escala. Sin embargo, la
caracterización química de nanopartículas lipídicas es un verdadero desafío debido al
tamaño loidal, la complejidad y la naturaleza dinámica del sistema de administración.
Algunos parámetros importantes a evaluar son:
• distribución del tamaño de partículas

(PSD) • estabilidad física en función del tiempo •
grado de cristalinidad y modificación de lípidos (polimorfismo) • aspectos
morfológicos
Existen varias técnicas analíticas que se han utilizado con éxito para evaluar las
propiedades respectivas. Aunque no es el capítulo de objetivos principales, se comentan
brevemente algunos de los aspectos fundamentales relacionados con estas técnicas con
el fin de abrir la mente del lector a las limitaciones asociadas a cada una de ellas.
5.4.1 Distribución del tamaño de partículas
La dispersión dinámica de la luz (DLS), también conocida como especificación de correlación

de fotones (PCS) o dispersión de luz cuasi elástica (QELS), corresponde a la técnica más
utilizada para la medición rutinaria del tamaño de partículas submicrónicas. Esto comúnmente
cubre un rango de tamaño desde unos pocos nanómetros hasta aproximadamente 10
micrones en partículas en suspensión con concentraciones que oscilan entre el 0,001 y el 40%
DLS es una técnica utilizada para determinar el coeficiente de difusión de pequeños
suspendidos en un medio fluido. El coeficiente se determina midiendo con precisión la
intensidad de dispersión de la luz de las partículas en función del tiempo. A medida que
las partículas de interés se difunden dentro de la celda de la muestra debido al movimiento
browniano, un rayo de luz láser ilumina las partículas. Las partículas dispersan la luz,
provocando fluctuaciones en la intensidad de dispersión en función del tiempo. La
dispersión se recoge en un ángulo elegido y se mide con un instrumento altamente
sensible. Dado que la velocidad de difusión de las partículas suspendidas está
determinada por sus efectos espaciales, la información sobre su tamaño está contenida
en la velocidad de fluctuación de la luz dispersada. Entonces, al correlacionar la fluctuación
es posible determinar la distribución del tamaño de las partículas de la población presente.
Los resultados gráficos experimentales se expresan comúnmente como intensidad
potencial o acumulada (%) en función del diámetro de la partícula.
Machine Translated by Google producto intermedio con las propiedades deseadas y también para evaluar la cinética
de calidad durante la vida útil esperada para el producto identificando cualquier
tendencia a la coagulación y agregación. Por ejemplo, Jebors et al. [37] determinaron
mediante el uso de la técnica de dispersión dinámica de luz que los parámetros del
disolvente orgánico, la concentración de anfífilos y la presencia de un cos afectan
significativamente el tamaño de los SLN obtenidos. Los tamaños de partículas
experimentalmente variaron entre 85 y 215 nm. Por el contrario, la viscosidad de la
velocidad de agitación no tuvo efecto sobre la distribución del tamaño de partículas.
Los autores demostraron que los SLN eran inestables con respecto a la congelación
descongelación. La estabilidad temporal se expresó como una relación del diámetro
medio de partículas de los SLN después de un período de tiempo predeterminado
en relación con el período inicial (t=0h).
5.4.2 Potencial Zeta
La electroforesis láser Doppler, también conocida como dispersión de luz

electroforética, es el método más popularmente utilizado para determinar la velocidad
de la partícula en un medio fluido bajo un campo eléctrico aplicado. El tamaño de
este método varía para determinaciones de potencial zeta desde unos pocos
nanómetros hasta micrómetros, con la ventaja de manejar muestras de bajo volumen
hasta 30. Debido a la condición extremadamente diluida requerida para el análisis de
muestras, se debe tener precaución con cualquier tipo de contaminación que pueda
afectar el potencial zeta. alterar la fuerza iónica o la condición de pH del sistema. Una
rutina para la determinación del potencial zeta debe tener en cuenta un procedimiento
de potenciación una vez que la distribución de carga superficial y el magn resultante
dependen directamente del pH.
Para determinar la velocidad del movimiento de las partículas, se utilizan una luz
láser y la luz dispersada emitida por las partículas es. Dado que la frecuencia de la
luz dispersada se desplaza desde la porción de la luz incidente a la velocidad de la
partícula en movimiento, la electroforética La movilidad del se puede medir a partir
del cambio de frecuencia (desplazamiento Doppler) de la dispersión. Cuando se
aplica un campo eléctrico, las partículas cargadas se presentan en suspensión hacia
un electrodo opuesto a su carga superficial. Dado que la velocidad es proporcional al
potencial superficial de la partícula, el potencial zeta (ζ) se puede estimar midiendo la
velocidad de las partículas.
La evaluación del potencial zeta puede ser extremadamente útil para seleccionar
aditivos y determinar la eficiencia de la estabilización resultante m (excepto cuando
se trata exclusivamente de estabilización estérica). Sandri et al. sirvió un cambio
significativo en los valores de carga superficial de los SLN como una función de
interacción con un polímero cargado positivamente (adsorción). El SL
Yo sistemas cooa. La recuperación de dispersiones coloidales favorece la acumulació
de dispersiones coloidales, pero en general, la agregación de partículas es menos
probable para las partículas cargadas (alto módulo de potencial zeta) debido a su
repulsión de elementos.
5.4.3 Cinética de estabilidad física
La dispersión múltiple de luz es una técnica que corresponde a una potencia que permite
una detección rápida y un conocimiento profundo de la desestabilización del ph que tiene
lugar durante las pruebas de envejecimiento o vida útil.
La técnica (dispersión de luz múltiple) se utiliza para determinar la luz emitida (T) a
través y retrodispersada (BS) de un producto. La lectura adquiere datos de transmisión y
retrodispersión ya sea en una celda de muestra de posición elegida o cada decenas de
μm mientras se mueve a lo largo de la altura de la celda. Los datos se almacenan en
función del tiempo creando un fenómeno de desestabilización (en términos de diámetro y
concentración de partículas) y también permitiendo la definición de parámetros cinéticos
que podrían ser útiles para comparar el rendimiento de muestras. Este método
comúnmente cubre un rango de tamaño desde unos pocos nanómetros hasta
aproximadamente 1000 micrones para partículas en suspensión con una concentración
de hasta el 95% en volumen.
Los fenómenos de desestabilización (por ejemplo, floculación, sedimentación,
flotación) necesariamente alteran los perfiles transmitidos (T) y retrodispersados (BS) en
el tiempo o a lo largo de la altura de la muestra, ya sea debido a oscilaciones variables
en la concentración del diámetro de las partículas. Como ejemplo, se considera que la
parte superior de la celda de ple tiende a volverse más turbia cuando ocurre un fenómeno
de flotación, aumentando así la cantidad de luz retrodispersada en la porción superior de
la ple. Lo contrario es válido para la parte inferior de la muestra, que con el tiempo
aumenta la luz transmitida. Por lo tanto, la coalescencia o floculación de la variación del
tamaño de las partículas se puede monitorear fácilmente a través de la cinética del
diámetro medio versus el tiempo. Los fenómenos de migración de partículas que conducen
a fenómenos de endurecimiento o formación de crema se pueden evaluar mediante
medición directa del espesor de la fase de crema/menta.
Este tipo de enfoque se puede cruzar directamente con el potencial zeta, la distribución
par y los estudios reológicos para describir con precisión la dispersión y la corrección de
formulaciones no optimizadas o condiciones pr inadecuadas. GonzálezMira et al. [39]
demostraron la aplicabilidad de técnicas de manera integrada para optimizar el desarrollo
del producto y la formulación NLC con un diámetro promedio de 288 nm y un potencial
zeta mV. La estabilidad del NLC optimizado se predijo y confirmó con la técnica de
dispersión de luz múltiple verificando que los perfiles transmitidos y medidos no
cambiaran con el tiempo.
¿Podemos tener una gran comprensión de la normatividad estructural sobre la
investigación de la materia? Básicamente, el método emplea la difracción de rayos
monocromáticos mediante una muestra de polvo. Polvo puede significar polvo real
ligado o cualquier muestra en forma policristalina. En una muestra de polvo o una
muestra de polic fino hay muchos dominios cristalinos pequeños, también llamados
cristalitos, orientados en r, por lo que siempre hay algunos cristales con planos que
orientan favorablemente la difracción en un ángulo particular determinado por la
condición de Bragg. Mediante una muestra de sca en una amplia gama de ángulos
incidentes, diferentes planos de diferentes satisfarán la condición de reflexión
originando el llamado gráfico de difracción de la intensidad de difracción en función
de la medición. La identificación se logra comparando directamente la difracción de
rayos X pa. obtenido de una muestra desconocida con datos reconocidos
internacionalmente que contienen patrones de referencia. Vale la pena señalar que
el difractograma corresponde a la 'huella digital' de una sustancia seleccionada que
presenta un cristal respectivo. La evaluación de la información relacionada con la
estructura cristalina es esencial para determinar la aparición de fenómenos
polimórficos y también para evaluar el grado de orden/desorden alcanzado. por la
matriz lipídica después de la etapa de cristalización solidificada tras el enfriamiento.
Este tipo de información puede ser excelente para determinar las condiciones de
recristalización optimizadas (por ejemplo, estado de sobreenfriamiento y
enfriamiento) seleccionando los parámetros cinéticos y termodinámicos de la estructu
La distinción entre dos formas polimórficas también se puede evaluar mediante
calorimetría de barrido diferencial (DSC). DSC explora el hecho de que diferentes
morfologías tienen diferentes puntos de fusión y entalpías de fusión. Corresponde a
una técnica termoanalítica en la que la cantidad de calor necesaria para aumentar la
temperatura de la muestra y una referencia se mide en función de la temperatura. El
principio básico que subyace a esta técnica es que, cuando el ple experimenta
cualquier transición de fase, será necesario que fluya más o menos calor a la
referencia para mantener ambos a la misma temperatura. Debe fluir menos o más
calor hacia la muestra dependiendo de si el proceso es térmico (por ejemplo,
cristalización) o endotérmico (por ejemplo, fusión). El resultado del experimento es
una curva de flujo de calor versus temperatura o versus tiempo. T se puede utilizar
para determinar las entalpías de transición directamente en el pico correspondiente
a una transición determinada o para identificar las temperaturas c respectivas (por
ejemplo, punto de fusión).
Rahman et al. [40] confirmado por DSC y difracción de rayos X en polvo, no hubo
interacción entre los componentes utilizados para el SLN. Los materiales de partida
mostraron picos endotérmicos de fusión agudos en distintas temperaturas que
indican el estado cristalino tanto para la matriz lipídica como para el activo. La mezcla
física mostró los mismos picos de ambos componentes, mientras que la ción SLN
mostró un único punto de fusión característico cerca de la matriz lipídica
correspondiente. Este tipo de comportamiento se atribuyó a la conversión del agente
cristante en forma amorfa en la formulación SLN después del procesamiento.
Machine Translated by Google 5.4.5 Aspectos Morfológicos
La microscopía electrónica de barrido de alta resolución (HRSEM) y la microscopía

electrónica de transmisión de alta r (HRTEM) proporcionan una forma de observar
directamente las nanopartículas. El microscopio electrónico de barrido (SEM) es sin
duda el más utilizado de todos los instrumentos de haz de electrones debido a
factores tales como: excelente resolución espacial, comparación relativamente
sencilla de las imágenes adquiridas y la accesibilidad de las técnicas de fracción de
espectroscopia asociadas. Proporciona una potente herramienta para el examen
morfológico. Con la reciente generación de instrumentos SEM, se obtienen imágenes
de alta calidad con aumentos tan bajos como 5x y tan altos como 1.000.000x. Ahora
se puede lograr una im lución de aproximadamente 0,5 nm en la generación más
reciente de SEM con cañón de emisión (FEGSEM), que rivaliza claramente con la
de un microscopio de transmisión (TEM).
Cuando un haz de electrones interactúa con una muestra masiva, se puede
generar una variedad de señales de fotones, fonones y otras. Hay tres tipos de
trones que pueden emitirse desde la superficie de entrada de electrones de los
electrones específicos con energías <50 eV: electrones Auger producidos por los
átomos excitados y electrones retrodispersados que tienen energías cercanas a los
electrones incidentes. Todas estas señales pueden usarse para formar imágenes o
patrones di de la muestra o pueden analizarse para proporcionar información
espectroscópica. La desexcitación de los átomos que son excitados por los
electrones primarios también puede ser rayos X continuos y característicos, así como
luz visible. Estas señales se utilizan para proporcionar información cualitativa,
semicuantitativa o cuantitativa sobre los elementos o fases presentes en las regiones
de interés. Todas estas señales son producto de fuertes interacciones electrón
espécimen, que dependen de la cantidad de electrones incidentes y de la naturaleza
del espécimen. En un instrumento SEM, una sonda de electrones, formada mediante
el uso de una lente de objetivo potente para desmagnificar la fuente de electrones,
se escanea sobre una muestra en una trama bidimensional generada a partir de la
muestra, se detecta, amplifica y utiliza para modificar el brillo de un segundo electrón.
haz que se escanea sincrónicamente con una sonda de electrones a través de una
pantalla de tubo de rayos catódicos (CRT). Por lo tanto, la imagen se asigna a la panta
Debido a sus características dependientes de la composición, aquí expresadas
con una temperatura de fusión reducida, estos sistemas de nanopartículas lipídicas
son susceptibles a modificaciones de temperatura que pueden comprometer su
integración. Se sabe que cuando se consideran técnicas de microscopía electrónica,
se exponen al calentamiento ya sea en el paso de preparación o durante la toma de
imágenes. c debido a la interacción directa con el haz de electrones acelerado. Al
operar el microscopio en el modo ambiental (SEM de bajo voltaje), es posible
recolectar fotomicrografías de la muestra referida, que no es compatible incluso sin
ningún procedimiento de preparación de la muestra, como sputtercoati, puede crear
artefactos o incluso comprometer la integridad de la coloidal
Machine Translated by Google Calentamiento decurrente del efecto Joule provocado por la interacción con el haz.
Una vez que la muestra se congela antes y durante el experimento, también se deben
recolectar imágenes sin eliminación de solventes que puedan causar modificaciones
que influyan en la morfología de las partículas.
La observación directa y caracterización de las nanopartículas proporciona
información de la distribución del tamaño de las partículas una vez que se evidencia
claramente la forma asociada. Por ejemplo, Saupe et al. [41] observaron casi
esférículas para formulaciones de SLN y NLC mediante el uso de la técnica de
microscopía electrónica de emisión de campo criogénico. Cualquier presencia de activo
no atrapado debido a cualquier incompatibilidad con la matriz lipídica o expulsión en
los pasos de recristalización al enfriar (proceso de producción), también se evidenció
por la presencia de cristales externos debido al aspecto móvil particular relacionado.
a nanopartículas lipídicas.
5.5 Capacidad de Carga y Mecanismos de Incorporación de

Agentes Activos
Por medio de los modelos esquemáticos mostrados en las Figs. 5.5 y 5.6 entiendo que
tanto la eficiencia de atrapamiento como la capacidad de carga están directamente
relacionadas con la estructura cristalográfica de la matriz lipídica. Ambos términos son
de primordial importancia al evaluar el desempeño de las solicitudes de arrendamiento.
Por su relevancia, a continuación se presenta una breve definición de bot.
La eficiencia de atrapamiento se define como el porcentaje de agente activo

incluido en las nanopartículas lipídicas en relación con el agente activo total agregado.
Especifica el porcentaje de agente activo atrapado dentro de las partículas en contraste
con el agente que permanece en el medio de dispersión.
La capacidad de carga se refiere al porcentaje de nanopartículas lipídicas
incorporadas al agente activo con respecto al peso total de la fase lipídica (es decir,
agente litivo). Se puede considerar una regla que cuanto mayor sea el grado de cris,
menor será la capacidad de carga [36].
Un inconveniente importante de SLN es la capacidad de carga frecuentemente baja,
que se reduce a aproximadamente el 10% de la cantidad de lípidos (lo que lleva a
aproximadamente el 1% de la aleta) para garantizar la estabilidad del sistema [42].
Esto se debe a la matriz lipídica sólida específica y es válido especialmente con
agentes activos que sólo son lipofílicos. Por lo tanto, se deben considerar ambos
parámetros físicoquímicos de un lípido activo.
La distribución del compuesto activo dentro de la partícula lipídica puede influir
considerablemente en el rendimiento final del producto [9]. Ya se han propuesto
diferentes activos incorporados en las nanopartículas lipídicas en la Fig. 5.8 y pueden
afectar directamente algunos aspectos de la aplicación relacionados con la permeación
y el perfil de liberación controlada (sostenida).
Fig. 5.8 Modelos de activos incorporados en nanopartículas lipídicas, núcleo lipídico

homogéneo sin activos con cubierta enriquecida con activos (centro) y cubierta lipídica libre
de cortivos enriquecida con activos (derecha) (adaptado y modificado de la ref. [8]) .
En el caso de una matriz homogénea (Fig. 5.8 izquierda), el agente activo se dispersa en
gran medida de manera uniforme en la matriz de partículas. La liberación del agente activo
requiere difusión desde la matriz lipídica sólida y, además, mediante dación de nanopartículas
lipídicas [9].
Para las estructuras núcleocubierta como se muestra en la Fig. 5.8 (el perfil medio y
derecho del ingrediente activo encapsulado depende directamente de los efectos entre la
fase lipídica fundida y la superficie acuosa durante la producción de partículas. El lector puede
suponer incorrectamente que, una vez conferido La tecnología de encapsulación se aplica
principalmente para encapsular activos hidráulicos, el efecto de partición es insignificante,
pero eso no es cierto. La cantidad aumentará con la solubilidad del ingrediente activo en la
fase t, lo que significa que la temperatura y la concentración del surfactante tienen un efecto
positivo para El fenómeno [36, 43]. Durante el proceso de enfriamiento como se describe
para la homogeneización en caliente a alta presión (Fig. 5.7) tiene lugar el efecto, lo que
significa una nueva partición en la fase lipídica. Cuando se alcanza la temperatura de
cristalización, se alcanza un sólido cristalino. núcleo lipídico que origina el acceso del
ingrediente activo y da como resultado una concentración preferida en la cubierta exterior
aún líquida y/o en la superficie de las nanopartículas lipídicas.
Para la estructura núcleocapa con capa enriquecida activa (Fig. 5.8), el fenómeno medio
puede explicarse por un mecanismo de precipitación de lípidos que ocurre en la producción
de partículas. Después de la homogeneización, cada gota se compone de una mezcla de
agente activo y lípido y se enfría progresivamente. Como temperatura funcional Dependiendo
de la solubilidad en lípidos, el lípido puede precipitar que el agente activo para formar un
núcleo libre de agente activo o al menos un contenido de agente activo reducido en el núcleo.
Al alcanzar la temperatura eutéctica, el lípido y el agente activo precipitan simultáneamente
en la capa exterior del pag
.
la preemulsión o/w reduce la solubilidad del agente activo en las fases acuosas, como
consecuencia, el agente activo intenta volver a dividirse en las partículas lipídicas enriquecida
en la cubierta de la partícula en caso de que el núcleo de la partícula ya haya comenzado a
hacerlo (Fig. 5.9). Se sabe que estas partículas provocan una liberación explosiva [43].
Por el contrario, el núcleo enriquecido con agente activo (Fig. 5.8 derecha) se forma en
el que el enfriamiento de la emulsión O/W caliente conduce a la precipitación de los activos
primero. Esto tiene lugar preferentemente en el caso de soluciones lipídicas con agente
activo en su solubilidad de saturación en el lípido a la temperatura de producción. Durante
la sobresaturación se consigue la posterior precipitación del agente activo.
Fig. 5.9 Efectos de partición durante la producción de nanopartículas lipídicas mediante la

técnica de henización (adaptada y modificada de las referencias [36, 43]).
5.6 Modulación de la liberación del agente activo
Como ya se ha indicado en este texto, un producto nanotecnológico perfecto ajusta sus

características rápida y adecuadamente en función de las condiciones externas específicas.
Los NLC representan una solución más eficiente para modificar el agente activo debido a su
estructura lipídica altamente desordenada en comparación con los SLN.
Aplicando un impulso de activación adecuado para convertir la matriz en una estructura

degradada, se puede iniciar una liberación rápida deseada del agente activo. Las estructuras
NL tain se pueden activar de esta manera; por ejemplo, después de la aplicación dérmica,
las partículas sufrirán un aumento de temperatura y también un contenido de agua bajo
podría dar como resultado un aumento de la liberación del agente activo.
Machine Translated by Google 5.7.1 Formulaciones y Productos
Tanto NLC como SLN tienen muchas características que son ventajosas para las
aplicaciones dérmicas, lo que representa una tecnología interesante para explotar
en el desarrollo de productos cosméticos. En general, la formulación de los tópicos
(por ejemplo, cremas y lociones) es idéntica tanto para SLN como para NLC. Nuevos
productos obtenidos mezclando nanopartículas lipídicas con productos existentes,
añadiendo potenciadores a la fase acuosa de SLN/NLC para obtener un gel o la
dirección de un producto final que contiene solo nanopartículas en un proceso de un
solo paso. SLN y NLC poseen algunas ventajas en comparación. con li (también
portadores lipídicos pero sin estructura sólida) y emulsiones, por ejemplo, la p contra
la degradación química del fármaco y la capacidad moduladora de la liberación del
compuesto t.
5.7.2 Encapsulación como herramienta protectora
Una vez que la tecnología de nanopartículas lipídicas representa un método para

agentes encapsulantes, puede presentar varios beneficios que contribuyan a
mejorar la estabilidad de compuestos sensibles a la luz, la oxidación y la hidrólisis.
Se demostró que muchos activos cosméticos mejoran la estabilidad química
después de la incorporación al lípido nan, por ejemplo, coenzima Q10 [44, 45],
palmitato [46], tocoferol (vitamina E) [44] y retinol (vitamina A) [474. Los ingredientes
activos en la matriz SLN protegen la degradación química. Se informó una mejora
de la estabilización para el coenz y también para el retinol muy sensible. Los
productos cosméticos que contienen retinol h, producidos en condiciones de
seguridad especiales y costosas, se refieren a la exposición y al gasificación
protectora con gas inerte. La estabilización del r incorporado en SLN ofrece formas
de producción más rentables y permite una conservación más eficiente del agente
activo ampliando el almacenamiento del producto.
También puede presentar varias ventajas relacionadas con la aplicación de

liberación controlada. La liberación en ráfaga y la liberación sostenida ya se han
informado para las dispersiones de NLC. Ambos perfiles son de interés al considerar
la aplicación dérmica de agentes cosméticos activos porque el primero podría
mejorar la pe de los compuestos activos basándose en un mecanismo de gradiente
de concentración y podría evitar que altas concentraciones de compuestos irritantes
entren en la piel durante un corto período de tiempo. tiempo.
Se puede aprovechar un mecanismo de liberación controlada para garantizar
una continuidad durante un período de tiempo prolongado evitando picos de
concentración elevados. Wiss [50] informó una liberación prolongada de perfumes
incorporados en cosméticos utilizando la tecnología SLN en lugar de emulsiones
convencionales. Liberación completa del perfume de una emulsión y SLN, después
de 6 h, el 100 % del perfume se liberó de la emulsión pero solo el 75 % se liberó del S
Las nanopartículas también presentan propiedades ocupativas en la piel, lo que puede
dar como resultado un mayor efecto de hidratación (Fig. 5.10).
Fig. 5.10 Formación de película asociada al efecto de oclusión (adaptado y modificado

[22]).
Fue informado por Wissing et al. [21] que se alcance la mayor eficiencia de oclusión
mediante el uso de lípidos que se funden a baja temperatura, partículas pequeñas
altamente cristalinas. Se ha descubierto que las nanopartículas son 15 veces más
micropartículas oclusivas [51]. Las partículas de menos de 400 nm que contienen al
menos 35 de alta cristalinidad han sido las más efectivas. En consecuencia, Souto et al.
[52] encontraron un factor oclusivo más alto para SLN en comparación con NLC del
mismo lipi y justificaron los resultados obtenidos en función del grado de orden resultante
del proceso de cristalización. La comparación de NLC con diferentes contenidos de
aceite llevó a la conclusión de que un aumento en el contenido de aceite conduce a una di
Debido a la reducción de la pérdida de agua causada por la oclusión, la hidratación de
la piel se mejora después de la aplicación dérmica de formulaciones que contienen
nanopartículas lipídicas. y Müller [53] realizaron un estudio in vivo para la investigación
directa y los efectos de la hidratación de la piel después de la aplicación repetitiva de una
crema innova que contiene SLN y una convencional. El estudio se evaluó durante un
período de 28 días. La crema aceite/agua que contiene SLN aumentó significativamente
la hidratación en comparación con la crema convencional.
A pesar de que el efecto de hidratación contribuye al buen estado de la piel, también
influye directamente en la absorción percutánea. Para las aplicaciones es importante
que el activo cosmético no se administre sistémicamente, pero es fundamental una cierta
penetración en la piel para lograr el efecto deseado. Cualquier aumento del efecto de
hidratación da como resultado una facilitación de las vías naturales a través de la barrera
de permeabilidad de la piel [18].
.
Se debe considerar que la reducción del tamaño de partícula conduce a un aumento de
partículas y por lo tanto la película formada se vuelve más densa y se produce una mayor
oclusión. El mismo tipo de mecanismo se verifica aumentando la concentración de lípidos.
5.7.4 El efecto de bloqueo de los rayos UV
Complementariamente, fue reportado por Wissing et al. [21] que SLN puede actuar como un
bloqueador físico de rayos UV y también puede mejorar la combinación de protección UV
con protectores solares orgánicos como el 2hidroxi4metoxi benzo, que permite una
reducción de la concentración del absorbente de rayos UV. Las formulaciones que
contienen nanopartículas de lípidos C y las emulsiones convencionales pueden reducir la
cantidad de protector solar orgánico en un 50% en el SLN mientras se mantiene el nivel
protector de la emulsión convencional [además, se informó un aumento significativo en el
SPF hasta aproximadamente 50 después de la encapsulación de los protectores solares
orgánicos. protectores solares como el dióxido de titanio en NLC [5
5.8 Conclusiones y perspectivas futuras
SLN y NLC son sistemas portadores muy bien tolerados, no exclusivamente, pero sí
extremadamente eficientes para evaluar la liberación controlada de productos dérmicos
cosméticos y céuticos. Aprovechando los beneficios de la nanotecnología, estos sistemas
superan el hecho de que la piel refracta la mayoría de las moléculas, incluidas las hidrofílicas
a pesar de la existencia de vías transbarreras. El producto cosmético basado en
nanopartículas se introdujo en el mercado recién en 2005, lo que indica que la tecnología
mencionada es sólo embrionaria en cuanto a sus perspectivas de futuro. La idoneidad de
esta innovadora tecnología está demostrada porque, justo después de cinco años, ya hay
varios productos en el mercado y también debido a varios derechos de patente solicitados
y solicitados por diferentes empresas durante este corto período de tiempo. Un aspecto
principal que llama la atención sobre esta tecnología es el cumplimiento de requisitos previos
clave para una producción industrial calificada a gran escala con bajos costos y cumplimiento
de los requisitos reglamentarios.
Ya se ha desarrollado una tercera generación de la tecnología referida, superando

algunas limitaciones inherentes a la primera y segunda generación, denominadas conjugado
lipídicosfármacos (LDC), que se producen preparando primero una masa de conjugado
fármacolípido ya sea mediante formación de sal (por ejemplo, con un ácido graso). )
enlace valente (por ejemplo, a éster o éteres). Luego, el LDC obtenido se procesa con una
solución tensioactiva acuosa hasta obtener una formulación de nanopartículas utilizando
una alta premogenización. Estas matrices pueden tener una aplicación potencial en la
especificación de sitios de sustancias activas hidrófilas. Aún no se ha informado que ninguna
aplicación relacionada con la tecnología estadounidense de tercera generación produzca pro
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Machine Translated by Google anoparces: ernaves un conomc
Análisis
Luciane F. Trierweiler y Jorge O. Trierweiler
Grupo de Intensificación, Modelado, Simulación, Control y Optimización de Proc

(GIMSCOP), Departamento de Ingeniería Química,
Universidad Federal de Rio Grande do Sul. Brasil
jorge@enq.ufrgs.br
Abstracto. Diversos estudios en los últimos 20 años describen el desarrollo de varias

técnicas para producir una gran variedad de nanopartículas aplicadas como sistemas
de librea, entre ellas, la nanoprecipitación. Sin embargo, en la literatura no se ha
encontrado ningún estudio sobre la rentabilidad de tales sistemas. Para ello se
analiza la rentabilidad de un nanoproducto polimérico mediante método de
nanoprecipitación: la bezofenona3, un agente protector solar. Basándose en los
procedimientos de laboratorio, se propusieron 3 alternativas para el proceso industrial
incluyendo un mezclador estático y un paso de prefiltración con membrana cerámica.
El análisis de rentabilidad ficado se realizó con base en una metodología denominada
Bare Cost. Sus resultados mostraron que los precios de venta más bajos se logran
cuando se producen mediante el proceso más simplificado y dividiendo la producción
en más lotes por día. El procedimiento presentado en este capítulo generalmente se
aplica ampliamente a otros tipos de nanopartículas y procesos.
6.1 Introducción
Las nanopartículas poliméricas son de especial interés desde el punto de vista

farmacéutico. En primer lugar, porque son más estables en el tracto gastrointestinal
que los portadores coloidales y pueden proteger los fármacos encapsulados del
gastrointestinal. En segundo lugar, el uso de diversos materiales poliméricos permite
mejorar las características fisicoquímicas (por ejemplo, hidrofobicidad, potencial
zeta), propiedades de arrendamiento y comportamiento biológico (por ejemplo,
focalización, bioadhesión, absorción celular) de las nanopartículas. Finalmente, su
tamaño submicrónico y su gran superficie favorecen su absorción en comparación
con portadores más grandes [1]. Estudios de años indicaron que las nanopartículas
aplicadas tópicamente se dirigen principalmente a las capas superiores del estrato
córneo [24]. Sin embargo, la capacidad de penetración de las nanopartículas a
través de la piel humana debe estar completamente determinada por las propiedades
materiales de la nanopartícula, el tamaño de las partículas, su forma y otros factores fi
,
Machine Translated by Google Polímero biodegradable tras el desplazamiento de una solución semipolar soluble con agua
de una solución lipófila. Como resultado, este método produce nanocápsulas vesiculares,
que consisten en una cavidad aceitosa, donde se encuentra el fármaco, rodeada por una
pared delgada formada por la deposición interfacial del polimero. Las fases orgánica y
acuosa están en contacto, el solvente se difunde desde la fase hacia el agua. y lleva consigo
algunas cadenas poliméricas, que están s lución. Por lo tanto, a medida que el disolvente se
difunde más en el agua, las cadenas asociadas se agregan formando NC [8].
Hicimos una búsqueda en www.scirus.com buscando los siguientes títulos de artículos:

“rentabilidad y nanoprecipitación” y “precipitación económica”. Como no se encontró ningún
artículo, decidimos incluir en nuestra viabilidad económica la producción de nanocápsulas
de benzofenona3 por precipitación. Para ello, primero proponemos tres alternativas a la
producción de nanopartículas secas. Posteriormente, se aplicó la metodología presentada
para estimar los costos directos e indirectos de cada alternativa, produciendo 20 kg/día.
Con base en el análisis de rentabilidad en términos de Valor Presente Neto y Periodo de
Recuperación Descontado (DPBP), establecimos el precio mínimo de cada nivel de
producción que resulta en un VAN positivo en un DPBP.
6.2 Propuesta de alternativas
A escala de laboratorio se están preparando nanocápsulas con núcleo lipídico de

benzofenona3. La solución orgánica consta de triglicéridos cáprico/caprílico (12),
1
benzofenona3 (1,11 g L1), monoestearato de sorbitán (Span® 60) (2,84 g poli(ε
caprolactona) (PCL) (3,70 g L1). disuelta en acetona.Se vierte una fase acuosa que contiene
polisorbato 80 (Tween® 80) (1.44 g L1) y agua desionizada con agitación moderada y
temperatura controlada. Siempre que no se mencione otro valor, la proporción entre la fase
acuosa fue de 2 : 1. Las partículas preparadas con este procedimiento suelen tener un
tamaño inferior a 300 nm y una distribución de tamaño estrecha [12].
Basándose en el proceso a escala de laboratorio, se propusieron tres alternativas a las

nanocápsulas secas con productos industriales. En todos ellos suponemos que fueron
secados en atomizador como sugieren Guterres et al[13]. Los nanos secos son interesantes
como intermediarios en el desarrollo de cápsulas y tabletas farmacéuticas de amplia
aplicación industrial. Debido a que este tipo de p suele estar presente en pequeñas cantidades
en formulaciones farmacéuticas, como c y cosmecéuticos, todas las alternativas funcionan
en modo discontinuo.
En la primera alternativa, como se ve en la Figura 6.1, después de que la suspensión de
nanoprecipitado se alimenta a una columna de destilación discontinua donde la acetona se
elimina parcialmente y se reutiliza en el proceso. Esta columna debe funcionar en condiciones
reducidas ya que existe una limitación de temperatura de alrededor de 40 °C para el proceso.
Fig. 6.1 Producción de nanocápsulas – Propuesta 1 (de ahora en adelante denominada P1).
En la segunda alternativa, la nanoprecipitación ocurre en una mezcla estática

como se muestra en la Figura 6.2. Esta alternativa tiene la ventaja de que la
nanoprecipitación se realiza de forma continua presentando, sin embargo, la
limitación de que las fases se producirían aún en lote. Tenga en cuenta que en
esta alternativa se agrega un nuevo equipo con dos bombas y no se excluye
ninguna otra; es decir, el tanque donde antes se producía la precipitación todavía
existe, porque también sirve para la pr de la fase acuosa, aunque se puede reducir
su tamaño y el agitador reducir su potencia total.
erae n presión amosperca. Si se utiliza pre disolvente, se descarta el uso de
membranas poliméricas para esta aplicación, por lo que se propone el uso de
membranas cerámicas. Sin embargo, el coste del sistema (membranas, módulos,
bombas y válvulas) sigue siendo elevado, alrededor de 3.000,00[14]. Además,
cuanto más rápido se quiera concentrar la suspensión, más cara será debido a
la necesidad de una mayor área de membrana.
En la sección 6.5 la viabilidad económica de cada alternativa será en términos

de Valor Actual Neto (VAN) y Período de Recuperación Descontado (DPB).
6.3 Definiciones
6.3.1 Costo de Inversión
Para estimar el coste de un proyecto es necesario conocer el precio de compra

de los bienes. Las estimaciones más precisas se basan en el suministro, pero
cuando no está disponible, una alternativa es utilizar datos de costos de equipos
buscados anteriormente. Todavía es posible utilizar diagramas que relacionen el
precio y la capacidad (por ejemplo, volumen o área) para los equipos más
comunes. Señaló que cualquier costo determinado debe ajustarse por diferencias
de capacidad según el año en que se generaron los datos:
también
Para el precio de compra s te costo nex te emca n
se utilizó el Índice de Costos de Plantas (CEPCI), publicado mensualmente por la
Revista Chemical En) [15]. El subíndice 1 hace referencia al periodo en el que se
conoce y 2 hace referencia al periodo en el que se está estimando el costo. Se ha
utilizado el índice de enero de 2009: 539,6.
Cuadro 6.1 Parámetros utilizados para estimar el costo instalado de los equipos (será
CEPCI de 397)
Equipo k1 k2 k3 C1 C2 C3 B1 B2 Amín
Hervidor (tipo:
4,4646 0,5277 0,3955 0,03881 0,11272 0,08183 1,63 1,66 10,0 1
hervidor)
Condensador
(tipo: cabeza 4,8306 0,8509 0,3187 0,03881 0,11272 0,08183 1,63 1,66 10,0 1
flotante)
Vasos verticales 3,4974 0,4485 0,1074 2,25 1,82 0,3 5
Vesels horizontales
3,5565 0,3776 0,0905 1,49 1,52 0,1
Embalaje de torre
(material: 304 3,2999 0,9744 0,0055 0,03
SS)
Fuente: [11].
En este trabajo se aplicó el método de costo del módulo desnudo porque se acepta
como la mejor técnica para la estimación preliminar de costos [11]. El CP cumplido ),
0
vislumbra todos los costos al momento de la mientras que la misma condición
compra (y presión de operación). Las desviaciones de las condiciones estándar son
factores determinantes que dependen del tipo específico de equipo, sistema (FP,
ecuaciones 6.4 y 6.5) y materiales de construcción (FM, Tabla 6.2). El costo adicional se
multiplica por factores (B1 y B2) que sintetizan costos con colocación, instalaciones
eléctricas, pinturas, etc.:
0
= B1 B2FP []
CBM CP + FM
De mayo a septiembre de 2001, Turton et al.[11] Realicé una encuesta de precios con
proveedores. Los datos obtenidos se ajustaron a la ecuación 6.3, dando como resultado
los parámetros de la Tabla 6.1, considerando la presión atmosférica y el ste de carbono.
10 ()A + 3k
()log
(10)2A
0
logCp =1k +2 k log
pero aera acors.
Equipo Material FM
Intercambiador de calor, hervidor Cu (cáscara) / Cu (tubo) 1.7
Intercambiador de calor, cabezal flotante CS (carcasa) / Cu (tubo) 1.6
Vasos, horizontales o verticales CS 1

SS 3.6
CS – Acero al carbono; SS – Acero inoxidable; Cu – Cooper.
Si el equipo se opera a diferentes presiones y/o está construido con otro material, se
deben realizar correcciones aplicando una presión fa y/o un factor de material (FM). A los
buques:
(PD+ 1)
+ 0.0315
( −
2 850 0,6 (
PAG + 1)
FP ,vasos =
) 0,0063
donde P es la presión relativa y D es el diámetro. Si FP,vasos < 1 el = 1; si la presión es

inferior a 0,5 barg, FP,vasos = 1,25.
Para otros equipos el FP se calcula como:
log10FP = C 1+ C log
2 P10 + C log
3
(P 10 )2
6.3.2 Costo de producción
Implica costos directos (materia prima, tratamiento de residuos, servicios públicos,

mantenimiento operativo, reparaciones, suministros, costos de laboratorio, patentes y
regalías), cotización de costos fijos, impuestos locales, seguros y regalías) y costos
generales (costos administrativos, distribución, venta, investigación y desarrollo).
Según [11] el costo total de producción antes de la depreciación se puede calcular
con base en cinco costos principales: costo de inversión (FCI), costo laboral (COL
servicios públicos (CUT), costo de tratamiento de residuos (CWT) y costo de materia prima
CÓMO de = ) 0,280 2,73 1. (

CRM FCI + COL + 23 CORTE + CWT +
6.3.3 Conceptos básicos
Valor presente neto (VAN)
Es la suma algebraica de todos los ingresos y resultados actualizados en base a una

tasa que coincide con el costo de oportunidad de un capital invertido. Haga que i sea
la tasa, n el período de amortización y FCLj el valor del flujo de efectivo en el momento j
En nuestro análisis utilizamos i igual al 10% yn igual a 10 años.
Período de recuperación con descuento (DPBP)
Es el tiempo necesario, tras la puesta en marcha, para recuperar la inversión fija

necesaria para el proyecto, con todo el flujo de caja descontado al año cero.
Depreciación (días)
Cada país tiene sus propias leyes que definen cómo aplicar la depreciación. En B de
acuerdo con la legislación vigente, los bienes clasificados como reactores nucleares,
maquinaria de calderas y aparatos mecánicos deberán depreciarse aplicando una
línea del 10% anual durante un período de 10 años.
Flujo de fondos
Se calcula como se indica en la Tabla 6.3.
Tabla 6.3 Cálculo del flujo de caja (cálculo anual, k)
Descripción Fórmula Ecuación

COMk + dk
Gastos costo de producción (16.8)
+ depreciación
Impuestos (ingresos – resultados) (RkCOMkdk)*t (16.9)
*impuestos
ingresos – resultados (RkCOMkdk)*(1t)

Beneficio después del impuesto (16.10)
sobre la renta (beneficio neto) impuestos
Flujo de fondos beneficio neto + depreciación (RkCOMkdk)*(1t)+dk (16.11)
6.4 Metodología
Como se explicó anteriormente, se aplicarán métodos de cálculo de costos simples y

datos de costos, estimaciones preliminares de costos de capital y operación para decidir
el precio de venta mínimo [US$/kg] que resulte rentable para cada flujo propuesto.
Considerando producciones de 10 kg/día y 20 kg. /día (1 lote o 2 b de 10 kg cada
uno) y con base en el método de Costo de Módulo Desnudo, presentado en 5.3, el
costo de inversión estimado de cada diagrama de flujo (P1, P2 y P3) es el de la Tabla
6.4. Los costos adicionales se presentan en la Tabla 6.5.
[A NOSOTROS] [A NOSOTROS] [A NOSOTROS] [A NOSOTROS] [A NOSOTROS]

Condensador 32.243,00 32.243,00 34.579,00 62.177,00 62.177,00
hervidor 100.620,00 100.620,00 103.131,00 135.607,00 135.607,00 1
Tanque de
32.600,00 32.600,00 32.600,00 47.200,00 47.200,00
nanoprecipitación
Tanque de
19.400,00 19.400,00 19.400,00 26.800,00 26.800,00
preparación de fase orgánica
Tanque
15.300,00 15.300,00 15.300,00 21.300,00 21.300,00
acumulador de destilación
Reserva de agua 35.800,00 35.800,00 35.800,00 54.900,00 54.900,00
depósito de acetona 24.100,00 24.100,00 24.100,00 35.800,00 35.800,00
Tanque de acumulación
40.900,00 40.900,00 40.900,00 63.300,00 63.300,00
de producto
Columna de destilación
9.501,00 6.971,00 10.581,00 12.079,00 12.079,00
(torre + empaquetadura)
Secador por aspersión 200.000,00 200.000,00 200.000,00 280.000,00 280.000,00 2
Membrana de
186.387,00 3
microfiltración
Mezclador estático 100.000,00 180.000,00
Total 510.564,00 607.934,00 702.777,00 739.163,00 919.163,00 1,
Tabla 6.5 Costos adicionales.
Tierra 500.000,00 dólares estadounidenses
Tasa de Impuestos 0,42
Tasa de descuento 0,10
Costos de producción 0.18 FCIL + 2.76 COL + 1.21 (CUT + CRM)
Capital de trabajo 0,1 CRM + 0,1 FCIL + 0,1 COL 2,5 OHD/8;
Operadores US$ 3.000,00/operador 1 OHD/8; US$ 5.000,00/
Supervisores supervisor
FCIL, inversión de capital fijo; COL, costo de mano de obra operativa; CUT, costo de utiliti
costo de materia prima; OHD, horas de funcionamiento por día.
,
Machine Translated by Google 20 kilogramos.
Para cada nivel de producción se realizó un análisis de sensibilidad en términos del

costo de inversión (FCIL) y el precio de compra de la materia prima más cara del
polímero (CPCL), donde el peor caso se calcula en el Caso 4, teniendo en cuenta la
mayor inversión así como el precio más alto de PCL, como se muestra en Ta
Tabla 6.6 Análisis de sensibilidad.
Casos D(FCIL) [%] D(CPCL) [%]

Caso base 0 0
C1 5 5
C2 5 +10
C3 +20 5
C4 (peor caso) +20 +10

C5 0 5
C6 0 +10
C7 5 0
C8 +20 0
6.5.4 Producción de 10 kg/día

El Cuadro 6.7 muestra el costo de inversión (FCIL), capital de trabajo (WC), costo de
fabricación (COM), costo laboral operativo (COL) y costo de materia prima para cada
uno de los casos analizados.
El análisis de sensibilidad se realiza utilizando los valores escritos en la Tabla 6.8.
Al analizar la Figura 6.4, sólo los precios de venta superiores a $1250,00/kg
garantizan el valor presente neto al final de diez años, tanto para el caso base como
para el caso w. Además, el proceso (P1) donde la membrana o el mezclador estático
no son los más rentables, lo que muestra también menor tiempo de retorno de la
inversión: 3 años en el caso base y 4 años en el peor, como se observa en la Figura 6.5.
Tabla 6.7 Costos para producción de 10 kg/día.
Costo anual [US$]
10 kg/día – P1 10 kg/día – P2 10 kg/día – P

FCIL 510.541,00 702.777,00 608.007,00
WC 226.717,00 245.941,00 236.464,00
CON 2.692.525,00 2.725.650,00 2.710.069,00
COLUMNA 300.000,00 300.000,00 300.000,00
CRM 1.456.637,00 1.456.637,00 1.456.637,00
FCIL CPCL FCIL CPCL FCIL
Caso base 510.541,00 500.00 702.777,00 500.00 608.007,00
Caso 1 485.013,00 475.00 667.638,00 475.00 577.606,00
Caso 2 485.013,00 550.00 667.638,00 550.00 577.606,00
Caso 3 612.649,00 475.00 843.332,00 475.00 729.608,00
Caso 4 612.649,00 550.00 843.332,00 550.00 729.608,00
Caso 5 510.541,00 475.00 702.777,00 475.00 608.007,00
Caso 6 510.541,00 550.00 702.777,00 550.00 608.007,00
Caso 7 485.013,00 500.00 667.638,00 500.00 577.606,00
Caso 8 612.649,00 500.00 843.332,00 500.00 729.608,00
Fig. 6.4 Resultados del análisis de sensibilidad del VPN para la producción de 10 kg/día.
Fig. 6.5 Resultados del análisis de sensibilidad de DPBP para la producción de 10 kg/día.
Costo de costo, costo de operación para un te costo o materia prima
cada uno de los diagramas de flujo propuestos (P1, P2 y P3) considerando lotes.
El análisis de sensibilidad se realizó como se explicó anteriormente con base en los datos
presentados en la Tabla 6.10.
Cuadro 6.9 Costos de producción de 20 kg/día
Costo anual [USD]
20 kg/día: 20 kg/día – P2 20 kg/día –

FCIL 1.739.163,00 puls 1.118.839,00 919.162,0
WC 410.243,00 448.211,00 428.243,0
CON 4.940.207,00 5.001.075,00 4.972.607,0
COLUMNA 450.000,00 450.000,00 450.000,0
CRM 2.913.274,00 2.913.274,00 2.913.274,0
2 x 10 kg/día – P1 2 x 10 kg/viaje – P2 2 x 10 kg/día

FCIL 510.541,00 702.777,00 608.007,0
WC 372.381,00 391.605,00 382.128,0
CON 4.465.154,00 4.496.801,00 4.482.698,0
COLUMNA 300.000,00 300.000,00 300.000,0
CRM 2.913.274,00 2.913.274,00 2.913.274,0
Analizando las Figuras 6.6 y 6.7 se pudo concluir que:
• Precio de venta de US$ 950,00/kg: para el caso base se logra un ligero positivo
sólo cuando se realizan dos lotes de 10 kg en las 3 propuestas. En estos
casos, el DPBP se sitúa entre 3 y 5 años. La producción de un solo lote no es
rentable, lo que da como resultado un VPN negativo. En el peor de los casos,
ningún proyecto genera un VPN positivo; • Precio
de venta de US$ 1.000,00/kg: para el caso base sólo el lote de producto que
utiliza membranas (P2) presenta VPN negativo y DPBP años altos; sin
embargo, en el peor de los casos, sólo la producción en 2 lotes logra un VPN
positivo. Para todos los proyectos que produzcan en 2 lotes, igual o menos
de 3 años en el caso base y entre 4 y 6 años en el peor de los casos;
• Precios de venta de US$ 1.150,00 y US$ 1.200,00/kg: en ambos casos

positivo y los DPBP no tienen más de 5 años; • Los
tres proyectos que consideran sólo un lote resultaron ser menos rentables que
aquellos donde se realizan 2 lotes.
caso base 739.163,00 500,00 1.118.839,00 500,00 919.163,00
caso 1 702.205,00 475,00 1.062.897,00 475,00 873.205,00
caso 2 702.205,00 550,00 1.062.897,00 550,00 873.205,00
caso 3 886.996,00 475,00 1.342.607,00 475,00 1.102.995,00
caso 4 886.996,00 550,00 1.342.607,00 550,00 1.102.995,00
caso 5 739.163,00 475,00 1.118.839,00 475,00 919.163,00
caso 6 739.163,00 550,00 1.118.839,00 550,00 919.163,00
caso 7 702.205,00 500,00 1.062.897,00 500,00 873.205,00
caso 8 886.996,00 500,00 1.342.607,00 500,00 1.102.995,00
2 x 10 kg/día – P1 2 x 10 kg/día – P2 2 x 10 kg/día
caso base 510.541,00 500.00 702.777,00 500.00 608.007,00
caso 1 485.014,00 475.00 667.638,00 475.00 577.607,00
caso 2 485.014,00 550.00 667.638,00 550.00 577.607,00
caso 3 612.649,00 475.00 843.332,00 475.00 729.608,00
caso 4 612.649,00 550.00 843.332,00 550.00 729.608,00
caso 5 510.541,00 475.00 702.777,00 475.00 608.007,00
caso 6 510.541,00 550.00 702.777,00 550.00 608.007,00
caso 7 485.014,00 500.00 667.638,00 500.00 577.607,00
caso 8 612.649,00 500.00 843.332,00 500.00 729.608,00
Fig. 6.6 Resultados del análisis de sensibilidad del VPN para la producción de 20 kg/día.
Fig. 6.7 Resultados del análisis de sensibilidad de DPBP para la producción de 20 kg/día.
6.6 Análisis de Sensibilidad del Precio de Venta vs. Producción
El objetivo de este análisis fue verificar cuál debe ser el precio de venta que asegure la
viabilidad a largo plazo del proyecto incluso con ventas 10, 20 o 30 de las previstas. Los
casos analizados fueron: (1) producción de 10 kg/día; y, reducción de 20 kg/día, en dos
tandas; ambos en la planta P1.
Los resultados presentados en la Fig. 6.8 indican que cuando en lugar de 10 kg/día, la
demanda de ket es sólo:
• 9 kg/día (10 %), el precio mínimo que asegura un VAN positivo

1.300,00/kg, por 4 años de DPBP;
• 8 kg/día (20 %), el VAN positivo se alcanza cuando el precio es un nivel superior al de la
producción nominal, lo que resulta en un DPBP de casi 4 • 7 kg/día (30 %): precio de
venta de US$ 1.660,00 da como resultado un VPN ligeramente positivo y 4 años de DPBP.
Fig. 6.8 Influencia de la demanda del mercado en el precio de venta – caso nominal: 10 kg/día.
Machine Translated by Google VAN positivo pero reducido (0,08), aumentando en 1 año el DPBP, de 3,81;
• 16 kg/día (20 %), VAN positivo se alcanza cuando el precio es superior en l (US$
1.250,00) al de la producción nominal, lo que resulta en casi 3 años; • 14 kg/día
(30 %), precio
de venta de US$ 1.330,00 resulta ligeramente positivo
del VPN, pero más de 10 años del DPBP.
Fig. 6.9 Influencia de la demanda del mercado en el precio de venta – caso nominal: 10 kg/día.
6.7 Conclusiones
Un paso obligatorio cuando se pretende industrializar algún producto es realizar un

análisis preliminar de rentabilidad, tomando en cuenta los principales factores que
influyen en la inversión, la producción y los costos fijos. Con base en este análisis, el
inversor sabrá [11]:
1. ¿Cuánto dinero (costo de capital) se necesita para construir una nueva sustancia química/farmacéutica?
planta;
2. Cuánto dinero (costo operativo) se necesita para operar la planta; 3.
Cómo combinar los elementos 1 y 2 para proporcionar varios tipos distintos de c
valores que reflejan la rentabilidad del
proceso; 4. Cómo seleccionar el “mejor proceso” entre alternativas
competitivas; 5. Cómo estimar el valor económico de realizar cambios en el proceso
y modificaciones de un proceso existente;
6. Cómo cuantificar la incertidumbre al evaluar el potencial económico
proceso.
Además, al proyectar un proceso industrial es importante no limitarnos a reproducir

exactamente el procedimiento de laboratorio; uno no debería
,
Machine Translated by Google Destilación discontinua y proceso de membrana. Por lo tanto, con base en lo económico
pudimos llevar a cabo la cuarta afirmación anterior, decidiendo que la propuesta de hoja
fi (Figura 6.1) es la que se debe implementar. Sin embargo, por razones de seguridad
o calidad, las partículas deben presentar una densidad de polidispecidad muy pequeña,
entonces, por razones técnicas, recomendaríamos implementar la propuesta t (Fig. 6.3)
porque el sistema de membranas puede diseñarse para modificar la distribución del
tamaño de las partículas seleccionando los poros de las membranas adecuadas. tamaño
Finalmente, del análisis de rentabilidad y sensibilidad se concluyó que es
mejor dividir la producción diaria en al menos dos lotes en lugar de uno.
procedimiento la reducción en el costo de inversión se refleja en el precio final
10 kg/día se produjeron sólo precios de venta superiores a $1,250.00/kg asegura
el valor presente neto al final de diez años, tanto para el caso base como para
el caso donde 20 Se produjeron kg/día y el precio de venta se definió en
1.000,00/kg. Con ello para el caso base solo la producción en un lote de usi
branas (P2) presenta VPN negativo y DPBP superior a 10 años; cómo en el peor
de los casos sólo la producción en 2 lotes en la planta P1 alcanza un VAN. Para
todos los proyectos que producen en 2 lotes, el DPBP es igual o menor a años
en el caso base y entre 4 y 6 años en el peor de los casos. Cabe mencionar que
normalmente los ingredientes activos de las fórmulas de medicamentos y
cosméticos se presentan sólo en pequeñas concentraciones; por lo que el precio
de los resultados obtenidos del trabajo no debe ser una limitación para su aplicab
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Campinas, SP, Brasil mariahelena.santana@gmail.com
Abstracto. El tipo de fosfolípidos, sus moléculas específicas y su producción aumentan las

propiedades elásticas de la membrana, lo que hace que los liposomas sean útiles para el
transporte percutáneo de fármacos y cosméticos. Aquí describimos las tecnologías de
última generación de los posomas, los principales parámetros de los sistemas de liposomas
elásticos que cuantifican la elasticidad de la membrana, la reología de los liposomas a lo
largo de capilares estrechos y los posibles mecanismos por los cuales los elastomas
transportan fármacos a las capas más profundas de la membrana. piel. Se prevé una
perspectiva futura del desarrollo concienzudo de liposomas elásticos.
7.1 Introducción
Hoy en día, la industria cosmética y farmacéutica se enfrenta a importantes desafíos.

Las formulaciones cosméticas no sólo corroborarán las afirmaciones de alterar la apariencia
de la piel, sino que también la protegerán contra la agresividad del medio ambiente,
retrasarán el proceso y también beneficiarán enormemente la nutrición de la piel. Para
satisfacer estas demandas, los cosméticos deben demostrar funcionalidad y beneficios
fisiológicos. Los nuevos desarrollos en formulaciones farmacéuticas enfatizan las no rutas
de administración de fármacos y, en ese sentido, la piel ofrece muchas ventajas por vía
oral, incluida la evitación del metabolismo de primer paso y una menor fluctuación
plasmática del fármaco. niveles, orientación del ingrediente activo para un efecto local y
cumplimiento del paciente [2]. Además, la piel inmunocompetente de Langerhans ce puede
proporcionar inmunización. Por tanto, vivimos tiempos apasionantes en las aplicaciones de
fármacos o bioactivos cosméticos a través de la piel (meación percutánea) donde las
industrias farmacéutica y cosmética se han unido, y de diversas formas desarrollan y
analizan la forma diseñada. Algunos fármacos deben penetrar hasta la dermis, en para
llegar a la sangre (permeación transdérmica), mientras que otros deben permanecer en la
epidermis viable servida en casos de tratamientos parasitarios, o en casos de
inmunizaciones que deben llegar a células dendríticas o de Langherhans (penetración
transcutánea) por otro lado, la penetración de bioactivos cosméticos es Es deseable,
aunque se controle rigurosamente, para que no llegue a la dermis, para poder ser s. Sin
embargo, la barrera natural de la piel dificulta que la mayoría de los fr penetren y penetren
a través de ella. Por esta razón, a pesar de t
Machine Translated by Google bicapas del estrato córneo. La epidermis es el elemento principal o El proceso de
absorción transdérmica de compuestos es una secuencia de d hacia el estrato
córneo, difusión a través de la epidermis viva y luego a través de la parte superior de
la dermis papilar. Desde el punto de vista de los componentes externos, la piel se
comporta como un nanoporo mecánico perforado por un gran número de vías,
probablemente en forma de huecos o casi semicirculares. La Figura 7.1 muestra un
esquema de la sección transversal de las dimensiones del estrato y las rutas
intercelulares e intracelulares para la transmisión de compuestos en la piel. Las
glándulas sudoríparas y los folículos pilosos no se ilustraban debido a su baja
densidad: las glándulas sudoríparas representaban el 0,01% [3] y los folículos pilosos
el 0,1% [4] de la cara, en promedio.
Fig. 7.1 Esquema de la sección transversal del estrato córneo que evidencia las
dimensiones de las rutas intercelulares e intracelulares para el transporte de compuestos en
Baroli [5] presenta una revisión concisa y valiosa que involucra la composición
de la piel, las vías de penetración a través de la piel y los parámetros que afectan en
general la absorción de la piel. El autor añadió comentarios concienzudos sobre esto
bajo la perspectiva de agentes nanométricos potencialmente penetrantes. Los
agentes extraños en el estrato córneo y su progresión posterior hacia la epidermis
están limitados por la nanoporosidad y los gradientes del estrato córneo . Es cierto
que los parámetros fisicoquímicos más importantes de los agentes penetrantes son
las dimensiones, el coeficiente de partición aceite y agua y las propiedades
superficiales. Cuando los agentes tratantes son moléculas, los mejores candidatos
son los lipófilos y los no carbonizados de tamaño pequeño (<600 Da). Para los
agentes nanométricos, en individuos sanos, el tamaño recomendado es inferior a 57
nm para tener posibilidades de difundirse por toda la porción líquida de las bicapas
lipídicas. Consulte más adelante el Capítulo 1.
.
Machine Translated by Google cancerígenos, tratamientos mecánicos o eléctricos para la alteración de la barrera
cutánea tales como iontoforesis, electroporación, magnetoforesis, sonóforo lipídico o
sistemas portadores coloidales poliméricos. Todos ellos se basan en: mejorar la
permeabilidad de la piel y/o proporcionar una fuerza impulsora del fármaco actina. Entre
los sistemas portadores, los sistemas de administración vesicular han sido geológicos
y exitosos para algunos fármacos administrados por vía percutánea. Se ha encontrado
una gran variedad de materias primas. Se ha utilizado para la incorporación o
encajonamiento de fármacos o cosméticos bioactivos, con el objetivo de transportarlos
a través de la capa cutánea. Las características de los sistemas de administración
representan uno de los factores más importantes que influyen en la eficacia de los
compuestos funcionales en muchos productos. Para alcanzar la funcionalidad deseada,
los vehículos de reparto se han diseñado y construido exigiendo el desarrollo de nuevos
procesos tecnológicos escalables.
Además de los atributos convencionales de los sistemas de administración, tales
como llevar el compuesto funcional al sitio de acción deseado, protegerlo contra la
acción y controlar la liberación de los compuestos encapsulados, un sistema de
administración de perc también debe tener elasticidad para penetrar desde el estrato .
hasta las capas más profundas de la piel. Entre los vehículos utilizados en productos
farmacéuticos cosméticos, como los niosomas (vesículas de tensioactivos) y los
núcleos poliméricos, los liposomas son los más antiguos, pero sin duda uno de los que
tienen mayor éxito en la absorción percutánea de fármacos.
Los liposomas o vesículas de fosfolípidos son conceptualmente elementos
biomiméticos. Estructuralmente, los liposomas son partículas coloidales
autoensambladas, en el núcleo acuoso están encerrados por uno o varios fosfolípidos
concéntricos. Los fosfolípidos son moléculas anfifílicas que, en solución acuosa, crean
estructuras favorables como resultado de interacciones hidrófilas e hidrófobas. Los
liposomas también permiten modificaciones de la superficie mediante la unión de
ligamentos unidos. o polímeros injertados. Por razones históricas, cuando no se
introduce ninguna modificación física o de superficie, los liposomas se denominan
convencionales para distinguirlos de los liposomas modificados en la superficie [6].
Figura 7.2 bicapa de fosfolípidos y diversas modificaciones de la superficie del liposoma.
Los liposomas elásticos representan un concepto novedoso, que otorga a los
convencionales la capacidad de deformarse y fluir a través de capilares como los poros
de la piel. Cuando las vesículas elásticas se aplican no ocluidas al permeado a través
de las regiones laminares lipídicas del estrato córneo como resultado de la deshidratació
o la fuerza osmótica en la piel [7]. Se ha descubierto que estas vesículas de fluido
mejoran la permeación de la piel y transportan el compuesto activo a las capas de la
piel. Siendo así, es deseable que el tiempo de retardo para la permeación disminuya y
la cantidad de compuesto activo aumente [8]. La figura 7.3 muestra básicamente la
capacidad de los liposomas elásticos para sufrir deformaciones y atravesar los poros
intercelulares de la piel.
Fig. 7.2 La bicapa de fosfolípidos y diversas modificaciones de la superficie en los liposomas.
Fig. 7.3 Deformaciones de los liposomas elásticos durante la penetración a través de las células intercelulares
de la piel.
,
Machine Translated by Google bicapa brana. Al ser flexibles, se observó que dichas vesículas mantenían su t antes y
después de la penetración de los poros. Eran capaces de adaptar su volumen al atravesar
el estrato córneo. Por el contrario, los liposomas rígidos se rompieron durante el
transporte a través del estrato del maíz cuando se aplicó suficiente presión durante el uso
[8, 9, 10, 11, 12, 13, 14].
Este capítulo proporciona una breve revisión de los liposomas de última generación
en administración neoosa, describe los principales sistemas de liposomas elásticos, el
fundamento de la elasticidad de la membrana y la caracterización de las propiedades
elásticas, los mecanismos de permeación de los liposomas en la piel. Por último, pero no
menos importante, incluimos perspectivas del desarrollo concienzudo de liposomas
elásticos para aplicaciones farmacéuticas y cosméticas.
7.2 Tecnologías de última generación
Desde su descubrimiento en la década de 1960 y los primeros estudios sobre sistemas

de administración de fármacos en la década de 1970, los liposomas se han utilizado
como sistema de liberación en una infinidad de aplicaciones que van desde la ciencia de
los materiales hasta la química, pasando por los alimentos y los medicamentos.
Numerosos libros y reseñas describen los aspectos fisicoquímicos y biológicos de los
liposomas, así como sus características y caracterizaciones. Esta literatura ha sido escrita
por científicos que sientan la base científica del diseño y construcción de liposomas para
las aplicaciones [6, 15, 16].
El valor potencial de los liposomas para la terapia tópica fue presentado por primera
vez por Mezei y Gulasekharam [17]. Después de eso, la investigación se ha intensificado
hacia una mayor investigación y desarrollo de nuevas vesículas lipídicas como la
administración de medicamentos a la piel. La principal preocupación con respecto a la
aplicación de liposomas sobre la piel es el destino tópico, percutáneo o transdérmico de
las vesículas. Diversos resultados utilizando diferentes fármacos han generado
incertidumbre sobre la capacidad de los liposomas convencionales para actuar como
vehículos transdérmicos. Desde entonces, se ha hecho evidente que los liposomas
convencionales tienen poco o ningún valor para la administración transdérmica de
fármacos, porque no penetran profundamente y permanecen confinados a las capas
superiores del estrato córneo. Los estudios de copia de Confoca mostraron que los
liposomas intactos no podían penetrar las capas granulares de la epidermis [18].
Una intensa investigación condujo a la introducción de liposomas elásticos en los
alimentos, como un nuevo tipo de vesículas en estado líquido caracterizadas por
membranas elásticas y deslipídicas. Esta característica permite que los liposomas
elásticos atraviesen las regiones intercelulares del estrato córneo e impregnen las capas
más profundas de la piel. Los liposomas deformables están compuestos de fósforo y un
activador de bordes u otras moléculas tensioactivas que le dan a la membrana la
deformabilidad o elasticidad característica. Un activador de borde es a menudo un
surfactante pecado que desestabiliza la bicapa lipídica de las vesículas e incrementa
Machine Translated by Google a través de la piel. El autor también resume varios estudios publicados que involucran la
distribución de la piel y la permeación de las vesículas elásticas, así como otros estudios que
evalúan la administración de fármacos a las vesículas elásticas después de la administración
tópica vivo.
La primera generación de vesículas deformables, registrada como Transf
(IDEA, Munich), fue presentado por Cevc y Blume [9]. Aquellas vesicas compuestas por
fosfolípidos y colato o desoxicolato de sodio como edg tores. Los Transfersomes® son
conocidos como liposomas altamente deformables (también de ultradeformables, ultraflexibles
o elásticos). En condiciones no ocluidas, los liposomas penetran la piel intacta llevando
concentraciones terapéuticas. También se demostró una eficacia comparable con la
administración subcutánea de diversos fármacos, como diclofenaco [21], lidocaína,
corticosteroides [22], máculas como insulina y otros péptidos [23, 24]. ]. Transfersomes®
también sirve para la inmunización transdérmica no invasiva [25]. El Maghraby et al. [26
mostraron un mayor transporte de estradiol y 5fluoracilo transportado en vesículas a través
de la piel humana de un cadáver en comparación con la solución acuosa del fármaco. Los
autores también informaron sobre la eficacia de los tensioactivos Span 80 y Tween 80 como
alternativa a la estimulación del colato de sodio de liposomas deformables. IDEA,
biofarmacéutica alemana fundada en 1993, desarrolla y comercializa productos tológicos
base Transfersomes®.
La incorporación del agente anticonceptivo levonorgestrel en vesículas lipídicas adultas,

denominadas protransfersomas, poseía mejor permeación a la piel, mejor estabilidad y mayor
eficiencia de atrapamiento que la incorporación proliposomal. La composición contenía
lípidos, tensioactivo (colato o desoxicolato de sodio), alcohol, fase acuosa y fármaco. Esta
mezcla se convirtió en gel protransfersomal al enfriarse [29].
Trotta et al. [30, 31, 32] formaron vesículas flexibles con glicirricinato dipotásico de
fosfatidilco como tensioactivo. Song y Kim [33] utilizaron el lípido 1,2diolil3trietilamoniopropan
(DOTAP) en una combinación de tensioactivos no iónicos Tween 20 para formar vesículas
elásticas cargadas positivamente y atraídas hacia la piel cargada negativamente. Llegaron a
la conclusión de que las vesículas elásticas cargadas de p proporcionaban una mayor
retención de la piel, un hallazgo que se había demostrado previamente con los liposomas
convencionales [34].
Van den Bergh et al. [35, 36, 37, 38] introdujeron vesículas de segunda generación que
constan principalmente de tensioactivos no iónicos. Estaban compuestas por la molécula
bilizante, éster de lauril sacarosa L595, una bicapa formadora de micelas y un éster de lauril
polioxietileno, PEG8L. Estas vesículas de superficie elástica demostraron ser más efectivas
que las vesículas rígidas en la penetración de H2O en la piel de ratones sin pelo in vitro [39]
3
y en la penetración de varios fármacos modelo como la pergolida [40], la lidocaína [41] y la
gotina [42] en seres humanos. piel in vitro.
Machine Translated by Google dilucidado con más detalle. Para las vesículas deformables a base de surfactante,
nuestros estudios indicaron una partición intacta en el estrato córneo , porción limitada
en la epidermis viable. Aunque el estudio in vivo Transfersomes® sugirió una partición
intacta de las vesículas en la dermis y la viabl mis, los estudios in vitro con
Transfersomes® no indicaron una partición en la fase receptora de la célula de difusión.
Los autores atribuyen las inconsistencias en los resultados a las diferencias en la
preparación de la composición de las vesículas o a diferencias en la estructura de la piel
de diferentes especies.
Los etosomas representan la tercera generación de portadores de lípidos elásticos,
deve Touitou et al., [43, 44, 45, 46]. El sistema etosomal está compuesto por pípido,
etanol y agua. Se ha informado que los etosomas mejoran la aplicación de diversos
fármacos a la piel. Aunque el proceso exacto de administración del fármaco por et sigue
siendo una cuestión de especulación, lo más probable es que una combinación de
procesos contribuya al efecto potenciador. Como el etanol es un mecanismo de
permeación y sinérgico bien conocido, se sugirió entre el etanol, las vesículas y el esquí.
El etanol puede proporcionar a las vesículas características suaves y flexibles que les
permitan penetrar más fácilmente en capas más profundas de la piel. También se debe
a que las vesículas de fosfolípidos con etanol tienen la capacidad de penetrar e influir
en la estructura bicapa del estrato córneo y eso mejora la penetración del fármaco [47].
Benson [20] cita Novel The Technologies (NTT) como una empresa con sede en Israel
que utiliza etosomas como tecnología.
7.3 Sistemas de liposomas elásticos
Los liposomas elásticos mantienen la estructura principal de los convencionales, excepto

que la introducción de activadores de bordes o tensioactivos cambia sus propiedades
físicas para agregarles deformabilidad. En este documento, una breve descripción de
las propiedades de los liposomas convencionales respalda la descripción de las
propiedades elásticas.
7.3.1 Liposomas convencionales
Los liposomas o vesículas lipídicas, son estructuras esféricas, autocerradas, como

bicapas curvas que atrapan parte del disolvente, en el que flota libremente su interior.
Pueden consistir en una o varias membranas concéntricas; varía desde 20 nanómetros
(nm) hasta varias docenas de micrómetros (μm), el espesor de la membrana es de
alrededor de 4 nm [6].
La fase precursora de los liposomas es la bicapa simétrica compuesta de moléculas
de fosfolípidos ensambladas con áreas comparables de las porciones no polares. Los
liposomas se forman cuando, a alta concentración
,
Machine Translated by Google por lo tanto biodegradable y no inmunogénico. En algunos casos, la introducción de
lípidos sintéticos es útil para características específicas como la estabilidad. Debido a
su estructura, composición química y tamaño, todo lo cual puede controlarse mediante
procesos de preparación, los liposomas son elegibles para grandes aplicaciones. Las
propiedades más importantes son el tamaño coloidal, el comportamiento de la bicapa,
las propiedades mecánicas, la permeabilidad y la densidad de carga. La lipición, las
características coloidales y las modificaciones de la superficie también permiten que
los lipo tengan propiedades funcionales, como estabilidad, liberación controlada de
las moléculas enc, direccionamiento específico, pH controlado y sensibilidad a la tempe
Desde el punto de vista termodinámico, los liposomas no son estructuras estables
por lo que no pueden formarse espontáneamente. Para estimular algunos, se debe
introducir en el sistema algo de energía procedente de la extrusión, la homogeneización
o la sonicación.
Helfrich [48] explicó la inestabilidad de los liposomas a través de la flexión. Las
membranas simétricas prefieren ser planas (la curvatura espontánea es igual y se
requiere energía para curvarlas. Varios factores, como cambios fáciles por ionización
o inserción de moléculas como surfactantes, cambian la curvatura simultánea a valores
distintos de cero, aunque la formación espontánea produce estabilidad). Liposomas
para encapsulación de fármacos. Los liposomas estables para secado deben estar
cinéticamente atrapados y termodinámicamente inestables, como consecuencia de
esto, los liposomas mantienen su integridad a pesar de los cambios ambientales como
la dilución o la administración in vivo. La vesiculación se debe a un exceso de energía
libre alrededor de 10 50 kT (1 kT = 4,11 × 1021J en T = 298 de curvatura de los
liposomas. Posteriormente, después de la formación, los liposomas se cierran, fusionan
y forman estructuras más grandes que eventualmente se asientan fuera del l pueden
volverse biodisponibles tras la fusión de vesículas con membranas celulares .
La transición de fase es una de las propiedades más importantes de las plumas de
liposomas cuando las bicapas lipídicas cambian de una fase sólida ordenada, a baja
temperatura, a una fase fluida desordenada, por encima de la temperatura de transición
de fase. Bila también sufre transiciones a diferentes fases líquidocristalinas, como h o
micelar. Las transiciones de fase pueden desencadenarse por causas físicas o
químicas, lo que produce diferentes efectos en los liposomas. Por lo tanto, las
transiciones de la fase gel a la fase cristalina causadas por cambios de temperatura o
fuerza iónica inducen fugas. En la fase líquidocristalina, el uso de lípidos con una
temperatura t de fase baja produce bicapas más fluidas que mejoran la absorción de
los fármacos transportados en la piel. Esta es la razón por la que los liposomas
convencionales se consideran promotores de la absorción [6].
7.3.2 Liposomas elásticos
Los liposomas elásticos poseen la estructura y la bicapa estable líquidocristalina de

los convencionales. La capacidad de las membranas para
.
En este caso, la transición de fase también es una propiedad importante, pero la fl de
la membrana debe aumentarse mediante tensioactivos o activadores de bordes. Al
diferenciar los lípidos de temperatura de fase alta o baja como lecitinas de huevo o soja,
los activadores de borde introducen flexibilidad en el empaquetamiento de la bicapa, lo
que influye en la calidad, la curvatura y la energía acumulada en los liposomas elásticos.
En términos de deformabilidad, los liposomas elásticos recuerdan la mancha roja que
debe pasar a través de pequeños capilares para entregar su carga útil de dióxido de
carbono residual, funciones esenciales para la vida. Los bl rojos humanos son discos
con un diámetro de aproximadamente ocho micrones y una relación área/volumen de
1,73 [49]. Cuando las células alcanzan vasos como los del cerebro (dos millas de
diámetro), deben estirarse hasta adoptar la forma de una bala para pasar y volverse a su
forma de disco original al salir del vaso. Las células sanguíneas deben formar parte de su
parte interna llamada citoesqueleto, lo que les permite tener una apariencia casi líquida
para poder pasar a través de los capilares más estrechos del cuerpo. Una entrada de
energía mecánica, como la compresión o la energía química del ATP, es suficiente para
romper esos enlaces y provocar la deformación del citoesqueleto [50, 51, 52].
Más allá de la fluidez de la bicapa, la composición de los lípidos también influye en la

interacción entre los liposomas y la piel. Se descubrió que los liposomas convencionales
de fosfolípidos tenían menos penetración en la piel que los compasomas preparados a
partir de lípidos con una composición similar a la de las moléculas del estrato [53] o
ceramidas [54], que se depositaban en la piel más profunda. Además de la composición,
la preparación El método de liposomas mejora la capacidad de deformación y
transporte a través de la piel. En general, las vesículas se preparan utilizando el método
de Bangham similar al li convencional. Sin embargo, se encontró que las DRV (vesículas
deshidratadasrydradas) eran dos veces más eficaces que las preparadas mediante el
método de evaporación inversa con respecto al depósito de interferones en las capas
de la piel [55]. Recientemente, pudimos observar que el estrés impartido por los
agitadores mecánicos como los ultraturrax o los dispositivos de canales de alta ella,
utilizados para reducir el tamaño de los liposomas preformados, influye en el contenido
de agua y la distancia entre las bicapas determinada por los urmentos SA. Esa reducción,
así como el tamaño de los liposomas, fue proporcional al nivel de velocidad de
cizallamiento introducida en el sistema. Por lo tanto, la velocidad de corte debe empacar
y las propiedades mecánicas de la estructura. En nuestro grupo se están investigando
los cambios y las consecuencias sobre la elasticidad del liposoma m.
7.3.3 Elasticidad de la membrana
Entre las propiedades coloidales mecánicas, la elasticidad determina funciones de las

vesículas, como la deformación, la liberación controlada del equilibrio estabilidad
inestabilidad de las moléculas encapsuladas. La elasticidad de la l
Machine Translated by Google Las dos constantes elásticas, kc y k desempeñan papeles muy diferentes en la
C
organización de la bicapa. La magnitud de kc refleja la energía necesaria para formar la

bicapa desde su radio de curvatura espontáneo, Ro. k influye en la topologia
C
(y por tanto
en el numero) de las estructuras formadas, como por ejemplo transfo entre discos y esferas
cerradas o entre multiples esferas y cilindros que tienen unidades de energia constantes.
Según Marsh [56], el punto de partida para cualquier discusión sobre las constantes de
flexión es la expresión de Helfrich [48] para la energía libre de la superficie de flexión de la
membrana (o monocapa) del área A (ecuación 7.1).
1
( = k A) c − c +C k (Ac
2
ΔG ,cc
C GRAMO 0 )2 c GRAMO
2
donde kc es el módulo de curvatura media y k es el gaussiano (o sadd
C
módulo, la curvatura media está dada por c = c1 + c2 y la gaussiana está dada por Gc =
2
c1 c2, siendo c1 = 1/R1 y c2 = 1/R2 los principios. Para flexión cilíndrica c = c1 y cG=0;
para vesícula esférica c/2 = cG trínseca) curvatura. Para una bicapa simétrica, c0= 0.
, y para la superficie de separación de la silla c = 0 y c1 = c2. c0 es el espontáneo
En el caso de una bicapa, se deben considerar las energías de curvatura de las

capas externa e interna. La Figura 7.4 b ilustra las curvaturas definidas para la capa y los
parámetros geométricos que definen una vesícula bicapa curva.
Fig. 7.4 (a) Curvatura de una monocapa lipídica con curvaturas principales c1= 1/R1 y c2
Geometría de las monocapas exterior (afuera) e interior (adentro) en una vesícula bicapa curva (M
cc, = + + cc 0 − c0 + c0 C
Machine Translated by Google C GRAMO C C C
2
C
En el análisis de Marsh, se supone que las valvas monocapa de la bicapa están

acopladas. es decir, son libres de deslizarse uno sobre el otro. La espontaneidad
(b)
resultante desaparece para una bicapa simétrica, c0 = 0. Por lo tanto, a partir de la
ecuación. 7.1 las constantes elásticas de la bicapa son el doble del tamaño de la
monocapa Además de las definiciones, Marsh [56] también presenta valor experim
constantes elásticas de monocapas y bicapas lipídicas para una fácil referencia,
ya que resume relaciones matemáticas útiles que involucran los módulos de flexión y
una curvatura constante. El autor también compara datos de ambas bicapas y capas,
a partir de datos obtenidos mediante diferentes metodologías y en diferentes torios.
Aunque se pudieron observar diferencias de valores de diferentes métodos y
relaciones de análisis con la estructura molecular, como la desviación del módulo de
curvatura medio, que es la dependencia cuadrática de una longitud, pero eso no se
extiende a los lípidos poliinsaturados. La influencia de este grupo no es muy fuerte
para los fosfolípidos. El colesterol, sin embargo, tiene un efecto muy pronunciado
sobre el módulo de curvatura medio de las bicapas.
El efecto de la longitud de la cadena y la insaturación sobre la elasticidad de los
lípidos bila estudiados por Rawicz et al. [57]. Los autores utilizaron vesículas bicapa
presurizadas con micropipetas para medir las constantes elásticas de doce
membranas de línea fosfa en fase fluida. Los principales resultados mostraron que
las cadenas policis insaturadas son más delgadas y flexibles que las cadenas bicapa
saturadas/monoinsaturadas. Las propiedades elásticas de los liposomas
modificados en la superficie mediante poli injertados como el polietilenglicol (PEG)
cambian tanto con respecto al área e como a la flexión de la membrana. Existe una
contribución directa del cepillo a la elasticidad neta de la membrana [58].
Marsh [59] investigó los efectos del cepillo de polímero sobre el estiramiento y la
flexión. La expansión superficial que es inducida por la malla en el cepillo se
consideró para una monocapa en la equivalencia de bicapas lipídicas pre fluidas. El
cálculo indica que la región del cepillo de presión lateral de los lípidos injertados
con polímeros induce una expansión apreciable en las membranas lipídicas fluidas.
La expansión del área mediante el cepillo de polímero es una característica definida
kC
en los módulos elásticos de curvatura kc y solo para polímeros cortos con miembros
fluidos. Para polímeros más largos, la contribución directa del bru rápidamente
domina los módulos de curvatura y alcanza valores veces mayores que los módulos
de curvatura de los lípidos intrínsecos. La relación polímerolípido con el módulo de
flexión se da en función del módulo de injerto del polímero. Para polímeros cortos,
alrededor de ocho unidades monoméricas, esta contribución excede el módulo de
flexión de la membrana lipídica desnuda correspondiente. Para polímeros de mayor
longitud (PEG 20005000 Da), el módulo de flexión de la membrana desnuda se
excede muchas veces, debido a la dependencia cúbica. número de unidades
monoméricas. El módulo de curvatura gaussiano también define las propiedades del
polímero exactamente como lo hace el módulo de curvatura medio. En
,
Machine Translated by Google Los parámetros anteriores contribuyen a un posible orden orgánico de bicapa hecho a
medida para obtener estructuras útiles para aplicaciones específicas como el transporte
perc de fármacos y bioactivos.
7.3.4 Mecanismos
Se han estudiado y revisado los diversos mecanismos posibles mediante los cuales los
liposomas convencionales demuestran la administración de fármacos en la piel [6, 63].
Entre ellos, se consideraron dos mecanismos principales: 1. Las vesículas actúan como
sistemas transportadores de fármacos, mediante los cuales las vesículas intactas
ingresan al estrato transportando moléculas del fármaco unidas a vesículas hacia la piel;
2. Vesículas que potencian la penetración, por lo que las bicapas de vesículas ingresan
al estrato del maíz y posteriormente modifican las laminillas lipídicas intercelulares. Esto
facilitará la entrada de moléculas de fármaco libres hacia el estrato córneo y a través de
él. Varios resultados mentales reportados en la literatura respaldan la mejora de la
penetración (mecanismo 2), como el mecanismo dominante para la administración de
fármacos en los liposomas convencionales.
Para las vesículas deformables, el primer mecanismo fue considerado por Blume
[9, 21], Cevc et al. [11]. Los autores propusieron que la fuerza impulsora de la vesícula
que ingresa a la piel es la xerofobia (la tendencia a evitar la succión seca. Dado que los
liposomas deformables son flexibles, pueden penetrar espontáneamente la piel intacta
bajo la influencia de la hidratación transcutánea natural. Las vesículas deformables
penetran a través del estrato córneo reactivo capas más profundas de la piel y la
circulación sanguínea.
Sin embargo, estudios más recientes han demostrado que los liposomas deformables
demostraron la deposición cutánea de los mismos fármacos [27, 28, 64]. Elsayed et al
describieron los distintos experimentos realizados para estudiar los mecanismos y
resumieron los distintos fármacos utilizados en la piel durante las inviaciones . Con base
en los estudios revisados, Elsayed et al. [18] propusieron que los mecanismos sugeridos
podrían ser compatibles con fármacos liposomas deformables a través de la piel [8].
En el caso de los etosomas, los mecanismos aún no están bien definidos. Podría
actuar una combinación de procesos (etanol como potenciador de la permeación) y
liposomas como fármaco. Se sugirió un mecanismo sinérgico entre el etanol y los lípidos
de la piel [44, 46]. Sin embargo, actualmente no existen estudios comparativos entre
etosomas, liposomas deformables y convencionales. Elsa [18], resumió los estudios in
vitro sólo con respecto a la eficiencia y las funciones de los etosomas como portadores
de sistemas de administración de la piel.
Además del transporte a través de la piel, la liberación de fármacos desde la piel es
un paso importante que también debe tenerse en cuenta en los mecanismos. La cantidad
de fármacos liberados es un equilibrio entre dos factores: las láminas de afinidad del
fármaco y la solubilidad del fármaco en los lípidos del estrato córneo. pobre dru
Machine Translated by Google en la piel. Sin embargo, debido a la complejidad de la piel, así como a la cantidad
de variables y propiedades involucradas en ambos mecanismos, aún hay diferencias
entre los resultados. Por lo tanto, aún no están claras las funciones de la permeación
de los fármacos transportados a través de la piel con la p fisicoquímica de los
portadores, los fármacos y sus interacciones, como el tamaño y las vesículas
polidisp, la hidrofilia o lipofilicidad de los fármacos, los cambios de elasticidad por
la encapsulación de fármacos, etc.
7.4 Métodos de caracterización
La permeación de liposomas a través de la piel se caracteriza por datos exp y

modelos matemáticos asociados. La permeación clásica de fármacos encapsulados
a través de la piel de un animal en el experimento clásico de c determina la
cantidad de fármaco permeado. En comparación con los no encapsulados, el
experimento de Franz con células caracteriza al portador como un fármaco que
mejora la permeación, con la capacidad de promover la absorción del fármaco.
Técnica asociada de extracción con cinta, ambas localizan el fármaco retenido en
la capa de Esta es una medición indirecta de la elasticidad involucrada de los
liposomas. Para más detalles, consulte el Capítulo 1.
Los modelos matemáticos utilizados para la descripción del transporte de f a
través de la piel son empíricos o fenomenológicos. Los modelos empíricos son
artífices porque eliminan cierta imprecisión de lo fenomenológico provocada por la
incertidumbre, permitiendo mejores predicciones desde el punto práctico [66]. Sin
embargo, los modelos fenomenológicos son más adecuados para representar el
proceso de transporte con el objetivo de correlacionar la estructura molecular y la
permeabilidad de la piel, describir la influencia de las barreras cutáneas de la
sustancia química que mejora el transporte y la acción enzimática y permitir la
predicción de resultados a partir de datos in vitro . . Desde el punto de vista físico
químico, los modelos físicos son útiles para la evaluación de fármacos y para
diseñar fórmulas de transporte a través de la piel.
En general, los modelos fenomenológicos para el transporte de fármacos no
transportados a los espacios intercelulares de la piel, se basan en la solución de
difusión de Fick (Ec. 7.3), que representa la difusión transitoria a través de una
membrana semipermeable.
2
∂C ∂ C
= D
2
∂t ∂X
donde: C es la concentración del fármaco, D es la difusividad del fármaco en las m

Las condiciones de contorno son: t = 0, C=0 (condición inicial) y x = L, C=0
condiciones de sumidero iniciales. En x=0, C= KC0, debido a la partición de dru
t
Machine Translated by Google KLC= 0 2 t −−
2 2
Exp
− 2 norte Pi
l 6 Pi norte =1 norte
l
donde M es la masa del soluto permeable, D es la difusividad del fármaco, K el
coeficiente y L el espesor de la membrana. Por lo tanto, la predicción de la tasa de
transferencia de fármacos a través de la piel solo necesita el parámetro de difusivida
Se han propuesto relaciones entre la difusividad o permeabilidad y las propiedade
físicas de las moléculas, como el peso molecular o la hidrófoba [67, 68]. Se han
obtenido relaciones más rigurosas con ecuaciones para la energía de solvatación
[69].
Roberts et al [70] examinaron diferentes modelos de difusión cutánea in vitro
para la absorción neorosa, en términos de cantidad penetrante, flujo y otros PA
útiles. Los modelos iban desde los más simples, cuando se aplica una formulación
bien agitada (en un volumen finito al estrato la córnea y el soluto pasan a través del
sumidero del receptor, a modelos más complejos y realistas, en los que el ciclo de
la fórmula es finito, y donde el receptor ya no es un sumidero, y el vehículo se
considera bien agitado.
7.4.1 Transporte transdérmico de liposomas
El transporte de liposomas o fármacos transportados a través de la piel no está

tan estudiado en la literatura, en comparación con el modelado del fármaco libre,
donde se han propuesto modelos empíricos y fenomenológicos. Cev 8, 23, 24]
asociaron el transporte de agregados a través de un semipermeable con el potencial
químico en ambos lados de la barrera, que representa una diferencia de presión
osmótica. La presión osmótica es responsable del ajuste del fluido, así como de la
diferencia entre la actividad del agua a ambos lados de la barrera.
Inicialmente, hay un retraso antes de la permeación, que es necesaria para la

formación de la vesícula. Este tiempo es proporcional al exceso inicial de agua,
así como a la humedad del lugar de aplicación. La velocidad de penetración de las
vesículas en la piel está influenciada por su capacidad de deformarse así como por
su capa de intercambio de agua con el medio externo. La alta deformabilidad y la
hidratación en la superficie de la membrana son condiciones necesarias para que
el agregado permeable atraviese la barrera semipermeable [7]. Los autores también
tienen la ecuación. 7,5 para el flujo de vesículas a través de la barrera en función
de la diferencia de presión osmótica anterior o de la presión hidrostática.
J=A
en parejas
{ [1 −pag ( ) −] PVWrr DP vivo
r vvCP ,
( ) 2
i
}
donde: Aporos es el área total de poros en el medio permeable, σv(rv) i coeficiente

de fractividad (una medida de la actividad osmótica de un comp determinado
o contribuciones de presión peneran erencia, su asencia u oferta re
Machine Translated by Google nepenen.
Sin considerar pequeñas diferencias en la concentración de vesículas a través
de th y combinando los parámetros de energía elástica y tensión de ruptura en un
nuevo término llamado elasticidad, E (Ec. 7.6), Cevc et al [71, 72] propusieron
una relación aproximada entre el flujo, los diámetros de vesículas y los poros de
la m (Ec. 7.7).
d
2
J mi
pag
d
2
en
re en
NO
d pag
donde E es el módulo de elasticidad, J es el flujo de vesículas, dv es el diámetro

de las vesículas y dp es el diámetro del poro de la membrana.
En otros modelos del mismo grupo, consideran la permeabilidad del medio al flujo de
liposomas, influenciada por la concentración y propiedades físicas de las vesículas, como
la flexibilidad y compresibilidad de la bicapa lipídica [73].
Bruinsma [74] presentó una descripción analítica de la reología y las vesículas

axisimétricas que fluyen por capilares estrechos. La energía libre de Helfrich se mantuvo
para describir la mecánica del surf de vesículas. El autor descubrió que las propiedades
reológicas de las vesículas en poros largos dependen de la energía de flexión de Helfrich.
Sin embargo, la cinética de las vesículas internas en un poro depende ciertamente de la
energía de flexión. Porque con tensión, debería haber dos regímenes reológicos: con una
carga baja aplicada, la vesícula se mueve muy lentamente y no obedece a la definición
de medios porosos de Darcy. Con gradientes de presión crecientes, encontró un punto
más allá del cual la parte posterior de la vesícula pierde tensión y Darc obedeció. Este
punto singular marca toda una secuencia de forma de vesícula de transición, que
comienza en un esferocilindro y termina en forma de campana, similar a lo reportado
para los glóbulos rojos en la literatura fisiológica.
Los autores modificaron la ecuación clásica de Darcy para fluir a través de ηV = K( L),
D PAG/la
considerando D deformación de la vesícula y la presencia de una capa lubricante entre la
superficie de la vesícula y la pared del conducto, fricción roja. El factor de proporcionalidad
entre ηV y ( P/ L) en la ecuación de la modi cy (Ec. 7.8), define una D permeabilidad
D efectiva
del poro que está influenciada por la concentración de vesículas en los poros así como
por la densidad de la capa lubricante. .
Machine Translated by Google donde: L* es la longitud del esferocilindro, n es el número de agregado por la longitud del
poro, h* (V) es el espesor de la capa de pen bricación (que depende de la velocidad)
alrededor de la vesícula a medida que fluye a través del poro y V es la velocidad del
fluido en el poro. R es el radio del cilindro esferico que se describe en la ecuación 7.9.
R =rp

h ( ) V*
La permeabilidad efectiva se reduce, en comparación con la de un factor p vacío 1/
(1+nRL*/4h* (V)). Depende del número de vesículas por unidad dentro del poro y ya no
es puramente geométrico, sino que el único parámetro no ajeno del que dependerá
debería ser la composición de las vesículas.
Frisken et al [75] introdujeron el concepto de presión mínima, a partir del cual se
inicia el flujo. (Ecuación 7.10).
− j =KP () Δ
eff Pmín
donde: j es el flujo, KP es el effes

diente presente y Pmin
la permeabilidad es ladepresión
efectiva D necesaria
mínima
los poros,
para que la suspensión fluya por la membrana.
Considerando el enfoque reológico de Bruinsma [74], estudiamos la extrusión de

liposomas de lecitina de huevo de 100 nm de diámetro (convencionales y modificados
con PEG8L), a través de dos diámetros de poro de membrana de policarbonato
apilados, bajo varias presiones de nitrógeno, a una concentración de liposoma de 1 mM.
utilizando una celda de extrusión (T.001 Lipex Biomembranes Inc.) a 25 ºC. Los
liposomas tratados tenían una relación molar de lecitina:PEG de 60:40 en solución. Los
datos experimentales tuvieron como objetivo determinar un coeficiente de permeabilidad
para el paso de vesículas a través de los estrechos poros de las membranas sintéticas,
como medida recta de su capacidad de deformación.
La Figura 7.5 muestra datos de caudal versus presión para li vacío de lecitina de
huevo a través de dos membranas de policarbonato apiladas, con un diámetro de poro de
30 nm. En la región t, la pendiente de las líneas rectas determina el coeficiente de
permeación del flujo de liposomas, como 1,17x1014 m para los liposomas convencionales
y 4,16 para los liposomas modificados con PEG8L. Por lo tanto, la adición de PEG8L i
cuatro veces el flujo de liposomas a través de los poros estrechos de la membrana se
detectó 2,5 atm, 17% y 9,4% del fosfato total en liposomas permanentemente peguilados
y convencionales, respectivamente. No se pudo observar ninguna diferencia significativa
en la presión mínima para iniciar el flujo para ambos li. Estos datos indican una mejor
deformabilidad y elasticidad de los lipos peguilados en comparación con los convencionale
Fig. 7.5 Caudal versus comportamiento de presión aplicada de un liposom vacío de lecitina de huevo
de 100 nm con dos membranas de policarbonato apiladas de 30 nm de diámetro de poro bajo varios
preaplicados en la región lineal (a) la pendiente de las líneas rectas determina el coeficiente de
permeación del flujo del liposoma (b). Símbolos: (■) agua (▲) liposomas de superficie modificada
PEG8L (relación molar fina:PEG en solución) (•) liposomas convencionales
La Figura 7.6 muestra imágenes TEM de posomas de pegu y lecitina de huevo

convencional, antes y después de la permeación de liposomas a 2,5 atm. Los cambios
son evidentes, con estructuras más alargadas por permeación liposomada peguilada.
Las mediciones del diámetro medio también muestran cambios significativos en el

diámetro y después de la permeación a diversas presiones, para liposomas
convencionales y p (Fig. 7.7). El efecto es más pronunciado a bajas presiones (2 atm).
Una hora después de la extrusión, el tamaño de los liposomas aumentó hacia t
estado.
Estos resultados confirman el análisis reológico de Bruinsma. Después de un

retraso, el flujo a través de las membranas porosas obedeció la ley de Darcy con
diferentes coeficientes de densidad para liposomas convencionales y peguilados. Se
pudieron verificar los efectos de la deformabilidad de los liposomas, incluso para
monómeros de longitud corta).
En comparación con la célula de Franz, este experimento reológico es más simple
y de ensayo (porque el permeado no contenía otros compuestos liberados en la piel)
que permite evaluar las vesículas más allá del flujo y la morfología, formando
mediciones del diámetro medio y la polidispersidad después de extraer así como la
concentración de fosfolípidos en los fluidos. retuvo e impregnó la membrana, como
equilibrio del total de liposomas introducidos.
Más allá de los aspectos del mecanismo, los datos del análisis reológico sirven
para detectar la permeación de la piel en portadores deformables, que podrían
formarse antes del ensayo de Franz celular.
Fig. 7.6 Imágenes TEM para liposomas vacíos de lecitina de huevo de 100 nm (a, b) convencionales y
liposomas modificados de superficie (8 L). (a, c) antes (b, d) después de la permeación (flujo) a través de
membranas de policarbonato apiladas con un diámetro de poro de 30 nm Los liposomas prepeguilados
aplicados a menos de 2,5 atm tienen una relación molar de lecitina:PEG de 60:40 en solución.
Fig. 7.7 Diámetro medio de liposomas convencionales y peguilados (PEG8L) antes de la

permeación (flujo) a través de dos miembros apilados de policarbonato de 30 nm de diámetro
de poro con diversas presiones aplicadas. Los liposomas peguilados son lecitina 60:40:
solución mol de PEG.
7.5 Observaciones finales
En este capítulo se describen la evolución del desarrollo de los liposomas

elásticos, los principales parámetros físicos que influyen en su comportamiento
elástico y las principales propuestas para la permeación cutánea de las
vesículas vacías y los fármacos transportados. La composición de la piel como
medio biológico poroso junto con las interacciones vesícula medio intercelular
y fármacovesícula, dificultan los resultados analíticos, debido a que incluye
liposomas de diferentes tipos, portadores de diferentes fármacos y preparados
mediante diferentes métodos. Por lo tanto, los resultados todavía parecen ser
controvertidos, y la descripción de los sistemas elásticos todavía carece de
relaciones generalizadas entre el rendimiento, las propiedades químicas y
mecánicas de los liposomas deformables como fármaco y permeación de la
piel. Sin embargo, creemos que una comprensión más profunda de los
parámetros estructurales y lares que gobiernan la elasticidad de los liposomas
y el comportamiento reológico bajo la permeación de la piel permitirá en un
futuro cercano predecir la capacidad de los lípidos y los tensioactivos asociados
como portadores de fármacos en la piel. Estos objetivos permitirán el diseño
consciente de liposomas para tratamientos de la piel.
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María IZ Lionzo, Aline C. Dressler, Omar Mertins, Adriana

R. Pohlmann y Nádya P. da Silveira
Instituto de Química – Universidad Federal de Rio Grande do Sul. Av. Bento

Go 9500, CEP 91501970 CP 15003, Porto Alegre –
Brasil marialionzo@yahoo.com.br, nadya@iq.ufrgs.br
Abstracto. El uso de la nanotecnología en el desarrollo de cosméticos abre nuevas

miradas a viejos enfoques. Los liposomas son nanoestructurados clásicos que se
utilizan ampliamente debido a su capacidad para atrapar sustancias hidrófilas e
hidrófobas. Sin embargo, se pueden obtener nuevos materiales mediante la
asociación de dispositivos clásicos con otros materiales, como el polielectrolito de
quitosano, el quitosano se puede utilizar para modular las propiedades superficiales
de los liposos. Su gran área de superficie hace crucial el conocimiento sobre los
sistemas feno interfaciales que contienen nanopartículas. Por otro lado, la reología
macroscópica, por ejemplo, puede modificarse mediante la asociación de quitosano
y nano que afectan los atributos sensoriales. Finalmente, en el campo biomédico
también se pueden producir nuevos dispositivos que sirvan de apoyo a las células
en crecimiento empleando una estrategia. Analizando algunos aspectos
fundamentales de las nanopartículas y su portador es posible aportar nuevos y mejor
8.1 Introducción
Se pueden producir materiales nanoestructurados aprovechando las propiedades

de algunas macromoléculas, como los polielectrolitos. De otra manera, la unión de
polielectrolitos y biomoléculas, como se verifica entre fosfolípidos naturales y
ciertos tipos de fosfolípidos, permite la producción de propiedades sinérgicas de la
materia híbrida. Los polielectrolitos se definen como macromoléculas con grupos
ionizables que pueden formar complejos con contraiones o moléculas opuestas [1,2].
El quitosano es un polielectrolito con carga positiva [3] que se utiliza para estabilizar
sistemas de fosfolípidos zwitteriónicos, como se presentará en 8.2. También el
quitosano, asociado a polímeros con cargas opuestas, puede adoptar la formación
de micro y nanopartículas, matrices porosas [4] y películas (seg. De esta manera,
se dispone de una amplia serie de materiales para ser utilizados en tales como
muela las propiedades reoogca, al igual que la sección oun n ..
Por lo tanto, el objetivo de este capítulo es proporcionar a los químicos,
farmacéuticos y científicos algunos aspectos nuevos de las aplicaciones del
quitosano, destacando su uso como un componente versátil para estabilizar y
producir materiales tecnológicos y biomédicos, pasando por alto los nanocosméticos
8.2 El quitosano como estabilizador de nanoestructuras
El quitosano (CH) es un polisacárido compuesto por enlaces 2 poli β(14).

desoxiβDglucopiranosa y 2acetamino2desoxiβDglucopiranosa 8.1)
derivados de quitina [3,8,9]. La desacetilación alcalina superior al 50%
conduce a quitosano, que es soluble en medio ácido, pH <6,0 [10]. Este caruro
es uno de los pocos polímeros catiónicos de fuente natural y no tiene
degradabilidad, biocompatibilidad y mucoadhesividad [3,10]. El prop quitosano
varía en función del peso molecular y el grado de desacetilación, es posible
encontrar pesos moleculares de 30 a 900 kDa y DD del 95% [11].
Fig. 8.1 Estructura química del quitosano.
Varias vías de síntesis han conducido a estructuras como Nsuccinilo.

Ncarboximetilquitosano y Ncarboxibutilquitosano [12]. Estos nuevos tienen
gran atractivo en el área biomédica debido a su solubilidad en condiciones
físicas.
El quitosano se ha utilizado en el desarrollo de sistemas de asociación de
nanopartículas con otros componentes [13,14]. Centrándose en sus fosfolípidos
asociados, las interacciones involucradas pueden ajustarse mediante adsorción,
anclaje coval e hidrofóbico [15]. En nuestros hallazgos, incluso en cantidades
pequeñas, se ha demostrado que promueve la estabilización de fosfolituras
anfóteras mediante interacción electrostática [16, 17]. Los resultados de
dispersión de luz (LS) y dispersión de rayos X SM (SAXS) demostraron que el qui
Los sistemas que representan se componen de un órgano de paso de
acecas – fatidilcolina y agua (W) o solución acuosa de quitosano (1 mg/mL)
estructurados. Al comparar la región de la microestructura laminar de la pseudo
obtenida de los sistemas que contienen agua (Figura 8.2, izquierda) y quitosano
(Figura 8.2, derecha), se encontró un aumento en esta región cuando se envió
quitosano.
Fig. 8.2 Pseudodiagramas ternarios obtenidos de mezclas de PC/Agua (solución de

PC/Agua/CH (derecha) en acetato de etilo (EA). Las estructuras observadas en e se
caracterizaron por inspección visual, dispersión dinámica de la luz (DLS) y pequeñas
dispersión de rayos (SAXS).
Las propiedades del quitosano se han aplicado también a la mejora de

organogeles y liposomas. Los organogeles son mesofases que resultan de la
organización de anfífilos en una fase cristalina líquida [18,19]. Liposvesículas
formadas por la disposición concéntrica de uno o más fosfólipos rodeando un
núcleo acuoso. Sus tamaños suelen variar entre 20 nm y pueden obtenerse a
partir de organogeles [20,21]. Los liposomas son estructuras con mucha
energía libre en comparación con el estado agregado o precipitado, lo que
requiere suministro de energía para su producción [22]. Son estables en forma
de vesículas durante mucho tiempo, pero bajo tensión lateral, estos líquidos
pueden descomponerse y volver al estado de organogel [23]. La estabilidad
incluye pérdida de moléculas encapsuladas, cambios en la estructura y en la
distribución y degradación molecular [24,25]. Con el objetivo de mejorar la st.
Otro se acerca ,,,,.
Se ha descrito la asociación de fosfolípidos con quitosano en los grupos b. En
nuestros estudios previos sobre este tema [20,31], encontramos que la técnica
de evaporación de fase demostró ser una forma reproducible de disponer entre
las bicapas de fosfolípidos. Los pasos que implican la preparación de liposomas
lizados se muestran en la Figura 8.3. En el primer paso (1), los phids se dispersan
en un disolvente orgánico volátil, por ejemplo, acetato de etilo o clorhidrato. Luego
se añade una solución acuosa de quitosano a la dispersión de fosfolípidos. A
continuación, la mezcla se somete a ultrasonidos para producir micelas inversas
(3). . Después de evaporar el disolvente orgánico, se produce la precipitación del
reverso y su fusión en forma de organogel (4,5). Los li cargados de CH
estabilizados se forman mediante la redispersión del organogel en agua con agitac
Fig. 8.3 Esquema de los pasos para producir quitosomas desde la dispersión del ph
en solvente orgánico (1); adición de solución de quitosano (2); emulsificación (3);
solución (4); organogel (5) y liposomas que contienen CH (6).
El principal parámetro que se puede monitorear para estimar la ción del

liposoma está relacionado con la temperatura de transición de fase, típica de
cada composición de pho. Debido al carácter anisotrópico de los anfífilos, las
fases t en el organogel pueden ir acompañadas de mi óptico polarizado
usando una plataforma de calentamiento que incluye la temperatura de
transición de fase. En el caso, considerando la composición de los liposomas e
Los cambios en las mesofases (dados por las características de las texturas
Schlieren, cruces de Malta) causados por la mejora de la temperatura también
fueron, mediante análisis LS y SAXS, el impacto de la presencia de quitosano en
los tamaños de t cle y en la distancia de repetición de la bicapa (d ) de La
pendiente de la curva de tamaño de partícula frente a la temperatura de acceso
al experimento se desplazó a temperaturas más altas (de 57 a 64 ºC) cuando
estaba presente en los liposomas. Los reflejos de los picos de Bragg resultantes
de la estructura de los liposomas analizados por SAXS se monitorearon frente a
la temperatura. La persistencia del pico en las muestras que contenían quitosano
se encontró mientras que sin quitosano el pico desapareció alrededor de los 60
ºC, reforzando los resultados [31].
La Figura 8.4 representa la organización propuesta para el li multilamelar
estabilizado por quitosano, cuando se prepara mediante evaporación de fases y
se repite la evolución de la distancia durante el calentamiento, así como el espeso
de la membrana, la separación bicapa se ha utilizado ampliamente como
indicativos de la sy bilidad, especialmente sobre estudios SAXS [32]. El uso de
modelos teóricos para espectros obtenidos de sistemas lamelares proporciona
parámetros que permiten comprender el efecto de las moléculas asociadas a los
fosfolípidos [estudios].
Fig. 8.4 Representación de un liposoma multilamelar que contiene quitosano (izquierda).

Det organización laminar (derecha). El verde claro indica la región polar y el amarillo las
cadenas apolares del fosfolípido, el verde oscuro representa el quitosano entre las
d
regiones polares del fosfolípido por dentro y por fuera. es el espesor de la membrana, la
separación de la bicapa y d es la distancia de repetición.
Tabla 8.1 Partículas preparadas mediante diferentes técnicas, utilizando distintas concentracione
de fosfolípidos de quitosano (CH) con sus respectivos tamaños y cargas superficiales.
CH conc. Diámetro Potencial ζ

tipo de partícula Técnica
(%) ±SD(nm) (mV)
5±1
Micelas (PC*)
Emulsificación
20±5
Micelas (PC**)
104 24±2
Micelas (PC*CH)
Emulsificación
2.101 40±30
Micelas (PC**CH)
Emulsificación 50±30
Nanogeles (PC*)
Emulsificación de nanogeles (PC*CH) 4.101 350±150
206±22 42±3
Liposomas (PC*)
Evaporación de fase inversa
Liposomas (PC**) 190±2 50±5
Liposomas (PC*CH) 2.104 212±20 39±4
Liposomas (PC*CH) 2.103 290±16 29±6

Liposomas de evaporación
en fase inversa (PC**CH) 3.104 180±13 16±2
Liposomas (PC**CH) 3.103 214±11 +21±3
PC*: fosfatidilcolina 99% con 75% de DSPC (Solae do Brasil S/A).

PC**: fosfatidilcolina 95% (Avanti Polar Lipids, Alabaster).
***No publicado
El proceso de emulsificación puede producir micelas y laminares (nanogeles),

que son sistemas inestables. Este tipo de estructuras sufren un proceso de
intercambio de fosfolípidos entre las partículas que puede conducir a una unión o
separación de fases [22]. Un proceso similar ocurre con los liposo, sus estructuras
cerradas son menos susceptibles de romperse. El intercambio molecular realizado
en los liposomas puede tardar varios días hasta que la composición alcanza el
equilibrio [resultados no publicados]. Durante este tiempo, se pueden producir
modificaciones en el tamaño de las partículas y inestabilidades. La presencia de
pequeñas cantidades de tosan puede mejorar varias veces la integridad de las
partículas de fosfolípidos y la vida útil de las preparaciones. El polielectrolito
influye en el intercambio premolecular, reduciendo la coalescencia y la alteración
de tamaño. Cómo el experimentador debe tener especial atención a la adición
de quitosano grande, para evitar que se produzca una distribución de tamaño
grande de las partículas. El análisis de dispersión de luz proporciona los
tamaños de las partículas compuestas de fatidilcolina y quitosano (Tabla 8.1). En
general, los polímeros presentan partículas más grandes en comparación con los
elaborados únicamente con fosfolípidos. Los tamaños de partículas de Bes
también dependen de la composición del fosfolípido así como de las características
.
Machine Translated by Google Para comprender mejor la interacción entre los fosfolípidos y san, se obtuvieron
las propiedades termodinámicas de los liposomas y el quitosano que contienen li
mediante espectroscopia de RMN 31P [33]. Van't Hoff traza dónde co usando la
ecuación: ln Δla anisotropía pag = −Δ +
H Δ/ R(1/T ) S / R , donde Δ corres
oh oh
pag
de desplazamiento químico, obtenida a partir de los espectros de RMN de 31P de

elementos vesicos. De esta forma, se obtuvieron los valores de cambio de entalpía
estándar y cambio estándar para ambos sistemas: liposomas que contienen o no
quito, los valores de entalpía y entropía resultantes son ΔH◦ =−2,26±0,82 kcal/mol
de pípido y ΔS◦ =−1,04± 1,98 cal/K mol de fosfolípido para liposomas (r = ΔH◦
=−2,51±0,63 kcal/mol de fosfolípido y ΔS◦ =−1,67±1,99 cal/fosfolípido para
liposomas que contienen quitosano (r = 0,94). Los valores de entalpía y entropía
no son significativos entre li con o sin quitosano. Sin embargo, se puede observar
que el proceso general es exactamente lineal y, de hecho, la pérdida de linealidad
es más pronunciada para li (r = 0,90). Aquí llegamos a dos puntos con respecto a
los sistemas de modificaciones estructurales, que son las transiciones de fase de
fosfolípidos y la fusión de las vesículas. Como era de esperar, la fosfatidilcolina
utilizada en este trabajo tiene tres transiciones de fase entre 25 y 60 ºC: la
subtransición, la pret y la transición principal. Como se determinó previamente
[31], la presencia de retarda la transición de fase probablemente disipando la
energía térmica que suministra el sistema.
De este modo, el orden/desorden de las bicapas que se produce durante las

facciones se ajusta mediante una compensación cinética que influye en la ción
molecular de los fosfolípidos. Como consecuencia, el quitosano retrasa la
transición del proceso. La diferencia en linealidad de las gráficas de van't Hoff entre
li que contiene o no quitosano corrobora con el hecho de que la fase transi influyó
de la misma manera por la presencia de quitosano.
Además, la ligera reducción de la entropía de los quitosomas (liposomas de
quitosano) también sugiere que este sistema necesita más energía para cruzar las
transiciones de fase de la bicapa. Este resultado refuerza la idea de que chitos liza
el sistema disipando energía térmica y evitando así la transición de fase principal.
Otro estudio [17], utilizando la técnica SAXS, demostró que el quitosano

aumenta la cantidad de estructuras multilamelares en suspensión. Empleando el
ancho a la mitad de la altura del primer pico de Bragg de los espectros SAXS, se
pudieron obtener las n distancias de repetición de bicapa <N> . Se encontró que
mejoraban con el aumento de la concentración de quitosano. El valor medio <N>
de 3 ± 1 (liposoma) a 12 ± 2 (liposoma que contiene quitosano).
Mediante diferentes técnicas fue posible observar y comprender la capacidad
del quitosano para organizar los fosfolípidos. Esta capacidad se puede aplicar a la
producción de sistemas nanoestructurados estables. Un ejemplo que utiliza
liposomas de quitosa para atrapar αhidroxiácidos con el objetivo de renovar la piel
Machine Translated by Google 8.3 El quitosano como portador de nanoestructura de base natural
Los geles son semisólidos formados por una red tridimensional [35], y tienen un
papel importante como portadores de activos en las industrias cosmética y
farmacéutica. Se sabe que la manipulación de las propiedades del gel es
importante para obtener las características de textura y desorción para tales
aplicaciones [36]. El uso de quitosa méticos se ha basado en que su uso tópico
mejora el proceso de cicatrización de heridas y por su actividad antimicrobiana
[37]. el pH ligeramente bajo en el que el quitosano es soluble es el mejor para
las condiciones fisiológicas de la piel, considerando el manto ácido de la
superficie del tegumento. El quitosano forma geles en medios ácidos acuosos
y las propiedades de los geles unidos pueden modularse mediante la adición
de nanopartículas [39 ]. El efecto de la presencia de nanopartículas depende
del tipo de interacción entre la superficie y la red de moléculas hidrocoloidales.
Teniendo en cuenta que los geles son catiónicos, la adición de nanopartículas
aniónicas al gel influye en el flujo de las cadenas poliméricas.
Para evaluar esta posibilidad, se agregaron liposomas a un gel de quitosano.
Al medir la carga superficial de los liposomas mediante la medición del potencial
zeta se encontró que estaba entre 40 y 50 mV (Tabla 8.1). Después de la
adición de lipo gel de quitosano al 5% en el peso, la viscosidad () mejoró (Figura
8.5). Como la adición de liposomas en un gel de quitosano puede conducir a la
inestabilidad de la estructura debido a la fuerte interacción entre los fosfolípidos
y la quitosa, se propuso el uso de quitosano para proteger la estructura de los
liposomas dentro del gel y luego, cubrirla. la parte resultante es un polielectrolito
intermedio, es decir, sulfato de condroitina, que proporciona la carga necesaria
para la interacción con el gel de quitosano, con el objetivo de modular la
viscosidad. El sulfato de condroitina (CS) es una glicosaminoglica cargada
negativamente con grupos carbonato y sulfato [40,41]. Para preparar las
nanopartículas, se probaron concentraciones de pípido (POPC) y quitosano
que oscilaron entre 3,104 y 3,1. Después de la adición del segundo polielectrolit
se controlaron los valores de potencial de cambio de las nanopartículas
compuestas. Los liposomas que contienen quitosano han mostrado valores de
potencial zeta que oscilan entre 16± +21±3 mV, con el aumento de la
concentración de quitosano. La condroitina neutraliza las cargas positivas y un
exceso de ésta produce negativas desde 11±1 mV hasta 17±1 mV. Esta
alteración se debe a la electrostática entre la condroitina y el quitosano, lo que
conduce a complejos estables en el medio [40,42]. Este enfoque tuvo mucho
éxito utilizando otros tipos como el ácido hialurónico, cuya interacción con el
quitosano en los liposomas provocó cambios en los potenciales zeta [43].
Después de la preparación de los li cubiertos de quitosanocondroitina
mencionados (liposomas CS/CH), se agregaron a los geles de quitosano al 5%
en peso y se monitoreó y comparó con la obtenida en presencia de lipos.
Machine Translated by Google de agua. Este hallazgo ejemplifica los beneficios de utilizar enfoques
nanotecnológicos frente a los métodos tradicionales. El hecho de que la
condroitina sea nanopartículas de cala ofrece una superficie pronunciada para
la interacción de los polielectrolitos. Además, el tamaño nanométrico de las
partículas conduce a sistemas genéticos.
el geles de quitosano (2,0% en peso) en función de la velocidadCde

Fig. 8.5 Viscosidad () de
corte () después del 5% de liposomas de quitosanocondroitina (); 5% de liposomas (•); 5%
de chon lución () y 5% de agua (), utilizados como referencia.
Se espera que los geles que contienen más del 2% en peso de quitosano
tengan viscosidades námicas y una estructura cohesiva que no es deseada para
algunos c [36]. De esta manera, mediante la asociación de nanopartículas es
posible reducir la concentración de quitosano a aproximadamente 1% en peso;
sin embargoelesta concentración conduce a geles fluidos (< 1,0 Pa.s). Para
mantener la viscosidad intermedia a 10 Pa.s), el formulador puede utilizar la
adición de diferentes nanopartículas. Además, la adición de nanopartículas
también mejora las características de las formulaciones en las que están presente
granues oane y aane eacng an organc qu crysa [45]. Después de la
incorporación de tales partículas sobre los geles, se evaluaron las propiedades de
extensión de viscosim. También se preparó y ensayó una formulación comercial
hecha de bomer como muestra de comparación. Figura 8. los valores de viscosidad
de cada uno de los geles probados.
El gel que contiene liposomas presentó una viscosidad ligeramente superior a
la del gel, como se pudo observar anteriormente. Sin embargo, para los geles de
nanoalmidón y cristales líquidos los valores medios de viscosidad fueron inferiores
al gel puro.
Fig. 8.6 Influencia de la adición de agua 1%, liposomas 1%, nanoalmidón 1% y cristales
1% sobre la viscosidad (η) de geles de quitosanoglicerol (1,5% en peso). La
formulación comercial viscosa del gel Carbomer es del 1,5%.
Las propiedades de extensión se evaluaron determinando el máximo de

extensión [46] de cada gel. Los resultados se presentan en la Figura 8.7. Los
liposomas que contienen mostraron una mayor capacidad de extensión, lo que
puede provocar la ruptura de las vesículas y la formación de regiones laminares
que facilitan la unión de las cadenas poliméricas entre sí. Para los geles que
contienen líquido, la fuerza inicial aplicada condujo a una extensión significativa que
crysas an pospops, se conservaban los geles que eren eec en e vs
los contenían. Esto puede deberse a la organización del fósforo en los liposomas,
mientras que los cristales líquidos se distribuyen molecularmente en el gel.
Fig. 8.7 Propiedades de extensión de los geles de quitosano que contienen solo agua
() y nanoestructuras: liposomas (•), nanoalmidón () y cristales líquidos ( ).
Otra aplicación del quitosano es la producción de películas en el campo

biomédico como apósitos para heridas, sistemas de administración de fármacos e
ingeniería de andamios [47,48,49]. El quitosano se ha empleado como biomaterial
por la similitud estructural con las moléculas que forman la extracélula y debido a
la formación de complejos estables con esas moléculas [el desarrollo de andamios
puede enriquecerse mediante la incorporación de nanopa a la matriz polimérica.
Este procedimiento permite la modulación de propiedades mecánicas y funcionales
que pueden mejorar la viabilidad celular [50].
Se pueden producir películas de quitosano moldeando los geles hidrocoloidales.
Las películas de T san son quebradizas y su superficie es lisa (Figura 8.8A). Al
agregar partículas (liposomas CS/CH), la película resultante adquiere una apariencia
flexible, es posible observar una superficie rugosa, causada por la presencia del
nano, como se puede ver en la Figura 8.8B. Entre las propiedades que puedo estar
,
Machine Translated by Google ensayos de hinchazón. Los análisis globales mostraron que las partículas compuestas
de fatidilcolina, quitosano y condroitina pueden actuar como una barrera para la entrada
en la matriz. Es bien sabido que ni una superficie muy hidrófila ni hidrófoba favorece la
unión celular [50,51].
Fig. 8.8 Superficie de la película de quitosano (A) y la película de quitosano que contiene nanopartículas se
pueden observar partículas en la superficie de la película, modificando sus propiedades.
Se sometió a la prueba de adhesión celular un conjunto de películas con diferente

concentración de nanopartículas utilizando células madre mesenquimales. Los resultados
indican que la película de quitosano presentó buena adherencia. Sin embargo, hubo una
cantidad de partículas que condujeron a las mejores propiedades de la película dirigidas
a las células y parece que una rugosidad intermedia puede facilitar la adhesión celular [52].

En esta revisión hemos presentado algunos aspectos nuevos de los sistemas de aplicación
de quitosano desarrollados en nuestro grupo de investigación. Dado que el quitosano es
un caruro muy conocido y se ha aplicado en diferentes enfoques hoy en día, los desafíos
en esta área son bienvenidos. Nuestros principales resultados señalan la importancia del
san cuando se aplica como estabilizador de nanopartículas. Las propiedades de la quitosa
se emplean ampliamente en el desarrollo de sistemas portadores de nanopartículas ya
sea en aplicaciones cosméticas o biomédicas, a pesar de todos los sistemas de quitosana
conocidos.
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Doctor. Disertación. Guión de la Universidade Federal do Rio Grande do S en preparación
Parte III
Aplicaciones de la Nanocosmética a
Nanomedicinas para el tratamiento de la piel
Machine Translated by Google reamen o esmanass uaneous
Bartira RossiBergmann1 , Camila AB Falcão1 , Beatriz Zanchetta2 ,

María Vitória L. Badra Bentley3 y María Helena Andrade Santana2
1
Instituto de Biofísica, Universidad Federal de Río de Janeiro –UFRJ,
21.941902 Rio de Janeiro, RJ, Brasil
2
Departamento de Procesos Biotecnológicos, Facultad de Ingeniería Química,
Universidad de CampinasUNICAMP, 13083852, Campinas, SP,
3
Brasil Facultad de Farmacia, Universidad de São PauloUSP, Ribeirão Preto,
SP, Brasil bartira@biof.ufrj.br
Abstracto . Los medicamentos no invasivos y no tóxicos son muy necesarios para tratar
varias enfermedades de la piel. Entre ellos, el tratamiento tópico local supera al
tratamiento oral que puede producir efectos secundarios sistémicos. El engrosamiento
es una característica común en enfermedades crónicas de la piel como la leish cutánea
(CL). Hoy en día, los potenciadores de la permeación convencionales que pueden
facilitar el paso a través de la barrera cutánea estrecha del estrato córneo se han
considerado como únicos. Por lo tanto, son muy necesarios sistemas de administración
adecuados capaces de transportar el fármaco a una piel engrosada. Este capítulo
presenta una descripción general de la terapia de CL y un nuevo enfoque para el
tratamiento tópico utilizando liposomas pegilados convencionales como sistemas
portadores en la piel de una chalcona antileishmania activa y altamente hidratada.
9.1 Introducción
9.1.1 Leishmaniasis cutánea

La leishmaniasis es una enfermedad tropical transmitida por vectores que se
manifiesta en formas clínicas que van desde la leishmaniasis cutánea localizada
(CL) más benigna hasta la leishmaniasis visceral mortal. La CL es la forma más
común de la enfermedad, con una incidencia global de 1 a 1,5 millones de casos en
88 países endémicos. [1 flebótomo infectado inocula los parásitos en la piel durante
la alimentación sanguínea y estos son fagocitados por macrófagos locales. Dentro
del parasitophorus los promastigotes flagelados se transforman en amastigotes que
se dividen por bisión. Después de 1 a 2 semanas, los macrófagos explotan y liberan n
esmanass vscera ,. Las especies arase an os mmune saus son
factores que van a determinar las manifestaciones secundarias que desarrollarán la
lesión cutánea fro cial.
CL se caracteriza por el desarrollo de un nódulo cutáneo inicial que se ulcera y
crece durante unos pocos años. La inflamación con la producción de quimiocinas
atrayentes de macrófagos favorecerá que la epidermis se engrose debido a la
hiperplasia y la matriz de colágeno se interrumpa, lo que provocará necrosis. La
alteración epidérmica produce una secreción de una úlcera con una depresión
central y un borde elevado (Figura 9.1 A). En las infecciones del Ol y con menos
frecuencia en las del Nuevo Mundo, la úlcera puede secarse y secarse. Se
encuentran escasos parásitos en la úlcera necrótica, mientras que se observan
abundantes en el borde de la úlcera y en la piel inflamada circundante (Figura 9.1
B. Una respuesta a la infección es un proceso multifactorial .A grandes rasgos, la cu
Fig 9.1 Desarrollo de la lesión de leishmaniasis cutánea. A) Aspecto macroscópico de la úlcera

B) Representación esquemática de la ubicación de los macrófagos infectados en la dermis y
la piel intacta de una lesión temprana (panel izquierdo). En etapas más avanzadas, se
encuentran células infectadas viables debajo del borde de la úlcera, donde la piel aún está
intacta, pero se encuentran macrófagos muy engrosados y escasos parásitos en el área
necrótica del panel ulcerado. C) Aspecto histológico de la piel del ratón no infectado (izquierda)
y del esquí infectado con abundancia de macrófagos infectados vacuolados en la dermis
(flechas). (Fotografía proporcionada por los Drs. Sylvio Celso G. Costa y Celeste SF Souza de

Finalmente, el reclutamiento de fibroblastos que depositan fibrina y colágeno da lugar a
la formación de un granuloma en curación [4].
9.1.2 Quimioterapia
El tratamiento de la CL localizada tiene como objetivo no sólo acelerar la curación

para evitar cicatrices, sino también prevenir metástasis que conducen a las formas
mucosas mórbidas difusas causadas principalmente por L. braziliensis y L.
amazonensis. La terapia implica inyecciones diarias durante 2030 días del
pentavalente como Pentostam (estibogluconato de sodio) o Glucantime
(antimeglumina). Sin embargo, una alta tasa de eventos adversos, duración del
tratamiento y recaídas en el 25% de los casos resaltan las limitaciones de estos.
Tal vez el mayor desafío ahora con la terapia estándar es la creciente resistencia
al antimo sólo en VL, donde ha sido bien documentado [5], pero también en CL.
Se puede lograr una tasa de curación del 90 – 100% en CL con antimo
pentavalente. Un estudio brasileño encontró que las tasas de curación fueron
sólo del 51% y 26% para los pacientes braziliensis y L. guyanensis,
respectivamente [6] Además, los pacientes con deficiencias deben evitar los
antimoniales debido a sus efectos cardiotóxicos, como los medicamentos de
segunda línea, la anfotericina B y el isetionato de pentamidina. , y la formulación
p del aminoglucósido paromomicina también puede ser muy tóxica anfotericina B l
no se recomienda para la CL localizada ya que es mucho menos eficaz que [7] y
su uso está restringido a Leishman mucoso que no responde al antimonio. Un
estudio en ratones infectados con L. major demostró que la anfotericina B
liposomal administrada por vía subcutánea cerca de la lesión tenía ninguna
actividad significativa [9]. Esto probablemente se explica por la rápida absorción
del pequeño lipo aniónico (60 nm) en la circulación o por la menor internalización
del fármaco en el mac cuando está en forma liposomal [10].
Los intentos de investigar posibles nuevas terapias se han centrado en agentes
orales modestos, por ejemplo, azoles antimicóticos y alopurinol, y terapia local,
crioterapia, termoterapia, terapia fotodinámica [11], cirugía y eleapía [12]. La
infiltración local (intralesional) con fármacos antileishmania, antimonio suctavalente
[13] y anfotericina B [14] también puede mejorar la curación de la úlcera. Un ensayo
clínico contra CL en América del Sur con miltefosina oral tiene resultados
prometedores, pero se necesitan dosis tóxicas relativamente altas para que surta
efecto. Las principales limitaciones de la miltefosina son potenciales para la selección
de sitios resistentes al fármaco y la teratogenicidad [15]. Por lo tanto, los fármacos
inyectables y/o sistémicos descritos anteriormente no son satisfactorios para el
tratamiento de la CL, y los enfoques curativos se describen a continuación.
.
opton o te tratamiento o ocaze Los primeros informes sobre te topca t de CL
comenzaron hace casi 30 años con los estudios de ElOn et al sobre el antibiótico
micina que mostraban que una pomada de sulfato de paromomicina al 15% más
cloruro de mezetonio (MBCl) al 12% realizó la cura de las lesiones de L. major en
ratones [16]. Curiosamente, otros fármacos antileishmania sistémicos como el
bogluconato, la pentamidina, la anfotericina B y el alopurinol han tenido una
actividad nula en este modelo de CL. En la misma serie de experimentos, la
combinación de paromo con otros desinfectantes de amonio cuaternario o DMSO
(potenciador de la penetración) dio niveles significativos de actividad. Otros dos
aminoácidos, la kanamicina y la gentamicina en la formulación de MBCl, también
tenían algunos, pero otros tres, la neomicina, la amikacina y la tobramicina, no
estaban activos. La eficacia de la paromomicina tópica en humanos es controvertida
Aunque se han informado tasas de curación en Irán, Guatemala y Ecuador, un
ensayo controlado en Colombia informó falta de eficacia [17]. Esta pomada al 12 %
de MBCl está disponible comercialmente y se comercializa en Israel como
Leishcut. Los primeros estudios también informaron irritación grave de la piel
(ardor, prurito y formación), muy probablemente debido a la alta concentración de
MBCl (surfactante ónico al 12 % que se usa como desinfectante al 0,1 al 0,2%.
Una combinación menos tóxica de 15% de aminosidina con 10% de urea en
parafina blanda blanca utilizada dos veces en 14 días no es eficaz para acelerar
la curación [18]. Una nueva formulación de paromomicina y 0,5% de gentamicina
que contiene diferentes tensioactivos (WR También resultó menos tóxico que Leishc
Aunque la aplicación tópica de anfotericina B en deox sódico (Fungizone) resultó
ineficaz, las formulaciones lipídicas tópicas de anfoterici como en dispersión
coloidal de sulfato de colesterol (Amphocil®) y en pho (Abelcet®) dispersadas en
una solución acuosa con etanol promovieron la lesión en ratones. infectado con L
major después de 21 días de administración [20].
El antileishmanial oral miltefosina no demostró eficacia cuando se utiliza por vía
tópica en crema convencional [21]. En Perú, pacientes con CL resistente tratados
tópicamente con una crema que contenía 5% del no estimulante imiquimod
mejoraron enormemente su respuesta al Gl parenteral administrado como terapia
de asociación durante 20 días [22]. Aparentemente, el imiquimo no mejora la
respuesta de glucantime en pacientes inmunocompetentes, y su aplicación a
pacientes con CL en el Viejo Mundo produjo sólo una cura transitoria [2 Varios
estudios se han centrado en fármacos que interfieren con el biosíntesis de
esterol. Un ensayo doble ciego en Arabia Saudita investigó la eficacia clínica de
clotrimazol (Canesten®) y miconazol al 2% (Daktarin®) con relativa imentación de
la lesión [24].
Se han informado estudios experimentales más prometedores con el plan
licocalcona A, que tuvo actividad contra L. donovani y L. major i modelos mentales.
Se han probado dos derivados sintéticos de la licocalcona A. La aplicación tópica
de un ungüento que contiene dos derivados licocalcáticos (50 mg/ml, dos veces al
día durante 10 días) en petróleo blanco.
.
9.1.4 Liposomas para el tratamiento tópico de CL
Algunas sustancias lipófilas pueden impregnar la piel normal en presencia de

potenciadores de la comida. Sin embargo, en CL los sistemas de administración
apropiados deben transportar el fármaco a través de la barrera del estrato córneo y de
la dermis gruesa. Incluso en etapas más avanzadas de CL donde las lesiones ulceradas
tienen una barrera de estrato córneo, las formulaciones tópicas tienen que permear
tanto la piel que cubre los bordes ricos en parásitos como las áreas circundantes para
reaccionar los parásitos tracelulares en la dermis.
Se ha informado en una variedad de estudios sobre el uso de liposomas para
incrementar la administración de fármacos dentro y a través de la piel intacta. La
permeación de amp B cargado en diferentes liposomas multilamelares a través de piel
de rata aislada, mostrando liposomas cargados positivamente promovió un alto flujo del
fármaco a través de la córnea, mientras que los liposomas cargados negativamente
promovieron un flujo máximo en la epidermis [27]. New [28] informó por primera vez que
las formulaciones liposomales de hormigas eran activas contra la CL cuando se
administraban por vía intravenosa en lugar de la lesión sc. Esta observación también se
informó para el bisoma anfótero liposomal [29]. Una explicación de esto es la reducida
internalización de la formulación somal por parte de los macrófagos en relación con el fár
Como se describió anteriormente, una de las formulaciones más exitosas para el
tratamiento de CL es la paromomicina en MBCl. En un estudio reciente, la paromomicina
w al 5% en grandes liposomas unilaminares compuestos por fosfatidilc fosfatidilcolina:
colesterol. Ambas formulaciones promovieron una ción insignificante a través de la piel
de oreja de cerdo intacta, quizás debido a su gran tamaño (516 nm nm, respectivamente)
Por otro lado, cuando el estrato córneo se separó de la piel de la oreja mediante una
extracción extensa con cinta para simular el CL avanzado del ulcerado, la penetración
del fármaco cargado en liposomas fue mayor que la del fármaco en solución acuosa.
Ese hallazgo fue paralelo al del ratón infectado con eficacia in vivo donde se aplicaron
liposomas a las úlceras con gel de droxietilcelulosa [30]. Sin embargo, se confirmó la
relevancia de ese estudio, ya que en las lesiones ulceradas los parásitos son más
abundantes en el borde de la úlcera, donde la epidermis no sólo está intacta sino que
también está engrosada. Parece que se necesitan sistemas de administración más
efectivos que los liposo convencionales para transportar fármacos hidrofílicos como la
paromomicina a través de la infección. En resumen, los liposomas preparados aún no
han demostrado una administración tópica óptima eficiente de los antileishmaniales
clásicos como los antimoniales pentavalentes y la paromomicina, que son Drogas
fílicas medias a altas. En este capítulo presentamos el uso de li flexible o elástico.
Los posomas de cacona n nm convenona componen un lípido de baja
temperatura (egg lecitina), y además de eso, modifican los liposomas con
polioxietileno lauril éster (PEG8L).
9.2 Preparación de liposomas elásticos cargados con Chalc

CH8
Como se señaló anteriormente, otras chalconas distintas de la pionera

licocalcona A tienen actividad antileishmanial. Estos incluyen el hidrófobo 3
hidroxi4',6'dimetoxicalcona (CH8) que es un activo estructuralmente más
simple que la licocalcona A [31, Figura 9.2]. La chalcona CH8 ha mostrado una
actividad antileishmanial superior a la del estibogluconato de sodio antimo
cuando se probó por vía subcutánea en CL causada por L. amazonenesis [3
Sin embargo, la chalcona CH8 mostró solo un efecto antileishmanial moderado
utilizada por vía tópica en la crema Lanette, a pesar de su efecto lipófilo. peso
molecular propiedad relativamente pequeño (MW = 329). Debido a su capacidad
para atravesar capas más profundas a través de nanocanales de agua de 30 a
40 nm en el estrato de la piel no ocluida, los liposomas elásticos, como los
cubiertos con polieticol, pueden atravesar los poros para llegar a la dermis
(Figura 9.3). Las técnicas utilizadas para los métodos de producción y
caracterización se detallan en el Capítulo 8 de este libro. Además de la actividad
antileishmania, la naturaleza fóbica de la chalcona CH8 también representa una
estrategia para conferir liposomas convencionales de lecitina de huevo para el tra
Fig. 9.2 El desarrollo de lesiones de leishmaniasis cutánea con mam infectado por amastigotes en la
dermis de la piel es el objetivo de la administración del fármaco.
Fig 9.3 Penetración de liposomas elásticos pegilados a través del estrato córneo o
Los liposomas de fosfolípidos o fosfolípidos/colesterol convencionales que miden o
no atraviesan los poros de 40 nm del estrato córneo y permanecen en la superficie.
Por otro lado, cuando se complejan con polietilenglicol (PEG) o desestabilizadores
de membrana apropiados, los liposomas se vuelven más deformables y se exprimen
a través de los poros apretados del estrato córneo siguiendo el flujo superior de la
piel más profunda.
9.2.1 Liposomas convencionales cargados con CH8 (CH8CvL)
Se prepararon vesículas lipídicas que contenían lecitina de huevo mediante

el método de Con Bangham (Capítulo 8). Brevemente, la lecitina de huevo
se disolvió en inol/cloroformo (1:9 v/v), el disolvente orgánico se evaporó en
un rotavapor al vacío, produciendo una película lipídica seca en el fondo de
la bola. Se eliminaron los rastros de disolvente manteniendo la película
lipídica. bajo horas de vacío. La película se hidrató con solución tampón
HEPES (10 Mm), p 25ºC y 120 rpm, durante 1 hora. En un paso posterior, la v
Se añadió CH8 a los liposomas extruidos mediante goteo lento de una solución de
CH8 sobre la dispersión preformada con agitación suave. La incorporación de CH8 en
los liposomas se caracterizó mediante espectrofotometría, mediante la detección del
pico de absorción de CH8 a 337 nm.
9.2.2 Liposomas pegilados cargados con CH8 (CH8PL)
La incorporación de polietilenglicol8 lauril éster (PEG8L) o liposomas convencionales

cargados con CH8 formados (Figura 9.4) se realizó en baño a temperatura ambiente, de
una dispersión de vesículas 1 mM, en un huevo molar p 60:40. lecitina: PEG8L. La
incorporación de PEG8L fue medida moni de diámetro medio, distribución de tamaño y
tensión superficial.
Fig 9.4 Producción de liposomas elásticos. Los liposomas aniónicos convencionales

(CvL) se utilizan mediante el método de Bangham y se rehidratan en presencia de
chalcona CH8 (CH8CvL). Luego se pegilan con polietilenglicol 8lauril éter (PEG8L)
para mejorar (CH8PL).
9.3 Caracterización de liposomas cargados con CH8
9.3.1 Distribución de tamaños
Se realizaron mediciones dinámicas de dispersión de luz (DLS) para determinar el

diámetro t y la distribución de tamaño de CH8CvL y CH8PL utilizando un
Autosizer 4700 usando un láser NeHe y mediciones en un ángulo de dispersión
El diámetro medio y la distribución de los tamaños de partículas se estimaron mediante
uon sruon, y proponay oe sx power oa
La partícula (D) (I α D6 ) subestima las partículas pequeñas, que tienen un peso débil
[33]. La distribución de distribución ponderada en número correspondiente, convertida
utilizando la teoría de Mie, es proporcional al primer diámetro (N α D) y determina el
número real de partículas que producen intensidad servida en cada clase de tamaño
[34]. La Tabla 9.1 muestra las formulaciones liposomales de diámetro medio.
Tabla 9.1 Distribución del tamaño de los liposomas.
Diámetro medio
FORMULACIÓN
(Nuevo Méjico)
CH8CvL 76,3 ± 3,8
CVL 60,5 ± 3,8
51,0 ± 4,8 (99,8%)

CH8PL
170,3 ± 19,5 (0,2%)
46,0 ± 8,4 (99,1%)
PL
142,7 ± 37,3 (0,9%)
9.3.2 Morfología
Entre las propiedades coloidales mecánicas, la elasticidad determina funciones de las

vesículas, como la deformación, la liberación controlada del equilibrio estabilidad
inestabilidad de las moléculas encapsuladas. Se utilizaron la copia electrónica de
transmisión y el método de tinción negativa para visualizar las estructuras
morfololipídicas de CH8CvL y CH8PL. Se utilizaron rejillas de 200 mes recubiertas de
carbón con película de colodión (parloidina con acetato de celulosa). Una parte de la
preparación se diluyó hasta lípidos totales 1 mM y luego se aplicó a la rejilla. Después
de la incubación durante 5 minutos a temperatura ambiente, el exceso de agua se
añadió a la rejilla. Se añadió una gota de acetato de uranilo (1% p/p en solución salina)
a la rejilla y se incubó 1 minuto a temperatura ambiente antes de que el exceso de
agua se secara al aire. Se utilizó un microscopio Carl Zeiss CEM 902, equipado con
un filtro de energía HenryOttensmeyer. Las imágenes obtenidas con cámara (Proscan)
mostraron que la incorporación de CH8 en CvL o P modificaba la morfología de los
liposomas (Figura 9.5).
Fig. 9.5 Micrografías electrónicas de transmisión de liposomas convencionales (pegilados (PL) vacíos
y cargados con CH8. Barra de tamaño: 200 nm (izquierda) 100 nm (derecha)
9.3.3 Concentración de fosfolípidos
El contenido de fosfolípidos en CH8CvL y CH8PL se determinó mediante el

catión del fosfato total en las muestras, según la metodología d de [35]. La
técnica se basa en la digestión de fosfolípidos para inorgafato mediante
ácido sulfúrico y peróxido de hidrógeno. El fosfato reacciona con el libdato y
el ácido ascórbico para formar un complejo de fosfomolibdato azul que se
detecta espectrofotométricamente a 890 nm. Esta técnica también fue un
ensayo de elasticidad de liposomas antes y después en membranas de polica
Ofrecen tamaños de órganos que simulan el tamaño de los poros de la piel
Machine Translated by Google humana. Paso único realizado a presiones variables: 2,5 (simulando el injerto
transepidérmico 12 y 20 atm. Las mediciones se realizaron antes y después de
atravesar las membranas. Las muestras se diluyeron a una concentración de 1
mm para permitir la permeación completa durante 0,351,5 h. Los resultados
mostraron que CH8CvL y CH8PL eran ambos deformables e igualmente
elásticos.
9.4 Evaluaciones biológicas del liposoma cargado con CH8
9.4.1 Permeación cutánea in vitro
La capacidad de CH8CvL y CH8PL para permear el cerdo aislado después de

la aplicación tópica se evaluó in vitro utilizando células de Franz [36]. Los li se
aplicaron sobre la piel intacta a una concentración de 330 ug/ml en una fina de
500 ul de tampón HEPES a 37 ºC. Como control se utilizó CH8 libre incorporado
en Lanette en una concentración del 6% (p/p). Después de diferentes tiempos
de 2 a 12 horas, el contenido de CH8 en la solución receptora se cuantificó
mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) para indicar la medición
transductora. La cantidad de chalcona retenida en el estrato córneo (SC),
epidermis y dermis (EP + D) se evaluó a las 4 y 12 horas después de la plicatura
mediante extracción con cinta, como se describió anteriormente [36]. Brevemente
se sacó el cerdo de la celda de Franz y el exceso de fármaco aplicado se limpió
del estrato córneo superior con agua destilada corriente y se secó con papel
doblado. El SC se despegó de la piel mediante 13 cintas consecutivas y el EP +
D restante se picó en trozos pequeños. El fármaco retuvo las cintas (capas SC)
y en el EP+D se extrajo con acetonotrilo un sonido antes de la cuantificación por
HPLC. Los resultados mostraron que, a pesar de la lipofilicidad, no se detectó
ningún fármaco en ninguna capa de la piel cuando se formó la crema Lanette.
Por otro lado, de la cantidad total de CH8CvL aplicada, el 9,8% y el 8,3%
entraron detectablemente en la piel después de 12 horas, respectivamente. De
estos, el 3,4% y el 2,5% se encontraron en la SC, mientras que el 6,4% y el 5,8%
el EP+ D, respectivamente. El efecto similar de mejora de la permeación de la
piel cargado en cualquiera de los liposomas, especialmente en los EP + D más
profundos, puede ser la elasticidad similar de CH8CvL y CH8PL medida en
branas de policarbona. Ninguna droga cruzó la piel de manera detectable, lo que
indica la ausencia de transporte a la circulación general. En un estudio reciente
que utilizó lentes ultradeformes que miden 90 nm y cargados con la marca
fluorescente calceína, se sugirió que actúan como un sistema de liberación
sostenida desde la superficie de la piel en lugar de como un sistema portador de
fármacos hidrofílicos a través de la piel [37]. En el estudio, el CH8 altamente hidro
ee cream no promoe eecae rug permeaon roug e sn.
9.4.2 Eficacia tópica contra CL murino

Aparte de una leve diferencia en el grosor, las lesiones de CL localizadas en
ratones son lesiones humanas tanto clínica como histológicamente. Aunque los
liposomas dañan la úlcera más fácilmente debido a la ausencia del estrato
córneo, es en el borde más helado y en el tejido circundante donde está presente
el estrato córneo donde residen la mayoría de los macrófagos infectados. Por lo
tanto, se probó la eficacia de CH8CvL y PL para tratar lesiones de CL no
ulceradas. T se aplicó tópicamente dos veces al día durante 30 días en orejas
de ratón no ulceradas con L. amazonensis. Debido a que se esperaba que los
liposomas elásticos penetraran reduciendo el gradiente de agua (Figura 9.3),
los liposomas en solución acuosa se adhirieron a la piel sin oclusión. Al final
del tratamiento se encontró que aunque ambas formulaciones liposomales
redujeron la lesión por cargas parasitarias, CH8CvL fue significativamente
más efectivo que CH8P 9.6). El hecho de que ambas formulaciones difieran en
términos de antileishmania pero no de permeación cutánea sugiere que los
macrófagos internalizaron mejor el CH8CvL que el CH8PL. Esto se sustenta
en la demostración de que la presencia de PEG8L en la superficie de los
liposomas crea un escudo de agua (estemas) que previene su opsonización e in
Fig. 9.6 Tratamiento tópico de la leishmaniasis cutánea con chalcona CH8 liposomal Se infectó el
oído de ratones con Leishmania amazonensis. Los animales fueron tratados dos veces.
30 días a partir del día 12 de la infección con 6,6 µg de CH8 en PBS (CH8/PBS), en posomas de pe
(CH8/PEG) o en liposomas convencionales (CH8/CvL). Los controles se eliminaron con CH8 (barras
y marcadores de líneas vacías). El panel izquierdo muestra el crecimiento de la lesión y el lado
derecho las cargas parasitarias correspondientes en las lesiones medidas el día 42 de la infección. (M
Los fármacos antileishmaniales fóbicos como los antimoniales, la paromomicina y el amp B no
han producido resultados óptimos en el tratamiento de la CL. Sin embargo, la proporción de la
chalcona hidrófoba CH8 en la bicapa de liposomas unilaminares pequeños (hasta 100 nm)
demostró aumentar la elasticidad de los liposomas y la permeación del estrato córneo.
Curiosamente, esto se logró en ausencia de PEG8L, lo que demuestra nuestra primera
estrategia en la que la elasticidad puede deberse a alteraciones en la estructura de la bicapa,
debido a la incorporación de liposomas de lecitina CH8. La exclusión de la pegilación es de
interés no sólo porque se puede simplificar la ampliación del proceso y reducir los costos de
fabricación, para evitar la posible inmunotoxicidad de los liposomas pegilados [38].
9.6 Perspectivas de futuro
Aunque todavía se encuentran en la etapa preclínica, estos resultados sugieren que otros
fármacos hidrofóbicos activos también pueden mejorar la elasticidad de los liposomas para
apretar los poros de la piel. La posibilidad de que también puedan transportar fármacos
hidrófilos en un núcleo acuoso sin reducir la elasticidad de la membrana también debe
considerarse una forma de construir un sistema de administración cutánea multivalente.
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Giselle Z. Justo1 , Silvia M. Shishido2 , margarita machado2,

Rodrigo A. da Silva2 , y Carmen V. Ferreira2
1
Departamento de Bioquímica (Campus São Paulo) y Departamento de Ciencias
Biológicas (Campus Diadema), Universidad Federal de São Paulo, 3 de Maio,
04044020, São Paulo, SP, Brasil
giselle.zenker@unifesp.br Laboratorio
2
de Bioensayos y Señales Transducción, Instituto de Biología, Universidad
Estatal de Campinas, Cidade Universitária Zeferino Vaz, s/n, CP 6109, 13083
Campinas, SP, Brasil
Abstracto. La piel es el órgano más expuesto a la luz solar ambiental. Los estudios
ma tro e in vivo sobre la piel ahora han reunido inequívocamente evidencia de la
participación de la radiación ultravioleta (UV) en el desarrollo de enfermedades de
la piel humana como quemaduras solares, envejecimiento, autoinmunidad,
inmunosupresión y cáncer. Los efectos tóxicos de los rayos UV de la luz solar
natural y la mayor terapéutica artificial. preocupación por la salud humana. Los
mecanismos por los cuales la radiación ultravioleta provoca daños en la piel han
sido objeto de intensa investigación durante décadas y se ha avanzado en la
identificación de las alteraciones moleculares asociadas a cambios en las funciones
celulares. Además, estos estudios están proporcionando objetivos para terapias
moleculares. El objetivo de este capítulo es resumir el conocimiento disponible en
el campo del daño cutáneo inducido por rayos UV, con la discusión de los marcadore
moleculares de la senescencia celular y la inflamación y las consecuencias
biológicas del fotodaño. Este capítulo también analiza las tecnologías disponibles
para la detección. de la fototoxicidad y caracteriza la acción molecular de las
nanoestructuras, y muestra cuán útil puede ser dicha aplicación para mejorar la fotop
10.1 Fototoxicidad cutánea
La radiación UV en la luz solar (200400 nm) comprende las longitudes de

onda de las visibles y está compuesta de UVC (200280 nm), UVB (280320
UVA (320400 nm), cada una de las cuales tiene efectos biológicos distintos.
La capa de ozono impide que los rayos UVC lleguen a la superficie de la Tierra
Machine Translated by Google nentes (p. ej., proteínas o ADN), que producen inflamación, quemaduras,
inmunosupresores y, finalmente, cáncer de piel [1, 2, 3, 4]. La radiación UVA penetra
profundamente en la piel, alcanzando la capa basal de la epidermis e incluso las fibras
dérmicas. Aunque los UVA son el componente predominante de la radiación solar UV a
la que se exponen, anteriormente se consideraba débilmente cancerígeno y causante
del envejecimiento de la piel (fotoenvejecimiento). Sin embargo, hoy en día se acepta
generalmente que también interviene en el desarrollo de tumores y en la supresión de
funciones con consecuencias negativas tanto para enfermedades malignas como
infecciosas [2, 5, 6, 7].
La respuesta al fotodaño ha evolucionado para proteger un organismo contra eventos
que pueden conducir a patologías inducidas por los rayos UV y al mismo tiempo promove
el crecimiento de células sanas para la reparación de tejidos. Por lo tanto, las cifras de
reparación con bajos niveles de daño necesarias para mantener la función de barrera
cutánea se equilibran con el coste de retener algunas células con un bajo nivel de mutació
10.1.1 Efectos agudos de los rayos UV en la piel
A nivel molecular, la irradiación ultravioleta aguda (una sola exposición) puede dañar
moléculas y estructuras, lo que puede provocar cambios en la función celular. Es un
objetivo crítico porque sus lesiones pueden provocar mutaciones en el ADN y, si no se
reparan, en última instancia pueden inducir lesiones cutáneas. cáncer [9].
La irradiación UV de 245 a 290 nm es absorbida al máximo por el ADN [3, la
irradiación es capaz de inducir fotoproductos mutagénicos o lesiones en el ADN, la
formación de fotoproductos diméricos entre pirimidinas adyacentes. Estos dímeros son
de dos tipos principales: dímeros de ciclobutano (CPD) entre timina ( T) o residuos de
citosina (C), y fotoproductos de pirimidina (64) adyacentes a residuos de pirimidina [11,
12]. En general, estos CPD se producen con tanta frecuencia como (64) fotoproductos.
Aunque ambas lesiones son mutagénicas, las CPD se consideran el principal
contribuyente a la mutación en los mamíferos [12], ya que (64) los fotoproductos se
reparan eficientemente con las CPD en células de mamíferos [13]. Además, se ha
demostrado que la metilación de la citosina mejora fuertemente la formación de dímeros
en las bases de pirimidina que están expuestas a la luz UVB y estos sitios han sido
implicados como mutaciones del gen p53 en tumores de piel humana [14]. A longitudes
de onda más largas (nm), los efectos indirectos mediados por especies reactivas de
oxígeno (ROS) se vuelven importantes e inducen varios tipos de daño, incluida la rotura
del ADN, los enlaces cruzados del ADN y las modificaciones oxidativas de las bases
nucleicas, por especies productivas de oxígeno como el anión superóxido y el oxígeno
singlete. y peróxido a través de fotosensibilizadores endógenos [15, 16, 17]. Una de
las mejores combinaciones es la 8oxo7,8dihidroxiguanina, que resulta de la oxidación
de nueve fracciones. Se ha demostrado que este daño es premutagénico y está
involucrado en el proceso fotocarcinogénico iniciado por la luz solar [18]. ultravioleta
.
Machine Translated by Google En ausencia de mecanismos eficientes de reparación del ADN, estos ADN dañan
el genoma y pueden conducir a la introducción de una replicación mutati nociva del
ADN. Dependiendo de la lesión primaria del ADN, una o más vías se activan, como la
reparación directa, la reparación por escisión de bases (MMR), la reparación de
roturas de doble cadena y el par exc de nucleótidos (NER). Este último se considera
la principal línea de carcinogénesis [10].
10.1.1.1 Papel de p53 en la respuesta al fotodaño
Los principales efectos agudos de la irradiación ultravioleta en la piel humana normal

incluyen la inflamación (eritema), el bronceado y la inmunosupresión local o sistémica
[3, 8].
El gen supresor de tumores p53 codifica una fosfoproteína de 53 kDa en la
transcripción genética y el control del ciclo celular mediante la coordinación del control
transc de los genes reguladores. Las mutaciones en el gen p53 o su inactivación se
han asociado con lesiones cutáneas y cáncer inducidos por los rayos UV [19]. Una
variedad de agentes dañinos inducen altos niveles de p53, lo que conduce a la
apoptosis del ciclo celular en células con daño excesivo en el ADN. Además, la p5
puede modular directa o indirectamente la reparación del ADN [17].
Numerosos estudios han demostrado que la radiación UV induce la activación de
la proteína p53 en múltiples residuos de serina, incluido S Ser20 [20] (Fig. 10.1).
También existe evidencia de la participación de la familia de proteínas mutadas por
langiectasia (ATM), las quinasas activadas por mitógenos (MAPK) p38 quinasa, la
quinasa 1/2 regulada por señales extracelulares (y la proteína quinasa 1 Nterminal c
Jun (JNK1) en la fosforilación de residuos de serina de p53 en respuesta a la
radiación UV [21, 22, 23]. El fosfo de p53 y/o su regulador negativo, el doble minuto
murino 2 (Mdm2) activa p53 a través de tres mecanismos: (1) alterando la interacción
y Mdm2, estabilizando así p53; (2) mejorando sus actividades transcripcionales (3)
promoviendo la localización nuclear de p53 [17].
Normalmente, hay poca proteína p53 en la célula, pero en respuesta a los rayos
UV se inducen niveles elevados de p53. La acumulación de p53 activado induce la
detención del ciclo, lo que permite que la vía de reparación celular elimine la lesión
del ADN, la síntesis de ADN y la mitosis. En esta vía, p21WAF1/CIP1 forma complejos
competitivos con quinasas dependientes de ciclina (CDK), inactivando los complejos
cyc. Sin embargo, la sobreexpresión de p21 provoca la acumulación de proteína Rb
fosforilada (pRb) y el secuestro de transcriptos E2F, lo que también conduce a la
detención celular en la fase G1 [17]. Además, p21 interfirió poco con la síntesis de
ADN al unirse al nutrigeno celular en proliferación (PCNA), una proteína auxiliar para
la ADN polimerasa δ en células eucariotas.
Fig. 10.1 Funciones de las proteínas de la familia p53 y Bcl2 en la apoptosis inducida por
UV y células La radiación ultravioleta (UVR) puede interactuar directamente con el ADN, lo
que lleva a la formación de pirimides y a la activación de la familia de ataxia telangiectasia
mutada (ATM) que fosforila p53 en Ser15. modulando la actividad de unión al ADN de
p53 y su estabilidad. La proteína supresora de tumores p53 transactiva el gen p21 y los
genes que codifican los miembros proapoptóticos exclusivos de BH3 Bid, Noxa y Bax. La
transcripción de p21 inducida por Phosp p53 provoca la detención del ciclo celular G1/S,
lo que permite que la vía celular elimine las lesiones del ADN antes de la síntesis del
ADN y la mitosis. Por el contrario, la dosis activa directamente los receptores de muerte,
como Fas, independientemente del ligando para la activación de la caspasa8, que a su
vez activa la caspasa 3 ejecutora. En proapoptóticos, Bax y/o Bak pueden activarse
directamente mediante escisión. Bid (tBid), permeabilización de la membrana externa
tocondrial (MOMP) y liberación de apoptógeno La liberación de proteínas del espacio
intermembrana desencadena la activación de Esto, a su vez, escinde y activa las caspasas
ejecutoras, incluida la caspasa 3. miembros toticos Bcl2 secuestrar las proteínas exclusivas
de BH3, previniendo MOMP. Otras proteínas s o desrepresoras, incluidas Noxa y p53,
antagonizan las células antiapoptóticas prosensibilizadoras para la muerte. p53 también
puede translocarse a las mitocondrias donde dirige Bax/Bak. Por lo tanto, p53 media parte
de la respuesta al daño del ADN inducido por células de mamíferos, ya sea estimulando la
reparación del ADN o, más allá de un cierto daño en el ADN, iniciando la apoptosis. Ilustraci
.
Machine Translated by Google La proteína sor también se ha implicado en la supresión del crecimiento celular por el ADN
dañado por los rayos UV y la pérdida de GADD45 da como resultado una actividad reducida
de NER [por el contrario, cuando el daño de los rayos UV es muy grave y no se puede
reparar, se produce un aumento de la apoptosis. En particular, p53 regula directamente los
genes proapoptóticos expr que desencadenan la liberación de citocromo c a partir de la
activación de mitos y caspasas. Entre ellos se encuentran los miembros de la familia Bcl2,
el modulador de apoptosis regulado positivamente (Puma), Noxa y la proteína inductora 1
regulada positivamente por p53 (p53AIP1). Estas proteínas se unen a la proteína Bcl2,
alterando su función antiapoptótica. Los estudios en ratones también han revelado una
disminución de la proteína Bcl2 durante la apoptosis, seguida de una exposición epidérmica
hiper aguda a los rayos UV, lo que sugiere que la apoptosis inducida por los rayos UV está
muy estrechamente vinculada y estrechamente regulada, y que la desregulación de estos
dos incluso conduce a enfermedades de la piel. desarrollo del cáncer. p53 también puede
causar la rápida alteración de las condrias a través de la regulación positiva del receptor de
muerte Fas en la piel inducida por los rayos UV. De hecho, la inducción de queratinocitos
apoptóticos, células de quemaduras solares, en la piel expuesta a los rayos UV dependía de
la interacción de los ligandos FasFas (FasL) [17 ]. T p53 ayuda en la reparación del ADN o
la eliminación de células que tienen daño excesivo.
Además, se han atribuido funciones independientes de la transcripción a la proteína t.
Una fracción de p53 puede acumularse en las mitocondrias dentro de la apoptosis celular,
pero no durante la apoptosis independiente de p53 o durante el ciclo celular. Los estudios
han demostrado que p53 media la permeabilización de la membrana mitocondrial de Bax y
Bak oligomeriza al interactuar directamente con Bcl2 y BclXL tóticos, a través de un
mecanismo similar al de las proteínas proapopto únicamente [25]. Por lo tanto, las funciones
de prosupervivencia de p53 son de transcripción, mientras que las funciones proapoptóticas
pueden ser nucleares o citosólicas (Fig. 10.1) [8].
También se ha informado que otros miembros de la familia Bcl2, las proteínas BH3
exclusivas Bim, Bmf, responden a agentes que inducen daños en el ADN. Bid tiene niveles
altos de p en células epiteliales humanas y p53 es el objetivo de la regulación positiva de
transc en la piel expuesta a los rayos UV. Después de la disociación de los miembros
antiapoptot, Bid puede escindirse y activarse en su forma truncada, tBid, b 8, proteasa
inducida por JNK o catepsinas lisosomales. Por lo tanto, tBid puede activar Bak y provocar
la permeabilización de la membrana externa mitocondrial (MOMP) para la liberación de
contenidos proapoptóticos mitocondriales y la posterior apoptosis dependiente de acti
caspasa. Otra proteína exclusiva de BH3, Noxa, también puede unirse a proteínas
antiapoptóticas de la familia Bcl2 y liberar Bid en la inducción de UV (Fig. 10.1) [8, 26].
Recientemente, Demons Vivo ha desempeñado un papel en la respuesta al fotodaño . Los

ratones con deficiencia de oferta exhiben una profunda inhibición de la formación de sol
inducida por UVB y son altamente resistentes a la impresión local y sistémica inducida por UV
[27, 28]. En conjunto, estos datos sugieren que Bid es un importante factor de apoptosis
inducida por UV.
Machine Translated by Google La melanogénesis o respuesta al bronceado inducida por los rayos UV es el resultado
de la acción nefasta de los rayos UV sobre los melanocitos y de efectos indirectos
mediados por los queratinocitos. la respuesta de pigmentación después de la irradiación
UV comprende dos fases: 1. oscurecimiento del pigmento diato (IPD), que se caracteriza
por una alteración de la distribución local de melanina y tiene una respuesta máxima
inmediatamente después de la exposición; y 2) bronceado retardado (DT), que se asocia
con la producción de novo de melanina por parte de los melanocitos y resulta de la
irradiación UVB y UVA. El bronceado retardado debido a la exposición a los rayos UVB
se asocia con un aumento en la densidad y el número de melanocitos. Si bien las
exposiciones únicas inducen un aumento de melanocitos, se requieren dosis posteriores
para aumentar el número de melanocitos. Al mismo tiempo, la actividad tirosinasa de los
melanocitos aumenta, las dritas de melanoc se alargan y ramifican, y el número y tamaño
de los melanosomas aumentan. Los acontecimientos dan como resultado una
transferencia acelerada de melanina a los queratinocitos y, como consecuencia, se
produce un aumento de los gránulos de melanina en la epidermis. El bronceado UVA
tiene distintos efectos que dependen de la longitud de onda. La radiación UVA entre 340
y 400 nm aumenta la densidad de melanina en la capa de células basales, la radiación de
longitud de onda UVA corta (<340 nm) aumenta la síntesis y transporta los melanosomas
melanizados a la epidermis [3, 29]. Curiosamente, no hay evidencia de que estos efectos
estén mediados por daño directo al ADN como consecuencia de la activación de vías de se
El aumento en la dosis de irradiación ultravioleta necesaria para causar quemaduras
solares está asociado con la hiperplasia del estrato córneo, la epidermis y la dermis, al
mismo tiempo que los rayos ultravioleta activan los puntos de control del ciclo celular y
la apoptosis, estimulan los mecanismos de supervivencia celular e inducen la proliferación
celular, lo que ocurre en el Una forma de hiperplasia epidérmica 24 a 48 h después de la
exposición aguda a los rayos UV desencadena estos procesos activando receptores de
varios factores de crecimiento (tocinas) [3]. En particular, la activación inducida por los
rayos UV del receptor de crecimiento epidérmico (EGFR) media las respuestas tempranas
de genes, como cfos a y la inducción del factor de transcripción de la proteína
activadora1 (AP1) para la progresión del ciclo celular y proliferación de células
epidérmicas [30]. La activación de estos genes de respuesta temprana es el resultado de
eventos de señalización que desencadenan la activación de las MAPK, JNK y p38
activadas por estrés. Además, demostró que la UVB potencia la vía de señalización
mediada por la fosforilación de EGFR a y la proteína quinasa B (Akt), lo que promueve la
supervivencia celular. La agrupación e internalización de los receptores de la superficie
celular para el factor tumoralα (TNFα) y la interleucina (IL) )1 también son inducidos
por la radiación UV. Los receptores trabajan juntos para activar JNK, ya que EGF, IL1 y
TNFα tienen una respuesta sinérgica igual a la causada por la luz UV. Se ha demostrado
además que la exposición a la radiación de la piel genera la secreción de IL1, que
participa en una amplia gama de actividades mitogénicas e inflamatorias, incluida la vida
de fibromas y la activación de células T [17]. Además, un informe reciente implica que la
caspasa 1a es secretada por los queratinocitos irradiados con rayos UV en la inflamación
de las quemaduras solares y demuestra el papel destacado de la caspasa 1a.
.
10.1.1.3 Inmunosupresión inducida por rayos UV
Ahora se entiende que se invocan múltiples mecanismos para orquestar la inmunosupresió

inducida. Las diferencias en la longitud de onda de los rayos UV, la dosis de los rayos UV,
la exposición a los rayos UV y los factores genéticos han revelado que la presión del
mediador principal puede diferir según el entorno experimental. La sión inducida por rayos
UV está asociada con muchos tipos de antígenos que aparecen en conjunto tanto en
sistemas murinos como humanos. Esto se demostró por primera vez utilizando para
estudiar la inmunosupresión inducida por UVB, la reacción hipers de contacto (CHS), que
es un modelo experimental de hipers de tipo retardado (DTH) que utiliza haptenos, como
dinitrofluorbenceno y oxazolona, como antiaplicados epicutáneamente a la piel. . Muchos
factores bioquímicos y moleculares desempeñan un papel en la orquestación de las
respuestas al fotodaño, incluidas aquellas que conducen a la inducción.
Se sabe que ocurren dos tipos de inmunosupresión inducida por los rayos UV: tcal y
sistémica. Mientras que los factores solubles inducidos por los rayos UV median en la
primera célula presentadora de antígenos específica, la célula de Langerhans (LC),
desempeña un papel importante en la abolición de la respuesta inmune a los antígenos
aplicados en la irradiación local. Las LC se encuentran en la capa suprabasal para
responder al estrés de los rayos UV. d mediante activacion mediada por estimulos
apoptoticos y factores solubles pro que rodean a los queratinocitos. El hecho de que la
radiación UV induzca inmunidad respalda el concepto de que esta respuesta al fotodaño
ha evolucionado para proteger la piel de un ataque autoinmune [8].
Recientemente, la evidencia indica que las LC son fundamentales para la generación de
células T (Treg) otorias. Los experimentos han establecido que las respuestas CHS de apoyo
inducidas por los rayos UV están mediadas por células T, que fueron capaces de transferir la
tolerancia a los haptenos a ratones ingenuos [34]. Estudios adicionales sugieren que representan
un subconjunto personalizado de células Treg específicas de la piel, ya que muestran las células
Treg clásicas CD4+ CD25+. altos niveles de citokis supresores del sistema inmunológico y
, secretan
expresan un ligando para los receptores de dectina2 en las LC [35]. Recientemente, se
demostró que la treg vación depende del activador del receptor de nu tor κB (NFκB), a
saber, RANK, activación en las LC epidérmicas mediante la interacción de su ligando
(RANKL) en los queratinocitos [36]. Una activación consecuente de RANK bien
caracterizada de las células dendríticas (DC) es un aumento en su supervivencia y una
regulación positiva de la expresión de BclXL. Este mecanismo puede estar operando las
LC dañadas para promover su recuperación y retrasar su propia desaparición hasta llegar
a los ganglios linfáticos de drenaje regionales, donde funcionan como potentes inhibidores
de las células T específicas de antígeno. En conjunto, estos hallazgos son consistentes
con el hecho de que las LC están especializadas en su respuesta al RANK inducido por
los rayos UV, lo que activa un papel importante en la estimulación de las células Treg
específicas de antígeno que median la tolerancia inducida [8].
.
Los queratinocitos mejoraron la síntesis de prostaglandina E2 (PGE2), que presiona las
respuestas de CHS. La IL10, una potente citocina inmunosupresora, es transmitida
únicamente por los queratinocitos, pero también es producida por los macrófagos CD11b+
en la piel [37]. El TNFα es uno de los varios factores implicados en la impresión inducida
por UVB, como lo indican los estudios en ratones con deficiencia de TNFR, en los que
la radiación UVB lo suprimió [38]. Aunque las interacciones entre las citoquinas producidas
en respuesta a la radiación UV no están completamente aclaradas, ciertamente es un
actor importante. IL10 es un citocito de células T auxiliares tipo 2 (Th2) que contrarresta
la producción de citocinas de células T auxiliares tipo 1 (Th1), en parte terferónγ (IFNγ).
La producción de IL10 inducida por UVB por parte de queratinocitos o fagos cambia el
tipo de respuesta inmune de Th1 a Th2, lo que se debe al hecho de que las reacciones
inmunes celulares mediadas por Th1 se ven alteradas por la U en ratones y piel humana
[37]. La irradiación UVB estimula las células del antígeno p para producir un perfil de
citocinas que promueve las células Th2, y no las T, que son el subconjunto de células T
eficaces en las respuestas DTH y CHS. Las células CD11b+ mediante anticuerpos hacen
que los ratones irradiados con rayos UV vuelvan a ser permisivos [39]. Por lo tanto, las
células CD11b+ están incluidas en el complejo conjunto de inmunosupresión relacionada
con el jugador.
Aunque no se han definido los desencadenantes de la inmunosupresión inducida por
los rayos UV, se ha observado una relación entre los reguladores de la apoptosis y las
tocinas inmunosupresoras. Debido a que el ADN es uno de los principales cromosomas
ultravioleta de la piel, se ha propuesto que el daño del ADN inducido por los rayos UV
puede desempeñar un papel en la inmunosupresión inducida por los rayos UV. De hecho,
los datos del modelo murino creen que el daño en el ADN induce la apoptosis, que
desencadena inmunosupresión y crecimiento tumoral. Además, los estudios basados en
la reacción mixta de focitos epidérmicos han indicado que las acciones de la inmunosión
inducida por UVB y la inducción del dímero de pirimidina son comparables [8, 10]. Por lo
tanto, sorprende que el daño al ADN inducido por los rayos UV actúe como un importante
desencadenante de respuestas de daño y afecte la respuesta inmune de la piel.
10.1.2 Efectos crónicos de los rayos UV en la piel
La exposición prolongada y recurrente a la luz solar provoca un deterioro gradual de la

estructura y función de la piel, como resultado del daño acumulativo del ADN debido a
una lesión aguda del ADN y una inflamación crónica [3]. Los efectos crónicos de la
exposición repetida a la radiación solar ultravioleta incluyen tipos específicos de cáncer
de piel, asociados con mutaciones acumulativas y escape de la vigilancia inmunológica,
y una serie de efectos de deterioro responsables de los principales signos visibles del
envejecimiento de la piel, denominados fotoenvejecimiento [40, 41].
Machine Translated by Google El envejecimiento de la piel se caracteriza por propiedades mecánicas alteradas con formación
de arrugas, laxitud, apariencia coriácea, aumento de la formación de fragilidad y deterioro de
la cicatrización de heridas. Por el contrario, la piel intrínsecamente envejecida tiene una
elasticidad reducida pero revela una apariencia suave. El mayor fotoenvejecimiento d la piel
está relacionado con el tejido conectivo del compartimento dérmico con alteraciones
cuantitativas y cualitativas de la matriz extracelular como elastina, glucosaminoglicanos y
colágenos intersticiales. Por ejemplo, el gen tipo I, que proporciona resistencia a la tracción y
estabilidad a la dermis, está disminuido en la piel fotoenvejecida [42].
Investigaciones recientes han proporcionado mucha información sobre los mecanismos

de estos efectos a nivel molecular. Dado que las metaloproteinasas (MMP) degradan el
colágeno y la elastina en la piel, se ha sugerido que las MMP pueden ser un mecanismo
primario que media el fotoenvejecimiento cutáneo. De hecho, se ha informado que la radiación
UV aumenta la regulación de AP1 y NFκB al ADN, que se sabe estimuladores de la
metaloproteinasa de matriz [41].
La liberación dérmica de ROS generada por la radiación UV probablemente desempeña un
papel adicional importante en el fotoenvejecimiento. Los fibroblastos dérmicos liberan MMP1,
enzima responsable de la digestión del colágeno 1, después de la exposición a ambos
componentes UVB del espectro solar, aunque el mecanismo del daño primario difiere. Los
UVB interactúan directamente con el ADN, el predominante en los CPD, mientras que la
radiación UVA inflige daños principalmente de forma indirecta a la generación de ROS [44].
Además, Dong et al. [45] han señalado recientemente que el daño al ADN inducido por los
rayos UV en los queratinocitos de la epidermis ocurre en los procesos que conducen al
fotoenvejecimiento, ya que no solo induce la expresión de M en los queratinocitos irradiados,
sino que también induce la liberación de mediadores que señalan a los fibroblastos de la
dermis. para liberar MMP1. Estos paralelamente activan la digestión del colágeno, precursora
de las arrugas. La inducción de MMP1 se redujo cuando los queratinocitos fueron tratados
con enzimas pares, se propuso el papel importante de los UVB, que depositan la mayor parte
de su e la cromatina de los queratinocitos y en menor medida en el fotoenvejecimiento superior.
Claramente, este trabajo contribuyó aún más a replicar la idea errónea original de que "los
rayos UVA son para el envejecimiento" porque solo los rayos UVA penetran en la dermis y las
arrugas están en la dermis, con el conocimiento de que el daño del ADN de los rayos UVB es
un iniciador de los eventos que conducen a la inducción de MMP1. [45
10.1.2.2 Cánceres de piel inducidos por rayos UV
Los cánceres de piel, es decir, el carcinoma de células basales (BCC), el carcinoma de

células escamosas y el melanoma, son algunos de los tumores que ocurren con mayor frecuenc
tuerca , . e agudo La radiación causa apoposidad en las vías Fas
FasL, la irradiación ultravioleta crónica produce una desregulación de la proliferación
anormal de queratinocitos con daño en el ADN, mutaciones de p53 y pérdida de la
interacción FasFasL, todo lo cual conlleva la aparición de cáncer de piel. 17].
La carcinogénesis por radiación UV a menudo implica la inactivación de un gen

supresor de tumores o la activación de un protoon estimulador del crecimiento. Los genes
supresores de tumores regulan negativamente el crecimiento celular y generalmente
requieren que se inactiven copias del gen antes de que se pierda el control del crecimiento
celular. Acumulación de proteínas que se unen y secuestran el pro supresor de tumores
también hacen que la célula sea más susceptible a futuras mutaciones. La activación de
o es dominante en el sentido de que sólo se requiere un cambio en una copia del gen para
que se produzca el efecto. Los protooncogenes, las versiones normales de los oncogenes,
actúan para controlar la ceración y la diferenciación y constituyen tres grupos: receptores
de factores de crecimiento, proteínas de transducción de señales y factores nucleares [17,
49]. Seve con papeles importantes en la carcinogénesis de la piel ha estado estudiando
extensamente la activación de protooncogenes, como Ras, y la inactivación de genes
tumorales, como PTCH e INK4aARF (CDKN2A) [50].
Cáncer de piel no melanoma

Como se analizó anteriormente, el gen p53 desempeña un papel importante en el proceso
que contribuye a la integridad del genoma. Cuando ha sufrido una mutación, las proteínas
de p53 pueden alterarse y se pierde la capacidad de gestionar la reparación del ADN y la
apoptosis de células muy dañadas. Por lo tanto, la radiación UV puede actuar como
promotor de tumores al proporcionar presión de selección para las células que portan un
gen p53. Como consecuencia, estas células no pueden detener la apoptosis de su ciclo
celular incluso si su genoma está muy dañado [10].
Las alteraciones genéticas dentro del gen supresor de tumores p53 son particularmente
en los cánceres de piel y se ha demostrado que la irradiación UV es una "firma" primaria
específica. Las mutaciones que pueden resultar en transformaciones oncogénicas son
ciertos puntos calientes en el gen p53 donde las mutaciones se encuentran comúnmente.
un sitio de dipirimidina mutado y, en SCC y BCC, un alto apoyo, estas mutaciones son
transiciones de C a T y de CC a TT [3, 49].
FasL, un miembro de la superfamilia del factor de necrosis tumoral, que se expresa
inicialmente en la capa basal de la epidermis de la piel, es una molécula clave involucrada
en la eliminación de células apoptóticas (quemaduras solares), pero en la prevención de
la transformación celular. Sin embargo, la exposición a la luz ultravioleta reduce la
expresión de FasL en queratinocitos y melanocitos, lo que provoca la pérdida de su función
y aumenta el riesgo de células transformadas persistentes. De hecho, se produce una
disminución de las células apoptóticas concomitantemente con la inhibición de Fassion.
Esta resistencia a la apoptosis junto con las células epidérmicas pro
más muones p y supresión de la inmunidad, igualan el crecimiento del cáncer [17, 51].
Además, la exposición repetida de la piel a los rayos UV da como resultado la
expansión clonal de las células mutantes p53 iniciadas, lo que sugiere que la ventaja
proliferativa selectiva de las células mutantes p53 puede ser crítica en su expansión
clonal [52].
Las mutaciones en el gen p53 por sí solas no son suficientes para causar BCC o SC
Como mínimo, se debe activar alguna vía oncogénica, como una vía que normalmente
comienza con la oligomerización y activación de la tirosina quinasa (RTK), como el
EGFR. La transducción de señales promueve la activación de factores de transcripción
a través de una cascada de proteínas citosólicas como Ras. Sin embargo, se ha
informado de la activación de mutaciones de Ras en varios CCE y BCC [50].
Mutaciones en los genes relacionados con la vía Hedgehog, especialmente PTCH,

que se sabe que representan el evento patogénico más significativo en los CBC [el gen
PTCH es un homólogo humano del gen Patched (Ptc) en el Dr. melanogaster. Las
proteínas PTCH1 y 2 están involucradas en la vía de naling Hedgehog, que es esencial
para el crecimiento y la diferenciación celular. La vía T es activada por Hh extracelular
(Sonic, Desert e Indian) que c PTCH, un receptor tipo serpentina tejido a través de la
membrana celular. PT es un complejo con otra proteína transmembrana serpentina,
Smoothene. Al acoplarse a Hh, PTCH alivia la supresión de Smo y activa la cascada
de señalización celular que finalmente libera factores Gli tran con dedos de zinc. La
transducción retroviral de Sonic Hh en queratino humano normal resultó en la expresión
de la morfogenética ósea Glitarget 2B (BMP2B) y Bcl2 [53]. Esta última proteína se
expresa comúnmente y es un conocido supresor de la apoptosis [50]. Entre los factores
Gli tran, la sobreexpresión de Gli2 juega un papel clave en la marcada apoptosis r de
los BCC [54]. Recientemente, Kump et al. [55] también encontraron que el nivel alto de
Gli2 e inducía la alta expresión concomitante del inhibidor de caspasa 8, la proteína
inhibidora de cFlip), contrarrestando así la muerte mediada por el ligando apopto
considerando que cFlip y Bcl2 se expresan altamente en BCC y tienen una marcada
resistencia al tumor. Se espera que las vías apoptóticas extrínsecas e intrínsecas sean
una consecuencia de la alta expresión de Gli2. Además, el silenciamiento de Gli2 en
tejidos de BCC tumor sensibles a la muerte celular mediada por la inducción de
apoptosis relacionada con el factor de necrosis tumoral (TRAIL) mediante la regulación
negativa de cFlip. Dado que Gli2 regula a la baja cFlip y Bcl2, se propuso a Gli2 como
un objetivo clave en la señalización desregulada de Hedgehog [55].
Un subconjunto de SCC y BCC también porta mutaciones en el gen supresor

INK4aA. El locus INK4aARF codifica dos factores de crecimiento independientes y
efectores de la senescencia celular: el inhibidor de CDK p16INK4a y el activador
p14ARF (p19Arf de ratón). p16INK4a inhibe la progresión desde el
.
Melanoma maligno
Según la Organización Mundial de la Salud, el melanoma maligno evoluciona más
rápidamente que cualquier otra neoplasia maligna a nivel mundial, lo que representa
un riesgo para la salud pública. A pesar de los grandes avances logrados en el
desciframiento del empo molecular implicado en la carcinogénesis del melanoma en los
últimos años, la formación del melanoma lignante es muy compleja y pueden implicar
mutaciones en El papel de las mutaciones del gen p53 en el melanoma aún no está
claro y las retenidas de los tumores son variables. Sin embargo, el hecho de que los
pacientes que padecen la enfermedad por deficiencia de reparación del ADN, xeroderma
pigmentoso, sean más propensos a la noma sugiere que el daño al ADN desempeña
un papel en la enfermedad. Además, los dímeros de pirimidina UV en genes u
oncogenes supresores de tumores específicos desempeñan un papel [56]. Además,
también se debe considerar el daño oxidativo del ADN resultante de la degradación de
la melanina, así como la predisposición genética. Por lo tanto, la probabilidad de
melanoma es una combinación de predisposición hereditaria o cional y exposición a
factores ambientales, de los cuales la luz solar es el único. El factor de riesgo resultó rele
Algunos análisis de ligamiento de melanomas familiares revelaron la presencia del
gen de receptividad en el cromosoma 9p21 e identificaron el gen INK4A unos años
más tarde. Se estima que aproximadamente el 20% de los melanomas en todo el
mundo están relacionados con mutaciones P16INK4A. Sin embargo, la falta de ciones
P en familias ligadas a 9p21 también implica mutaciones en el gen promotor y
alteraciones en el patrón de metilación como posibles causas. M también se ha
relacionado con el cromosoma 1p36 mediante estudios de ligamiento y pérdida de
hetero (LOH), y este locus se ha implicado en otros cánceres, lo que sugiere la presencia
de un nuevo gen supresor de tumores en ese locus [3].
Los oncogenes Ras también han sido implicados en el melanoma. Se ha informado
más específicamente de NRas en 25 a 70% de los casos de melanoma en sitios
expuestos al regul. Estas mutaciones ocurren en las proximidades de los sitios de
dipirimidina, objetivos cal UV, pero no están dominadas por las transiciones de C a T.
Como antes, las proteínas Ras funcionan en vías mitogénicas desencadenadas por la
acción de un RTK en la membrana celular, como el EGFR. Es bien conocido el papel
de los oncogenios que transforman la mayoría de las líneas celulares inmortales y las
convierten en tumorigénicas en ratones desnudos. Sin embargo, la inactivación de p53
fue necesaria para evitar una detención en G1 de las células que expresan un estado
oncogénico que induce un estado tumorigénico, lo que proporciona evidencia de la
cooperación de una vía togénica y el INK4A disfuncional en la melanomagénesis [50].
Otros estudios también han indicado que cuando los queratinocitos o el melano se
transforman, reexpresan FasL, lo que permite que el tumor en expansión evada el
sistema inmune. Por lo tanto, además de Gli2, otros genes que regulan la apop FasL,
que está implicada en la evasión inmunitaria, podrían considerarse útiles para prevenir
la formación y el crecimiento de tumores [54].
,
Machine Translated by Google para iniciar los procesos de reparación celular o sufrir apoptosis para garantizar la
homeostasis de la piel. Ciertamente, el conocimiento sobre la señalización de las
patologías cutáneas subyacentes y la senescencia puede ayudar a revelar nuevos
métodos para el desarrollo de futuras terapias.
10.2 Índice de fototoxicidad in vitro
La fototoxicidad o fotoirritación se puede definir como una inflamación de la piel

iniciada por la administración tópica o sistémica de sustancias químicas, como
productos farmacológicos, y la exposición posterior a la luz, particularmente a los
rayos UVA [57, 58, 59, 60]. Dependiendo del tiempo de exposición, los
fotoactivados pueden alterar los sistemas biológicos y provocar efectos nocivos,
incluidos foto (por ejemplo, eritema/edema, alteraciones pigmentarias y discapacida
visual/edad), fotoalergia o fotocarcinogenicidad [57, 61, 62]. Los avances en
tecnología y el aumento de la investigación promovidos por las industrias han
llevado a la introducción de una gran cantidad de nuevos compuestos naturales y
sintéticos en las soluciones cosméticas [63, 64]. Por lo tanto, durante el desarrollo
de formulaciones para aplicación sistémica que contienen sustancias químicas
que absorben la luz en la banda de 290700 nm, se debe evaluar el potencial
fototóxico de los ingredientes mediante el uso de un ensayo apropiado [58, 60, 65, 6
Se han desarrollado algunos métodos in vitro para evaluar la fototoxicidad de
sustancias químicas. Básicamente, en estos ensayos se emplean células (por
ejemplo, 3T3) y epidermis humana estructurada con tejido) con fines de detección
y/o para mecanismos específicos de fototoxicidad [58, 67, 68, 69, 70]. En 1991, el
Centro Europeo ECV para la Validación de Métodos Alternativos y la Asociación
Europea de Cosmética, Artículos de Tocador y Perfumería COL acordaron
desarrollar un protocolo para evaluar la fototoxicidad in vitro. Después de validar
la confiabilidad y relevancia de la prueba para predecir la fototoxicidad y para
identificar sustancias fototóxicas, el ECVAM y COLIPA eligieron la prueba de
fototoxicidad por absorción neutra de rojo de fibroblastos de ratón (3T3 NRU PT)
como prueba in vitro validada científicamente [69, 70]. La base de este ensayo es
la cocitotoxicidad de las sustancias de prueba con y sin exposición a rayos de luz
ultravioleta [71]. La figura 10.2 resume los pasos principales de este ensayo. La
presión citotóxica como reducción dependiente de la dosis en la tasa de
crecimiento de las células impide la absorción del colorante vital rojo neutro (NR)
22 h después del tratamiento [72]. El efecto tóxico está determinado por la
reducción relativa de la viabilidad de las células frente a una sustancia química
exógena en presencia y ausencia de luz. El potencial fototóxico ab en un ensayo
de fototoxicidad 3T3 NRU generalmente dispensa la necesidad de realizar más prue
Fig. 10.2 Prueba de fototoxicidad por absorción de rojo neutro (NR) 3T3. Para una sustancia problema
es necesario preparar dos placas: una para la determinación de la citotoxicidad (UVA) y la determinació
de la fotocitotoxicidad (+UVA). Las células se siembran y se incuban con CO2, 37ºC) o hasta que
alcancen la mitad de una monocapa confluente. Posteriormente se retira el medio y las células se
incuban con diferentes concentraciones de c.
en PBS durante 1 h y se irradia o se mantiene en la oscuridad durante 50 min. Las soluciones se
añaden al medio de cultivo y se deja que las células se recuperen durante 22 h en un ambiente humidific
con 5% de CO2, a 37o C. La viabilidad celular se evalúa mediante la absorción de NR. Cuando sea
posible, se debe utilizar una sustancia problema que refleje una inhibición del 50% de la absorción
celular de NR (terminé. Utilizando este ensayo es posible predecir el potencial fototóxico de las libras,
como se analizó anteriormente.
concurrentemente otane n te presencia y asencia inalámbrico
comparada, y el factor de fotoirritación (PIF) se calcula dividiendo la
concentración inhibidora (IC50) de la placa irradiada con UVA (+UVA)
por la placa no irradiada (UVA), según la ecuación 1.
IC UVA) −
50 (
PIF =
50 ( +
IC UVA )
Cuando no se observa citotoxicidad en ausencia de UVA, el PIF estima

la ecuación 2, utilizando la concentración más alta probada.
CUVA −
( )
PIF =
máximo
50 ( +
IC UVA )
10.3 Marcadores moleculares de inflamación de la piel, fotoenvejecimient

senescente
Como se mencionó anteriormente, la radiación UV promueve la activación de

diversas vías involucradas en los procesos fisiopatológicos de la piel, incluida la
inflamación, la senescencia y el fotoenvejecimiento. En este apartado
destacaremos algunos marcadores de los efectos nocivos de la radiación UV en la pie
10.3.1 Marcadores moleculares de inflamación
Citocinas
Las células de las capas epidérmica y dérmica producen una variedad de citocinas
i IL1, IL4, IL6, IL8, IL10, IL12, IL15 y TNFα [74]. Los cambios
morfolofuncionales en las LC epidérmicas expuestas a la radiación UV son pro
TNFα e IL1β. Los queratinocitos son los principales contribuyentes a la
producción epidérmica y la liberación de citocinas como las células IL1, IL10 y
TNFα después de la irradiación UV tiene múltiples consecuencias para la
migración de las células inflamatorias, lo que influye en los procesos de
proliferación y proliferación de los queratinocitos. y afectar la producción de otras
citoquinas por parte de th. Además, los efectos sistémicos sobre el sistema inmuno
NFκB
Además de las citoquinas, otras proteínas que se expresan después de la exposición a
los rayos UV se clasifican según su funcionalidad. Entre ellos se encuentran el
protooncogén que incluye los miembros de la familia NFκB y AP1, el crecimiento básico
de fibroblastos (bFGF) y marcadores específicos de diferenciación (queratinas) [30, 76].
Se sabe que el factor t tion NFκB ejerce funciones relacionadas con las diferencias celula
, ,
Machine Translated by Google [78]. La localización celular de NFκB está estrictamente controlada por una proteína
llamada proteínas inhibidoras κB (IκB) [79, 80, 81]. Cuando está inactivo, NFκB
permanece en el citoplasma a través de una fuerte asociación con IκBα. La
exposición a una variedad de estímulos extracelulares, como la radiación UV,
provoca un aumento en la producción de TNFα o IL6, lo que resulta en la
fosforilación de IκB pr Ser32 y Ser36, seguida de la ubiquitinación y su
degradación. En este evento, NFκB se libera y se mueve al núcleo donde activa la
transcripción específica: citocinas proinflamatorias, ciclooxigenasa (COX) e ide
sintasa (NOS) (Fig. 10.3) [82, 83].
Ciclooxigenasa La
cicloxigenasa (COX) cataliza los pasos limitantes de la síntesis de taglandinas a partir
del ácido araquidónico. Hay dos isoformas de COX, COX1 y 2. En condiciones
fisiológicas normales, la COX1 se expresa en la mayoría de los tejidos. La COX2
suele estar ausente en la mayoría de los tejidos; sin embargo, la COX2 se expresa
altamente ante múltiples estímulos [84, 85]. La COX2 se regula específicamente al
alza en la epidemia como resultado de la exposición crónica a la radiación UVB, que
se produce mediante la activación de tipos de MAPK, ERK1/2 y p38 quinasa. Por lo
tanto, el nivel de CO sirve como un marcador temprano de inflamación cutánea aguda [8
Enzimas antioxidantes
Los rayos UV provocan el agotamiento de los antioxidantes celulares y de las
enzimas antioxidantes, SOD y catalasa, promoviendo una alteración en el estado
redox celular [1 Además, los mediadores proinflamatorios activados por la luz UV
provocan la activación de los neutrófilos y otras células fagocíticas debido al
aumento capacidad de los capilares en la piel. Este proceso da como resultado la
generación de especies de oxígeno y nitrógeno. En general, los radicales libres
producidos darán lugar a proteínas, lípidos y carbohidratos celulares, que se
acumulan en los compartimentos epidérmicos, contribuyendo al fotoenvejecimiento.
Proteasas
Las proteasas como las elastasas y la catepsina G liberadas por los neutrófilos
provocan inflamación y activación de las MMP. Las citocinas proinflamatorias y la
diación estimulan a los fibroblastos dérmicos para que secreten MMP, que
degradan la fibronectina y la gelatina de la matriz extracelular dérmica [86]. La
postura repetitiva provoca una degradación intensiva de la matriz extracelular de
la dermis por las MMP, que es uno de los factores responsables de la apariencia
de la piel [87]. La actividad de las MMP está regulada en tres niveles: activación
del zimógeno e inhibición de la actividad proteolítica mediante proteínas TIMP
(inhibidores tisulares de metaloproteinasas) [88]. La expresión de (colagenasa I),
MMP3 y MMP9 (gelatinasa B) es en parte responsable del daño causado a la piel
humana por la irradiación con luz ultravioleta [84, 89]. El descenso en la expresión
de MMP se asocia con el envejecimiento cronológico de la piel, un
Fig. 10.3 Esquema de la vía de señalización de NFκB implicada en la radiación

inducida por la inflamación. El factor nuclear κB (NFκB) está formado por las
subunidades p50 y p65, y su forma se mantiene en el citoplasma a través de una
fuerte asociación con inhibidores. Un estímulo extracelular como la radiación UV da
como resultado las proteínas IκB fosforilati quinasa (IκK) y la posterior activación de
NFκB. a través de la ubiquitina IκB reducida por degradación. Esto permite la liberación
de NFκB y su translocación en células para actuar como factor de transcripción de
genes específicos, por ejemplo, COX ciclooxigenasa2), iNOS (NOS2; óxido nítrico
sintasa inducible), PCNA (antígeno nuclear de células Pr), y ciclina D1 (CCND1). Ilustra
.
Machine Translated by Google familia de proteasas con fuertes actividades colagenolíticas y elastolíticas. regula
positivamente la expresión de catepsina K en fibroblastos in vitro, y este aumento va
acompañado de una mayor degradación de las fibras elásticas. Se observó que esta
regulación positiva ocurre en mayor grado con la radiación UVA en comparación con
la radiación [91].
10.3.2 Marcador molecular de senescencia

La senescencia celular ocurre cuando la célula entra en un estado no replicativo. Las
células neescentes H muestran características tales como morfología diseminada,
detención irreverente del ciclo, preferentemente, pero no exclusivamente, en el límite
G1S, apoptoncia y una mayor cantidad del biomarcador de senescencia más
universal, la βgalactosidad asociada a la senescencia (SAβ Gal) [92]. Durante la
duración, algunas actividades de los lisosomas se potencian, entre ellas, SAβGal,
que es detectable a pH 6 y permite la identificación de cultivos de células senescentes
y en tejidos de mamíferos [93].
10.4 Nanocosmética y nanomedicina para superar el

fotoenvejecimiento
El fotoenvejecimiento resulta de la superposición de fotodaños en la piel intrínseca,
lo que conduce a un envejecimiento prematuro de la piel [40]. La piel consta de tres
la epidermis, la dermis y la subcutis. La parte externa es la epidermis, compuesta
principalmente por queratinocitos distribuidos en diferentes subcapas: la basal, el
estrato espinoso, el estrato granuloso y la más superficial el estrato córneo (SC) [94].
El SC es la principal barrera cutánea contra la difusión y está lleno de una matriz
lipídica casi continua [95]. La región debajo de esta, la dermis, consiste principalmente
en una matriz de soporte compuesta por fibras, como colágeno, reticulina y elastina,
que son producidas por fibrosis. La parte más profunda de la piel, la capa subcutánea
está compuesta de lipocitos y tejido laxo. 94]. El fotoenvejecimiento implica
alteraciones complejas en importantes componentes estructurales, como la escisión
del colágeno fibrilar y la alteración de la elastina, así como la producción de ROS
[40]. Por lo tanto, muchas formulaciones cosméticas y cosmológicas están
compuestas de especies bioactivas como hidroxiácidos antioxidantes, vitaminas,
retinoides, 2dimetilaminoetanol (DMAE) y enzimas reparadoras. Sin embargo, debido
a la baja penetración y/o baja estabilidad de las especies bioactivas, comúnmente se
asocian con nanoestructuras para determinar su efectividad. Además, el tamaño
reducido de los nanoportadores permite la acción con células y estructuras
subcelulares, incluidas las macromoléculas [96 Nanoportadores de vesículas, como
liposomas, nanosomas, niosomasTM, et
y transfersomes®, son los sistemas más utilizados en
,
Machine Translated by Google mayor rendimiento en términos de hidratación de la piel, transparencia y tacto
sensual [97, 100, 101]. Sin embargo, con estos nanoportadores se han logrado
características importantes como sustancias lipófilas controladas, mayor
adhesividad del contacto de la sustancia bioactiva con la piel, mayor capacidad
de carga del compuesto y mayor durante el almacenamiento [102, 103, 1, 106,
107]. Además de estos sistemas, los fullerenos y sus derivados se han estudiado
como antioxidantes y agentes citoprotectores en formulaciones cosméticas
debido a su capacidad para inhibir las ROS [108].
Bioactivos
El oxígeno singlete generado en la superficie de la piel puede reaccionar con
auxiliares y oligopéptidos libres y unirse con polisacáridos, ceramidas,
intercolípidos y escualeno. Estas reacciones pueden dañar el estrato córneo y
producir especies tóxicas difusos que pueden provocar lesiones en la epidermis
y afectar la respuesta inflamatoria [109]. Para contrarrestar estas lesiones, se
activan sistemas antioxidantes enzimáticos no enzimáticos, como la SOD, la
catalasa y la glutatioxidasa. Sin embargo, estos sistemas antioxidantes
intrínsecos contrarrestan el ataque oxidativo y se requieren productos para
proporcionar defensa oxidante [110]. Por ello, muchas formulaciones cosméticas
antienvejecimiento contienen bioactivos.
Antioxidantes
El principal objetivo del uso de antioxidantes es revertir el agotamiento de las
reservas de antioxidantes y reducir los efectos de los radicales libres [110]. Hay
varios antioxidantes disponibles en el mercado, incluidos c Q10 (CoQ10),
vitaminas C y E y fullerenos. Se ha demostrado que la CoQ10, un electrificador
esencial en la respiración celular, previene el fotoenvejecimiento en su aplicación
Penetra en la epidermis viable, reduciendo el nivel y la profundidad de las
arrugas y los efectos perjudiciales de los rayos UVA sobre los fibroblastos
dérmicos 112]. Los beneficios de la vitamina C incluyen la síntesis de colágeno
y la inhibidora de MMP1 en la piel, lo que conduce a una reducción de las
arrugas. Esta vitamina puede resultar fotoprotectora debido a su actividad
antioxidante y antiinflamatoria, además de su acción inhibidora de la tirosinasa,
responsable de la despigmentación de los lentigos [113]. Una limitación del uso
tópico de la vitamina C es que se ve comprometida tan pronto como se abre el
producto y se expone a la luz. Para mejorar la penetración de CoQ10 en la piel
y aumentar el nivel de vitamina C, se han investigado varios sistemas
nanoestructurados, como lípidos nanoestructurados (NLC), nanocápsulas y
nanoemulsiones [107, 110, 111, 112].
Alfahidroxiácidos
Los alfahidroxiácidos, también conocidos como ácidos de frutas, provocan una
descamación de las capas externas de la piel mejorando su textura, reduciendo los signos
Machine Translated by Google tiación, dando lugar a una piel de apariencia más joven [114, 115].
Los
retinoides La vitamina A y sus derivados pueden unirse a receptores nucleares específicos
y la expresión de genes implicados en la diferenciación celular y en la normalización de la
queratinización celular [116, 117]. El eritema cutáneo moderado, la descamación, la
descamación y el ardor, así como el aumento de la exposición a la luz solar, se pueden
evitar con un sistema de administración de fármacos basado en nanotes [118, 119, 120].
Ácido hialurónico El
ácido hialurónico (HA) es un relleno dérmico y el HA encapsulado de baja molécula se
puede administrar a la dermis, donde se hidratará, rellenando así las arrugas [121].
DMAE
DMAE es un análogo de la vitamina B colina y es un precursor de la acetilidad. Los
beneficios del DMAE en dermatología incluyen un posible efecto antiinflamatorio y un
aumento documentado de la firmeza de la piel con posible mejora del tono de los músculos
faciales [122]. Se desconoce el modo de acción del DMAE en la piel. Se ha especulado
sobre la posible interferencia de la neurotransmisión colinérgica (quizás análoga a la toxina
botulínica antiarrugas) y un leve efecto antiinflamatorio. Morissette et al. [plantearon que
el DMAE aplicado a la piel podría reproducir el citopatía inducido por otras aminas
manteniendo una concentración milimolar del fármaco a cierta profundidad de las capas
de la piel, y que la expansión de las células vacuolares podría tener un efecto muy rápido
sobre la plenitud aparente de la piel.
Enzimas reparadoras del

ADN Las enzimas reparadoras del ADN son una de las nuevas tendencias en la industria
cosmecéutica con potencial prometedor para su uso en terapia. Draelos et al. [124]
probaron una crema moi que contenía las enzimas reparadoras del ADN fotoliasa,
endonucleas UV oxoguanina glicosilasa (OGG1). Este estudio piloto sugirió que la
aplicación de enzimas reparadoras del ADN podría producir una mejora en la piel
fotodañada durante un tratamiento de 12 semanas. Otra enzima DN, la endonucleasa V
del bacteriófago T4, es capaz de sustituir el complejo enzimático dañado en humanos
para iniciar la reparación por escisión. La preclínica demostró que la endonucleasa V T4
encapsulada en liposomas (T4N5 li cruza el estrato córneo, reforzando la reparación del
ADN en el citoplasma de los núcleos de queratinocitos en la piel de ratón y humana [120,
125]. Algunos productos exa nanocosméticos e ingredientes activos se enumeran en la
tabla 10.1.
Machine Translated by Google Revitalift Proretinol A/nanosomas Antiarrugas loréal
Rénergie Microlift Microfiltros (sílice y proteínas)/ Crema hidratante antienvejecimiento loréal

nanopartículas
Noche avanzada liposoma Reparación de la piel Estée Laude

Reparación protectora
Platino Hidroxiapatita/ Antienvejecimiento Lancome
Nanopartículas
esponja radical Fullereno ( nanoparti C60 Antioxidantes y Búsqueda de
anticancerígenos) melanogénesis. vitamina C6
Biosoma DMAE Liposoma/DMAE Mejora de la elasticidad de la viafarma

piel.
relleno de epidermis Nanoesferas/ácido Relleno de arrugas viafarma

hialurónico de bajo
peso molecular
Biosoma GB Ginkgo biloba/liposoma Antioxidante, vasodilatador, estimulador viafarma
de la producción de elastina y
colágeno.
El colágeno estimula Vitamina C estabilizada Factor Estimulación de la producción cosmetoche

MAPTM ron/nanocápsulas de colágeno.
NanoLipobelle DN CoQ10, vitaminas E y Antifotoenvejecimiento y MibelleBioc

CoQ10 oA C/nanoemulsión activación metabólica.
NanoVit nc/oA Aceite de pulpa de espino amarillo, Regeneración celular, protección. MibelleBioc
vitamina E/nanoemulsión contra el daño ultravioleta
Lipobelle Soyagly Aglicona de isoflavonas de soja Antioxidante MibelleBioc

cono (genisteína)/liposoma
10.4.1 Fotoprotección
Aunque se han descrito muchas formulaciones para atenuar el fotodaño, existe un

consenso general de que la prevención es la mejor manera de evitar los efectos no
deseados de la exposición a los rayos UV. Los productos de protección solar actúan
absorbiendo y/o absorbiendo una gran fracción de la radiación incidente, reduciendo así
el número de pho que serían absorbidos por los fotosensibilizadores endógenos. Estas
moléculas caen la energía absorbida generando especies reactivas de oxígeno, que
pueden producirse, como la peroxidación de lípidos y la oxidación de proteínas [109,
126]. Los protectores solares son eficaces para disminuir la incidencia de queratosis actín
Se han utilizado varios métodos basados en sistemas de nanopartículas para mejorar
la eficiencia y estabilidad de los protectores solares y para disminuir la penetración en la
piel de los compuestos activos presentes en los protectores solares. Por ejemplo,
Wissing an (2001) [128] propuso un sistema de protección solar basado en acetato de
tocoferol clasificado en nanopartículas lipídicas sólidas (SLN). Perugini et al. [129] apoyo
.
Machine Translated by Google supuestamente mejoró la entrega de vitamina E a las células ubicadas en los estratos
[131]. Los materiales de tamaño nanométrico más comunes están presentes en los
protectores solares TiO2 y ZnO. El TiO2 y ZnO de tamaño nanométrico proporcionan
una protección UV superior, reflejando físicamente la luz y eliminando los antiestéticos
residuos blancos. La inclusión de los nanomateriales en los productos de guardería ha
generado preocupación sobre la absorción sistémica de estas partículas [94, 127, 132,
133]. Se está llevando a cabo una extensa investigación sobre este tema. El Comité
Científico del Consumidor (CCCP) publicó un dictamen sobre la seguridad de los
nanomateriales en cosméticos en 2007 [97]. Concluyeron que, basándose en el
conocimiento actual, existe evidencia concluyente de la penetración de la piel en tejidos
viables por nanopartículas o más grandes, que se utilizan en los protectores solares de
óxido metálico. Sin embargo, un gran número de estudios in vitro e in vivo han demostrado
que el TiO2 y el Zn de tamaño nanométrico se encuentran en el estrato córneo. Aunque
no existe ninguna regulación en los Estados Unidos sobre los estándares de prueba y
etiquetado para protectores solares con nanoTiO2 [127], muchos artículos de revisión
concluyen que los protectores solares inorgánicos con nanoTiO2 y ZnO tienen un buen pe
La gran preocupación por el fotodaño de la piel se refleja en la gran cantidad de
nanocosméticos y nanomedicamentos disponibles para superar el fotoagin eral, el uso
diario de formulaciones que contienen antioxidantes, humectantes y pantallas en un
nanoportador adecuado pueden evitar los efectos indeseables de los rayos UV.
10.5 Acción molecular de la toxicidad de las células cutáneas de

carbono Nanotu
La aplicación de nanoestructuras ha experimentado un progresivo aumento de rec en

diferentes campos. Sin embargo, desde el punto de vista biológico hay poca información
disponible sobre los efectos moleculares de los nanomateriales en las células de la piel.
En esta sección describiremos algunos mecanismos moleculares del efecto tóxico de los
nanotubos de carbono en algunos tipos de células de la piel.
Ding et al. [134] han evaluado en detalle el perfil del genoma de los broblastos
humanos expuestos a nanocebollas de carbono de paredes múltiples (MWCNO) y
nanotubos de carbono de paredes múltiples (MWCNT). Estos autores observaron un
aumento de la muerte por apoptosis/necrosis y una reducción del 50% en la tasa de
proliferación celular cuando se utilizaron estas nanopartículas en concentraciones de 0,6
(MWC 6 mg/mL (MWCNO). En relación al genoma que perfila la piel humana. Los
fibroblastos con nanomateriales de carbono indujeron altos niveles de cambios de
presión. La exposición a MWCNO y MWCNT activa genes que participan en el transporte
celular, el metabolismo, la regulación del ciclo celular y el estrés. Curiosamente, se
observó que el interferón y p38/ERKMAPK son mediadores de la vía fundamental en la
La transducción de señales inducida contribuye a que se observen más efectos adversos
tras la exposición a MWCNT que a MWCNO. La generación de ROS y la activación de
NFκB son dos eventos que también ocurren.
.
Machine Translated by Google Los HMOX son enzimas microsomales que catalizan la escisión del poro y producen
biliverdina, hierro hemo libre y monóxido de carbono [137]. HMO participó en diferentes
procesos fisiológicos, incluidos procesos antioxidantes, inflamatorios, antiproliferativos y
antiapoptóticos. Por lo tanto, la respuesta de las células del prepucio de BJ hacia los
SWCNT podría ser una adaptación protectora al estrés. Curiosamente, los niveles de
ERCC4, un gen humano implicado en la vía de reparación por escisión n, también
aumentaron después del tratamiento con SWCNT.
10.6 Observaciones finales
Las respuestas inducidas por los rayos UV dependen de muchos factores, como la
duración celular de la exposición, la dosis y el tipo de radiación UV. Los conocimientos
sobre los mecanismos que definen el resultado final de la exposición a la radiación UV
tanto in vivo como in vivo han aumentado en los últimos años, lo que ha llevado a
mejorar los basados en soportes nanoestructurados, principalmente en el campo de la
cosmética. Convers es una falta de información sobre los efectos, a nivel molecular, de
los nanomat, los componentes celulares de la piel. Por lo tanto, la optimización de los
sistemas de nanoportadores de prueba m establecidos es solo uno de los desafíos que
enfrenta dermatoto y el diseño de nuevas formulaciones. En general, el uso óptimo de
las soluciones existentes requerirá una mejor comprensión de las redes de señalización
que intervienen en las patologías de la piel y la senescencia. Sin duda, esto abrirá nuevas
vías para el desarrollo de nuevas posibilidades para futuras estrategias terapéuticas
refinadas y específicas para gestionar el fotoenvejecimiento y combatir el cáncer y las enf
Expresiones de gratitud. Nuestra investigación en este campo contó con el apoyo de

las agencias gubernamentales Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São
Paulo (FAPESP), Co de Aperfeiçoamento de Pessoal de Ensino Superior (CAPES),
Conselho Na Desenvolvimento Cientifico e Tecnológico (CNPq) y Rede Nanocosmético
Referencias
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Patricia da Silva Melo1,2, Priscyla D. Marcato3 , y Nelson Durán3
1
Instituto de Biología, Universidad Estatal de Campinas (Unicamp), Brasil
2
Veris Facultades, Campinas, Brasil
3
Instituto de Química, Universidad Estatal de Campinas (Unicamp), Brasil
Abstracto. Este capítulo describe la apoptosis como un proceso activo de construcción

celular y la compara morfológicamente con la necrosis. A diferencia de la apoptosis,
implica la acción regulada de enzimas catabólicas (proteasas y asas) dentro de los
límites de las membranas plasmáticas casi intactas. También implica la activación de
caspasas específicas que se escinden en sitios específicos después de las dosis
aspárticas. En este contexto, en este capítulo también se analizan la muerte celular
por necrosis y la muerte celular por apoptosis. Una estrategia para lograr fármacos
eficientes es comprender las interacciones de los nanomateriales con el entorno
biológico dirigido a los receptores de la superficie celular, la liberación de fármacos, la
administración de múltiples fármacos de agentes terapéuticos y los mecanismos
moleculares de señalización celular en la patología de varias enfermedades. Estos
aspectos se discuten en este principalmente en términos de nanopartículas poliméricas
y de plata, en ambos casos con experimentos in vitro e in vivo. También se discuten
las perspectivas con respecto a la producción de medicamentos contra el cáncer en
nanosistemas. Toda la información disponible hasta la fecha indica que la nanomedicina
desempeñará un papel crucial en el tratamiento.
11.1 Introducción general
Debido al creciente uso de nanopartículas en productos cosméticos, es necesario

investigar los riesgos que conllevan estas partículas. Se aplicaron diferentes métodos
biológicos para estudiar el efecto de citotoxicidad de las nanopartículas. En este sentido,
la evaluación de la apoptosis y otros criterios de valoración (por ejemplo, evaluación
del ciclo celular, diferenciación celular y senescencia) son esenciales, principalmente
en relación con los riesgos. El término "apoptosis" describe un proceso activo de
descontaminación celular que difiere morfológicamente de la necrosis. Es una forma de
C conservada que ocurre en varias circunstancias fisiológicas y patológicas en
organismos múltiples y constituye un mecanismo común de reemplazo celular.
,.
Machine Translated by Google Tanto la división celular como la muerte celular programada: el vínculo entre la
apoptosis de la célula c ha sido reconocido para cMyc, p53, pRb, Ras, PKA, PKC,
B clins y CK1. La fosforilación reversible de proteínas controladas b quinasas y
proteínas fosfatasas es un mecanismo importante que regula una serie de
procesos celulares, incluida la muerte celular. Varias familias de proteasas
implicadas en la apoptosis, siendo las más destacadas las caspasas. Caspasas
que contienen teína, proteasas específicas del ácido aspártico que existen como
citoplasma soluble en zimog, espacio intermembrana mitocondrial y matr tualmente
en todas las células nucleares. La apoptosis es objeto de intensas investigaciones
debido a la formación de células tumorales, incluido el melanoma, que se ha
descubierto que sufren muerte celular en respuesta a agentes antitumorales [3,4].
Este capítulo es el mecanismo de apoptosis del disco y la citotoxicidad de las nanop
11.2 Apoptosis
La apoptosis es un fenómeno morfológico de muerte celular programada, descrito

por Kerr, Willie y Durrie en 1972 [1]. Visualizados por microscopía, los tics de la
célula apoptótica incluyen la condensación de la cromatina y la fricción nuclear,
ampollas de la membrana plasmática y contracción celular [2]. Las células
programadas desempeñan un papel fundamental en una amplia variedad de
procesos fisiológicos, como la pérdida de cabello durante la menstruación y
durante la embriogénesis. Es un mecanismo controlado por expresiones genéticas
que dan como resultado cambios en las interacciones proteínaproteína
expresadas y diversas modificaciones postraduccionales, como escisión
proteolítica y fosforilación debido a interacciones entre el entorno externo. Este
proceso de muerte celular juega un papel crucial en la homeostasis y es
importante en algunas patologías, incluido el cáncer. generalmente asociado
con una progresión aberrante del ciclo celular e inducción defectuosa debido a la
activación de protooncogenes y/o inactivación del gen supresor t. La evolución de
la ciencia molecular a menudo proporciona terapia contra el cáncer, ya que la
capacidad de los agentes quimioterapéuticos contra el cáncer de detener el ciclo
y la apoptosis es un determinante importante de su respuesta [3, 4].
11.3 Muerte celular por apoptosis: bioquímica y aspectos

moleculares
La apoptosis desempeña un papel regulador en el control de la proliferación

celular y de la necrosis mediante eventos únicos que incluyen la degradación de
la cromatina en fragmentos nucleosomales, la pérdida de volumen celular, la
formación de membrana celular plasmática ble, cambios en la membrana
mitocondrial y la translocación de fosfatidilserina. Por lo tanto, la exposición de la s
. ,
Machine Translated by Google acción de enzimas catabólicas (proteasas y nucleasas) dentro de los límites de las
membranas plasmáticas intactas. También implica la activación de cisteilasas
específicas (caspasas) que se escinden en sitios específicos después de los residuos
de ácido aspártico. son un conjunto de proteasas único y estrechamente relacionado,
llamado así debido a su sitio activo y al motivo de cuatro aminoácidos estrictamente
definido (incluidas las posiciones 1 y 4) en su sitio objetivo [6]. A diferencia de la
apoptosis, la necrosis implica cualquier patrón regular de degradación del ADN y las
proteínas y va acompañada de una inflamación de todo el citoplasma y de la matriz
mitocondrial, lo que provoca la ruptura de la membrana.
La muerte celular por necrosis ocurre, generalmente, en respuesta a un daño
severo a las células y se caracteriza morfológicamente por hinchazón citoplasmática
y mitológica, ruptura de la membrana plasmática y liberación de contenido celular. Se
produce una respuesta inflamatoria que induce la lesión y muerte celular de las células
nei. En la muerte celular por necrosis se producen cambios en la función mitocondrial
aumentando la producción de ATP, alterando la bomba Na+/K+, desencadenando la
celulización por aumento del Na+ citosólico.
El aumento de Ca2+ en el citosol induce la formación de especies activas de
oxígeno (ROS) de fosfolipasa y proteasa, la ruptura de la membrana plasmática y una
serie de macrófagos de señalización. A diferencia de la retracción celular de las células
apoptóticas, en la necrosis se produce una inflamación celular debido a una pérdida de
la capacidad de la membrana. Por otro lado, el proceso apoptótico involucra a la parte
activa de las células afectadas en la cascada de autodestrucción que resulta en la
activación de la ADN degradante endonucleasa, la desintegración nuclear y los
cuerpos apoptóticos [7]. eliminado del tejido por los macrófagos y la señalización se
produce a través de la externalización de fatidilserina que designa las células que se van
La mayoría de los cambios morfológicos observados en las células apoptóticas se
deben a la activación de caspasas. Las caspasas forman una cascada en la que se
activan mediante estímulos letales que surgen ya sea en la membrana celular como
resultado de la unión del receptor, o dentro de la célula, en relación con determinados
internamente y a menudo generados en el microambiente de orgánulos particulares [6].
11.4 Muerte celular por señalización de apoptosis
La apoptosis se caracteriza por múltiples eventos moleculares que ocurren en

combinación con un evento inicial que resulta en el colapso de la estructura celular. La
mayoría de las señales implicadas en la muerte celular se pueden clasificar como
intrínsecas o vías. En ambas categorías, las cascadas de caspasas terminan con las
proteínas cle y en la activación de la ADNasa activada por caspasa que induce la
unión del ADN. Para que la apoptosis sea iniciada por receptores de muerte como
Fas (C TNFR1 (receptor del factor de necrosis tumoral), la procaspasa8 o 10 debe
estar en el complejo. Sin embargo, los estímulos apoptóticos desencadenados por la
quimioterapia pueden ocurrir independientemente de esto. vía [8] En este caso, el mito
, ,
Machine Translated by Google Cuando el citocromo c se libera al citosol, forma un complejo llamado some,
con el factor activador de proteasa apoptótica1 (Apaf1) y la vía mitocondrial
de caspas se activa con frecuencia en respuesta al ADN que implica la
activación de una familia proapoptótica Bcl2. El miembro (Bax, B y los
miembros antiapoptóticos de la familia Bcl2 controlan el citocromo de la
membrana mitocondrial interna. La familia antiapoptótica Bcl2 inhibe la
muerte celular por apoptosis bloqueando la formación de poros en la
membrana condrial y, en consecuencia, inhibiendo la liberación del citocromo
c. Múltiples moléculas inducibles por estrés, como p53, JNK (Jun N
terminal NFĸB (factor de necrosis) y PKC/MAPK/ERK tienen una importante
apoptosis infl. La vía MAPK (proteína activada por mitógenos) quinasa),
incluidas las subfamilias de quinasa regulada por señales extracelulares
(ERK), JNK y p38, pueden ser estimuladas por diferentes estímulos extracelul
11.5 Muerte celular y cáncer
El cáncer implica alteraciones en el control del ciclo celular y disminución de la

apoplejía hasta la inactivación de genes implicados en supresores de tumores y/o
acti protooncogenes. Estos eventos moleculares pueden usarse como objetivos para
la química [10]. La inactivación de la muerte celular programada es fundamental
para el desarrollo del cáncer. Esta desactivación de las respuestas apoptóticas
podría ser un importante obstáculo para la resistencia al tratamiento y para
comprender los principales mecanismos de las células cancerosas [3]. Las células
cancerosas 'escapan' del reconocimiento y eliminación del sistema inmunológico
del huésped mediante diversas estrategias. Entre ellas se incluyen la alteración de
proteínas y genes implicados en la supervivencia, muerte y transformación celular, la
inactivación de p53 o la mutación en este gen que se encuentra en el 50% de los
seres humanos, considerado el “guardián del genoma”. El gen p53 es importante en
la supresión tumoral porque induce la apoptosis mediada por el crecimiento al
bloquear la angiogénesis [10]. El melanoma es el tipo de cáncer de piel con mayor
número de muertes en Estados Unidos y Europa y se ha convertido en la forma más
agresiva de cáncer de piel. Su incidencia ha sido mundial durante los últimos 50
años. Se informa que la frecuencia de mutaciones de p53 en muestras derivadas
de m es del 5 al 25%, lo que es relativamente bajo en comparación con muchos
otros cánceres, y puede explicarse por la pérdida frecuente del melanoma p1 a
través de mutaciones y deleciones de CDKN2A. p14ARF es un positador de p53, y
la pérdida de la función p14ARF puede tener el mismo efecto que la función p53
[11]. En el melanoma, los niveles de proteína p53 aumentan con el tumor y el
desarrollo del tumor y, a pesar de la presencia de p53 funcional, el mel generalmente
se considera un tipo de tumor quimiorresistente. Una posible explicación al desarrollo
del fenotipo resistente podría ser la regulación positiva de tagonistas, como los miemb
11.6 Nanomedicina para el manejo de células cancerosas
Las nanopartículas se pueden utilizar como sistemas de administración de fármacos para

transportar el fármaco al sitio celular, mejorar la absorción de fármacos poco solubles e
incrementar la biodisponibilidad. Los nanosistemas con varias composiciones y propiedades
biológicas se han investigado ampliamente para aplicaciones de administración de fármacos
y genes. Para lograr una administración eficiente de fármacos, es importante comprender la
relación entre los nanomateriales y el entorno biológico, centrándose en la liberación de
receptores en la superficie celular, la administración de múltiples fármacos y la estabilidad
de los agentes terapéuticos. y mecanismos de señalización celular implicados en la patología d
11.6.1 Nanopartículas poliméricas
En nanoterapia se han utilizado nanopartículas basadas en copolímero de bloques Pluronic®,

ácido poliláctico/glicólico (PLGA), quitosano y PLGA. Los polímeros Pluronic® b inducen
cambios en las funciones celulares, como alteraciones en la respiración seca, los
transportadores de eflujo de fármacos expresados en la resistencia a múltiples fármacos
(MDR) de los miembros celulares, la transducción de señales apoptóticas y la presión. Por lo
tanto, los copolímeros Pluronic® pueden causar tumores MDR sensibles considerables a
diversos agentes anticancerígenos, mejorar el transporte de fármacos a través de las barreras
cerebrales e intestinales y provocar la activación transcripcional de la gen sión [17]. La
resistencia a múltiples fármacos en las células cancerosas puede adquirirse después de la
quimioterapia o puede ser inherente a las células, independientemente de la seguridad de una
sustancia. El desarrollo de MDR inhibe el tratamiento de los pacientes debido a la persistencia
de la enfermedad a pesar de los cambios en los agentes quimioterapéuticos utilizados [4]. Se
han desarrollado nanoportadores multifuncionales para mejorar la administración de fármacos
y superar la MDR de los tumores refractarios anticancerígenos (informado por JabrMilane
et al., 2008 [4]). La formación de subcélulas es un determinante importante de la eficacia de
las células MDR anticancerígenas tratadas con antraciclinas; se ha informado que, además
de la disminución en la acumulación del fármaco, la distribución intracelular del mismo cambia
en las células del carcinoma epidermoide [18]. Susa y colaboradores [19] que la formulación
de nanopartículas que contiene doxorrubicina es capaz de transportar doxorrubicina al núcleo
incluso en el caso de las cepas MDR (en esta situación, se acumula principalmente en el
citoplasma de las células resistentes a los medicamentos). Un mecanismo asociado con la
eficacia de las nanopartículas contra la DM (su capacidad para superar las bombas de eflujo
como la Pgp en la membrana celular) en varios estudios sugiere que los conjugados de
nanopartículas inducen un fortalecimiento de las vías de señalización de la apoptosis en
comparación con el fármaco libre [20].
El melanoma se asocia con la desregulación de la vía MAPK/ERK que regula la apoptosis

y la proliferación celular, respectivamente. Tran y col
,
Machine Translated by Google sensibilidad tótica, lo que los hace receptivos a la muerte mediante quimioterapia como
sorafenib [21].
11.6.2 Nanopartículas de plata
11.6.2.1 Experimentos in vitro
Se ha informado que las nanopartículas de plata pueden inducir citotoxicidad en H en

una concentración más baja que los iones de plata y la apoptosis se asocia con la
muerte. Además, se descubrió que los genes relacionados con el estrés oxidativo, como
ho1 y mt, están regulados por LIP mediante el tratamiento con nanopartículas de plata.
Por lo tanto, se debe evaluar la concentración ap de las nanopartículas de plata para
evitar una mayor toxicidad [22].
Según se informa, las nanopartículas de plata recubiertas de PVP y los iones de
plata indujeron necrosis en una línea celular monocítica humana (THP1) de manera
dependiente de la dosis y el tiempo. La CE50 de las nanopartículas de plata y los iones
de plata indicó que los iones de plata eran casi 4 veces más tóxicos que las
nanopartículas de plata. Se encontró que una exposición a 5 µg/ml de nanopartículas
de plata o 1,36 µg/ml de iones de plata similar y un aumento significativo en ROS se
correlaciona con el ADN y los altos niveles de apoptosis y necrosis. Estos datos sugieren
que los núcleos de plata y los iones de plata pueden inducir la muerte celular en
monocitos a través de un proceso apoptótico de ROS (la Nacetilcisteína antes de la
exposición a iones o nanopar duce la muerte celular considerablemente después de 6 h) [
La interacción con hasta 100 µg/ml de nanopartículas de plata no afectó la morfología
de los fibroblastos primarios ni de las células hepáticas primarias. Los fibroblastos
primarios IC50 va y las células hepáticas primarias indicaron que los fibroblatos primarios
eran alrededor de 7 veces más sensibles que las células hepáticas primarias. Para la
fijación primaria a la mitad del valor IC50 de la nanopartícula de plata se encontró una
mejora de la peroxidación lipídica del glutatión. En el caso de las células hepáticas
primarias se observaron niveles de superóxido dismutasa y glutatión. El ensayo de
caspatividad indicó que la concentración de nanopartículas de plata requerida para el
inicio de la apoptosis era mucho menor que la concentración necrótica. Estos indicaron
que aunque las nanopartículas de plata ingresan a las células eucariotas (dria y
citoplasma), los mecanismos antioxidantes protegen a las células del daño [23].
Se ha descubierto que las nanopartículas de plata reducen el contenido de ATP del

toma (U251) y en las células de fibroblastos de pulmón humano (IMR90), lo que da
como resultado mitocondrias y una mayor producción de ROS en un hombre dependiente
de la dosis. El daño también fue dependiente de la dosis y más prominente en el cáncer
c el tratamiento con nanopartículas causó la detención del ciclo celular en la fase G (2) /
M, posiblemente la reparación del ADN dañado y no mostró altos niveles de apoptosis o
la presencia de nanopartículas de plata dentro de las mitocondrias y el núcleo.
.
Machine Translated by Google En un estudio con nanopartículas de plata y el ciclo celular L929, se encontró
que las células fueron detenidas en la fase G2M y el análisis de las células
ultrasónicas mediante microscopía electrónica de transmisión mostró que las
nanopartículas de plata podían ser fagocitadas. A partir de una investigación sobre
el citotoxicismo in vitro de las nanopartículas de plata, se ha sugerido que las
nanopartículas de plata se fagocitan en las células y luego la interacción con las
mitocondrias induce la apoptosis o necrosis de las células [25].
La citotoxicidad y genotoxicidad de las nanopartículas de plata se han
determinado mediante los ensayos de exclusión de colorante, el cometa y la
mutación del gen (MLA) del linfoma t quinasa (tk(+/)) de ratón. Se determinaron los
valores de IC20 de las n cles de plata en células L5178Y y BEAS2B y los resultados
de t indicaron que estas partículas pueden causar daño primario al ADN y no
mutagenicidad en cultivos de células de mamíferos [ 26 ].
Las nanopartículas de plata dispersas en suero fetal bovino mostraron células
citoto RAW264.7 a través de un aumento en la fracción de Cl, lo que indica celulitis.
Se ha informado de una disminución en el nivel de glutatión intracelular y un
aumento de la secreción, de los niveles de proteína y genes TNFalfa y de la
expresión genética de la matriz de proteinasa. La observación de nanopa de plata
en el citosol de las células activadas y no en las células muertas fue indicativa de
que la nanopartícula de plata ejercía un efecto citotóxico a través de iones de plata
ionizados. Riñón de hámster bebé (BHK21) y adenocarcinoma de colon humano
(las líneas H se han utilizado en el gen RTPCR). expresión y citometría de flujo
una sonda del grado de apoptosis y microscopía de fuerza atómica para seguir el
cambio de topología de la brana C inducido por nanopartículas de plata. El gen
expressi reveló que las nanopartículas de plata indujeron la apoptosis mediada por
p53, lo que demuestra su potencial como agente terapéutico para aplicaciones
nanomedicinales. Las nanopartículas de plata que actúan sobre las células
osteocíticas MLOY4 y las células cervicales HeLa afectaron la forma y el tamaño
de las células; sin embargo, se observó un efecto potenciador en presencia de
etopósido o dexametasona (quimioterapéuticos). A través del comportamiento de la
caspasa 3 se produce una fuerte interacción entre las nanopartículas y Se observó
la estructura proteica de la célula, permitiendo la acción efectiva del agente
apoptótico. Los autores sugirieron que esta ob puede conducir a una nueva clase
de terapias contra el cáncer mediante la combinación de agentes terapéuticos y nano
11.6.2.2 Experimentos in vivo
Se eliminaron muestras de cerebro de ratones machos adultos C57BL/6N durante

24 h de tratamiento con nanopartículas de plata [(ip) 100 mg/kg 1000 mg/kg] y en
diferentes regiones: núcleo caudado, corteza frontal e hipocampo. Se aisló ARN de
las muestras y analizadas. Los resultados indicaron que la expresión genética se
vio afectada por el tratamiento en todas las muestras recolectadas. T indica que las
nanopartículas de plata pueden producir neurotoxicidad por g
Machine Translated by Google la implantación de blastocistos fue menos efectiva que el control. Todo esto indicó que
la exposición in vitro a nanopartículas de plata induce el desarrollo temprano de la
apoptosis después de la implantación después de la transferencia a ratones huéspedes.
Las nanopartículas tienen el potencial de inducir citotoxicidad en el embrión, pero son
superiores a los iones de plata [31].
Se inyectaron hidrocoloides de plata que contenían 50 µg/ml de nanopartículas en
los huevos antes de la incubación de los huevos y el desarrollo del embrión se inv
después de 48 h y 20 días. Durante la decapitación se recogió sangre de la vena y el
suero se obtuvo por centrifugación. Se determinaron mediante métodos químicos las
concentraciones de gluacilglicérido y colesterol como VLDL, y las actividades de
asparagina tra alanina transferasa y fosfatasa alcalina en suero. Inmediatamente
después de la decapitación, los hígados se congelaron con nitrógeno y se almacenaron
a –80 °C para una futura determinación de la concentración de 8oxo2'desoxig en el
ADN del hígado. No hubo ningún efecto negativo del nano sobre la supervivencia, el
crecimiento, el desarrollo y la morfología de los embriones. El hid no afectó la actividad
de las enzimas analizadas, las concentraciones de triacilglicéridos y colesterol en el
suero sanguíneo ni la genotoxicidad de la concentración de 8oxo2'desoxiguanosina
en el ADN del hígado [32] .
11.7 Perspectivas futuras
Las investigaciones sobre la regulación de la apoptosis y la detención del crecimiento

que inician la respuesta al estrés celular han proporcionado una visión detallada de los
mecanismos fundamentales con varias implicaciones clínicas. La encapsulación de un
fármaco en nanosistemas se ha propuesto como una forma de abordar la MDR y la
muerte celular por apoptosis. En el futuro es posible que la nanomedicina desempeñe
un papel crucial en el tratamiento del cáncer.
Expresiones de gratitud. Se agradece el apoyo de la Red Brasileña de Nanocosmética
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[30] Rahman, MF, Wang, J., Patterson, TA, Saini, UT, Robinson, BL, GD,
Murdock, RC, Schlager, JJ, Hussain, SM, Ali, SF: Expresión de estrés
tardío a oxidativo en el cerebro de ratón después de la exposición a
plata25 nan Toxicol. Letón. 187, 1521 (2009)
[31] Li, PW, Kuo, TH, Chang, JH, Yeh, JM, Chan, WH: Inducción de cy y apoptosis
en blastocistos de ratón mediante nanopartículas de plata. Toxico. Letón. 1
(2010)
[32] Sawosz, E., Grodzik, M., Zielinska, M., Niemiec, T., Olszanka, B., Chwa Las
nanopartículas de plata no afectan el crecimiento, el desarrollo ni la edad de
oxidación del ADN en embriones de pollo. Arco. Geflügelk 73, 208213 (2009)
Machine Translated by Google Nanocosmética y Nanomedicina
Carmen V. Ferreira1, María A. SartoridaSilva2 , y Giselle Z. Justo3
1
Laboratorio de Bioensayos y Transducción de Señales, Instituto de
Biología, Universidad Estatal de Campinas, Ciudad Universitaria Zeferino Vaz,
s/n, CP 13083970, Campinas,
SP, Brasil
2
carmenv@unicamp.br Departamento de Gastroenterología y Hepatología,
Centro Médico Erasmus, sala L459,Gravendijkwal 230, NL3015 CE,
3
Rotterdam, Países Bajos Departamento de Bioquímica (Campus São Paulo) y
Departamento de Ciencias Biológicas (Campus Diadema), Universidad Federal
de São Paulo, 3 de Maio, 1 04044020, São Paulo, SP, Brasil
Abstracto. La evaluación de fenotipos complejos in vivo utilizando el teleosish

proporciona una herramienta alternativa para combinar estudios toxicológicos detallados
y cribado de sustancias químicas a gran escala. El pez cebra, Danio rerio, representa
un organismo modelo con muchas similitudes moleculares, morfológicas y físicas con
los mamíferos. Es muy adecuado para estudios de genética, desarrollo embrionario y
biología celular y, en los últimos años, se ha convertido en un modelo de vertebrados
para estudios de moléculas pequeñas. Varias características confirman el creciente
interés en este pez tropical para la detección de alto rendimiento: tamaño pequeño,
alta capacidad reproductiva, accesibilidad para la manipulación genética, transparencia
que permite la evaluación visual de las células en desarrollo, idoneidad para el
tratamiento mediante exposición al agua, bajos costos de mantenimiento y otros. base
de datos biológica en crecimiento. En el presente capítulo, describimos el pez cebra
estadounidense en los estudios de nanotoxicidad de biomateriales y el potencial de
esta modificación de detección de productos para el cuidado de la piel basada en el feno
12.1 Introducción
El rápido aumento del interés científico, tecnológico y comercial de los materiales

micrométricos ha impulsado los campos de la nanociencia y la nanotecnología. Todos
los productos actualmente en el mercado contienen elementos de la nanociencia y la
nanotecnología, y progresivamente son más los que están entrando en el desarrollo ac
o proocos o g rogpu screening o oacvy as we as o toxicidad predictiva y riesgos para
la salud.
La nanotoxicología está surgiendo como una subdisciplina importante de la
nanotecnología. Implica estudiar las interacciones de las nanoestructuras con las
biológicas con el objetivo de dilucidar la relación entre las características físicas y
químicas de las nanoestructuras, como el tamaño, la forma, la composición y las
características de la superficie y la inducción de toxicidad [2].
En los últimos años, la nanotoxicología se ha centrado en ensayos in vitro y diferentes
sistemas de cultivo celular. Una deficiencia importante de este enfoque es que no
considera los distintos niveles de reactividad fisiológica en su conjunto, por lo que los
datos de estos estudios podrían ser engañosos y sería necesario realizar experimentos
con animales [1, 3]. Por otro lado, la caracterización de toxinas in vivo es una tarea de
enormes proporciones debido a la complejidad de los nanomateriales y la falta de
estandarización, lo que lleva a resultados contradictorios y conclusiones diferentes sobre
su seguridad. Por lo tanto, la predicción de aspectos importantes de la toxicidad es
errónea. Además, las evaluaciones toxicológicas requerirán un esfuerzo de investigación
para desarrollar nuevos estándares para estudiar las correlaciones entre las respuestas
biológicas adecuadas de los nanomateriales, tanto in vitro como in vivo [1, 4].
Es sencillo y rentable estudiar inicialmente la toxicidad de un nan utilizando métodos
in vitro , como los sistemas de cultivo celular. Sin embargo, los ensayos in vitro pueden
tener poca o ninguna correlación con los efectos in vivo y su validación. Además, el uso
de modelos de pequeños mamíferos para la detección de toxicidad y biodisponibilidad
puede ser menos rentable desde el punto de vista económico. Danio rerio, comúnmente
conocido como pez cebra (Fig. 12.1), se considera un modelo de vertebrado muy
adecuado para evaluar rápidamente la toxicidad de materiales micrométricos. a bajo
coste [5].
Figura 12.1 Pez cebra. Barra de escala, 500 mm. Fotografía de Vincent Runtuwene (Hubrecht
n uvenes an aus oo sexos, cemca oxicy resu el pez cebra es susceptible a perturbaciones
en el medio ambiente, como ex moléculas pequeñas, incluidos los productos farmacéuticos
de uso clínico. Según los vínculos, los embriones de pez cebra pueden considerarse para
la detección de sustancias químicas de alto rendimiento [6]. Además, este modelo ofrece
una herramienta prometedora para la evaluación de riesgos ambientales [7]. Por lo tanto,
la detección química utilizando la cebra proporciona nuevos conocimientos sobre sistemas
biológicos complejos, incluida la determinación de objetivos y el modelado de
enfermedades, junto con el potencial de identificar nuevas libras [6]. Además, un estudio
reciente ha demostrado que los s in vivo se pueden utilizar con éxito para realizar la
relación estructuraactividad (SAR)
Esto valida al pez cebra como un modelo eficaz no sólo para el disco de fármacos sino
también para la optimización de fármacos [8]. En el mismo contexto, en un estudio
comparativo de nanopartículas de sulfuro de plomo diseñadas inicialmente, Truong et al.
[9] han utilizado recientemente el uso eficaz del pez cebra para investigar los efectos de
la funcionalización y la estabilidad de las nanopartículas para predecir respuestas biológica
12.2 Biología del pez cebra
El pez cebra (Fig. 12.1), un popular pez de acuario, es un teleósteo de agua dulce que
pertenece al orden de los peces con aletas radiadas Cypriniformes [1 descrito por primera
vez en An Account of the Fishes Found in the River Gange Branches, publicado por
Francis Hamilton. en 1822 [11]. El nombre Dani 'del campo de arroz' y deriva del nombre
bengalí ''dhani''. Cebrafistiva de los arroyos de la región sudoriental del Himalaya, y
difundida en todo el sur y sudeste de Asia. Por lo general, se encuentran en masas de
agua estancadas o de movimiento lento, a menudo relacionadas con el cultivo de arroz.
Los peces cebra son pequeños y rara vez superan los 4 cm (desde la punta del hocico
hasta la punta de la aleta caudal). Tiene un cuerpo fusiforme y comprimido lateralmente
con una boca terminal dirigida hacia arriba. Los machos son delgados y las hembras
grávidas con forma de torpedo tienen una forma corporal más redondeada. El nombre
popular proviene de su patrón de color compuesto de cinco a siete franjas longitudinales
oscuras uniformes en el costado del cuerpo, que se extienden desde detrás de la o hasta
la aleta caudal. Los machos tienen franjas doradas entre las franjas azules y aletas anales
más grandes con una coloración más amarilla. Las hembras tienen plata en lugar de oro
y las hembras adultas exhiben una pequeña papila genital delante del origen de la aleta.
Sin embargo, el sexo de los juveniles no se puede distinguir adecuadamente en la
disección [12, 13].
Las cepas domésticas utilizadas en laboratorios pueden exhibir hazaña distinguida

''leopardo'' Danio muestra un patrón de color moteado en lugar de rayas cau
e approxmae generaon me o zeras s mons. erz posteriormente el desarrollo
embrionario es externo y se producen grandes nidadas sincrónicas. Las hembras, en
presencia de machos, pueden desovar cada 23 días varios cientos de huevos por
apareamiento. La actividad de desove, en los peces domesticados, está influenciada
por el fotoperíodo y generalmente comienza dentro de los primeros días de exposición a
la luz después de la oscuridad, y continúa durante aproximadamente una hora [14]. Los
huevos de los peces son relativamente grandes y los embriones son completamente
transparentes durante las primeras 24 h después de la fertilización (hpf). ), permitiendo
la visualización del desarrollo a través del corion. Los embriones se desarrollan
rápidamente y en 24 h se pueden observar el corazón latiendo y los citos. Precursores
de todos los principales órganos vertebrados en un plazo de 36 horas, incluidos el
cerebro, los ojos, los oídos y los órganos internos. Son como una versión minimalista con
muchas menos células en comparación con las vértebras superiores que tienen una
función equivalente en el organismo. En cinco días, la larva sale del huevo y es capaz
de nadar, mostrando comportamientos activos y de búsqueda de alimento [15]. Durante
los primeros tres meses después de la eclosión, la tasa de crecimiento es más rápida y
comienza a disminuir, acercándose a cero, mes a mes. La esperanza de vida en
cautiverio es de alrededor de 2 a 3 años, aunque en condiciones puede extenderse a 5 añ
Las características biológicas del pez cebra lo hacen particularmente fácil de manipula
experimentalmente y ofrece considerables ventajas al sistema de modelo animal. A
finales de la década de 1970, George Streisinger, de la Universidad de Oregón, reconoció
las virtudes del pez cebra y fue pionero en su uso como organismo para estudios sobre
el desarrollo de los vertebrados y la función genética [17]. Posteriormente, para lograr
una mutagénesis de alta eficacia se desarrollaron genéticas a gran escala y se
caracterizaron varios mutantes e identificaron numerosos genes. El nomo zebr ahora
está casi completamente secuenciado. Tiene aproximadamente 2,0 divididos en 25
cromosomas (1n) (http://www.sanger.ac.uk/Projects/ Aunque aún se desconoce el
número absoluto de genes, se ha clonado un gran conjunto de genes y se han conservad
secuencias codificantes y reguladoras entre Se observaron humanos cebra. Estos
hallazgos permiten conocimientos novedosos sobre el desarrollo pro embrionario y
podrían conducir a modelos para una amplia gama de enfermedades, como cáncer,
diabetes, enfermedades neurodegenerativas y cardiovasculares 22]. Además, a los 120
hpf el pez cebra desarrolla órganos discretos. y tejidos del cerebro, corazón, hígado,
páncreas, riñón, intestinos, huesos, músculos, nervios y órganos sensoriales. Se ha
demostrado que estos órganos y tejidos se asemejan a sus homólogos mamíferos a nivel
anatómico, fisiológico y físico. Por lo tanto, el pez cebra puede debe considerarse
como un excelente modelo de experiencia para predecir la potencialidad de un amplio
espectro de sustancias que podrían afectar el metabolismo de los mamíferos [5, 23, 24].
La genética química es un método para identificar sustancias (materiales de moléculas
pequeñas y formulaciones) que alteran el metabolismo dirigiéndose a metabdiatores,
culminando en la inducción o rescate de un fenotipo específico [5. Para ello, el pez cebra
aparece como un modelo biológico adecuado. La detección con pez cebra tiene varias
ventajas sobre técnicas de detección similares que utilizan líneas celulares:
a. las células de un organismo completo están en su contexto de microentorno fisiológico de

interacciones célulacélula y célulamatriz extracelular y se transforman; b. el embrión
comprende
distintos tipos de células, lo que permite separar libras que tienen acciones específicas de
tejido;
C. el uso de todo el organismo proporciona una indicación de la importante biotransformación
en términos del efecto biológico final de ciertos ch d. El pez cebra tiene un alto grado
de similitud genética con los mamíferos.
Los embriones de pez cebra se manipulan fácilmente ya que su tamaño es de alrededor de

1 mm. Por lo tanto, el cribado genético químico de alto rendimiento para moléculas de
sustancias, nanomateriales y formulaciones) se puede llevar a cabo fácilmente en placas
de pocillos (Fig. 12.2). Las muestras a examinar se pueden tomar directamente del medio
embrionario. Los embriones de pez cebra absorben pequeñas moléculas diluidas en agua a
través de su piel y branquias. Se pueden administrar sustancias para ensayos realizados
después de la etapa larvaria, ya que el pez cebra comienza a tragar hpf. Además, compuestos
altamente hidrofóbicos, moléculas grandes y pro inyectables en el saco vitelino, el seno
venoso o la circulación. También cabe destacar una característica interesante del embrión de
pez cebra, la presencia del corion que lo rodea durante el desarrollo. Cor una envoltura
acelular formada por tres capas entrecruzadas, que permite que el ma pase hasta el embrión
mediante difusión pasiva [25]. El corion poss o canales ca. 0,5 a 0,7 μm de diámetro [26], lo
que significa que el tamaño de las nanopartículas, incluidos los puntos cuánticos, los metales
de tamaño nanométrico, los nanotubos de carbono de óxido metálico y las nanopartículas
poliméricas, no deben impedir el paso del corion.
Después del tratamiento durante un período específico, por ejemplo hasta 72 h, se analiza
la mortalidad y los defectos morfológicos (cambios fenotípicos) se realizan en 12.2b), en el
que se examinan el sistema nervioso central, el sistema cardiovascular, el ne y el oído [27,
28].
En el contexto de los nanomateriales, los embriones de pez cebra han aprovechado el
potencial de toxicidad de un amplio espectro de materiales de base nanométrica: nanopartícula
de metales preciosos, nanotubos de carbono y polímeros. Algunos de los materiales se han
utilizado en posibles formulaciones nanofarmacéuticas.
Fig. 12.2 Experimento de detección de compuestos. (a) embrión no tratado a las 24 h después de
la fe (hpf); (b) embrión anormal de 24 hpf después del tratamiento con compuesto tóxico; (c)
colocado en una placa de 6 pocillos bajo tratamiento de detección de toxicidad. Imagen del
Instituto Vincent Runtu Brecht).
Henry y col. [29] realizaron un estudio muy elegante, en el que evaluaron la

alteración en la supervivencia y la expresión genética de las larvas de pez cebra
después de la exposición de agregados de fullereno C60agua o fullereno C60
tetrahidrofurano. Se observó la supervivencia de larvas de pez cebra colocadas en
tetrahidrofurano C60 y agua con hidrofurano, pero no en agua C60. Con respecto a
la expresión genética, se observó un cambio cuando el pez cebra estuvo expuesto a
tetrahidrofurano C60, pero se observó un cambio al exponerlo a tetrahidrofurano
agua. En ambas condiciones, los genes implicados en el control del daño oxidativo
aumentaron significativamente. Es importante destacar que el análisis de la
cromatografía de C60tetrahidrofurano y tetrahidrofuranowato seguida de
espectrometría de masas reveló la presencia de productos de oxidación de drofurano
como γbutirolactona y tetrahidro2. Este hallazgo indica que el Los efectos observado
en el tratamiento con tetrahidrofurano se deben a la toxicidad de la γbutirolactona.
Heiden et al. [28] examinaron la toxicidad para el desarrollo de dendrímeros de
poliamidoamina G4 y de generación baja, así como del conjugado ArgGlyAsp
utilizando el embrión de pez cebra como modelo. Estos autores observaron que los
drímeros, que tienen grupos funcionales amino, eran tóxicos y atenuaban el
crecimiento y desarrollo de embriones de pez cebra en concentraciones subletales.
Por otro lado, los dendrímeros G3.5, con ácido carboxílico terminal funcional G3.5
conjugado con ArgGlyAsp, no mostró ninguna actividad tóxica hacia los embriones.
Los dendrímeros G4 conjugados con ArgGlyAsp fueron menos potentes en la
toxicidad embrionaria que los dendrímeros G4. Otro hallazgo importante fue que los
embriones expuestos a los dendrímeros G4 sobrevivieron más tiempo cuando fueron
fechados antes de la exposición. Según Heiden et al. [28] el dendrímero de carácter
positivo G4 podría interactuar con la carga negativa del corion, que será responsable
de concentrar el dendrímero alrededor del embrión, determinando así la dosis
efectiva.
.
Machine Translated by Google como fuente primaria de toxicidad potencial in vivo [4]. A este respecto, Ch [30] evaluó
la biodistribución y los efectos agudos y a largo plazo de la inyección de MWCNT
funcionalizados en embriones de pez cebra. La transferencia de los MWCNT alrededor
del cuerpo del pez cebra se monitoreó durante hasta 92 h. Los MWCNT marcados con
fluorescencia inyectados (en la etapa de 1 célula) se asignaron a células de blastodermo
de los embriones mediante proliferación y se excluyeron de la célula vitelina. Cuando
se introdujeron en el sistema circulatorio, los MWCNT marcados con centavos se
movieron a los compartimentos y posteriormente fueron identificados por el cuerpo 96
h después de la administración. También se observó que los embriones de pez cebra
generaban una respuesta inmune al acumular células sanguíneas circulantes en la
región del tronco. Curiosamente, las larvas del segundo g tuvieron tasas de
supervivencia más bajas en comparación con la muestra de control, lo que sugiere un
efecto sobre el potencial reproductivo.
12.4 Detección de productos para el cuidado de la piel basados en el

desarrollo de Zebrafis
El pez cebra presenta algunas características metabólicas que lo hacen apto para
pruebas in vivo de productos para el cuidado de la piel. Por ejemplo, la melanina en
zebr se identifica dentro de las 24 h posteriores al desarrollo [31], y los compuestos
melanogénicos regu se pueden examinar fácilmente [32].
Algunos inhibidores melanogénicos bien conocidos (1fenil2tiourea, ácido arbut, 2
mercaptobenzotiazol) y otros dos compuestos de molécula pequeña y YT16i) se han
evaluado como posibles moduladores del melanogénico brafish [32]. Estos compuestos
produjeron efectos inhibidores en los pigmentos del pez cebra, lo que probablemente
se debe a su potencial para inhibir la tirosinasa. En relación al análisis de toxicidad, el
compuesto YT16i causó fuertes efectos y también afectó la función cardíaca. Estos
hallazgos proporcionaron evidencia de que el pez cebra es una herramienta útil en el
descubrimiento de nuevos agentes hipopigmentantes. Se ha demostrado que el
tratamiento de melanocitos normales cultivados (NHMC) y pez cebra con inhibidores
de NAD(P)H:quinona oxidor (NQO1), ES936 y dicumarol, disminuyó significativamente
el melan, lo que resalta la importancia de esta enzima para la pigmentación [33].
Los nanomateriales metálicos y de óxidos metálicos constituyen un gran segmento

del mercado de la nanotecnología. En las preparaciones de nanopartículas se utilizan
varios metales, como oro, plata, cobre, cobalto, zinc y titanio. Las nanopartículas
metálicas, como el óxido de zinc a nanoescala (nZnO), el dióxido de titanio (nT alúmina
(nAl2O3), se utilizan ampliamente como protectores solares y pigmentos en muchas
soluciones, cosméticos y ungüentos antibacterianos. Zhu et al. (2008) [34] revelan
tanto nZnO y el ZnO a granel retrasan la tasa de eclosión y el desarrollo de
.
Machine Translated by Google o nanoplata) o exposición a nanometales no tóxicos (nTiO2), el análisis genético global
demostró que varios genes implicados en la función ribosómica se vieron afectados por la
exposición a nTiO2, lo que indica la posibilidad de que, aunque no fue tóxico durante el
período de tiempo estudiado, una exposición más prolongada a nTiO2 podría causar
toxicidad en las branquias. Estos hallazgos sugieren que son necesarios estudios a más
largo plazo para llevar a cabo una evaluación de riesgos de los nanomateriales en organismos
El estrés oxidativo inducido por la formación de radicales libres parece desempeñar un
papel importante en el mecanismo molecular de la nanotoxicidad in vivo [4, 36]. En exceso,
causan daños a los componentes biológicos mediante la oxidación de lípidos y ADN.
Además, las especies oxidativas pueden regular positivamente los factores de acción
sensibles a redox, como el factor nuclear κB (NFκB) y la proteína activadora1 (así como
activar las quinasas de estrés implicadas en la inflamación [4]. La singlete oxigenada en la
superficie de la piel puede dañar el estrato córneo, así como especies tóxicas difusibles, lo
que resulta en lesiones de la epidermis y respuesta inflamatoria [37].Los radicales libres
pueden generarse a partir de varias fuentes, como fagocitosis de material extraño,
concentraciones insuficientes de reacción antioxidante en presencia de metales de transición.
y fa ambiental Debido a la capacidad limitada de los sistemas enzimáticos celulares
intrínsecos y no antioxidantes para contrarrestar el estrés oxidativo, se han estudiado varios
bioactivos por su capacidad para suministrar el reservorio de antioxidantes.
El fullereno (C60) ha despertado interés por su aplicación en una variedad de debido a

sus propiedades fisicoquímicas y ópticas únicas. En contraste con la completa propiedad
antioxidante demostrada para este nanomaterial, algunos representantes afirmaron un fuerte
potencial oxidativo a través de la fotoactivación. Se ha demostrado que el daño oxidativo en
organismos expuestos es una consecuencia del gen del oxígeno singlete altamente reactivo
en el proceso de absorción de luz y energía para el oxígeno triplete [38]. Para obtener
información sobre el po oxidativo C60, Usenko et al. [39] abordaron los efectos de la luz, la
flexibilidad química y el agotamiento del glutatión (GSH) en el estrés oxidativo inducido por
C60 en embriones de pez cebra. En presencia del precursor del glutatión Nacety (NAC) y
luz reducida, la exposición al C60 condujo a una disminución significativa. A la inversa, se
observó un aumento de la sensibilidad al C60 cuando se coadministraron GSH i butionina
sulfoximina y maleato de dietilo. El co de C60, o su derivado hidroxilado menos tóxico
C60(OH)(24) [40], con i concentraciones de peróxido de hidrógeno dio como resultado una
muerte dependiente de la dosis. Además, el análisis de microarrays indicó alteraciones en la
expresión de genes de respuesta al estrés, incluidos glutatiónStransferasa, glutamato
ligasa, ferritina, proteína de transporte de alfatocoferol y proteína de choque térmico y 48
hpf, lo que sugiere que C60 provoca estrés oxidativo en este modelo [39]. Cabe destacar
que los mismos autores han demostrado previamente que a una concentración elevada (μg/
l) de C60 aumentaban significativamente las malformaciones, el edema pericárdico y la
afección. Por el contrario, la exposición a concentraciones de C60(OH)(24) del orden de m
.
Machine Translated by Google Se ha demostrado que muchos compuestos proporcionan efectos protectores contra las
lesiones en la piel inducidas por especies de oxígeno, incluidas las isoflavonas de productos
naturales [41]. Por ejemplo, el tratamiento tópico de la epigalocatequina humana y de ratón
antes de la exposición a los rayos UVB reduce significativamente el desarrollo del tema UVB
indu, la producción de peróxido de hidrógeno y la infiltración de leucocitos 43]. Wang y cols.
[44] informaron que la luz UVB afectó la toxicidad de la pelvis del pez cebra, cuya toxicidad
fue evitada por EGCG. Este estudio también indicó la utilidad del modelo de pez cebra en la
detección de nuevos compuestos, tales como productos químicos que son derivados de
EGCG u otros agentes dietéticos, para su estabilidad y toxicidad [44].
En el mismo contexto, recientemente hemos demostrado que la toxicidad de las

nanocápsulas poliméricas de retinilo en el modelo del pez cebra depende de la calidad de la
partícula en el agua. Los resultados revelaron que el palmit de retinilo libre μmol/L causó
signos típicos de toxicidad, como edema, acumulación de sangre y alteración de la curvatura
axial del cuerpo a 48 hpf. Sin embargo, a 60 μmol/L, las nanocápsulas poliméricas de
retinilo de poli(D,Llactida) y Pluronic F68 sin agente causante causaron una mortalidad del
100 % a las 24 hpf, mientras que no se observaron efectos en las nanopartículas de poli(D,L
lactida). y Pluronic F68, incluso en tiempos de concentración superiores a los de las
nanocápsulas poliméricas de palmitato de retinilo [el estudio enfatiza la aplicabilidad del
modelo de pez cebra en las formulaciones óptimas de nanopartículas basadas en factores
ambientales y sus copropiedades.
Aunque los fullerenos y sus derivados, así como las nanopartículas mericas de retinilo
palmit, se han estudiado como agentes para aplicación tópica [4, 48], se esperan una
multitud de oportunidades para su aplicación en el futuro. Por tanto, es deseable la
evaluación de la toxicidad potencial in vivo . En el uso creciente de nanotecnologías se
requiere una evaluación cuidadosa de las toxicidades y las interacciones biológicas si se
introducen o absorben en la circulación. En este sentido, el modelo embrionario de pez
cebra cumple con el requisito de una evaluación rápida y económica de la toxicidad de los
nanomateriales in vivo.
12.5 Perspectivas futuras
Durante la última década, el pez cebra se ha convertido en un organismo valioso para

estudios de desarrollo debido a una combinación de características ventajosas que se
asemejan a la biología de los invertebrados. Estas características también lo hacen
valioso para otros fines, incluida la evaluación de la toxicidad in vivo de la estera a nanoescala
descrita en las secciones anteriores. También ofrece oportunidades únicas de investigación
sobre modelado de enfermedades, descubrimiento de fármacos (en particular para identificar
componentes principales y modulares procesos biológicos específicos) y medicina regenerativ
o asc procesos mpcae n agng, como nsun sgnang y estrés, así como para la
Machine Translated by Google caracterización molecular de los mecanismos de productos antienvejecimiento de
base nanométrica. En una revisión reciente, Eimon et al. [50] resaltan el potencial
del pez cebra para convertirse en un poderoso modelo in vivo para la muerte de
sementales, ya que ofrece manejabilidad genética junto con el potencial durante el
desarrollo temprano y es adecuado para enfoques experimentales de alto rendimiento
Es importante destacar que en el pez cebra se encuentra una diversidad de genes
relacionados con la apoptosis comparables y las vías bioquímicas involucradas en
la inducción son funcionalmente análogas, aunque se necesitan más estudios para
aclarar las funciones que desempeñan las mitocondrias y los factores mitocondriales
en la apoptosis. Sin embargo, el pez cebra puede proporcionar ventajas para la
muerte celular apoptótica que ocurre no solo durante el desarrollo embrionario sino
en respuesta a varios estímulos estresantes, como los químicos [50]. Los efectos
similares observados para muchas moléculas pequeñas en el pez cebra y en los
humanos refuerzan la perspectiva de ampliar el uso de este sistema modelo a la
detección de rieles y materiales de tamaño nanométrico diseñados para inducir o
inhibir la apoptosis en conjuntos clínicos.
Otra posible área de investigación sería la identificación de vías comunes que
gobiernan los procesos biológicos, como la proliferación, la proliferación y el
crecimiento celular, que están bajo estricto control pero que podrían ser espectaculare
gracias al creciente uso de nanotecnologías in vivo. De hecho, en los últimos años la
teómica se ha aplicado para investigar los aspectos fisiológicos de la biología y el
efecto de los contaminantes en su desarrollo [51]. Los ensayos convencionales
adaptados combinados con nuevos enfoques técnicos ciertamente combinarán la
proteómica de los peces con otras "ómicas", creando desafíos futuros en la
investigación en tecnología y sugiriendo el uso continuo del pez cebra para la
evaluación de la toxicidad de los peces.
Aunque una validación completa del modelo del pez cebra para la evaluación de
los mecanismos de acción y seguridad requerirá la evaluación de una gran cantidad
de muestras de diversas clases, el pez cebra es sin duda apropiado para la detección
del rendimiento de compuestos a nanoescala. Por lo tanto, tenemos la esperanza de
que nuevas técnicas conviertan al pez cebra en un modelo destacado en la
investigación de nanotes en los próximos años.
Expresiones de gratitud. Nuestra investigación en este campo fue apoyada por

el gobierno Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP),
Coord Aperfeiçoamento de Pessoal de Ensino Superior (CAPES) y Conselho Na
Desenvolvimento Cientifico e Tecnológico (CNPq).
este este –
,
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Amedea B. Seabra
Instituto de Química, Universidad Estatal de Campinas, UNICAMP, CP 6154,

1 Campinas, SP,
Brasil amedeabs@yahoo.ca
Abstracto. El radical libre gaseoso óxido nítrico (NO) es una molécula endógena clave
involucrada en varios procesos fisiológicos y fisiopatológicos de diferentes órganos y
tejidos. El NO es sintetizado por varios tipos de células de la piel, donde regula diversas
funciones homeostáticas, como el control del flujo sanguíneo, la promoción de la
cicatrización de heridas, la pigmentación de la piel y los efectos del envejecimiento.
Debido a su estructura química única y versatilidad biológica, también es un mediador
importante en diversas enfermedades de la piel humana y juega un papel decisivo
contra los patógenos de la piel. Por lo tanto, existe un interés explosivo en el desarrollo
de vehículos biológicamente amigables para la liberación tópica de NO en varias
aplicaciones dermatológicas. En este escenario, la preparación de nanomateriales
liberadores de NO con dispensador de NO controlable es una estrategia prometedora
para diversas aplicaciones en la piel, como se analiza en este capítulo.
13.1 Óxido nítrico y piel: estado actual
El óxido nítrico (NO) es una molécula endógena que tiene diversas funciones ph cal,
incluida la vasodilatación de los vasos sanguíneos [1, 2], neurotrano [3], inhibición de la
adhesión y agregación plaquetaria [4], apoptosis [5], una acción [6], efectos antitumorale
y antimicrobianos [7, 8] y promoción de la curación [9, 10]. Considerado simplemente
como un contaminante ambiental, fue a finales de la década de 1980 cuando se
demostró que este pequeño radical libre era clave para el sistema vascular [11]. En la
actualidad, el NO es una de las moléculas más comunes y un gran volumen de
investigación biomédica ha establecido fascinantes radicales libres biológicamente
activos y un regulador clave en el hombre.
cationes que contienen la expresión “óxido nítrico” en el tema, según Web of
Science®. Se puede observar que el gran interés de la comunidad científica por el
NO se inició en los años 90 y sigue siendo relativamente alto hasta que ya no exist
Fig 13.1 Número de artículos publicados con la expresión “óxido nítrico” del año
2009. Datos obtenidos de Web of Science®.
In vivo, las enzimas óxido nítrico sintasa (NOS) producen NO mediante la

dación de Larginina a Lcitrulina [14]. Las tres isoformas de NOS se encuentran
en diferentes ubicaciones intracelulares y son productos de diferentes genes.
dos isoformas constitutivas: eNOS presente en células endoteliales y nNOS f
tificada en los sistemas nerviosos central y periférico [15]. Ambas eNOS a son
isoformas dependientes de calcio, que producen bajas cantidades de NO (rango
pico nanomolar) durante períodos cortos principalmente para funciones
homeostáticas [1 por el contrario, iNOS es una isoforma inducible independiente
del calcio, que implica en gran medida inflamación y condiciones patológicas, lo
que produce altas cantidad (rango milimolar) tras la inducción mediante una
variedad de estímulos, como citok (Figura 13.2).
Fig. 13.2 La síntesis endógena de NO constituye eNOS y nNOS e induce isoformas

de la oxidación de Larginina a Lcitrulina. En la piel humana, el NO puede tener
funciones o efectos citotóxicos, como se muestra en la imagen.
Durante los últimos años, las funciones fisiológicas y fisiopatológicas de la

piel han sido objeto de una atención cada vez mayor y este campo de investigación
está más activo que nunca. La piel humana es un sitio de producción de NO, ya
que todas estas isoformas se expresan en células de la piel humana, como
melanocitos, células doteliales adipocales, macrófagos, neutrófilos, fibroblastos,
queratinocitos y células de Hans [12, 19, 20]. Por ejemplo, se ha informado que
los rayos ultravioleta y las citocinas inducen la síntesis de NO mediante iNOS en
queratinocitos [21], eNOS identificada en fibroblastos y nNOS en queratinocitos y
melanocitos [19; la piel está expuesta constantemente a una variedad de desafíos
ambientales, químicos irritantes, trauma mecánico, radiación ultravioleta y
micrófonos infecciosos, es un sitio de importante actividad inmunológica. En
consecuencia, las reacciones inmunes en la piel implican NO. Como isoforma
inducible, iN se presiona después de la estimulación con citocinas inflamatorias,
como int (IFNγ), interleucinas (IL1β, IL2, IL6, IL8), factor de necrosis tumoral
(T Radiación UV, generando radiación UV significativamente grande y cantidades
sostenidas de Este escenario se observa principalmente en patologías de la piel,
como enfermedades agudas de la piel [22]. Por el contrario, eNOS y nNOS tienen
funciones homeostáticas como limitar la apoptosis epidérmica inducida por los
rayos UV y mantener el flujo der [23, 19, 20 ]. Por lo tanto, dependiendo de la
naturaleza de la isoforma NOS, el N participa en las respuestas fisiológicas o fisiop
procesos pysoogc n te sn. s popc, t como un tamaño pequeño, t de carga y se difunde
fácilmente en el medio biológico cruzando la mayoría de las barreras de ph [24]. De
hecho, el NO se mueve rápidamente de una célula a otra, independientemente de los
receptores y canales de las branas, a lo largo de un gradiente de concentración [25].
Contras El NO tiene una tasa de difusión relativamente alta, que es de ca. 1,4 veces
mayor y una gran capacidad para penetrar las membranas celulares [26].
Como molécula altamente difusible, el NO mantiene la homeostasis de la piel
mediante respuestas fisiológicas en la piel, como la circulación dérmica, la melanogénesis
ultravioleta y la pigmentación de la piel, retrasa la aparición de arrugas y mejora la
barrera protectora contra los microorganismos [19, 20, 27]. . Diversos estudios han
reportado que el NO es capaz de acelerar y promover la cicatrización en heridas agudas
y crónicas, siendo considerado uno de los actores clave involucrados en el proceso
de reparación de heridas [9, 10]. Por lo tanto, debido a las funciones lógicas multifacética
del NO en la piel humana, actualmente se están investigando varios tipos de donantes
de NO y existe un gran interés en el desarrollo de biomateriales liberadores de NO para
aplicaciones dermatológicas [28, 13].
13.3 NO y enfermedades de la piel
La piel tiene la mayor superficie del cuerpo y actúa como protectora de los órganos
internos. Como tejido altamente metabólico, la piel es biológicamente responsable de
defender mecánica y bioquímicamente el cuerpo humano contra las agresiones
ambientales [29]. Además, la piel tiene la capacidad de indicar condiciones patológicas
como la arteriosclerosis, el SIDA, la diabetes mellitus, el estrés y el envejecimiento [30
33].
Se ha informado ampliamente que el NO es un mediador clave en la defensa
citotóxica incluso contra diversos patógenos, como bacterias, cándida y leihsmania
[34, 8, 35]. Se liberan grandes cantidades de NO (rango mili molar) mediante
estimulación iN con citocinas y factor de necrosis tumoral α, en condiciones patológicas
por diferentes tipos de células, especialmente por macrófagos [36]. El alto NO liberado
tiene actividades bacterianas, viricidas, leishmanicidas y tumoricidas. Se ha reportado
que el NO ejerce su actividad citotóxica mediante diversas mecanismos como la
inhibición de la replicación del ADN del patógeno, la prevención de la respiración condrial
por interferencia con enzimas del transporte de electrones. del patógeno y la S
nitrosación de los residuos de cisteína del patógeno enzimático vital [38, 8]. Como
molécula lipófila, el NO se difunde fácilmente a través de las membranas e interactúa
con objetivos intracelulares, provocando efectos tóxicos. El peroxinitrito oxidante T
(ONOO ) se puede formar dentro de las células de los patógenos mediante la unión de
∙
NO con el radical anión superóxido (O2 ) (Ec. 1), que está presente
proceso de estrés tivo y es uno de los productos de la respiración celular bacteriana
∙ → ONOO
NO + O2
. ,
Machine Translated by Google son donantes de NO debido a la escisión homolítica del enlace SN (Ec. 2), y se ha
demostrado que tienen acciones leishmanicidas [8].
RSNO → RS∙ + NO∙
Uno de los mecanismos propuestos por los cuales los donantes de NO Snitr (RSNO)
tienen efectos leishmanicidas se basa en la reacción bimolecular de la molécula
RSNO intacta con proteínas del parásito [8]. En particular, los RSNO transfieren el
grupo NO a un objetivo vital del parásito: la cisteína proteasa a través de una
reacción química llamada transSnitrosación. Esta enzima podría perjudicar la
supervivencia del parásito. Por tanto, el NO está directamente implicado en
enfermedades de la piel infectadas por bacterias y protozoos. Además, el NO se
encuentra en trastornos de la piel como psoriasis, cáncer de piel, entre otros.
La psoriasis es una enfermedad crónica de la piel caracterizada por una inflamación
debido a la presencia de queratinocitos dérmicos hiperproliferativos [40]. Los pacientes
con psoriasis presentan lesiones cutáneas escamosas de color rojo o blanco con una
piel engrosada [41]. Las lesiones cutáneas presentan hiperproliferación de
queratinocitos y células T que secretan interferón gamma (γIFN) para el mantenimiento
del tipo psori. Las lesiones cutáneas psoriásicas contienen niveles elevados de iNOS
y disminución de eNO, principalmente en la dermis, en comparación con la piel normal
sana, lo que indica la importancia de iNOS en la mediación de la inflamación cutánea
[23]. Se ha observado que la concentración endógena de arginina (la subproducción
de NO por NOS) se reduce en las lesiones psoriásicas, lo que conduce a una
disminución en la producción de NO [42]. Por tanto, el tratamiento dermatológico de
los donantes de NO psori podría tener el efecto terapéutico potencial de reducir el
tamaño de las placas.
Además de la psoriasis, los donantes dermatológicos de NO tienen un gran
potencial para curar heridas crónicas que no cicatrizan, especialmente aquellas
infectadas con bacterias. La mayor parte del lecho de la herida infectada con carga
bacteriana se compone de una red organizada de bacterias, a saber, biopelícula
bacteriana [44]. Clínica difícil tratar estas heridas infectadas con antibióticos
convencionales un
Con frecuencia, el proceso de cicatrización de la herida se ve afectado y retrasado
[45]. La forma gaseosa de N puro se ha utilizado con éxito en el tratamiento
dermatológico de úlceras venosas crónicas que no cicatrizan cubiertas por una
biopelícula bacteriana [46]. Ninguna concentración de NO gaseoso requerida para
matar bacterias (200 ppm) no fue tóxica para los fibroblastos dérmicos humanos [47].
Sin embargo, en la práctica, el uso de NO gaseoso no es la estrategia más adecuada
para tratamientos dermatológicos, ya que se requiere una ausencia total de oxígeno
para evitar el NO oxi nitrógeno. Además, se desea un sitio diana directo de liberación
sostenida y controlada de NO en la piel. Por lo tanto, las aplicaciones tópicas de
vehículos libres de NO capaces de liberar terapéuticamente cantidades de NO durante
un período prolongado se consideran un enfoque prometedor para tratar heridas infecta
Machine Translated by Google película de poli(poliéster nitrosado)/poli(metacrilato de metilo) (PNPE/PM actúa
como donante sostenido de NO durante más de 24 h [34]. El NO sostenido y c
liberado de este material polimérico ejerció un potente efecto antimicrobiano en dosis
y tiempo. Los efectos contra las cepas de Staphylococcus aureus y Pseudomona
nosa , patógenos oportunistas que se encuentran en quemaduras y heridas crónicas.
El NO liberado de este biomaterial redujo la viabilidad de estas bacterias multidrogas
en más de un 98% después de 12 h de incubación y puede haber provocado la
formación de biopelículas bacterianas o provocar dispersión o desprendimiento de bio
De manera similar, se ha reportado la preparación de sílices liberadoras de NO
modificadas con diazeniodiolatos donantes de NO (NONOatos) [28]. La liberación
de nanopartículas mostró no solo un antimicrobiano más eficiente contra
Pseudomonas aeruginosa en comparación con la pequeña molécula de NO, sino
también la capacidad de matar células microbianas dentro de biopelículas establecida
[49 en conjunto, estos resultados muestran que el NO exógeno tiene propiedades
antipotentes e importantes que pueden ser beneficiosas en Reducir la carga
bacteriana en quemaduras infectadas o úlceras que no cicatrizan. Por lo tanto, el
desarrollo de formulaciones que aporten cantidades terapéuticas de NO en
aplicaciones tópicas durante mucho tiempo es de gran interés para los científicos
pertenecientes a las comunidades química y bioquímica.
13.4 NO y curación de heridas
El proceso exitoso de cicatrización de heridas implica numerosas respuestas

fisiológicas orquestadas, ovativas y complejas, que incluyen: formación de coágulos,
reepitelización inflamatoria, angiogénesis, formación de tejido de granulación,
formación de cicatrices y remodelación de tejidos [50]. Estos eventos altamente
interconectados requieren la presencia e interacción de muchos tipos de células,
como células inflamatorias, fibroblastos, queratinocitos y células endoteliales,
además de factores y enzimas involucrados [51]. Brevemente, la lesión se caracteriza
por alteración de los vasos sanguíneos y extravasación de constituyentes de la
sangre, lo que produce la formación de una matriz extracelular provisional. La fase
inflamatoria es la característica de agregación de plaquetas en el sitio de la herida,
lo que libera varias citoquinas de crecimiento , lo que aumenta la permeabilidad de
los vasos sanguíneos cercanos. Esto atrae células inflamatorias, como neutrófilos y
macrófagos, y también células fibritánicas y endoteliales al lugar de la herida [52].
Todos estos estímulos conducen a la formación de tejido de granulación, caracterizad
por la diferenciación de tipos m en miofibroblastos, que producen la matriz extracelula
y la fuerza mecánica para cerrar el sitio de la herida [53]. La fase f del tejido de
granulación se caracteriza principalmente por la reepitelización por proliferación de
células epiteliales [54]. En la fase final, hay un reemplazo de tejido gr por tejido
cicatricial, debido a la degradación de las metaloproteinasas de matriz extracelular
(MMP) [55].
, , , , , .
Machine Translated by Google proceso de reparación de heridas, se espera que una reducción en los niveles de NO pr
en el sitio de la herida pueda afectar y retrasar el proceso normal de curación de la
herida. Se ha informado una disminución en la producción de NO en el lecho de la herida,
causada por inhibición farmacológica, que resultó en un deterioro del funcionamiento,
como lo demuestra un mayor tiempo de cierre, una menor resistencia a la rotura de la
herida y una deposición de colágeno arrugada [57]. Por el contrario, la suplementación
con sustrato Largi para NO sintasa aumenta el cierre de las heridas [58]. Los diabéticos
tienen niveles bajos de NO y retraso en la cicatrización de las heridas, y esto puede
deberse en parte a la suplementación con Larginina y también a un donante de NO exóge
Por lo tanto, se espera que se logre una mejora en el proceso de cicatrización
de heridas mediante la aplicación tópica de materiales liberadores de NO. Para
esta aplicación cutánea, es deseable desarrollar un material que libere otras
cantidades de NO durante un tiempo prolongado, el material debe ser apropiado
para la curación y ser conveniente para aplicar en el entorno clínico sin efectos
letales.
Una formulación liberadora de NO prometedora para fines dermatológicos
fue la incorporación del donante de NO Snitrosoglutatión (GSNO) en un
poli(óxido de etileno) 99 poli(óxido de propileno) 65 poli(etileno o (PEOPPO
PEO, Pluronic F127) [59, 1, 2, 9, 10]. Pluronic F127 se utiliza en varias
aplicaciones biomédicas. Inicialmente, el perfil de liberación térmica y fotográfica
de NO del hidrogel Pluronic que contiene GSNO era carbonizado [59]. En
ensayos posteriores, este hidrogel liberador de NO se aplicó tópicamente en el
antebrazo de sujetos humanos sanos y en la piel de la planta del pie de ratas
con diabetes inducida por estreptococo , con microcirculación alterada. En ambas
aplicaciones se observó un aumento en el flujo sanguíneo dérmico, lo que indica
que el NO libera este El material tiene la capacidad de ejercer sus efectos
biológicos [1, 2]. De hecho, la microdiálisis mostró una correlación entre un
aumento en la sangre dérmica y una difusión de NO a través de la dermis de
sujetos humanos, seguida de la administración tópica de hidrogel que contiene
GSNO [2]. Finalmente, se investigó la capacidad de este hidrogel que contiene
Pluronic para promover y acelerar el trabajo de escisión en ratas [9,10]. Se ha
informado que la aplicación tópica diaria del hidrogel durante las primeras fases
de la reparación de heridas cutáneas en ratas, cierre de heridas y reepitelización,
afecta la organización del tejido de granulación [9]. En un estudio posterior, se
investigaron los efectos de la aplicación tópica del hidrogel GSNOc en diferentes
fases de la curación de heridas cutáneas por escisión en ratas. Se observó que
el NO es importante en todas las fases (coagulación, inflamación, proliferación y
remodelación), pero si se aplica en las fases inflamatoria y proliferativa, la mejora
en la cicatrización de la herida es más impresionante [10]. Además, se evaluó el
efecto de la aplicación tópica de hidrogel liberador de GSNO sobre la curación
de heridas isquémicas de ratas (heridas con colgajo deteriorado) [60]. Los
resultados mostraron que esta fórmula tiene la capacidad de tratar heridas crónica
.
Machine Translated by Google baja síntesis de NO endógeno, lo que conduce a una disminución de la fuerza de rotura de
las heridas de los depósitos de colágeno [50]. De hecho, los fibroblastos de piel humana
diabética contienen menos NO que los fibroblastos de piel humana normal [62]. La adición
de nitrosoglutatión de NO aumenta significativamente la tasa de proliferación de fibroblastos
en comparación con los fibroblastos normales no tratados [62], lo que sugiere que los
donantes de NO cicatrizan heridas crónicas.
Estos estudios sugieren que la aplicación tópica de heridas agudas y crónicas de biomas
donantes de NO tiene la capacidad de promover y acelerar la tejido. Idealmente, los
biomateriales donantes de NO deberían tener vidas medias capaces de producir y mantener
la liberación de NO. La capacidad de estos biomateriales donantes de NO para administrar
NO de manera efectiva en una situación clínica, junto con las vastas propiedades
antibacterianas y de curación de heridas del NO, los hacen atractivos para el tratamiento de
úlceras agudas y diabéticas.
13.5 Nanotecnología y NO en tratamientos para la piel
Debido a la participación del NO en muchas respuestas fisiológicas y fisiopatológicas de la

piel humana, como se analizó anteriormente, existe una creciente interés en el desarrollo de
biomateriales liberadores de NO para fines dermatológicos. Los biomateriales deben ser
biocompatibles, preferiblemente biodegradables, y liberar cantidades sostenidas de NO. , en
el sitio objetivo y con formación lateral no tóxica. Se han utilizado diferentes enfoques para
controlar el sitio específico de NO rel, incluidas películas sólidas poliméricas, hidrogeles y
nanopartículas (13). En sistemas biológicos se han preparado muchas clases diferentes de
donantes de NO, como Snitrosotioles, didiolatos (NONOatos) y derivados de rutenio [13,
48]. Estos donantes de NO se pueden incorporar en matrices iméricas, como polietilenglicol,
poli(alcohol vinílico), o químicamente unidos a una estructura polimérica, como el pol
polinitrosado previamente informado [64], para imitar la producción endógena de NO en el
objetivo. sitio.
Uno de los primeros informes sobre aplicaciones tópicas de generación de NO en la piel

humana se publicó hace casi una década [65]. En este trabajo se aplicó tópicamente una
formulación tológica compuesta por 3% de ácido salicílico y 3% de nitrito en crema, capaz de
generar NO, en pacientes con estaño. Los efectos antimicrobianos de esta crema fueron
confirmados mediante impresión clínica y curación micológica después de un mes de
tratamiento. tratamiento diario [65]. La desventaja de esta estrategia es la generación indirecta
de NO in situ (el nitrito se reduce a crema alimentada con NO) y el hecho de que esta
formulación no involucra nano para la entrega de NO. Por tanto, el efecto beneficioso del NO
sobre la piel se puede incrementar utilizando una formulación tópica capaz de liberar NO libre
de forma sostenida. El enfoque podría lograrse mediante el uso de nanopartículas liberadoras
de NO, como se muestra a continuación.
,
Machine Translated by Google tales donantes es la naturaleza inerte de la molécula portadora o vehículo. farmacia
Las propiedades de las nanopartículas y la proliferación de la administración de fármacos a
partir de estos materiales de liberación de NO se han estudiado ampliamente para aumentar
su solubilidad y sus objetivos de especificidad [13, 28, 48].
Varios trabajos describen la preparación de diferentes andamios para nanomateriales de
NO para aplicaciones biomédicas, incluidas las dermatológicas. En particular, se ha informado
de los efectos bacterianos de las nanopartículas de diazeniodiolatoaminoalcoxisilanos contra
P. aeruginosa [28]. La gran ventaja de esta formulación es que los experimentos de citotoxicidad
in vitro realizados con fibroblastos de ratón confirmaron que las nanopartículas liberadoras de
NO no son células de fibroblastos de mamíferos en concentraciones capaces de matar P. ae.
[28]. Por el contrario, las pequeñas moléculas donantes de NO, como el diazeniodiolato
administrado en concentraciones bactericidas, presentan una toxicidad significativa en el cultivo
de blastos. Por lo tanto, las nanopartículas liberadoras de NO podrían usarse tópicamente en
heridas infectadas con bacterias en pacientes [28].
Además, las zeolitas se pueden utilizar como vehículo para transportar y entregar
aplicaciones NO ilógicas. La ventaja de utilizar nanopartículas de zeolitas es el hecho de que
el vehículo puede considerarse material inerte, ya que las zeolitas producen poca inflamación
[66]. Como una clase de aluminosilicato líquido cristalino, las zeolitas contienen una red
tridimensional inorgánica de anillos y jaulas, compuesta de tetraedros unidos construidos a
partir de una red abierta formada por AlO4 y SiO4 [66 ] . Las zeolitas tienen una afinidad natural
por el NO, ya que la estructura de la estructura permite el intercambio iónico, la deshidratación
reversible y la adsorción de moléculas pequeñas, como el NO [67]. Además, las zeolitas son
materiales nanoporosos de almacenamiento, ya que el NO puede unirse dentro de la estructura
liberada por este material de almacenamiento estable en contacto biológicamente relevante con
el agua. En otras palabras, el NO gaseoso se puede almacenar en zeo liberado tras la
hidratación, como después de su aplicación en la superficie de la piel. Ya se ha informado que
la aplicación tópica de zeolitas de NO en la piel humana aumentó el flujo sanguíneo dérmico, lo
que ilustra la capacidad. nanomaterial para administrar NO bioactivo en la piel humana [68, 69].
El flujo sanguíneo incremental, medido con láserDoppler, se correlacionó directamente con la
proporción de NO administrado transepidérmicamente, medido con un micrófono cutáneo [68].
Por lo tanto, el uso dermatológico de las zeolitas liberadoras de NO podría encontrar aplicaciones
tales como aumentar el flujo sanguíneo dérmico, promover la cicatrización de heridas y tratar
infecciones dermatológicas causadas por microorganismos. La lipofilicidad y su carga neutra
facilitan su libre difusión a través de una solución acuosa a través de las membranas de la piel,
por lo que el NO puro liberado de las zeolitas puede difundir una epidermis a la dermis para
ejercer sus efectos biológicos, como el conducto. Además, la cantidad y la cinética de la
liberación de NO de Este nanomaterial se ajustó al nivel deseado, que depende de los requisitos
clínicos específicos. De hecho, la tasa de liberación de NO de las zeolitas se puede adaptar
alterando
,
Machine Translated by Google en nanopartículas de alginato/quitosano [71]. El tiol encapsulado (GSH) trosó en
presencia de nitrito de sodio formando el NO d nitrosoglutatión (GSNO) en las
nanopartículas de alginato/quitosano. Es que la encapsulación de este donante de
NO en nanopartículas de alginato/quitosano aumenta la estabilidad del GSNO, en
comparación con el GSNO no encapsulado [71], lo que demuestra que las
nanopartículas tienen la capacidad de controlar la tasa de GSNO liberado de NO. Los
estudios de citotoxicidad demostraron que el GSNO libre no era células de fibroblastos
V79 en los ensayos lisosomales (rojo neutro) y condriales ligeramente citotóxicos
(MTT) (2025 % alrededor de concentraciones de 16 μM). Cómo la caracterización de
la citotoxicidad de las nanopartículas que contienen GSNO mostró que el material
era completamente no citotóxico para la viabilidad celular. Esto da como resultado
que las nanopartículas de alginato/quitosano que contienen GSNO tienen un gran
potencial para usarse en aplicaciones dermatológicas, ya que liberan lentamente NO
y son citotóxicos.
Además, se ha informado sobre la preparación de nanotecnología de plataforma
liberadora de NO basada en un hidrogel de silano que contiene quitosano [72]. Se
descubrió que las aplicaciones comerciales habituales de hidrogel de silano/
quitosano liberador de NO en abscesos en ratones eran efectivas contra lococos
resistentes a meticilina. Clínicamente, los abscesos bacterianos son difíciles de tratar
y pueden provocar plicaturas como sepsis, daño tisular y la muerte. El efecto
dermatológico de las nanopartículas de silano/quitosano liberadoras de NO fue
responsable de mejorar la arquitectura y reducir el área infectada [72]. Como el NO
lipófilo y pequeño puede difundirse fácilmente en el absceso y tener efectos
beneficiosos como la reducción de la carga bacteriana, la atracción de las células
inmunitarias hacia el afecto, la promoción de la vasodilatación local y el aumento de
la permeabilidad vascular [24]. Este ejemplo muestra que las nanopartículas
liberadoras de NO pueden ser un tratamiento para heridas cutáneas infectadas donde
el NO induce una respuesta inmune.
Sin embargo, un aspecto importante de estos nanomateriales liberadores de NO
para aplicaciones biológicas es la falta de una caracterización completa y detallada
de su toxicidad in vivo. Para proponer el uso de aplicaciones tópicas de nanomateriale
liberadores de NO, se debe caracterizar la eliminación del nanomaterial y el donante
de NO después del arrendamiento de NO en un medio biológico. Algunos de los
nanomateriales de NO contienen metales en su estructura, lo que podría causar toxicid
13.6 NO y potenciadores de la pigmentación de la piel
La radiación UV es el principal estímulo fisiológico para el pigmento de la piel humana.

Tras la radiación UVA y UVB, los melanocitos, localizados dentro de la unidad de
melanina ep, sintetizan y liberan melanina al querato circundante, lo que produce
factores paracrinos que afectan la proliferación de melanocitos y la síntesis de
melanina, lo que conduce a la piel. pigmentación [73]. ha sido representante
. ,
Machine Translated by Google Contribuye al eritema de la piel en respuesta a la radiación UV, al aumentar el flujo
sanguíneo en los seres humanos.
Ya se ha informado que la incubación de citos epidérmicos humanos con nitroprusiato
de sodio donante de NO (200 μM) aumentó la producción de melanina [73]. La
participación del NO en la pigmentación de la piel se evidencia cuando los queratinocitos
se cocultivan con melanocitos y ex radiación UVA y UVB. El NO se produce en los
queratinocitos y se libera sodio, donde regula positivamente el monofosfato de guanosina
cíclico (cGMP), lo que se activa en los melanocitos, lo que da como resultado la
melanogénesis. Por lo tanto, la evidencia actual de que la producción de NO en
queratinocitos y melanocitos es necesaria para la melanogénesis UVB [73].
En otro trabajo, la importancia del NO en la pigmentación de la piel fue evidente al

suprimir la producción endógena de NO en modelos animales. El inhibidor específico N
(G)nitroL arginina metil éster (nombre L) se aplicó tópicamente en el lomo de conejillos
de indias antes y después de la exposición a la irradiación UV. Era que la presencia de
un inhibidor de NO conducía a la supresión de la mención inducida por los rayos UV, lo
que indica que el NO es necesario para la pigmentación de la piel [74].
A nivel puramente cosmético, estos resultados sugieren que las soluciones
dermatológicas de donantes de NO pueden utilizarse como un nuevo agente bronceador.
Además, la pigmentación nous proporciona una amplia longitud de onda para proteger la
piel contra el daño del ADN causado por la radiación solar [75]. Por lo tanto, se puede
plantear la hipótesis de que la aplicación tópica de estimuladores de la pigmentación de la
piel, como la exposición al sol del donante NO, tiene el potencial de reducir el fotodaño y
el cáncer de piel. Además, las formulaciones tópicas que liberan NO podrían usarse para
broncearse y al mismo tiempo prevenir el cáncer de piel.
13.7 Direcciones y desafíos futuros en la terapéutica

dermatológica
Debido a la importancia del NO en la biología cutánea existe un aumento en el diseño de

formulaciones liberadoras de NO con fines dermatológicos. La importancia del NO en la
fisiología y fisiopatología de la piel se ha reducido considerablemente sólo en los últimos
10 a 15 años. Cabe señalar que considerar el órgano diana para estudios farmacológicos
e intervenciones terapéuticas que liberan formulaciones es un campo de estudio
sumamente apasionante. En esta actualidad las aplicaciones de los donantes de NO
tienen diversas aplicaciones en humanos como el tratamiento de enfermedades de la piel,
la promoción y aceleración del trabajo, como se analiza en este capítulo. Además de
estos usos médicos, las aplicaciones tópicas de los biomateriales liberadores de NO
pueden encontrar aplicaciones puramente cosméticas y estéticas, como el bronceado de
la piel, la lucha contra las arrugas y la promoción del crecimiento del cabello 76]. Por
ejemplo, NINGÚN donante tiene la capacidad de aumentar el colágeno tipo I
.
Machine Translated by Google Así, existe un gran interés tanto por las aplicaciones médicas como puramente
cosméticas y por las aplicaciones de los donantes de NO. Aunque todavía no hay
donantes de NO disponibles para aplicaciones dermatológicas, se espera que
estos compensen el mercado dermatofarmacológico en un futuro próximo. Sin
embargo, se podrían abordar claves como qué donante de NO es más conveniente
para una aplicación dermatológica y cómo se debe administrar. En este sentido,
se ha demostrado que el uso de nanomateriales que liberan NO es una estrategia
extremadamente p [13]. El nanomaterial liberador de NO ideal para tratamientos
dermatológicos debe poder cargar las cantidades deseadas de NO, liberar NO de
manera controlada en el objetivo específico y ser biocompatible, preferiblemente
biodegradable. A pesar de tantos desafíos, este es un momento emocionante para
desarrollar nuevos nanomateriales liberadores de NO para la restauración clínica de
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Juliana M. Marchetti, Marina C. de Souza y Samantha S. MarottaOliv
Facultad de Ciencias Farmacéuticas de Ribeirão Preto, Universidad de São Pau

jmarchet@usp.br
Abstracto. Los principales objetivos de la nanotecnología en el cáncer son desarrollar

diagnósticos y terapias más eficaces. La nanotecnología puede contribuir a la
administración de fármacos, ya que superar las limitaciones de las formulaciones
convencionales encapsuladas en nanoportadores específicos es prometedor para
mejorar la eficacia y la seguridad no sólo de los fármacos actualmente disponibles,
sino también de ciertos compuestos biológicos que no se utilizaban anteriormente
debido a sus efectos tóxicos. no pudieron ser administrados. La administración de
fármacos a través de esta ruta es extremadamente atractiva debido a la posibilidad
de atacar enfermedades de la piel para lograr efectos sistémicos (administración
transdérmica), proporcionar comodidad y evitar el metabolismo hepático de primer
paso. Sin embargo, esto sigue siendo un desafío debido a la estructura altamente
organizada del estrato córneo. Se han estudiado estrategias para optimizar la
administración de fármacos tópicos y transdérmicos, incluidas técnicas físicas, como
la eletroporación y los sistemas de administración de fármacos basados en
nanotecnología de iontóforos. Este trabajo analiza la evolución de la nanotecnología
y el uso de varias estrategias de nanotecnología para aumentar la penetración y la perm
14.1 Nanotecnología en la atención sanitaria: evolución
Recientemente, el término nanotecnología se ha vuelto popular y ha mostrado

tendencias en ciencia y tecnología. El término nanotecnología no se refiere a un
área, sino a una variedad de disciplinas que van desde la ciencia básica hasta ma
aplicaciones en la atención médica. La nanotecnología ha contribuido en gran medida
a la biotecnología, la ingeniería eléctrica, la mecánica, la química, los materiales, la
micrófonos y la química, entre muchos otros campos [1].
La nanotecnología es ahora un foco importante de las actividades de investigación
y desarrollo de la innovación en todos los países industrializados. En 2000, se creó
en Estados Unidos una agencia gubernamental, la Iniciativa Nacional de
Nanotecnología (NNI), que podía financiar la investigación y el desarrollo, la
infraestructura y la comercialización de la nanotecnología. En 2005, los recursos se inv
, ,
Machine Translated by Google millones de dólares, según la Nanotecnología Nacional de Estados Unidos (USNNI)
[3].
En las últimas dos décadas, los investigadores involucrados en el desarrollo de
productos farmacéuticos informaron que la nanotecnología era un paso fundamental
en la producción de fármacos, y se diseñó una amplia gama de sistemas de
administración de fármacos como tecnología base [4, 5]. Como evidencia, ha habido
un aumento progresivo en el número de medicamentos basados en nanotecnología
disponibles comercialmente para tratar muchas enfermedades [6, 7]. En el siglo actual,
también es una de las tecnologías clave para la ingeniería atómica y molecular, que
potencialmente puede cambiar la sociedad humana más que cualquier tecnología conve
A lo largo de la historia de la medicina, se han necesitado métodos alternativos para la
administración de medicamentos. Hace cincuenta años, un conjugado polímerofármaco (polivini
mescalina) fue sintetizada y se considera la primera terapia con nanopartículas [10, 11]. A
mediados de la década de 1960, las vesículas lipídicas estuvieron entre los primeros
productos farmacológicos que utilizaron nanotecnología, reconocidas más tarde como
liposomas [12]. Las clases T de nanoportadores representan la mayor parte de las
nanopartículas comercializadas y continúan siendo investigadas exhaustivamente en la actuali
Posteriormente, se desarrollaron una variedad de otros biomateriales para la
administración de fármacos. En la década de 1970, se conceptualizaron conjugados
de fármacos dirigidos, exponiendo principios clave que sustentan gran parte del
pensamiento actual. Las nanopartículas de Albu, reportadas en 1972, fueron las
precursoras de las primeras nanopartículas prot en recibir aprobación regulatoria:
paclitaxel ane® unido a albúmina, Abraxis BioScience, AstraZeneca), que fue aprobado
por la U y la Administración de Medicamentos (FDA) para el tratamiento de la
enfermedad metastásica. mama 2005 [6]. Sin embargo, la primera terapia con
nanopartículas, aprobada por la F 1983, fue una combinación de ciclosporina y
Cremophor® EL (aceite de ricino polioxi, capaz de solubilizar fármacos extremadamente
lipófilos mediante la formación de micelas), comercializado como Sandimmune® por
Novartis. Cremo también se utiliza en la preparación del fármaco anticancerígeno
citotóxico paclitaxel (BristolMyers Squibb).
La primera composición polimérica de liberación controlada (nanopolímero, una
forma implantable de acetato de goserelina (un análogo sintético de la hormona
liberadora de monona luteini), comercializada como Zoladex® por AstraZeneca, fue
presentada por la FDA en 1989 para el tratamiento de ciertos tipos de próstata. Este
polímero de liberación controlada, compuesto de pequeños polímeros conocidos como
"depósitos de medicamentos", permite que un medicamento u otra molécula de interés
permanezca dentro de una matriz polimérica y se libere durante un período prolongado
a medida que se difunde fuera del matriz polimérica. El laboratorio de Langer fue
pionero en el uso de tipos de materiales, comenzando con matrices poliméricas no
degradables en el trabajo y conduciendo a terapias como una forma de depósito
biodegradable del fármaco tóxico carmustina (Gliadel®, Eisai), que fue aprobada por
el tratamiento FD de cáncer de cerebro en 1996 [6].
Machine Translated by Google tratamiento del sarcoma de Kaposi asociado al SIDA (1995) [6, 8]. La FDA ha aprobado
varias terapias de base diferente para la enfermedad, incluida la anfotericina B liposomal
(AmBisome®, Gilead) para las infecciones y la analgesia quirúrgica con morfina liposoma
(DepoDur®, Pacira Pharmaceuticals). Como resultado, hay más de dos docenas de
productos terapéuticos nanotecnológicos que han sido aprobados para uso clínico hasta
2009. La nanotecnología es un área relativamente nueva para la ciencia y sus
aplicaciones en medicina son prometedoras. Los avances realizados hasta ahora
sugieren que los nanotes tendrán un gran impacto en la prevención, el diagnóstico y el
tratamiento de las enfermedades 14, 15].
14.2 Avances tecnológicos: nanotecnología y cáncer
El término cáncer se utiliza genéricamente para representar más de 100 tumores que
incluyen tumores malignos de diferentes regiones del cuerpo. Se debe a un crecimiento
y diseminación rápidos y desordenados de células anormales [16], se forma debido a
factores externos (p. ej., tabaquismo, sustancias químicas y factores infecciosos (p. ej.,
mutaciones hereditarias del metabolismo, hormonas e inmu ciones)) y se replica. a un
ritmo más alto que las células sanas, lo que ejerce presión sobre el suministro y la
eliminación de productos de desecho metabólicos. Las células tumorales seguirán
siendo células sanas hasta que el tumor alcance un tamaño máximo limitado por
difusión. Más allá de este tamaño, el tumor debe reclutar vasos sanguíneos para
proporcionar los nutrientes para alimentarse. Las células en el borde exterior del tumor
tienen el mejor acceso a los nutrientes, mientras que las células en el interior que
dependen de la distribución de nutrientes y eliminan los productos de desecho mueren,
creando una zona necrótica. Los tumores exhiben regiones densamente vascularizadas
para adquirir los nutrientes adecuados. para crecimiento rápido y regiones necróticas o he
Desde 2003, las neoplasias malignas han sido clasificadas como la segunda causa
de muerte humana, representando casi el 17% de las muertes conocidas. Según el
Informe Mundial sobre el Cáncer (2008) de la Agencia Internacional para el Cáncer
(IARC/OMS), el impacto global del cáncer se duplicó con creces en 30 años. En la última
década, las investigaciones se han centrado en el uso de las características distintivas
de las células tumorales y la vasculatura alrededor de estas células para administrar
fármacos terapéuticos, terapia génica, dispositivos de imágenes y otros agentes activos
de forma selectiva en tejidos cancerosos. Estos estudios se han centrado principalmente
en polímeros conjugados, liposomas, micelas, dendrímeros y nanopartículas p [19].
Aunque la industria farmacéutica ha desarrollado con éxito muchos medicamentos

nuevos que son candidatos potenciales para el cáncer, el cáncer sigue siendo una de
las principales causas de muerte y constituye una grave amenaza para la salud humana.
Los medicamentos también muestran efectos secundarios graves, como alta toxicidad
para personas normales. Esto limita la dosis o dosis acumuladas que se pueden administr
.
Machine Translated by Google El desarrollo de nuevas moléculas de fármacos que puedan actuar específicamente
sobre la piel es una estrategia que se ha utilizado para lograr este objetivo [20]. Sin
embargo, el desarrollo es un proceso que requiere grandes inversiones y abarca una
cantidad de trabajo. En promedio, más del 20% de los ingresos de los productos
farmacéuticos actuales (alrededor de 40 mil millones de dólares) se invierten en el
desarrollo de nuevos medicamentos. Según el Centro Tufts para el Estudio del Desarrollo
de Medicamentos (EE.UU.), dentro de 10 a 15 años y entre 450 y 900 millones de dólares
hasta El nuevo fármaco puede ser lau además, por cada 10.000 nuevas moléculas
desarrolladas, sólo una se convierte en fármaco. Sin embargo, se pueden desarrollar
nuevos sistemas de administración de medicamentos por 20 valor y en la mitad del
tiempo, lo que permite a las compañías farmacéuticas recuperar sus inversiones
rápidamente. Además, estos sistemas dan vida a medicamentos antiguos, con mejor
eficacia y cumplimiento por parte del paciente [21]. Como tal, se han desarrollado nuevas
formas de administración y absorción, así como formas de aumentar su tiempo de acción,
maximizar la eficacia y los mini efectos.
Muchos medicamentos que contienen sistemas de nanoportadores de medicamentos
se encuentran actualmente en etapas de ensayos clínicos. Estos sistemas son muy
prometedores como vehículos de agentes quimioterápicos, ya que presentan varias
ventajas sobre la forma convencional. Estas ventajas incluyen la reducción de los efectos
secundarios, una mayor administración más fácil del tratamiento y un mayor cumplimiento
del tratamiento por parte del paciente [5, 20. Además, los nanoportadores también pueden
aumentar la sangre. medicamentos para la circulación, lo que permite una reducción en la
dosis requerida para lograr el tiempo terapéutico durante un período prolongado y
administra el medicamento directamente al tumor, lo que reduce la toxicidad y las
interacciones con el tejido sano [5, 2427]. Una formulación adicional de un fármaco en
un sistema de nanopartículas puede provocar una reducción del aclaramiento hepático y
una disminución del reconocimiento del sistema inmunológico, cambiando las propiedades
macocinéticas y la biodistribución del fármaco. Un ejemplo de un sistema de riego que ya
está en desarrollo es XyotaxTM, que actualmente se está probando en la fase III. Este
producto consiste en un ácido poliglutámicopaclitaxel c. Actualmente Paclitaxel (Taxol®),
un fármaco anticancerígeno aprobado desde 1992, es el primer fármaco de elección para
el tratamiento de nomas metastásicos de mama y ovario en estadios avanzados [29]. Su
formulación convencional provoca una alta hipersensibilidad debido a las altas
concentraciones de etanol de casto polietoxilado necesarias para solubilizar el fármaco. El
sistema nanoestructurado aumentó la solubilidad en agua (> 20 mg/kg) y mostró una
eficacia terapéutica significativamente mayor con niveles reducidos de efectos secundarios
en comparación con una forma convencional de paclitaxel en ensayos clínicos de fase II [30
Los nanoportadores también pueden mejorar la estabilidad de los fármacos, permitiendo
el desarrollo de nuevas entidades químicas potencialmente efectivas que se han estancado
durante el desarrollo clínico anterior debido a propiedades farmacocinéticas o biológicas
subóptimas. Por lo tanto, los nanoportadores también pueden facilitar el desarrollo de
sistemas funcionales para la administración dirigida de fármacos [31, 32], terapias combinad
Machine Translated by Google El sistema conduce a una mayor permeabilidad y retención de nanosistemas en los
tejidos inflamados [4, 35, 36].
En la década de 1980, se hizo un descubrimiento innovador al investigar el
poli(estirenocoácido maleico) conjugado con el fármaco citotóxico neocarz [36, 37].
En comparación con la neocarzinostatina libre, se observó una función
significativamente mejorada del sistema conjugado en el sitio del tumor, lo que se
atribuye a las características estructurales únicas de la vasculatura del tumor. El
nomenón T se conoció como permeabilidad y retención mejoradas (EP. La
permeabilidad mejorada permite que las macromoléculas escapen de la circulación,
la filtración inherente de la vasculatura tumoral subdesarrollada. Además, la falta de
un sistema linfático eficiente conduce a la retención de esas macromoléculas en el
lecho tumoral. Por lo general, Para aprovechar el efecto EPR, un fármaco puede
tener un tamaño que oscila entre aproximadamente 10 nm y 100 nm. Las entidades
más pequeñas se eliminan rápidamente por los riñones o mediante extravasación, y
las entidades (~100 a 200 nm) se eliminan mediante el retículo. Los jugatos de
polímero son particularmente adecuados para aprovechar el efecto EPR, ya que la
masa molecular del polímero se puede alterar fácilmente, lo que permite ajustar
sistemáticamente el efecto de la construcción [5].
La vasculatura del tejido tumoral es muy heterogénea y abarca desde necrosis
vascular hasta áreas extensamente vascularizadas, asegurando un suministro de
oxígeno y nutrientes para el crecimiento del tumor [38]. El transporte de moléculas a
través de la microvasculatura tumoral puede ocurrir a través de uniones interliares
abiertas o canales transendoteliales. Se ha estimado que el tamaño de corte de los
poros de estas vías en varios modelos está en el rango de <1 µ vivo de medición de
extravasación de liposomas en xenoinjertos tumorales con un tamaño de corte en el
rango de 400 nm. En general, la extravasación de partículas es proporcional al
tamaño, por lo que las partículas más pequeñas (<200 nm de tamaño) serían las
más adecuadas para la extravasación de la microvasculatura del tumor [39].
El sistema linfático del tumor también es anormal, lo que produce tumores con
retención de líquido y presión intersticial alta con un flujo intersticial convectivo hacia
afuera [39]. Se cree que esta propiedad promueve la intravasación de células
tumorales, en la metástasis tumoral y el bloqueo de la extravasación de
nanoportadores desde la latura del micrófono hacia el intersticio del tumor. Sin
embargo, la falta de un tejido linfático intacto también da como resultado la retención
de los nanoportadores en el tejido tumoral, ya que estas partículas no se eliminan
fácilmente. Cuando se toman en conjunto, la vascularización y la falta de un
sistema linfático intacto dan como resultado un efecto de permeación y retención
(EPR) y un cáncer "pasivo" dirigido a la acumulación de nanoportadores en el área
tumoral en una concentración mayor que la del plasma u otros tejidos [35 , 39]. La
liberación de fármacos del caso nanocarrie da como resultado una concentración
de fármaco intratumoral relativamente mayor que se traduce en una mayor
citotoxicidad tumoral. Estos nanoportadores se modificaron aún más para atacar el cá
Machine Translated by Google antígenos tumorales, pueden ser captados específicamente por células cancerosas
a través de endocitosis mediada por [40, 41]. La administración terapéutica intracelular
específica y regulada de una carga útil son propiedades que se derivan del diseño
funcional de los nanoportadores. La aplicación de la nanotecnología a la apicultura,
incluido el desarrollo de nanopartículas “inteligentes”, es de hecho un área de
investigación muy prometedora. En las siguientes secciones, revisamos las
plataformas de nanotecnología más importantes para aplicaciones de terapias contra
el cáncer dirigidas a usos tópicos y transdérmicos [39].
Los principales objetivos de la nanotecnología contra el cáncer son desarrollar
herramientas de diagnóstico y terapéuticas más seguras, pero efectivas, para la lucha
contra el cáncer. Las nanopartículas drusuladas y dirigidas son una clase prometedora
de potencial terapéutico para mejorar la eficacia y seguridad de los medicamentos
actualmente disponibles. Desde mejoras en la ingeniería de plataformas
nanotecnológicas, incluidas nanopartículas p, liposomas, dendrímeros y
nanopartículas de polinucleótidos, hasta el desarrollo de una variedad de nuevas
plataformas a nanoescala, como nanocapas cuánticas, nanopartículas de oro,
nanopartículas paramagnéticas y carbono n [42]. También ha surgido un número
cada vez mayor de plataformas moleculares de focalización para su uso en la
ingeniería de nanoportadores. Estos incluyen fragmentos de anticuerpos, péptidos,
aptámeros, moléculas pequeñas y carbohidratos. Las propiedades intrínsecas de
los nanoportadores, incluida la densidad de su superficie, podrían afectar la eficacia
del tratamiento y deben optimizarse en la vasculatura. Son fácilmente accesibles para
que los bioconjugados sean físicos internos. y las barreras fisiológicas en los tumores
sólidos podrían limitar la difusión de nanoportadores terapéuticos en las células diana.
Cada clase de nanopartículas podría ser útil para una aplicación particular, un
entorno fisiológico específico y requisitos clínicos. Ahora están surgiendo
nanoportadores funcionales de Henc para combinar radioterapia y terapia, con o sin
propiedades de imagen. Para impulsar estas tecnologías se necesitan enfoques
novedosos que aceleren el proceso de descubrimiento, como la automatización del
cribado. Las áreas futuras de innovación nanotecnológica para el tratamiento incluyen
el desarrollo u optimización de nuevos sistemas de administración autorregulados de
biorrespuesta. Estos son tiempos realmente emocionantes y, con apoyo, la medicina
seguirá siendo una de las principales beneficiarias de la nanotecnología en los
próximos años [39].
La nanotecnología también está progresando rápidamente en el campo de la
terapéutica ima in vivo . Este progreso tan rápido tendrá importantes implicaciones
en el envejecimiento del cáncer en un futuro próximo. Los nanoportadores se han
utilizado para una variedad de aplicaciones, desde la detección de apoptosis mediante
imágenes magnéticas (MRI), hasta el mapeo de ganglios linfáticos centinela y
ablaciones fototérmicas. Plataformas a nanoescala desarrolladas anteriormente,
como los liposomas, también han sido modificadas y mejoradas.
Entre las diversas vías de administración, la piel y las mucosas han sido ampliamente
estudiadas. La administración de fármacos en la piel es extremadamente atractiva sólo debido
a la posibilidad de atacar enfermedades de la piel (tópica), pero también de provocar efectos
sistémicos (administración transdérmica). Además, proporciona cumplimiento y evita el
metabolismo hepático de primer paso.
Generalmente, la administración tópica es un desafío en farmacia. Se sabe que la
administración de varios fármacos dentro y a través de la piel es difícil debido a la función de
barrera de la piel, proporcionada por la capa altamente organizada del estrato córneo (SC)
[43, 44]. Consulte el Capítulo 1. Para permitir una aplicación terapéutica exitosa de moléculas
hidrófilas, para las cuales la córnea es una barrera importante en la administración cutánea,
se requiere una liberación adecuada. Las nanopartículas lipídicas, por ejemplo, pueden mejorar
la pe epidérmica porque los portadores de lípidos se adhieren a la superficie de la piel,
permitiendo el cambio entre las capas más externas del SC y el portador [45]. Se han
estudiado varias técnicas para aumentar la penetración de fármacos, incluidos potenciadores
de la penetración, técnicas físicas como toforesis por eletroporación y sistemas de
administración de fármacos [43, 44]. En este contexto, los sistemas nanoescalares ya fueron
evaluados en varios estudios para determinar el impacto de las interacciones cutáneas en la
penetración de fármacos [46], como se analizó anteriormente en el Capítulo 1.
La innovación en la administración de fármacos ha hecho posible el uso de ciertos

compuestos biológicos que no se utilizaban anteriormente debido a sus efectos tóxicos y a la
falta de administración eficaz [47]. Como tal, se pueden implementar varias estrategias para
optimizar la administración de fármacos tópicos y transdérmicos. Por ejemplo, se puede
emplear geting para administrar agentes quimioterapéuticos directamente en el interior,
reduciendo los efectos secundarios [48]. Además, existen muchas estrategias para la
penetración y permeación de la piel, incluidos los métodos químicos y físicos que se describen
a continuación.
14.3.1 Entrega objetivo
Los principales objetivos de la administración dirigida son reducir los efectos secundarios y la
imeficacia de la terapéutica. Una de las ventajas de la administración de fármacos a nanoescala
es su capacidad para administrar fármacos directamente en su sitio de acción (por ejemplo,
tejidos morales objetivo) [49]. Estos sistemas también se pueden emplear para apuntar a sitios
muy vulnerables, como el cerebro, una vez que sean permeables a las barreras biológicas [50].
Estos sistemas son capaces de penetrar la masa tumoral debido a la “fuga de la
microvasculatura del tumor, que contiene poros que varían de 100 a 100 mm de diámetro. La
vasculatura de los tejidos sanos, en cambio, presenta uniones tercelulares de menos de 10
nm. Por lo tanto, los tejidos tumorales pueden formarse mediante la construcción de sistemas
con diámetros mayores que los tejidos intercelulares sanos pero más pequeños que los poros
de la microvasculatura tumoral.
, ,
Machine Translated by Google con excelentes propiedades ópticas y fotoeléctricas [51]. Los nanopartículas de oro,
al ser muy buenos agentes de contraste, son muy eficaces en la terapia con
fotodermo, ya que pueden convertir de manera eficiente la luz fuertemente
absorbida en calor [52]. Además, son muy buenos vectores para la entrega de genes
Los sistemas micelares, estructuras nanoscópicas de núcleo y cubierta, crearon
ensamblajes moleculares anfifílicos espontáneos, como copolímeros y fosfolípidos,
que se utilizan ampliamente para aumentar la solubilidad de fármacos poco solubles
en agua. El sistema de administración también puede diseñarse para la administració
de fármacos a través del esquí. Por ejemplo, Sibata y colaboradores [54] incorporaron
ftal de zinc (II) (ZnPc), un fotosensibilizador clásico utilizado en terapia fotodinámica
(sistema micelar de fosfolípidos PDT). La estabilidad del fármaco mejoró el
rendimiento cuántico de fluorescencia y la vida útil del triplete excitado en
formulaciones convencionales. Estos resultados demostraron que este tipo de
fármaco es prometedor para su uso en PDT y fotodiagnóstico.
Otro sistema que contiene ZnPc incorporado en una nanoemulsión magnética
desarrollado por Primo et al. [55] para la administración dirigida de un fármaco en el
tratamiento del cáncer de piel. Los ensayos in vitro demostraron que la presencia de
nanopartículas aumentaba significativamente la cantidad de fármaco en la capa más
profunda de la piel, lo que la convierte en una estrategia prometedora para potenciar los e
14.3.2 Mejoradores químicos y de formulación de la pluma y la

permeación de la piel
Se pueden utilizar varios compuestos para mejorar la administración del fármaco

hacia o a través de la piel. Según Shah [56], estos compuestos pueden aumentar la
difusión del fármaco en la piel, promover una fluidización reversible de los lípidos
presentes en el estrato, optimizar la actividad termodinámica del fármaco en su
vehículo o alterar el coeficiente del fármaco, favoreciendo su liberación de la
formulación. Algunos compuestos son aceites esenciales y terpenos, derivados de
tiomentol, onas, iminosulfuranos y análogos de azona [57].
Los nanotransportadores de lípidos se han utilizado con éxito para la
administración de fármacos en los liposomas. Uno de estos nanotransportadores se
utiliza para administrar fármacos por vía sistémica y tópica [58]. Los estudios han
demostrado que la inclusión de algunos disolventes orgánicos, como el etanol, en
estas estructuras lipídicas puede aumentar la permeabilidad de la piel. En 1997,
Touitou et al. [59] desarrollaron una estructura que coincidía con este tipo de
nanoestructura lipídica. Estudios adicionales demuestran que este sistema era más
eficiente que los liposomas convencionales y las soluciones hólicas en la
administración tópica de fármacos a la piel, aumentando la cantidad y la profundidad
del fármaco [60]. Fang et al. [58] compararon la piel del ácido 5aminolevulínico
(ALA) incorporado en liposomas convencionales . Resultados obtenidos mediante mic
.
Machine Translated by Google Los invasomas son otra variación de los sistemas liposomales compuestos de
phids, etanol y terpenos. Los estudios realizados por cal de escaneo diferencial (DSC)
y difracción de rayos X demostraron que los terpenos pueden aumentar la
concentración mediante la alteración del empaquetamiento lipídico del estrato córneo
perturbando el apilamiento de las bicapas [62, 63]. En el trabajo realizado por el Dr.
Curic et al. [64] Los invasomas cargados con temoporfina se sometieron a estudios
de penetración in v y se compararon con los liposomas convencionales y los
resultados etoso mostraron que los invasomas promovieron un aumento en la
penetración de la piel en comparación con los liposomas convencionales e incluso
con los etosomas. Como se describe anteriormente [65, 66], el etanol y los terpenos
muestran un efecto sinérgico sobre el pene de la piel. Los fármacos que hoy en
día están bajo investigación para aplicación tópica usando núcleos lipídicos incluyen,
por ejemplo, glucocorticoides, retinoides, fármacos no estereoinflamatorios, COX2
inhibidores, antimicóticos y anticancerígenos han demostrado que es posible mejorar
la absorción percutánea de las nanopartículas. Estos nanoportadores pueden incluso
permitir que el fármaco se dirija incluso a sus subestructuras. Por lo tanto, tienen
potencial para mejorar el beneficio del tratamiento farmacológico tópico [67].
14.3.3 Métodos físicos: iontoforesis, sonoforesis y

electroporación
14.3.3.1 Iontoforesis
La iontoforesis es una técnica no invasiva que utiliza electricidad de baja intensidad

para promover la administración de fármacos a través de membranas biológicas hacia
el torrente sanguíneo. La corriente eléctrica, suministrada desde una batería, se
distribuye mediante electrodos positivos y negativos (cátodos) a través de una
solución electrolítica que flota en la piel. la dirección del flujo sanguíneo [69, 70]. El
dispositivo se coloca sobre un controlador electrónico que inicia el paso de la corriente
eléctrica entre trodos. Luego, el fármaco es repelido desde el reservorio directamente
al torrente sanguíneo [71, 72].
En mayo de 2006, la FDA aprobó el dispositivo Ionsys® (Ortho McNeil, el primer
dispositivo iontoforético controlado por el paciente para la administración transdérmica
de un fármaco analgésico opioide utilizado para el tratamiento del dolor crónico [73].
Th que contiene un hidrogel cargado con clorhidrato de fentanilo (HCl). La fórmula
libera con precisión una dosis equivalente de 40,0 μg en 10 minutos a 24 horas como
máximo, 80 dosis. Este dispositivo está compuesto por una tapa de plástico que
contiene una batería de litio y una segunda carcasa de plástico que contiene dos
hidrogeles (uno, el ánodo, cargado con el La formulación de hidrogel está protegida
por una capa de silicona que debe retirarse antes de su colocación sobre la piel [74].
,
Machine Translated by Google aplicación de una corriente iontoforética de corta duración. Se demostró que el uso de
una microemulsión y la iontoforesis promovieron un aumento de las reacciones del
fármaco en epidermis y dermis en comparación con la aplicación de la micro sola,
además se redujo el tiempo de retardo, favoreciendo la acumulación del fármaco en la
piel [75] .
Liu y cols. investigó la influencia de la iontoforesis en la vía transdérmica de acetato
de acetónido de triamcinolona (utilizado como fármaco modelo), formulado en hidrogel
de nanopartículas lipídicas. El estudio mostró que la aplicación del campo eléctrico
aumentó expresivamente la cantidad de fármaco en la piel en comparación con la
aplicación de la formulación de hidrogel sola. También se evaluó la influencia del par en
la penetración de la droga en la piel y se pudo ver que cuanto más pequeñas son las
partículas, mayor es la cantidad de droga en la piel [76].
14.3.3.2 Sonoforesis
La sonoforesis es una técnica física para mejorar la energía ultrasónica de administración

transdérmica de fármacos [77]. Los estudios han sugerido que la mejora de la librea en
la piel mediante sonoforesis se debe a alteraciones de las barreras cutáneas, pero hasta
ahora no estaba claro cómo se produjo este proceso [78]. La técnica Nowa todavía se
limita a aplicaciones tópicas, específicamente para aumentar la cantidad de fármacos
antiinflamatorios [76] y anestésicos locales [79], pero se han investigado nuevas
opciones, como la administración de genes y fármacos para el tratamiento de tumores
sólidos [80]. . El ultrasonido (EE.UU.) también se ha aplicado en potenciadores químicos
asociados para mejorar la penetración transdérmica de los fármacos [81].
Los efectos de los EE. UU. sobre los tejidos biológicos se pueden dividir en efectos
térmicos térmicos. Los efectos térmicos están relacionados con la absorción de acoergía
por los tejidos y fluidos [82]. Los efectos no térmicos incluyen burbujas c y otros efectos,
como par y presión de radiación y acústica. El efecto de particular relevancia para la
administración de fármacos es el grado en que aumenta el movimiento de las partículas
en las corrientes de convección, aumentando el puerto de entrada o salida hacia las
células [83].
Harada et al. Investigaron el efecto de compuestos nunca antes probados y
nanopartículas de dióxido de titanio, TiO2 (un sensibilizador potencial mediante terapia
námica), sobre células de melanoma en un estudio experimental in vitro e in vivo ,
induciendo la activación de TiO2 mediante irradiación estadounidense. El estudio in vitro
demostró que la aplicación de ultrasonido en presencia de TiO2 aumentó el porcentaje
de células apoptóticas en 2,73 veces en comparación con las células no tratadas. Los
experimentos realizados en ratones mostraron que los tratamientos con TiO2 no
lograron reducir el crecimiento tumoral en comparación con el grupo no tratado. . La
asociación de TiO2 y US conduce a una inhibición significativa (P<0,05) del crecimiento
en comparación con el grupo de control [84].
Machine Translated by Google entrega (electroporación) [85, 86]. La electroporación de las células se logra con pulsos
eléctricos que varían de 0,1 a 1 kV cm1 durante 100 µs [87].
Este método se ha estudiado especialmente para la introducción de fármacos de
ADN contra el cáncer en las células [88]. Los estudios demostraron que la exposición
a pulsos cortos e intensos aumentaba la actividad citotóxica in vitro de algunos agentes
quimiotáticos [89]. La fuerte pero reversible alteración en la permeabilidad de la piel ma
troporación es una herramienta interesante para administrar macromoléculas (hasta al
menos. Esta técnica también podría usarse para diversos tratamientos tópicos [90].
La electroporación se ha utilizado con frecuencia para potenciar los fármacos
citotóxicos y anticancerígenos en una técnica denominada electroquimioterapia. Esta
aplicación es especialmente interesante para la bleomicina y el cisplatino, hidrófilos y
citotóxicos no permeables. Además, la electroquimioterapia se ha utilizado para tratar
nódulos metastásicos de tumores sólidos en la piel y tejido subcutáneo. La asociación
de electroporación y nanoportadores se ha estudiado diferentes tipos de tumores
malignos, como se puede comprobar en el trabajo de conducta et al . donde se evaluó
una técnica novedosa que combina la electroporación y las nanopartículas de TiO2
conjugadas con anticuerpos monoclonales. Los objetivos eran aumentar la selectividad
del fotomuerte y la eficiencia de los fotoexcitados a la conjugación con los anticuerpos
monoclonales y acelerar las nanopartículas de TiO2 con la aplicación de electroporación
Estos objetivos logrados con éxito en experimentos realizados con LoVo humano
pueden demostrar que es un método prometedor que puede explorarse ampliamente
en muchos tipos diferentes de tumores, simplemente cambiando el tipo de anticuerpo
[92].
14.3.4 Microagujas
Las microagujas están compuestas por una matriz con microproyecciones que contienen
vacunas y se aplican sobre la piel para facilitar la liberación transdérmica de principios
activos. El mecanismo de liberación en este caso no se basa en la diferencia en otros
dispositivos transdérmicos, sino en la ruptura mecánica transitoria de capas para llegar
al sitio objetivo [93]. Estos sistemas son similares a los tradicionales pero fabricados a
microescala. Las microagujas deben ser lo suficientemente largas hasta el estrato
córneo, pero no tan largas como para llegar a las terminaciones nerviosas, lo que
reduce la infección. Otra ventaja es que no se requiere personal profesional para la
colocación de microagujas [94].
Las sustancias activas en microagujas pueden administrarse mediante cuatro
mecanismos: punción de la piel mediante una matriz compuesta de microagujas
sólidas mediante la aplicación de una formulación que contiene el fármaco en la porción
pretratada de microagujas sólidas recuperadas por el fármaco y su posterior
introducción de microagujas biodegradables. en la piel para la disolución y posterior
liberación del fármaco; e inyección de sustancias activas a través de microagujas [95].
Machine Translated by Google Se colocó un parche protector sobre el área pretratada. La penetración cutánea con ALA
demostró que el tratamiento previo con microagujas produce una liberación transdérmica
significativa en comparación con la piel intacta. En el mismo estudio también se evaluó el
pretratamiento infl con microagujas en la producción in vivo de PpXI en mu. Además, los autores
observaron un aumento en la piel murina normal después de la punción con microagujas.
Se investigó la optimización de la permeación cutánea in vitro de docetaxel, un fármaco

anticancerígeno de alto peso y poco soluble en agua, en ratas y cerdos con liposomas elásticos
y microagujas. El estudio mostró que los liposomas elásticos pudieron aumentar la permeación
de la piel del fármaco en comparación con los liposomas convencionales independientemente
del tratamiento previo con microagujas. También se observó que las microagujas promovieron
un aumento en la transdermia en todas las formulaciones (liposomas convencionales y elásticos)
y disminuyeron el retraso de los liposomas elásticos en aproximadamente un 70%, lo que sugiere
que la aplicación de liposomas y el pretratamiento con microagujas podrían ser útiles para
mejorar la medicación. de compuestos de alto peso molecular y poco solubles en agua [97].
En el momento de esta publicación, había algunos dispositivos de microagujas en el mercado,

como Macroflux® (Zozano, Pharma) y Nanoject® (De La tecnología Macroflux® fue desarrollada
para administrar péptidos, proteínas, moléculas de bajo peso molecular y vacunas por parte del
El sistema transdérmico ro está compuesto por microagujas de titanio colocadas en un parche
que puede administrar medicamentos liberándolos en las capas viables de la piel y favoreciendo
la absorción (http://www.zosanopharma.com/).
El sistema Nanoject® emplea tecnología MEMS (sistema de microelectro m). Este sistema
permite un alto nivel de reproducibilidad en la fabricación de micronecesidades a un bajo costo,
siendo aplicable para hígado intradérmico e hipodérmico, diagnóstico, recolección de fluidos
biológicos e inmunización. Se trata de microagujas metálicas con orificios laterales que facilitan
la perforación del fármaco y la extracción de muestras del tejido cutáneo. Además, las agujas
tienen una punta circular, diseñada para causar el menor daño posible a la piel y facilitarla (http://
debiotech.com/products/msys/uneedle.html).
14.4 Consideraciones finales

El binomio nanociencia/nanotecnología es actualmente uno de los temas más tópicos en la
comunidad científica y tecnológica. La multidisciplinariedad de la materia contribuye
significativamente a la expansión de esta nueva ciencia.
Proyectos en varias áreas han comenzado a abandonar los laboratorios de investigación y la

industria cinematográfica. Esta tendencia se está convirtiendo lentamente en una industria
basada en la nanotecnología, aplicable a cualquier rama de la ciencia o la tecnología. El impacto
será rápido en las áreas de cosméticos y productos farmacéuticos, como prometen los productos
farmacéuticos con nanorrevestimientos, o productos farmacéuticos diseñados a escala nanométri
,
Machine Translated by Google vida. Los virus, que se comportan como nanomáquinas naturales que engañan al
sistema, son una gran fuente de inspiración. Por ejemplo, 60 empresas estadounidense
están desarrollando un sistema molecular inteligente capaz de navegar en la corriente
y reconocer proteínas específicas liberadas por el VIH. Otra grandeza es el uso de
nanopartículas para reparar neuronas dañadas por traumatismos, enfermedades
neurodegenerativas como el Parkinson. La nanotecnología está comenzando a
desarrollar su potencial con productos que se ponen comercialmente a disposición de la
La lucha contra el cáncer también ha ido ganando refuerzos desde la nología. Se
han investigado ampliamente los nanoportadores para mejorar los tipos de tratamiento
de cáncer, incluidos los tumores malignos de piel. Las vías tópica y tra pueden ser
algunas de las más importantes para administrar medicamentos contra el cáncer.
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aprobados se limitaban al carcinoma basocelular superficial y a la enfermedad
nodular, actínica y, desde 2006, a la enfermedad de Bowen. La mayoría de los
fotosensibilizadores son relativamente h bic y serán atraídos por las membranas,
pero incluso los sustituyentes moleculares de excepción que los hacen solubles en
agua se unen a las membranas debido a sistemas de anillos hidrófobos. La función
principal de la piel, sin embargo, es proteger al cuerpo de influencias no deseadas del
medio ambiente. Esta protección está proporcionada principalmente por el estrato
córneo, que está formado por corneocitos rodeados por regiones lipídicas. La principal
limitación de la TFD es la escasa penetración de los psitizadores a través de
barreras biológicas, como la piel. Por lo tanto, en los últimos 10 años, se han
realizado un gran número de estudios para desarrollar diferentes estrategias para
superar estas dificultades, incluidos nanoportadores y fotosensibilizadores y sus
precursores, nanoemulsiones, liposomas e invasomas, cristales líquidos y nanopartícu
15.1 Terapia fotodinámica tópica
15.1.1 Consideraciones generales
La terapia fotodinámica (PDT) es una tecnología emergente para las opciones

importantes en el tratamiento de enfermedades neoplásicas y no neoplásicas que se
ha investigado en el tratamiento de pacientes con carcinoma y cánceres superficiales
que no pueden tolerar o que rechazan la cirugía. basado en la administración de una
fotosensibilización y su retención selectiva en el tejido maligno.
La mayoría de los fotosensibilizadores (PS) son relativamente hidrófobos y estarán

en las membranas, pero incluso las moléculas excepcionales, que tienen sustituyentes
que son solubles en agua, se unen a las membranas debido a su anillo hidrófobo.
Machine Translated by Google Muerte debida a la producción de radicales libres y/o oxígeno reactivo, especialmente
singletes de oxígeno (1 O2) [2,3] (Figura 15.1).
Fig. 15.1 Representación esquemática de la terapia fotodinámica para el cáncer de piel.
En este proceso, cuando se absorbe la luz, la energía absorbida hace que la

molécula absorbente se excite electrónicamente. Este cineti puede convertirse en
calor mediante la colisión de la molécula excitada con moléculas cantantes mediante
desintegración sin radiación. Alternativamente, puede ser fluorescencia libre. Los
niveles de energía electrónica entre las transiciones absorben la luz ultravioletavisible
(λ= 200 a 700 nm) y las fotos se absorben en las regiones espectrales visibles por
debajo de 700 nm, donde la luz penetra en la piel solo unos pocos milímetros, lo que
limita clínicamente la TFD. a tratar y lesiones relativamente superficiales.
Los procesos físicos de la luminiscencia se describen mejor en la Figura 15.2. Los

estados electrónicos están representados por los estados triplete, T y los estados
singlete, S0 a S2. La excitación comienza en el estado fundamental. Son estados
excitados y energizados "magnéticamente" diferentes que dan lugar como
consecuencia mecánica del espín del electrón. En cada estado electrónico, el tiene
sus electrones dispuestos en una combinación diferente de las orientaciones de espín
disponibles; esta última distingue los estados singlete y triplete. El oxígeno también es
altamente reactivo y es probable que participe en quimios irreversibles con un
aglutinante o luminóforo susceptible.
Afortunadamente, la fotoexcitación directa del oxígeno al estado fundamental
triplete está esencialmente prohibida.
La molécula de oxígeno es inusual porque su estado fundamental es triplete y un
par de estados singlete excitados a sólo 1,0 eV por encima del estado fundamental.
T1 ca reacciones fotoquímicas directamente, surgen de los radicales libres reactivos,
o b se transfieren a la molécula de oxígeno en estado fundamental (1 O2) para
1 1
O2. Estaexcitadas
producir moléculas de oxígeno excitaciónsin
conduce a
O2 requiere al menos 20, lo que impone
límites a la longitud de onda de absorción del PS, lo que lo eleva a uno de sus
estados singlete de menor energía [4].
Fig. 15.2 Diagrama de niveles de energía de la terapia fotodinámica para un gen típico de
PS tipo II. El sensibilizador en su estado fundamental (S0) absorbe un fotón de luz y se
excita en estado singlete (S1). Decae espontáneamente a su estado triplete excitado (T1)
mediante el cruce. Desde T1, la energía se transfiere al oxígeno molecular en estado
fundamental (3 O2) y al oxígeno singlete reactivo (1 O2). Adaptado de Ryan et al., 2009 [6].
Las mitocondrias se consideran un objetivo importante para la terapia contra el cáncer y

su papel crucial en la muerte celular fotodinámica por la liberación de proproteínas, como el
citocromo C. Además, la inducción de apoptosis por PS localizadas en las mitocondrias es
un proceso extremadamente rápido [4]. El atributo más importante de las PS exitosas es su
capacidad para dañar los objetivos más sensibles de los mitocho para desencadenar
directamente la apoptosis inducida por PDT. Las PS que se dirigen a las mitocondrias matan
las células de manera más eficiente que las que se dirigen a la membrana plasmática o los
lisosomas. Para aquellas PS que no localizan las condrias, el daño mitocondrial aún puede
ser el evento que en última instancia provoca la muerte celular porque las mitocondrias son el
punto central de convergencia para determinar dónde se iniciaron [2,7].
En los tejidos y células, como en los entornos complejos, la función subcelular de los PS
y su química es importante para una actividad fotoquímica eficaz. La vida útil del oxígeno
singlete depende en gran medida de su entorno y varía en muchos órdenes de magnitud [8].
Sin embargo, el oxígeno molecular singlete más inestable no migrará más de una fracción
de un micro al sitio de formación y las reacciones de transferencia de energía que involucran
1
O2 requieren la proximidad del objetivo y el sensibilizador. Por lo tanto, las estructuras
celulares, tanto con una alta concentración de oxígeno como con un alto sensibilizador, se
dañarán más con la iluminación.
A pesar de sus ventajas sobre los tratamientos actuales, la PDT aún no ha obtenido genes
aceptación cal [1].
wc ave e a erent cnca tras ame al anochecer oter nc PDT dermatológica
Sin embargo, estos tratamientos aún requieren ensayos más prolongados y un mayor
número de participantes para determinar los protocolos de tratamiento. Se incluyen
nuevas indicaciones de TFD, dermatosis inflamatorias múltiples, cáncer, depilación,
rejuvenecimiento y lesiones vasculares. El uso de TFD para estas indicaciones
puede ser útil dadas las ventajas de que es no invasivo, tiene alta especificidad para
el tejido diana, es bien tolerado, produce múltiples lesiones en una sesión, no tiene
toxicidad acumulativa, permite tratamientos y tiene buenos resultados cosméticos
[9 ].
La terapia fotodinámica tópica se utiliza para la prevención y el tratamiento del
cáncer de piel tipo melanoma. Hasta hace poco, las indicaciones clínicamente
aprobadas se limitaban al carcinoma basocelular superficial y al querato actínico
nodular, desde 2006 a la enfermedad de Bowen. Sin embargo, la gama de indicacione
sigue ampliándose [9]. Por ejemplo, muchas enfermedades dermatológicas no
neoplásicas, esclerodermia localizada, acné vulgar, psoriasis, acné, verrugas
comunes, linfoma de células cortadas y verrugas virales, también tienen beneficios
terapéuticos de P rently, el único indicati ALA aprobado por la Administración de
Alimentos y Medicamentos (FDA). Ácido 5aminolevulínico) PDT y MAL (éster
metílico de 5ALA) P el tratamiento de las queratosis actínicas. Los usos alternativos
y no aprobados incluyen el carcinoma de células basales (CBC), el fotoenvejecimiento
el acné vulgar, la enfermedad de Bowen y la hidradenitis supurativa [10]. MAL
también induce fotosensibilización po pero no induce una fuerte fotosensibilización cut
Debido a la fácil accesibilidad de la piel a la activación de la luz, las matrices de
LED incoherentes son adecuadas para PDT. La producción de mediados reactivos
de oxígeno, como el oxígeno singlete, depende de la dosis de luz aplicada, así como
de la concentración y localización del PS en el tejido enfermo. Una vez que se inducen
en el paciente efectos irradiados tóxicos que dan lugar a la destrucción del tumor o
efectos inmunomoduladores que demuestran afecciones inflamatorias de la piel.
Clínicamente, la PDT produce una destrucción del tumor bastante rápida. Además,
los PS no se acumulan en los tejidos conectivos, por lo que se puede lograr una
curación mínima de la generación de tejido cicatricial. Por lo tanto, esta combinación
de destrucción tumoral relativamente selectiva con excelentes resultados cosméticos
ha llevado a la TFD a la vanguardia del tratamiento de las lesiones cutáneas [12].
Otras numerosas publicaciones han demostrado la eficacia de la TFD para el
tratamiento de otras neoplasias malignas cutáneas e indicaciones no oncológicas
(Tabla 15.1) [9].
15.1.3 Fotosensibilizadores y precursores
Los PS son compuestos químicos con un cromóforo que, cuando se trata de células
cancerosas y se exponen a luz de longitudes de onda específicas, se convierte en CA
y genera especies reactivas de oxígeno (ROS). Son estos ROS los que son comunes.
Machine Translated by Google PRODROGAS
Acné 5TIERRA Liposomas[13
Azul de metileno Liposomas[14
Fase cúbica b
5ALA y derivados monooleína y
agua[15]
Monooleína y
5TIERRA
Piel no melanoma propilenglicol.
cáncer Fase cúbica de
5ALA y MALA
nanoestructura [1
Fases laminares
Tetrasulfonato de
y de cristal
ftalocianina de zinc (ZnPcSO4)
líquido[18]
adhesivo sensible
Lesión cutánea neoplásica 5ALA y derivados
matriz[6]
Gel polimérico
Carcinoma nasofaríngeo
5TIERRA termorresponsable
y leucoplasia oral
mucoadhesivo[
Gel de base
Soriasis Ftalocianina de zinc (ZnPc)
acuosa[20]
Neoplasias Liposomas A
fenotiazinio
cutáneas cutáneas nanopartículas[
para la citotoxicidad inducida por la luz en la terapia fotodinámica. Además, los PS

son los vasos que permiten la transferencia y traducción de reacciones químicas
de energía luminosa II. Los productos finales reactivos de esta vía dan como
resultado citotoxicidad y vasculotoxicidad, que son esenciales en la terapia
fotodinámica. Se ha probado un gran número de agentes fotosensibilizantes in vivo
y en experimentos de TFD, pero muy pocos han mostrado propiedades deseables.
Para esto, estudios recientes se han centrado en el desarrollo y la eficacia de nuevos
PS. Los requisitos previos para un sensibilizador ideal incluyen pureza química, una
alta proporción de tejido tumoral, estabilidad química y física, rápida acumulación
en el tejido, activación en longitudes de onda terapéuticas con una penetración
óptima en el tejido. eliminación del cuerpo [6,23].
Las principales clases de PS son los derivados de porfirinas, sus precursores (las
ftalocianinas y las clorinas). Exhiben diferentes propiedades fotoquímicas y físicas
en sus mecanismos de acción y activación de la luz, por lo que se combinan con un
tipo específico de luz, en un tipo específico de dosis administrada para matar las
células cancerosas [25].
15.1.3.1 Porfirinas
La primera familia de fotosensibilizadores descubierta se basó en el hematoporfo y

sus derivados. Fueron los primeros PS estudiados sistemáticamente y utilizados para
,.
Machine Translated by Google La estructura del anillo resultó en PS adicionales de interés. Un ejemplo
es un producto disponible cialmente basado en verteporfina, un derivado
benzopo de la porfirina altamente fotoactivo. Visudyne® (Novartis
Pharmaceuticals), indica el tratamiento de pacientes con
neovascularización subfoveal (NVC) predominantemente clásica debido a
la degeneración macular, síndrome patológico de histoplasmosis ocular [27
hidroxifenil)porfina (mTHPP) y mesotetra(parasulfofenilo)
(TPPS4), pero ambos pueden causar toxicidad si se usan sistémicamente. Sin
embargo, T potencial para el tratamiento tópico de tumores de piel, donde no se
encontraron neurotóxicos tras la administración sistémica [28].
15.1.3.2 5ALA y Derivados
El 5ALA es un profármaco pequeño (167,6 Daltons) soluble en agua que es un

precursor de anillo natural en la vía biosintética del hemo [26]. Su aplicación
tópica representa la técnica de TFD más utilizada en dermatología. La adición
de un exceso de 5ALA exógeno evita el control de retroalimentación negativa
que t ejerce sobre su vía biosintética. Debido a la capacidad limitada del ferro
para convertir la protoporfirina IX (PpIX) en hemo, la presencia de un exceso
de e 5ALA en las células induce la acumulación de PpIX [23].
La naturaleza hidrófila del 5ALA, como se desprende de su bajo coeficiente
de octanolwa tion de 0,03 [29,30], perjudica la permeación porque el estrato,
la capa más externa de la piel, presenta una barrera de permeación
esencialmente hidrófoba de agentes aplicados exógenamente [31 ,32]. Esta
baja penetración de esta molécula altamente hidrófila en capas más profundas
de la piel nos limita [33]. Por ello, muchos autores han buscado aumentar la
penetratio 5ALA et al. (2005) utilizaron formulaciones que contenían monooleato
de glicerol en soluciones de p glicol con 5ALA. Según ellos, esta formulación
aumentó significativamente la permeación/retención de 5ALA en la piel in vitro
en comparación con las soluciones. Además, los estudios in vivo también
mostraron un aumento de PpIX en la piel sin pelo del ratón [34]. Otra alternativa
para solucionar la penetración del 5ALA es el uso de sus derivados ésteres:
metil, butil, hexil y octilo. Los estudios que comparan la permeación/retención
del 5ALA y sus ésteres en la piel demostraron que las formas más lipófilas
tenía una mayor permeación más retenida en la epidermis y la dermis viables
que el 5ALA [35]. Anot demostró que, en tejidos normales, los derivados de 5
ALA generaban PpIX más que el 5ALA, lo que sugiere que se absorbían
menos rápidamente y/o liberaban 5ALA. Sin embargo, la reserva biológica de
PpIX puede aumentar durante los períodos de exposición, especialmente en
el caso del éster metílico de 5ALA o del éster 5A [36]. El log P del éster octílico
es casi cuatro órdenes de magnitud mfílico que el 5ALA y muestra una fuerte
afinidad por el estrato córneo que puede disminuir su biodisponibilidad. Esta
información muestra que una alta lipofilicidad del profármaco no garantiza el éxit
Machine Translated by Google siones, como queratosis actínicas, carcinomas de células basales y enfermedades de Bowen
15.1.3.3 Cloros
Las clorinas son porfirinas reducidas con una fuerte banda de absorción en el rango de 640,
que pueden ser alteradas por iones metálicos quelados[40]. Un ejemplo de a es la clorina e6,
(Ce6), a veces denominada fitoclorina, que se deriva de la clorofila A. HPPH (fotocloro) es un
PS a base de clorina que tiene una alta densidad de 665 nm y se introduce por vía
intravenosa con una toxicidad mínima [22 tetra( La hidroxifenil)clorina (mTHPC), que es un
potente antitumoral de segunda generación, ha sido aprobada para uso humano en Europa.
La temoporfina (mTHPC) (Biolitec Pharma, Ltd.) está indicada para el tratamiento paliativo
del carcinoma de células escamosas avanzado de cabeza y cuello [41]. Además, se ha
descubierto que el anillo monoácido A, derivado de zoporfirina (BPDMA), es eficaz en el
tratamiento de los carcinomas de células basales y de células escamosas [42].
Un estudio que utilizó clorina p6 (CP6), un derivado de la clorofila A, evaluó la macocinética
y la respuesta tumoral a la TFD en un estudio en modo de bolsa en la mejilla de hámster; la
CP6 se administró por vía intraperitoneal o tópica [43]. Según los autores, para los tumores
analizados (tamaño >8 mm), la aplicación tópica fue más efectiva que la administración
intraperitoneal. Además, se observó que el nivel de tumor C y los tejidos circundantes
disminuían dentro de las 24 h posteriores a la administración y se volvían indetectables en
intervalos de tiempo más largos (>72 h) [43]. En otro estudio de chlorin e6, los autores
realizaron una evaluación clínica de la TFD para el melanoma pigmentado. El fármaco se
inyectó por vía intravenosa y los pacientes se colocaron a la luz entre 1 h y 24 h después de
la inyección. Se observó que los sometidos a TFD con cloro e6 mostraron una regresión
completa de la m sin recurrencia durante el período de estudio [44].
15.1.3.4 Ftalocianinas
Las ftalocianinas son compuestos de PS de segunda generación que generalmente son

lipófilos, contienen un ión metálico diamagnético, han demostrado una alta eficiencia námica
en el tratamiento de tumores animales y efectos fototéticos reducidos [23,45]. Además, estas
estructuras son activas en el rango de 6 850 nm, tienen estructuras similares a las porfirinas
y la mayoría son agentes de administración hidrofóbicos para uso clínico (como una
preparación liposomal) [15]. Los ftinos pueden estar unidos a una variedad de metales, como
el aluminio [46] y el zinc. Una ftalocianina específica, el Zn(II)2(3), 9(10), 16(17), 23(24)tet.
La oxiNmetilpiperidinil)ftalocianina (ftalocianina de Zn(II)) se ha b mulado en un gel que

contiene azona para administración tópica en ratones dors Balb/c. A partir de los resultados,
apareció el PS localizado en la epidermis [48]. En otro estudio, se acumularon fácilmente
tres ftalocianinas de Zn en tres líneas celulares derivadas de la piel (fibroblastos humanos
transformados HT1080, 3T
.
Machine Translated by Google Otros PS, como las texafirinas (porfido hipericina expandido sintético soluble en agua (un
pigmento vegetal activo de Hypericum) [51], compuesto de metileno azul notiazinio, utilizado
originalmente como tinte histológico) [52] y (un tinte de benzofenoxazina) [53] tienen todos
Se han sugerido como PS para fototerapia.
17.2 La piel como lugar de administración de TFD tópica
17.2.1 Estructura, barrera y permeabilidad de la piel
La TFD se ha aplicado a casi todos los tipos de cáncer superficial no melanoma y a

numerosos trastornos cutáneos benignos (en particular, queratosis actínica de células
basales y carcinoma de células escamosas) utilizando la piel como administración para la
TFD tópica [26,37,54, 55,56,57]. La función principal de la piel, sin embargo, es proteger el
cuerpo de influencias no deseadas del cuerpo. Esta protección la proporciona principalmente
el estrato córneo, que consta de corneocitos rodeados de regiones lipídicas. Como la
mayoría de los fármacos se aplican para permear a lo largo de los dominios lipídicos, la
organización de los lípidos se considera importante para la función de barrera cutánea
[58,59,60]. En el estrato córneo, las fases laminares forman fases laterales predominantemen
cristalinas y hay dos fases presentes con distancias de repetición de aproximadamente 6 y
13 nm. Es probable que una subpoblación de lípidos forme una fase líquida [61,62].
La piel enferma a menudo se caracteriza por una composición lipídica alterada y una
función de barrera reducida [54,62,63,64]. Debajo de la córnea se encuentra la epidermis
viable (de 50 a 100 μm de espesor), que es responsable de eliminar el estrato córneo. La
epidermis viable se compone de varios estratos como el estrato basal, el estrato espinoso y
el estrato granular. Además, la epidermis es un tejido dinámico que se renueva
constantemente debido a la pérdida de células de la superficie del estrato córneo
(descamación por crecimiento celular). En la epidermis inferior, existe una gran variabilidad
en las tasas de absorción dérmica entre diferentes químicos [60,64] y en las zonas más
lipófilas los fotosensibilizadores se absorben más fácilmente, ya que la córnea proporciona
una barrera formidable a los compuestos hidrófilos [58,65].
Debido a que la permeación de la piel es tan importante, se han utilizado diferentes

métodos no invasivos para monitorear las propiedades físicas de la barrera cutánea in vivo
[59; la cuantificación de parámetros, como la pérdida transepidérmica de agua, la hidratación
del estrato y la acidez de la superficie de la piel, es esencial para la permeación integral de
la piel. evaluación del estado de la barrera epidérmica. Sin embargo, el estado de la barrera
de permeabilidad puede deberse a diferentes factores externos e internos, como el clima, el
estrés físico o varios trastornos de la piel [64,67,68].
,
Machine Translated by Google Masas compactas que invaden el tejido conectivo subyacente (dermis). En los cánceres
de piel se caracterizan por un aumento de la proliferación de queratinocitos, un
aumento en el espesor del estrato granuloso y un aumento de las capas del estrato
[46]. La función de barrera reducida, que se correlaciona con los signos de permite
una mayor absorción percutánea de los compuestos aplicados tópicamente. Las
placas carecen en gran medida de lípidos intracelulares, lo que reduce la vía de
convol hacia la unión dermoepidérmica. Las barreras epiteliales alteradas del estrato
que ofrecen muchas lesiones neoplásicas permiten la penetración de algunos
sistemas de administración que contienen fotosensibilizadores debido a la escasez de
las estructuras lipídicas intracelulares [65]. Esto mejora aún más los fotosensibilizadores
selectos acumulados en la piel y explica el éxito de la TFD tópica en el cáncer de piel
[71].
La mayoría de las lesiones cutáneas primarias son pequeñas y superficiales. En el caso
del topi, la lesión suele desaparecer sin problemas de herida. Como la mayoría de los cánceres
de células escamosas tendrán una profundidad superior a 2 mm, la TFD tópica por sí sola
puede aumentar las tasas de fracaso local. Sin embargo, las lesiones superficiales de menos
de 2 mm d responden bien [72].
17.2.2 Sistemas de administración de fármacos en TFD tópica
Los sistemas de administración tópica se colocan sobre la piel para administrar

medicamentos directamente debajo del sitio de aplicación o dentro de los tejidos debajo
y alrededor de la aplicación. Además, tan solo el 1% y generalmente no más de 15
medicamentos en una formulación dermatológica están biodisponibles a partir del
tópico. Por lo tanto, una terapia óptima requiere productos farmacéuticos apropiados
que brinden resultados terapéuticos deseados y los niveles más bajos de advers.
Sistemas portadores y de administración adecuados para Los medicamentos, como el
PS, dependen de una estrategia simple pero efectiva para lograr una alta selectividad,
alta eficacia y evitar eventos adversos [73].
La principal limitación de la TFD tópica es la escasa penetración de las barreras
lógicas de los PS, como la piel. Por lo tanto, en los últimos 10 años, se ha llevado a
cabo un número considerable de estudios sobre el desarrollo de diferentes cepas para
superar estas dificultades, incluidos nanoportadores para la entrega de PS y cursores
[74,75], nanoemulsiones [76], liposomas, etosomas, cristales fluidos invasomas.
[57,78] y nanopartículas magnéticas [79], entre otros.
17.2.2.1 Nanopartículas poliméricas
Se han encapsulado varios PS en nanopartículas poliméricas para minimizar los

efectos colaterales, como la sensibilidad a la agregación de PS, lo que impide que las
moléculas de PS sean expuestas a la luz. Los PS más comúnmente estudiados con
partículas poliméricas fueron
. ,
Machine Translated by Google (poli(D,Llactida), y su copolímero con ácido glicólico, PLGA ((poli(d,coglicolida)),
son su alta carga de fármaco, posibilidad de controlar dru y existencia de una gran
variedad de materiales y métodos de fabricación. Las nanopartículas no
biodegradables, como la cerámica y la poliacrilamida, tienen un papel importante en
la TFD debido a su incapacidad para degradar y liberar cantidades controladas de
fármacos [87].
17.2.2.2 Nanoemulsiones
Las formulaciones eficaces para la eficacia de los fármacos pueden tener una
solubilidad o inestabilidad gravemente limitada en el vehículo. Sistema de
administración de fármacos en nanoemulsión de las tecnologías más prometedoras,
que actualmente se está aplicando a la biodisponibilidad y solubilidad de fármacos
lipófilos. La caída nanométrica produce un enorme aumento en las áreas interfaciales
e influye en el transporte p del fármaco [88]. Las nanoemulsiones se preparan
mediante el método de emulsión espontánea, que puede ser simplemente la mezcla
de aceite, agua y tensioactivo, en la proporción correcta, con agitación suave;
luego, el orden de los componentes generalmente no se considera crítico. Aunque
la nanoe ción es un proceso espontáneo, el tiempo necesario para que estos
sistemas reaccionen puede ser largo, aunque las fuerzas impulsoras sean pequeñas.
Las nanoemulsiones se han empleado en composiciones farmacéuticas para el
tratamiento de enfermedades dermatológicas como psoriasis neurod, queratosis,
queratosis actínica, carcinoma de células basales, cnoma escamoso, enfermedad
de Bowen, neoplasia intraepitelial vulvar (VIN) y cánceres cutáneos nodulares [89].
Las nanoemulsiones también han atraído una atención considerable en los últimos
años para su aplicación en productos de cuidado personal como vehículos para la
administración controlada de ingredientes activos en capas particulares de la piel [89]
La mayor capacidad de solubilización y estabilidad termodinámica que
demostraron las iones, ofrece ventajas sobre las suspensiones y emulsiones
(dispersiones), porque pueden fabricarse con poco aporte de energía y tienen una
larga vida útil [90]. Con las nanoemulsiones, la proporción entre la capa adsorbida y
el radio de la gota es grande; por lo tanto, la repulsión estérica es fuerte, impidiendo
la culación en el sistema [91,92]. La nanoemulsión resultante es estable debido al
pequeño tamaño de las gotas y a la ausencia de energía interfacial que resulta de
grandes cantidades de energía mecánica y térmica cuando la emulsión es [89,93].
Por ejemplo, Primo et al. (2007) demostraron la preparación, una nanoemulsificación
basada en aceite/agua (O/W) de una fase acuosa que contiene un tensioactivo no
iónico (Poloxamer 188) y un compuesto magnético.
17.2.2.3 Sistemas vesiculares
Los liposomas se consideran la primera generación de nuevos sistemas de administración

de fármacos y, por este motivo, han sido ampliamente estudiados. Se caracterizan como mi
Machine Translated by Google Como resultado, se encapsularon muchas PS diferentes en liposomas para aumentar
la entrega a las células. Uno de los más estudiados fue el 5ALA, que incluía
algunos que tenían una composición lipídica (ceramida, colesterol, ácido palmítico y
terilsulfato) similar al estrato córneo de los mamíferos. Este liposoma presentó una
menor permeación a través de la piel del ratón, pero un aumento significativo (p< en la
retención de 5ALA en la epidermis sin SC más dermis en comparación con una
solución acuosa [96]. Otro autor trabajó con tipos de liposomas, dilatado de glicerol y
fosfatidilcolina, para mejorar la administración tópica y examinó la expresión resultante
de protop inducida por 5ALA (PpIX) en unidades pilosebáceas de rata durante todo el
ciclo del cabello. A los resultados, ambas formulaciones liposomales de 5ALA
aumentaron la expresión de PpIX en la piel dorsal de la rata y las unidades pilosebáceas
cuando En comparación con el 5AL libre, la iontoforesis combinada con 5ALA
liposomal redujo la expresión de PpIX en los bulbos pilosos a pesar de lograr una
expresión de PpIX más profunda y amplia en toda la vía transfolicular [97].
Además del 5ALA, sus derivados también han sido transportados por liposomas. D
y colegas (2008) diseñaron liposomas de diferentes composiciones para la
administración de 5ALA y sus derivados esterificados, éster 5ALAhexílico y
undecanoiléster. En la preparación de los liposomas se emplearon fosfatidilcolina de
yema de huevo, ácido fosfatídico y pdilglicerol, con los porcentajes de atrapamiento
resultantes para 5ALA [98].
Otros PS también pueden disfrutar de las ventajas de las formulaciones liposomales
para librea. Se evaluó la cloroaluminioftalocianina encapsulada en liposomas en células
de carcinoma oral, así como la genotoxicidad y citotoxicidad del PS encapsulado tanto
en la oscuridad como bajo irradiación usando un etanol de 670 nm. Se analizaron
liposomas que contienen etanol cargados con temoporfina (mTHPC) para investigar su
mejora en la piel. penetración. Según los autores, los li sin etanol entregaron la menor
cantidad de mTHPC a la piel, mientras que los que contenían un 20% de etanol
mostraron la mayor mejora de la penetración. La formulación liposomal se puede utilizar
en PDT para el tratamiento de enfermedades o cáncer. Fadel y colegas (2009)
propusieron una administración liposomal de azul de metileno (MB) para el tratamiento
selectivo del acné vulgar. Usan fatidilcolina de la soja y colesterol para producir las
vesículas. Los estudios demostraron que el MB cargado en liposomas y formulado en
hidro se administra a las glándulas sebáceas y se vuelve capaz de ser atacado con
láser y dañado selectivamente [101].
Se están desarrollando nuevas generaciones de vesículas basadas en liposomas

que se entregan de forma mejorada a la piel y a través de ella. Uno de estos novedosos
portadores de vesículas, que son vesículas maleables compuestas principalmente de
fosfolípidos (en una concentración relativamente alta) y agua. Diferentes informes
muestran un futuro para los etosomas en una administración transdérmica más eficaz de
,
Machine Translated by Google estable durante el almacenamiento y tenía mayor capacidad de penetración que los
liposomas [1 mismo grupo también estudió la administración tópica de et encapsulado
en 5ALA formado a partir de fosfatidiletanolamina como componente lipídico en un
modelo murino hiperactivo. Descubrieron que la aplicación de etosomas producía
un aumento significativo en las cantidades acumuladas de 5ALA (de 5 a 26 veces)
o un aumento en la intensidad de PpIX (3,64 veces) tanto en piel normal como
hiperproliferativa en comparación con una solución acuosa de 5ALA [104 ].
Otro tipo de vesícula nueva es el liposoma flexible (flexosoma). Regulan los
portadores de fármacos a base de lípidos que contienen una membrana biocompatible
en la bicapa liposomal para la administración dirigida y no invasiva de agentes a
través de la piel [105]. Por ejemplo, DragicevicCuric y compañeros de trabajo (20
flexosomas neutros, aniónicos y catiónicos para aumentar la de temoporfina tópica
(mTHPC) [106]. Los flexosomas neutros y catiónicos parecen físicamente estables
durante el almacenamiento a 4 °C durante 9 meses en contraste con flexosomas
Además, las vesículas catiónicas liberaron el mTHPCa más alto en el SC y en las
capas más profundas de la piel [107].
Las últimas nuevas vesículas de interés son los invasomas, que contienen, entre
otros fosfolípidos, terpenos (cineol, citral y dlimoneno) y etanol como potenciadores
de la ción, que hacen que las vesículas sean deformables [108]. Para PDT se ha
probado la mejora de la administración cutánea de mTHPC. Se desarrollaron,
caracterizaron e investigaron invasomas cargados de mTHPC in vitro la penetración
percutánea de mTHPC en células de difusión usi de piel humana abdominal [107]. La
eficacia fotodinámica de las vesículas se determinó después de su aplicación tópica
sobre la piel de ratones portadores de tumor colorrectal humano subcutado implantado
HT29 y fotoirradiación. El resultado de que los grupos de ratones tratados con
invasomas de mTHPC antes de la fotoirradiación mostraron aumentos significativamen
menores (p<0,05) en el tamaño del tumor en comparación con los grupos trol (ratones
sin ningún tratamiento o solo fotoirradiados) [108]. El mismo grupo probó una nueva
serie de invasomas cargados de mTHPC mediante la relación va entre dlimoneno,
citral y cineol en el terpeno estándar. Estos nuevos invasomas cargados de mTHPC
se caracterizaron e investigaron.
Estabilidad y penetración in vitro de mTHPC en células de difusión de Franz humanas
abdominales. Los autores observaron que los invasomas que contenían cineol (p/v)
alcanzaron la mayor mejora de penetración de mTHPC [1
17.2.2.4 Cristal líquido
El estado de la materia cuyas propiedades son intermedias entre un cristal y un líquido

isotrópico se llama cristal líquido o la fase ph mesomórfica tiene algunas característica
del cristal sólido, como lo demuestran los rayos X di pero también algunos del
desorden de los líquidos, caracterizado por la De hecho, las moléculas en la fase
cristalina líquida presentan tanto movilidad estructural como [110,111]. Varios tipos de
moléculas pueden formar cristalina líquida.
, ,
Machine Translated by Google La formación de mesofases puede producirse de dos maneras diferentes: t de
modo que la mesofase formada se llame fase termotrópica, o mediante
disolventes, formando cristales líquidos liotrópicos. Líquido termotrópico formado
al calentar el sistema a una temperatura por encima de la cual el cristal ya no es
estable [114]. El tipo de fase cristalina líquida formada depende del contenido
de disolvente, de la temperatura del sistema y de la forma molecular de anfífilos,
fosfolípidos y lipis polares. En general, los lípidos polares, como el mooleato de
erilo o la monooleína, exhiben diferentes fases cuando se exponen. La monooleín
es una mezcla de glicéridos de ácido oleico y otros ácidos grasos, principalmente
de monooleato [115,116,117]. Entre las mesofases exhi monooleína, las fases
hexagonal, laminar y cúbica se han descrito como una nanodispersión (Figura 3).
La fase laminar tiene un orden de largo alcance en una dirección y muestra

propiedades trópicas. Su estructura consta de bicapas lineales separadas por
una fase [118]. Además, la fase hexagonal se puede describir como una red
convencional compuesta de infinitas barras de agua. En disolventes acuosos,
se forma la estructuración de un núcleo de hidrocarburo rodeado por una capa
interfacial de polímero hidratado, una disposición conocida como fase I hexagonal
También es posible la estructura inversa donde se forman barras de agua
separadas por capas lipídicas (fase II). Esta fase es anisotrópica y de consistencia
más rígida que la fase [111,112,117]. Además, la fase cúbica puede describirse
como un gel de cous, isotrópico y transparente, físicamente estable al contacto
con el agua [117]. Su estructura consta de bicapas lipídicas curvas que se
extienden en mensiones y están separadas por canales de agua, cuyos
diámetros son aproximadamente 5 cuando el sistema está completamente
hidratado. La propuesta de la fase cúbica como una c ideal para la administración
de fármacos se basa en su estructura y características físicas únicas. La
estructura, con un lipi bicontinuo tridimensional que separa dos redes congruentes
de canales de agua, permite la entrada de moléculas hidrofílicas e hidrofóbicas
porque no diestructuran la mesofase [118].
La capacidad de controlar la liberación de fármacos, así como su excelente
patibilidad, hacen que los cristales líquidos de monooleína sean particularmente
atractivos como administración tópica y transdérmica de fármacos. En los últimos
años, las fases líquidas basadas en monooleína y agua han recibido mucha
atención en las matrices de administración para la administración tópica de
profármacos y PS en el cáncer de EP [119]. Por lo tanto, se podría investigar la
incorporación de fotosensibilizadores en las fases de la línea líquida para
garantizar la integridad de la mesofase y, en consecuencia, estudiar las
características de liberación del sistema, como la penetración del 5ALA utilizando
formulaciones que contienen monoo evaluadas como un producto farmacéutico
interesante y útil. formulación de Re al. (2005) [17]. Propusieron aumentar la
penetración de 5ALA y comprar soluciones de propilenglicol que contengan difere
.
sistema de administración de profármacos utilizados en TFD de enfermedades
cutáneas para el [57]. Se incorporaron en un gel cubi (monooleína/agua) el profármaco
5ALA y sus derivados éster (hexiléster, octildeciléster), un PS clásico de segunda
generación (mTHPC) y también el agente fotosensibilizante en PpIX (monooleína/
agua; 70:30). p/p) y su posterior p fisicoquímica. Se demostró que el 5ALA y sus
derivados éster son estables en la formulación de gel de fase cúbica durante el
período de 30 días de la investigación. De hecho, se demostró que los PS mTHPC y
PpIX mantienen la estabilidad durante períodos de tiempo mucho más largos: 90 y
126 días, respectivamente. Además, se observó contaminación bacteriana en la fase
cúbica del gel después de un tiempo de 6 meses. El trabajo in vivo realizado en
pacientes observó una mejora en la producción luego de la aplicación de una fórmula
de gel de fase cúbica monooleína ALA que contiene 2% p/p de 5ALA en comparación
con la aplicación de la formulación en crema tradicional de ALA, que contiene 20% p/p
de 5ALA. ALA [57]. En cierto modo, Bender et al. (2005) investigaron la eficiencia de
los sistemas de fase cúbica de lípidos nanoestructurados producidos por PpIX como
vehículos de administración de fármacos para 5m5ALA [78]. Demostraron que la
formación de PpIX a partir de aplicaciones tópicas de ALA y m5ALA podría aumentar
significativamente mediante el uso de sistemas cúbicos de nanoestructuras en lugar
de ungüentos estándar, como unguentum M.
García et al. (2004) investigaron la capacidad de las fases líquidas laminares y
cúbicas para aumentar la penetración de la fotosensibilización hidrófila mediante
estudios in vitro e in vivo de penetración y retención en la piel utilizando piel sintética y
ratones sin pelo como membranas modelo. Las fases cúbica y laminar tienen la mayor
retención de fármaco en la epidermis y la dermis, tanto en estudios in vitro como en
los que se utilizó hidroxietilcelulosa como formulación de control [1
17.2.2.5 Nanopartículas magnéticas
La historia del magnetismo se remonta a antes del año 600 a. C., pero es en el siglo
XX cuando los científicos han comenzado a comprenderlo y a desarrollar tecnologías
basadas en esta comprensión [121]. Curiosamente, el primer sistema de magnetismo
utilizando métodos científicos no fue elaborado por un físico, sino por un siciano,
William Gilbert (15401603), el padre de la electricidad y la magnética. La obra principal
de Gilbert fue su tratado sobre el magnetismo, titulado De magn neticisque corporibus,
et de magno magnete tellure (Londres, 1600).
Actualmente, en vista de las recientes necesidades de miniaturización y equipos
eléctricos de alta eficiencia, ha habido una demanda creciente de materiales
magnéticos permanentes mejorados. Un imán permanente es aquel fabricado a partir
de una estera que permanece imantada. Los materiales que pueden magnetizarse y
que también son fuertemente atraídos por un imán se denominan ferromagnéticos
[122]. Se trata de hierro, níquel, cobalto, algunos metales de tierras raras y sus
aleaciones, y algunos minerales presentes, como la piedra imán. Los imanes permanen
Fig. 15.3 Caracterización microscópica representativa de la nanodispersión pha

cristalina líquida: A y B ilustran las fases hexagonal y laminar visualizadas mediante
microscopía óptica, respectivamente; C y D ilustran nanopartículas de la fase
cristalina hexagonal visualizadas mediante microscopía electrónica de
criotransmisión (ada Lopes et al., 2006) [120].
materiales ferromagnéticos que están diseñados para permanecer magnetizados, mientras

que "los materiales magnéticos, como el hierro dulce, son atraídos por un imán pero no
quedan magnetizados".
Las nanopartículas magnéticas, compuestas de una cubierta polimérica biocompatible
magnética (p. ej., óxido de hierro) (p. ej., dextrano), son un medicamento eficaz [123]. Las
partículas encapsulan los fármacos y pueden dirigirse a un lugar deseado mediante una
dirección magnética localizada externamente. Como resultado de la permeabilidad y la
retención, las macromoléculas y nanopartículas pueden penetrar en el intersticio a través de
la vasculatura hiperpermeable de los tejidos plásticos. Además, el drenaje linfático deficiente
retarda las estructuras macromoleculares claras, lo que aumenta aún más la selectividad [1.
De este modo se minimiza la toxicidad temática y se logran efectos terapéuticos locales.
También se logran aumentos en la dosis local del fármaco en el objetivo del tratamiento, las
nanopartículas magnéticas tienen otras propiedades favorables. características, visibilidad
de resonancia magnética para imágenes de resonancia magnética y seguimiento de
nanopartículas [125].
Las rutas químicas húmedas hacia las nanopartículas magnéticas son más simples, más
eficientes y con un control apreciable sobre el tamaño, la composición e incluso la forma de
las nanopartículas. Óxidos de hierro (ya sea Fe3O4 o gFe2O
, , , ,
Machine Translated by Google los medios de comunicación. La magnetita se prepara convencionalmente añadiendo una
base a una mezcla de Fe2+ y cloruro de Fe3+ en una relación molar de 1:2.
Varios autores han informado sobre nanopartículas magnéticas de óxido de hierro
cosílice[127]. Una ventaja de tener una superficie enriquecida en sílice son los grupos
silanol de la superficie pr que pueden reaccionar fácilmente con alcoholes y agentes
silano [128]. Varias moléculas biológicas, como anticuerpos y proteínas que obtienen
ligandos, también pueden unirse a las superficies de las nanopartículas mediante
acoplamiento mediante enlaces amida o éster para hacer que las partículas sean
específicas. La localización es apasionante, ya que las posibilidades de atacar los
recubrimientos proteicos son ilimitadas [129,130]. Otra posibilidad son los liposomas
[73,131], que tienen la capacidad de encapsular una gran cantidad de nanopartículas
magnéticas y unirlas en un sitio objetivo, evitando la dilución.
La combinación de un agente terapéutico en la carga útil mejora aún más la
funcionalidad de estos vehículos de entrega. Primo et al. (2008) demostraron
recientemente la nanoencapsulación de ftalocianina de zinc ZnPc en una
nanoemulsio magnética en ensayos de TFD para el tratamiento del cáncer [79]. El
atrapamiento de ZnPc mostró propiedades que eran prometedoras para futuras
aplicaciones en PDT, y el estudio demostró que la cantidad de ZnPc en las capas
profundas de la piel era significativamente mayor en presencia de nanopartículas
magnéticas, lo que hacía posible su aplicación en PDT del cáncer de piel. .
17.3 Directivas futuras
Las fases líquidas cristalinas de lípidoagua con una estructura inversa (fase h inversa
y fases cúbicas) pueden coexistir en equilibrio con un exceso. Los estudios sobre
sus propiedades de dispersión han demostrado que pueden transformar dispersiones
loidales que son cinéticamente estables [132]. La preparación de succiones y algunas
de sus características estructurales han recibido mucha atención recientemente
como sistemas de administración en medicina [133]. Partículas similares con pe en el
rango micrométrico ocurren en biología como conjuntos de membranas de
conformación alternativa. Se han utilizado dispersiones de líquidos lipídicos cúbicos
y hexagonales para el desarrollo de formulaciones de liberación controlada de agentes
activos callosos en el campo de la administración de fármacos y pueden ser un nuevo
sistema tópico para su uso en la TFD del cáncer de piel [134,135]. Para sistemas
fotodinámicos thera nanodispersados se pueden aplicar a la administración de
profármacos fotosensibilizadores a la piel. Las estructuras nanométricas y la
penetración mejorada de esta preparación pueden aumentar la acumulación de
fotosensibilizador en las capas de la piel, donde se producen el cáncer y las enfermed
Los avances en PDT han sido el resultado de la síntesis de nuevas combinaciones
de PS. En este aspecto, los nanoportadores proporcionarán un mayor bioav en la piel
y las membranas mucosas y se dirigirán a la administración a los tejidos cancerosos.
–
paradigma emergente. v. alfombra cada ev. ,
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Machine Translated by Google ecología: vervew an ppcaon n
Productos cosméticos
María Helena A. Zanin, Natalia NP Cerize y Adriano M. de Oliveira
Laboratorio de Procesos Químicos y Tecnología de Partículas, Instituto de Investigaciones

Tecnológicas del Estado de São Paulo, 05508901, São Paulo,
SP, Brasil mhzanin@ipt.br
Abstracto. Este capítulo se relaciona con las técnicas para producir polímero n y
analiza específicamente una de esas técnicas que se ha investigado recientemente,
a saber, el electrohilado. Se realiza una visión general de esta tecnología
considerando la tendencia de trabajo basada en patentes y artículos científicos
públicos basados en nanofibras y electrohilado. Además, se presentan cuestiones
relativas a los principales parámetros del proceso, las aplicaciones de las nanofibras
poliméricas y la característica adecuada de estas nanofibras o esteras. Se describen
las aplicaciones en cosmética, así como las perspectivas futuras de la aplicación
cosmética de la técnica del electrohilado.
16.1 Descripción general
16.1.1 Introducción
En la introducción de este capítulo es fundamental definir el término nanofi. La

palabra original “fibra” o “fibra” tiene su origen en el vocablo latino “fibra”, el término
nano proviene de la definición que se ha comentado abundantemente. a la cantidad
física con respecto a la escala de una milmillonésima de metro: na En un sentido
amplio, las fibras con un diámetro inferior a 1 micrón se denominan fibras y
pueden denominarse material nanoestructurado si se rellenan con nanopa que
forman nanofibras compuestas [1]. Cuando la fibra polimérica tiene su diámetro a
nanoescala, el área superficial por unidad de masa es mayor [2] (del orden de m2 /
g para una nanofibra de aproximadamente 100 nm de diámetro) y permite edición
de funcionalidades superficiales [3]. Debido a estas propiedades destacadas, las
fibras se convirtieron en un material digno de mención para muchas aplicaciones
importantes que han aumentado en los últimos años en áreas diversificadas.
La literatura presenta diferentes técnicas de procesamiento para la obtención
de polifibras [4] como el trefilado [5], la síntesis de plantillas [6], el ensamblaje por
separación de fases [8] y el electrohilado [9]. El proceso de dibujo es similar.
Machine Translated by Google para soportar las tensiones desarrolladas durante la tracción. La sección final de
fibra depende de la velocidad de estiramiento, la velocidad de enfriamiento o
evaporación y también de la composición del material [4, 5]. El proceso es
sencillo y requiere un rostro, una micropipeta y un micromanipulador. Se trata de
un laboratorio a escala en el que se producen las nanofibras una a una. La
síntesis de plantilla se basa en la síntesis del material deseado dentro de los
poros de una membrana na. Las membranas empleadas tienen poros cilíndricos
con uniformidad donde cada poro se ve como un vaso de precipitado y la
nanoestructura deseada es electroquímica o químicamente sintetizada mediante
polimerización oxidativa. Los materiales de membrana más utilizados para esta
síntesis son los policarbonatos; Se pueden utilizar varios otros materiales. El
proceso es sencillo y requiere equipo de laboratorio. Es un proceso a escala de
laboratorio limitado a la unión de polímeros específicos directamente a estructuras
de nanofibras. La técnica de la fase se basa en la desmezcla termodinámica de
una solución de disolvente homogénea en una fase rica en polímeros y una fase
pobre en polímeros, generalmente mediante la exposición de la solución a otro
disolvente inmiscible o mediante una solución fría por debajo de una curva de
solubilidad bimodal. Este método se ha utilizado para la preparación de
membranas poliméricas porosas durante años [7] y el proceso consta de cinco
pasos básicos para obtener, por ejemplo, un material de espuma nanofibrosa:
solución pol, separación de fases y gelificación, extracción con disolvente del agua
del gel, congelación y luego liofilización con vacío [10]. El proceso requiere un
refrigerador, un liofilizador y también un laboratorio estándar. El montaje es una
de las pocas estrategias prácticas para crear conjuntos de material naturalizado.
Se basa en la organización espontánea del co individual en una estructura
ordenada y estable con asociación de moléculas orgánicas mediante
interacciones no covalentes. Sin embargo, este método se limita a algunos,
como copolímeros dibloque, copolímeros tribloque, tribloques de anfífilos y
dendrímeros [4]. Electrohilado, el último proceso tecnológico mencionado que crea
fibras a través de un chorro cargado eléctricamente de un polímero o polímero
fundido, en el que el diámetro de las fibras puede variar desde unos pocos m
nanómetros. La configuración básica del electrohilado, ilustrada en la figura,
consta de una bomba de jeringa, un colector de fibra metálica, un capilar con un re
Durante el proceso se crea un campo eléctrico entre un colector de fibra y un
campo capilar cargado positivamente con un polímero. El chorro de solución
polimérica se logra cuando la carga electrostática es igual a la tensión superficial
de la solución polimérica en la punta del capilar. La f se recoge como una estera
de fibras en la superficie de un cilindro conectado a tierra (fibra c (1, 4, 9, 11). La
técnica de electrohilado, por otro lado, tiene la ventaja de ser no sólo una técnica
de laboratorio sino también a escala industrial. Además está la posibilidad de
utilizar diferentes polímeros según la aplicación a la que universidades e
instituciones tecnológicas hayan dedicado su investigación.
Fig. 16.1 Ilustración de un aparato de electrohilado monoaxial.
desarrollo de nanofibras como tapete para diferentes aplicaciones y el trabajo

principal se realiza a escala de laboratorio.
La discusión de toda la gama del proceso de producción de nanofibras está más
allá de este capítulo. En su lugar, destacaremos algunos parámetros importantes de
la formación de nanofibras con ejemplos relevantes de la literatura que ilustran las
principales aplicaciones de estos vehículos.
16.1.2 Historia de las nanofibras obtenidas por electrohilado
El proceso conocido como procesamiento de electrohilado es una técnica antigua y

sus descripciones fueron presentadas en las patentes US 692631 [12] y US 705.
Posteriormente, Formhals aportó una contribución al desarrollo de esta técnica con
sus trabajos, descritos en varias patentes en las décadas de 1930 y 1940 [ 14, 15, 1
mismo siglo, 1969, Geoffrey Ingram Taylor contribuyó con su técnica de
electrospinning desarrollando un modelo matemático del co formado por la gota de
fluido bajo el efecto de un campo eléctrico, que ahora se conoce como cono de Taylor
[17 ]. Al principio, esta técnica se conocía como spray trostático o hilado electrostático
y posteriormente, en la década de 1990, se denominó electrospinning [18].
La Figura 16.2 presenta un análisis estadístico del área científica pública de

nanofibras empleando una base de datos científica conocida: en la búsqueda
estadística Web of Scienc se encontraron publicaciones denominadas técnico
científicas y patentes. El período evaluado se limitó de enero de 1997 a 2010. La
búsqueda bibliográfica se realizó de dos formas diferentes: el término cov
"nanofiber" (forma más amplia y genérica) y el término ber" asociado al término
"electrospinning" (una forma más enfocada buscar),
Respecto al proceso de producción, la tecnología o la crospnnng también tiene un
aumento significativo en las publicaciones en la última década, lo que también
demuestra la importancia de este proceso para el área de producción de nanofibras.
Fig. 16.2 El gráfico muestra el aumento significativo en el número de artículos científicos

publicados desde 1997 sobre la fibra polimérica electrohilada (consultado el 21.09.201
reportado en el año 2010 se refiere a los meses de enero a septiembre).
16.2 Preparación de nanofibras mediante tecnología de electrohilado
Como se mencionó anteriormente, las nanofibras se pueden obtener mediante

diferentes métodos tecnológicos, cada uno con sus ventajas y desventajas. Sin
embargo, como señalan las publicaciones sobre nanofibras, la técnica del electrohilado
se ha destacado en los últimos años por su versatilidad para adaptarse a procesos
tanto a escala industrial como industrial y por utilizar diferentes familias de polímeros.
El método de electrohilado consiste en un voltaje eléctrico, generalmente aplicado
en la punta del capilar/aguja que contiene la tensión superficial específica de la solución
polimérica y el colector de fibra molido para facilitar la expulsión del chorro cargado
hacia el colector de fibra, después de lo cual se genera una gota. del polímero en la
punta del capilar que se electrifica y se acumula una carga en la superficie de la gota.
Esta gota se deforma en forma (cono de Taylor). Dicha deformación se atribuye a dos
razones: a) repulsión estática entre las cargas superficiales de la gota, y b) fuerza C
ejercida por el campo eléctrico externo aplicado. El sol polimérico
.,
Machine Translated by Google solución de polímero para ser electrohilada.
Sin embargo, existe una configuración más reciente de configuración axial
del kno de electrohilado [19, 20]. Se trata de dos capilares coaxiales que
electrohilan simultáneamente dos soluciones de polímeros en nanofibras de
núcleocubierta. En esta configuración hay dos soluciones poliméricas
separadas que fluyen a través de diferentes capilares, que son coaxiales con
un capilar más pequeño dentro de un capilar más grande. El concepto es
similar al electro monoaxial en el que la fuerza electrostática induce un alto
potencial de carga que corta la gota de la cáscara en fibras poliméricas. La
mayor ventaja del eling coaxial es su versatilidad en el tipo (hidrófilo o
hidrófobo) y tamaño de 100 nm a 300 μm) de fibras que puede producir. Esta
configuración de eling se ha considerado como una buena alternativa para
encapsular la edad activa insoluble en disolvente orgánico y puede sufrir
pérdida de bioactividad cuando se descompone la solución polimérica en
aplicaciones de administración de fármacos [20, 21]. Además, otras
configuraciones de electrohilado, como la mezcla y el electrohilado con
múltiples núcleos, el electrohilado asistido por soplado [22] y la máquina de
electrohilado i, podrían representar una gran contribución a la escala y traer un
16.2.1 Polímeros utilizados en el proceso de electrohilado
Las materias primas comúnmente utilizadas en la producción industrial de tejidos y

no tejidos convencionales, son polímeros de origen natural en primer lugar y, en
segundo lugar, polímeros sintéticos. Las razones identificadas por varias industrias
para esta preferencia por los materiales poliméricos son: practicidad, moldeabilidad,
flexibilidad, ligereza, estabilidad química y físicoquímica. En este contexto,
considerando la posibilidad de obtener fibras a nanoescala, se han elegido los
polímeros como principales candidatos para este desarrollo, en línea con la
evolución histórica de que los materiales poliméricos son los más explotados para
la producción de fibras en la actualidad.
Los tipos de polímeros susceptibles de electrohilado son numerosos y las
propiedades del material deben considerarse en función de sus aplicaciones. El
proceso de hilado puede modificarse para producir fibra electrohilada con la desi
fología y las propiedades. Por ejemplo, en aplicaciones como vendajes para
heridas, la selección de polímeros se limita a aquel que es soluble en un
codisolvente de piel o tejido [24]. El polímero se puede disolver en un disolvente
adecuado y se puede electrohilar directamente a partir de una masa fundida. En
este caso se elimina la presencia de disolvente, lo que es excelente para
procesos a escala. La fusión del polímero requiere un procesamiento a
temperatura elevada, mientras que la solución de polímero se puede electrohilar
a temperatura ambiente [20]. La poliamida utilizada en la producción de
nanofibras incluye homopolímeros y copopolímeros naturales y sintéticos, así com
.
Machine Translated by Google lote a lote [25]. Los polímeros naturales más utilizados son el quitolágeno, la
gelatina, la caseína, los ácidos hialurónicos, el acetato de celulosa, la proteína de
seda y el brinógeno [22, 26, 27, 28, 29].
Los polímeros sintéticos se pueden adaptar según las propiedades deseadas
para la aplicación y también permiten una buena uniformidad. Los sintéticos
típicos utilizados en biomedicina y extendidos a aplicaciones de administración de
fármacos incluyen poliésteres biodegradables dropfóbicos, como poli(ácido lático
coglico (PLGA), polilactida (PLA) y poli (εcaprolactona) (PCL). polímeros, como
la polivinilpirrolidona (PVP), el polivinilo (PVA) y el poli(óxido de etileno) (PEO), se
han empleado en biomedicación [28, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39].
Algunas aplicaciones d estructura con propiedades de dos o más polímeros que
pueden lograr la limerización de dos polímeros diferentes (un copolímero como el
PLGA, un polímero ran de glicolida (G) y lactida (L) representa un polímero clásico
estudiado y descrito en la literatura, lactida y εcaprolactona (PL poli(3
hidroxibutiratoco3hidroxivalerato) (PHBV) y poli(pdi coLlactida)bloque
poli(etilenglicol) (PPDO /PLLAbPEG) [1, 3 mezcla física de dos o más polímeros
(blend) [27, 28, 32, 37, 40, 41 44]. Las mezclas abren la posibilidad de combinar
diferentes polímeros naturales y sintéticos. sin una reacción química entre los p
Para evaluar los polímeros potenciales para su uso en aplicaciones de electrohilado
la Tabla 16.1 se construyó recopilando varios trabajos científicos que demuestran
la versatilidad de las nanofibras poliméricas.
16.2.2 Parámetros de control del proceso de electrohilado
Aunque el proceso de electrohilado para obtener las nanofibras es considerablemen

simple, muchos parámetros pueden afectar las características y el control de la
fibra. Estos parámetros incluyen [3, 9, 45]: tipo de polímero y propiedades del
polímero (peso molecular, viscosidad, conductividad, parámetros de tensión
superficial (potencial eléctrico en el capilar/voltaje, caudal, entre el capilar y el
colector de fibra, diseño capilar y composición del geocolector); parámetros
ambientales: temperatura y humedad.
La manipulación de uno o más de estos parámetros puede determinar la ogía
y las estructuras de las fibras según las características que requieran su aplicación.
Para los lectores interesados en conocer más detalles sobre los parámetros,
recomendamos ver algunos artículos que presentan un buen co sobre ellos [3,
18, 21, 22, 46]. Sin embargo, evaluar los parámetros de interdependencia en los
procesos de electrohilado sigue siendo muy complejo.
,
Machine Translated by Google Las cuentas se ilustran en la figura 16.3. El diámetro de la fibra aumenta con la
concentración/viscosidad de la solución de polímero y una mayor concentración
produce fibras más pequeñas en general, excepto en el proceso que utiliza el
polímero ácido rílico (PAA) y poliamida6. Se ha investigado el efecto de la tensión
superficial sobre el mo de la nanofibra y el tamaño de la fibra electrohilada, aunque
aún no hay resultados concluyentes sobre este tema.
® Nanofibras RS100 con perla

Fig. 16.3 Imagen SEM de PVPEudragit electrohilado
.
Machine Translated by Google Efecta el secado de las fibras y requiere una distancia mínima para darle tiempo a las
fibras a secarse antes de llegar al recolector de fibras. La geometría y la composición
del colector afectan la superficie de la fibra, donde el colector poroso produce fibra
porosa y el colector metálico fibras lisas. El diseño del capi también produce fibras
huecas por el diseño coaxial.
Los parámetros ambientales juegan un papel en las propiedades del sol polimérico
y, en consecuencia, afectan la morfología de las nanofibras. Por ejemplo, la solutividad
disminuye al aumentar la temperatura y, en consecuencia, esto reduce el amperímetro
Además, la humedad provoca la aparición de poros circulares en la superficie.
16.3 Caracterización de nanofibras electrohiladas

Durante el desarrollo de un nuevo material, es crucial delinear claramente cómo se
pueden controlar los parámetros relevantes del proceso, facilitando así el proceso de
desarrollo del material. En el caso de productos de vanguardia en nanotecnología, la
necesidad de esas herramientas de caracterización exige aún más el uso de técnicas
confiables y precisas que permitan monitorear la evolución del nuevo material, así
como sus características asociadas a los parámetros. Estas técnicas deberían
producir información con alta precisión al permitir la manipulación en la escala
nanométrica y, por tanto, su producto final.
Hay que tener en cuenta que las propiedades básicas de las nanofibrobranas son
la morfología, la estructura molecular y las propiedades mecánicas. Las
características fonológicas de una sola fibra, como el diámetro promedio de la fibra,
la superficie de la fibra y la morfología de la membrana nanofibrosa (surosidad y
perlas), son propiedades básicas de las nanofibras. La cadena molecular de una
nanofibra influye en el comportamiento óptico, térmico y mecánico de las membranas
nanofibrosas [1]. Las propiedades mecánicas se pueden evaluar midiendo las
características de resistencia del material.
Las principales técnicas empleadas para investigar el carácter de las nanofibras
son la microscopía electrónica para determinar las características de la diamorfología
de una sola fibra (presencia de perlas, porosidad de la superficie, etc.); Copia de la
fuerza atómica: medición de AFM y BET para proporcionar información sobre el
área de la cara de los poros y la porosidad; Calorimetría Diferencial de Barrido – DSC,
para d comportamiento térmico; Difracción de Rayos X para identificar la estructura
cristalina de las membranas y agentes activos cargados; Análisis Mecánico Dinámico
para evaluar las propiedades mecánicas. Entre todas las técnicas que caracterizan
las nanofibras, la Microscopía Electrónica de Barrido (SEM) es una herramienta
destacable debido a que proporciona información en escala cro/nanómetro con alta
resolución como el diámetro de la fibra, la orientación de la estera de porosidad o la
morfología del no tejido.
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en el caso de hidrogeles, para sistemas que emplean más polímeros como es el caso del
electrohilado coaxial, herramientas para distinguir materiales y para definir la morfología
de las nanofibras, por ejemplo, estructuras (microscopía confocal y transmisión electrónica).
Microscopía) finalmente, la caracterización del sistema nanofibroso de liberación de
fármacos mediante estudios de liberación , medición de la eficiencia de encapsulación,
colorantes para la microscopía láser de conformación, cuando se trata de procedimientos
más elaborados como la th sulación de diferentes agentes activos en áreas diversificadas
(farmacéutica, veterinaria, agroquímica). , entre otros).
Una descripción general de las técnicas utilizadas para la caracterización de nanofibras

se encuentra en la Tabla 16.1. Tenga en cuenta que SEM es la técnica más utilizada que
requiere preparación de muestras. DSC siempre está presente debido a que es muy
sensible y aplicable.
16.4 Aplicación de nanofibras poliméricas
Una combinación de tres aspectos principales de las membranas nanofibrosas: 1) tamaño,

2) estructura molecular altamente orientada y 3) área superficial alta, brinda aplicaciones
en filtración, matrices celulares, sustratos catalíticos, elementos ultrafuertes, biorreactores,
textiles funcionales y encapsulación de fármacos. , fabricación de apósitos para heridas
[54]. Si bien las primeras aplicaciones de las nanofibras están relacionadas con procesos,
como la construcción de membranas de ultrafiltración, actualmente las aplicaciones de
las nanofibras están relacionadas con la investigación biomédica, como la investigación y
la liberación controlada de fármacos. En el campo de la ingeniería de tejidos, las fibras se
pueden utilizar para construir diferentes tejidos, como vasculatura, hueso, tendón/ligamento
[20]. En cuanto a la aplicación de administración de medicamentos, incluidos los sistemas
de liberación de C, las nanofibras brindan la oportunidad de encapsular agentes activos
como antibióticos, medicamentos contra el cáncer, proteínas y ADN. T presenta algunos
trabajos científicos que presentan nanofibras cargadas que contienen agentes activos
obtenidos para la administración de medicamentos.
Recientemente, nuestro grupo demostró con éxito el uso de fibras de electrohilado en
aplicaciones odontológicas y cosméticas. Las nanofibras estudiadas se mantuvieron
usando PVP, PVA, Eudragit® RS100 y mezclas de estos poli. La Figura 16.4 muestra la
morfología y el diámetro de las fibras de las nanofibras de las mezclas PVP/Eudragit®
RS100 cuyos diámetros varían de 150 a 300.
Fig. 16.4 Imagen SEM de nanofibra electrohilada PVP/Eudragit® RS100.
16.5 Aplicación de nanofibras poliméricas en cosmética
A pesar del aumento en el número de nanofibras poliméricas electrohiladas

en los últimos años, hay trabajos relativamente escasos, incluidos los científico
.
Machine Translated by Google para ser incluido en la aplicación de biomedicina, que incluye el sistema de medicamento
que emplea los agentes activos utilizados en cosméticos, suplemento de cuidado corpora
55]. Por lo tanto, la administración de cosméticos y medicamentos son áreas
estrechamente relacionadas. Estudios tivos de Taepaiboon y compañeros de trabajo
[29] de esteras de fibra hiladas y cargadas con vitamina E (α tocoferol) y vitamina A
(ácido retinoico) preaumento gradual y monótono en la liberación acumulativa de
vitaminas. Períodos de prueba (24 h para nanofibras cargadas con vitamina E y 6 h para
las de vitami) para la mayoría de las muestras, mientras que las películas coladas
correspondientes presentan liberación de las vitaminas. El polímero utilizado fue acetato
de celulosa (CA) es decir, en una mezcla de acetona/N,Ndimetilacetamida 2:1 v/v. La
carga de v y vitamina A fue del 5 y el 0,5% en peso, respectivamente, según el peso.
Las nanofibras electrohiladas proporcionan la ventaja de aumentar la relevancia del
fármaco en comparación con las películas moldeadas debido al aumento de la superficie
[56]. En la Tabla 16.1 se muestran algunas publicaciones sobre la administración de
fármacos con diferentes familias de polímeros.
En cuanto a patentes, una de ellas pertenece a Seiler et al. [57] que describe la
aplicación de matrices de nanofibras formadas mediante un proceso de electrohilado,
como un agente activo, incorporado en las fibras, para aplicaciones cosméticas u otros
cationes como administración de fármacos y crecimiento de células. La invención
comprende polímeros hiperramificados (con un núcleo hidrófobo que tiene unidades de
poliéster con grupos terminales dropóbicos) y agentes activos típicamente utilizados en
productos cosméticos, tales como colorantes, emolientes, protectores solares,
exfoliantes, antioxidantes y nutrientes húmecos. Las otras tres patentes [9, 58, 60] se
refieren al cuidado de la piel (hojas).
16.6 Perspectivas futuras de las nanofibras mediante la aplicación

cosmética de Electrospinni
Las nanofibras como agente activo vehicular en aplicaciones cosméticas son muy
utilizadas, sin embargo, existe un alto potencial de crecimiento en este campo debido
al área de superficie por unidad de masa (del orden de 100 m2 /g para una nanofibra
de aproximadamente 100 nm de diámetro). ) y la posibilidad de procesamiento
industrial. Es susceptible de procesar diferentes polímeros, como mezclas sintéticas y
naturales, según su solubilidad o punto de fusión.
Es importante señalar que si bien la mayoría de las investigaciones en nanofibras
poliméricas mediante electrohilado consideran que la técnica es simplemente efectiva y
además fácilmente escalable desde el laboratorio hasta el producto comercial, un
número limitado de empresas han implementado comercialmente los electrógenos. Una
estrategia para implementar esta tecnología en el área cosmética como sistemas modelo
que ya han sido desarrollados en el campo biomédico/secadero y adaptarlos a los
requisitos de la aplicación cosmética.
,
Machine Translated by Google Consideración de las diferentes configuraciones de máquinas de electrohilado
disponibles.
Expresiones de gratitud. Los autores agradecen el apoyo financiero del Conselho de Desenvolvimento
Cientifico e Tecnológico (CNPq) para la infraestructura de los estudios.
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Cassia B. Detoni1, karina paese1, RuyCR Beck1 ,
Adriana R. Pohlmann2 , and Silvia S. Guterres1
1
Facultad de Farmacia, Universidad Federal de Rio Grande do Sul, Av. Ipiran
2752, 90610000, Porto Alegre, RS, Brasil
silvia.guterres@ufrgs.br
2
Departamento de Química Orgánica, Universidad Federal de Rio Grande do Su
Bento Gonçalves, CP 15003, 91501970, Porto Alegre, RS, Brasil
Abstracto. La nanotecnología representa un complemento importante a los filtros UV

basados en cromóforos. Los óxidos metálicos de tamaño nanométrico se utilizan
ampliamente por su amplio espectro de protección y su reducción de la irritación de la
piel. Estas partículas ya están presentes en la mayoría de las lociones de protección solar
comerciales, aunque su foto ha sido destacada como una causa potencial de efectos
citotóxicos en humanos (por ejemplo, fibroblastos, células epiteliales). Sin embargo, es
probable que esta citotoxicidad no represente un riesgo significativo para la salud de los
consumidores, ya que varios estudios de penetración en la piel han demostrado que las
partículas fotorreactivas penetran como máximo hasta el estrato de la epidermis. La
nanoencapsulación de filtros UV orgánicos tradicionales es un enfoque más para mejorar
la retención de la piel, la fotoestabilidad y el bloqueo de las moléculas libres por los rayos
UV. Todas estas mejoras han sido confirmadas con ensayos científicos para diferentes
partículas, especialmente nanocápsulas poliméricas y nanopartículas lipídicas. Estas
ventajas tecnológicas que ofrecen las formulaciones nanométricas para la protección
solar las han hecho importantes comercialmente. En las historias de organizaciones no
gubernamentales hay aproximadamente 30 productos de protección solar oficiales que con
17.1 Introducción
La protección solar se ha convertido en una preocupación importante y se está

cuestionando la eficacia y la eficacia de los protectores solares. El desarrollo de
nuevas formulaciones nanotecnológicas ha demostrado ser un enfoque prometedor
para la mejora de la piel. Hoy en día, la nanotecnología juega un papel importante
para superar los inconvenientes asociados con los protectores solares al mejorar su
fotoestabilidad, tensión, factor de protección solar (SPF) y espectro de protección.
Las cremas solares funcionan combinando filtros orgánicos e inorgánicos. El óxido
de zinc (ZnO) o el dióxido de titanio (TiO2) inorgánicos reflejan, absorben y dispersan
la radiación u (UV). Las moléculas orgánicas que contienen cromóforos, como el
oxicinamato de oct (OMC) o la benzofenona3 (BZ3), absorben la radiación
ultravioleta. En la aplicación de la nanotecnología a las formulaciones de protectores
Machine Translated by Google es decir, no son nanoportadores de arquitectura compleja sino nanopartículas que
nanodimensionan directamente el material a granel del protector solar.
La eficacia de las formulaciones de protectores solares depende directamente del
contacto que los diferentes filtros solares tienen con la superficie de la piel, el uso del
estrato córneo de portadores de nanopartículas, como las nanocápsulas, aumenta el
tiempo de permanencia de las sustancias aplicadas tópicamente sobre la piel [2, 3] ,
también observado para filtros solares orgánicos, como OMC [4, 5]. Otro beneficio de
los protectores solares nanoencapsulados es el aumento de la fotoprotección [6] debido
al efecto energético de la absorción de la radiación UV por los protectores solares
orgánicos, la reflexión y la dispersión de esta radiación por las partículas
nanoencapsuladas [7]. La eficacia de las formulaciones de protección solar también
depende de los filtros orgánicos fotoestables utilizados [1]. La mejora en la
fotoestabilidad del cromo cuando se encapsula en nanoportadores se ha demostrado
para diferentes su bajo radiación UVA [5, 8, 9].
Los filtros minerales UV se han utilizado ampliamente en los intentos de mejorar
las formulaciones de protección solar, pero forman una capa pigmentada visible para
evitar este inconveniente y mejorar la aceptación de estos para los óxidos
micronizados que ahora se obtienen en la escala nanométrica. Cuando se aplican
sobre la piel, estas partículas nanométricas forman una fina capa transparente [10]. Se
comercializan en lociones de protección solar desde 1990 y gran preocupación por la
seguridad planteada por la sociedad en general y la comunidad científica. Dado que
sus nismos y eficacia están bien establecidos y tienen una implantación comercial
consolidada, la investigación sobre estas partículas se centra actualmente en
determinar su toxicidad tras su aplicación tópica y exposición a los rayos UV.
Este capítulo presenta una visión general de los nuevos conocimientos y datos
generados en los últimos años sobre las aplicaciones dermatológicas de la
nanotecnología y la protección. Atribuimos el término nanodimensionado a todas las
nanopartículas que no presentan cromóforo orgánico en su constitución y son capaces
de bloquear la unión de U. Todas las moléculas de cromóforo orgánico cargadas en
pares submicrométricos se denominan aquí filtros UV nanoencapsulados.
17.2 Filtros UV de tamaño nanométrico
Los filtros UV de nanotamaño son partículas capaces de dispersar, reflejar y/o proteger
la radiación solar. Estos filtros UV suelen ser nanométricos y de materiales
consistentes, que pueden ser orgánicos o inorgánicos. El uso de estos protectores
solares pa es ventajoso debido a su: i) capacidad para aumentar t ii) amplio espectro
de protección UV; y iii) irritación potencial reducida [1 TiO2 y ZnO representan la
mayoría de los filtros solares de partículas utilizados en el sol. En 1989 se
comercializó el primer protector solar que contenía nanoTiO2 y se introdujo en 1991
[12]. El uso de TiO2 y ZnO en su tamaño nanométrico resolvió el problema de la
película opaca formada.
Machine Translated by Google El término filtros UV físicos se atribuyó inicialmente a estos protectores solares
porque su primer mecanismo conocido de bloqueo solar fue a través de los fenómeno
físicos de reflexión y dispersión. Sin embargo, los filtros UV inorgánicos también
generan una radiación UV considerable [13]. La combinación de absorción, dispersión
y flexión conduce a una protección en todo el espectro UVA/UVB (290– La absorción
y dispersión de cada sistema vendrá determinada por el índice de refracción, el
tamaño de las partículas, la dispersión en la emulsión y el espesor de la película
[ 12].
Los materiales nanoparticulados transparentes a los rayos UV, como los polímeros
y los labios, también tienen propiedades físicas de bloqueo solar de reflexión y
dispersión. Una asociación de estas partículas nano o microdimensionadas con un
filtro inorgánico o un protector solar orgánico conduce a un efecto de protección solar
sinérgico. Ambas estrategias se analizarán más adelante en este capítulo (secciones
17 y 17.3.3).
17.2.1 Citotoxicidad y genotoxicidad inducida por TiO2 y ZnO
El uso de nanomateriales sigue creciendo rápidamente en numerosos sectores, tanto

en cosmética como en productos farmacéuticos. Evaluar cuidadosamente la
toxicidad de estos nanomateriales es de extrema importancia [14]. Se ha probado la
toxicidad de las materias primas ZnO y TiO2 en relación con muchas administraciones
sin embargo, aquí nos centraremos en su aplicación tópica como nanoprotector
solar (Tabla 17.1).
Además de ser un bloqueador solar eficaz, el TiO2 también es conocido por su
actividad catalítica. El TiO2 en forma de micropartículas es generalmente inerte, pero
en las nanopartículas bajo irradiación es un fuerte agente oxidante, capaz de
interactuar con una gran cantidad de moléculas biológicas, presentando actividad
antibiótica. T ess se utiliza en fotocatálisis en la que se utilizan nanopartículas de
TiO2 para eliminar material orgánico, como contaminantes del suelo, acuosos y
atmosféricos [15, 16, 17]. El ZnO también está asociado con problemas de salud. La
radiación abso puede favorecer la formación de radicales libres y provocar la
consiguiente degradación. Por lo tanto, las propiedades fotocatalíticas de estos
materiales mejoran la salud y deben ser consideradas por los consumidores, los
fabricantes, los gobiernos y los investigadores científicos [18].
El TiO2 tiene tres polimorfos diferentes, anatasa, rutilo y brookita, en una fase
amorfa. Sólo los polimorfos anatasa y rutilo están presentes en lociones pantalla y en
fotocatalizadores heterogéneos. Rutilo y anatasa son cristales arales y en ambos
casos, dentro de una celda unitaria, cada átomo de Ti está coordinado con átomos
de oxígeno. En comparación con el rutilo TiO2, los enlaces OTiO en la anatasa
son susceptibles a deformaciones o pandeo. El pandeo reduce los cristales y da
como resultado una dimensión de celda unitaria mayor. La anatasa es más eficaz
como catalizador en comparación con la forma rutilo [19]. A través de mi electrónico
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Fig. 17.1 Micrografías electrónicas de transmisión de (A) cristales de anatasa, (B)

anatasa:rutilo (6 (C) rutilo en agua (figura obtenida de [17]).
Las propiedades fotocatalíticas del TiO2 nanométrico han sido el foco de los estudios
de investigación en los últimos años para evaluar la posible toxicidad de las partículas
cuando se aplican como protectores solares y se exponen a la radiación UV [24]. La
actividad catalítica del TiO2 es fotodependiente, la citotoxicidad y el genotipo de estas
partículas también dependerán del nivel de irradiación, que puede variar según el tiempo
de exposición o la potencia de la fuente de luz [16, 24].
El TiO2 puede producir radicales hidroxilo, peróxido de hidrógeno y moléculas cuando
se expone a la radiación ultravioleta. La producción de especies reactivas de oxígeno se
ha asociado con una variedad de nanomateriales. Las ROS pueden provocar estrés,
inflamación y el consiguiente daño a las proteínas, el ADN y las membranas, provocando
la muerte celular. Este aumento de ROS es una de las mechacitotoxicidades más
probables [16, 18].
La formación de radicales hidroxilo depende de la concentración de la forma anatasa
y de la intensidad de la radiación UV. La forma anatasa tiene una mayor formación de
hidroxilo radial que el rutilo y la capacidad de las formas amorfas se reduce
significativamente después de la irradiación UVA. Los cristales de anatasa presentan
toxicidad incluso sin ser irradiados con luz UVA, mientras que el rutilo no afecta
significativamente la viabilidad celular. Por tanto, la citotoxicidad está fuertemente
asociada a la concentración de la forma anatasa y débilmente a la radiación UVA. Es
posible que las diferentes formas cristalinas prorradicales a través de diferentes vías y
que los radicales producidos por los rutals sean menos estables que los producidos por
la forma anatasa, siendo así l [16].
El tamaño es un parámetro muy importante en la caracterización de nanopartículas

en el ámbito de las aplicaciones biológicas. Este parámetro puede influir en el cyt ya que
tamaños más pequeños conducen a áreas superficiales más grandes y, en consecuencia,
mayores r. Se han comparado partículas de TiO2 de diferentes tamaños : el TiO2 amorfo
.
2
Machine Translated by Google generaron la mayor cantidad de radicales OH en cultivos celulares expuestos a radiación
UVA, ya que las partículas de forma rutilo de 90 nm fueron las más fotorreactivas [16].
Se utilizan varios métodos para medir el tamaño de las partículas y es importante tener
en cuenta que las diferentes técnicas de medición no son directamente comparables [el
estrés oxidativo se ha evaluado utilizando cultivos de células epidérmicas humanas con
ZnO. En este estudio, el tamaño de las partículas de ZnO se determinó mediante
microscopía transelectrónica (TEM), dispersión dinámica de la luz (consulte el Capítulo 3).
Datos de BrunauerEmmettTeller (BET) proporcionados por el proveedor. El tamaño de
partícula resultante fue TEM de 30 nm, dispersión dinámica de luz de 165 nm y B nm.
Como se puede observar, los diferentes métodos utilizados para determinar el tamaño de
las partículas dan como resultado diámetros muy diferentes (Figura 17.2). En los ensayos
toxicológicos, la dispersión de la luz es la técnica más importante porque determina el
diámetro en condiciones más cercanas a las de un ensayo biológico [18].
Fig.17.2 Representación esquemática de las técnicas analíticas utilizadas por Sharma

e para medir nanopartículas y sus resultados.
Las disminuciones en los niveles de catalasa, glutatión y superóxido dismutasa

compensan directamente la formación de ROS e indican una condición de oxidación en las
células. El estrés oxidativo suele iniciarse por un desequilibrio entre la formación de
radicales y el sistema de defensa antioxidante. Se ha observado un aumento en la
formación después de la exposición a partículas de ZnO, indicat
.
Machine Translated by Google µg ∕cm2 , Se ha descubierto que, visualizados mediante microscopía de contraste
de fases, r citoplasma de fibroblastos y melanocitos después de 24 horas. Sin
embargo, no hubo absorción celular de TiO2 por parte de los queratinocitos o sebocit
También se detectaron nanopartículas de TiO2/ácido pamino benzoico mediante
copia confocal en el citoplasma de los monocitos, pero no en sus núcleos. El interno
fue vía macropinocitosis y no el receptor [26].
El material de las nanopartículas es otro parámetro importante para el estrés
oxidativo citoxi. Se han incubado nanopartículas de negro de humo (diámetro 12,3
nm), nanotubos de carbono individuales (diámetro 8 nm, longitud 5 nm), dióxido de
silicio (20,2 ZnO (19,6 nm), con los diámetros determinados por TEM, y se incubaron
broblastos con diferentes concentraciones de nanopartículas. (50 y 100 µg/mL)
durante 24 horas para determinar los efectos activos de citotoxicidad, las partículas
de ZnO presentaron el mayor nivel de efecto oxidativo en las células, lo que provocó
una reducción en la concentración de glutatión y la actividad e de la superóxido
dismutasa, así como Como aumento del malondialdehído, las partículas de ZnO
mostraron mayor citotoxicidad en dosis de 10 µg/mL o No hubo diferencias en el
daño a la membrana causado por los diferenciales. Dado que todas las partículas
causaron grados similares de daño a la membrana, iden los niveles elevados de
lactato deshidrogenasa, y ZnO presentó la mayor generación de ROS, la citotoxicidad
aguda no es causada por membrana sino que puede ser causada por partículas de
ZnO internalizadas. Considerando que las partículas de ZnO y S talinas mostraron
forma y tamaño similar, el principal hecho distintivo conduce a la mayor toxicidad de
las partículas de ZnO. es la partícula química com. Por otro lado, los nanotubos de
carbono de pared simple eran menos citotóxicos pero causaban mayor daño al
ADN. El daño causado al ADN cuando se expone a nanotubos de carbono de pared
simple puede estar asociado con un mecanismo de cal más que con efectos
oxidativos. El carbono n de pared simple puede penetrar el núcleo celular a través
de nucleoporos y destruir la hélice DN. Sin embargo, incluso con este resultado, no
se ha verificado que los diferentes niveles de densidad de las nanopartículas se
deban principalmente a la forma de las partículas más que a su composición, ya
que todavía existen dificultades técnicas asociadas con la translocación intracelular
de las nanopartículas [23].
La concentración de partículas y el tiempo de exposición también deben tenerse
en cuenta al evaluar la toxicidad. Diferentes concentraciones de partículas de ZnO
suspenden agua ultrapura; (0,008, 0,08, 0,8, 5,0, 8,0 y 20,0 µg/ml) fueron ensayos
comparativos de citotoxicidad. Las células se expusieron a partículas de ZnO
durante horas y se evaluó la viabilidad celular después de 3, 6, 24 y 48 horas. La
hielo generada por la aplicación de ZnO en células epidérmicas humanas dependió
cuatro veces del tiempo y de la dosis, exhibiendo un efecto tóxico positivo por
encima de 5 μg/exposición a ZnO durante más de 6 horas. Para concentraciones
más altas (20 μg/la citotoxicidad fue evidente después de 3 horas. La toxicidad de
ZnO nanoparti también se observó a través de alteraciones morfológicas en las célula
Machine Translated by Google Se verificó ZnO en fibroblastos de piel humana sin irradiación UV en 2 IC50
(concentración inhibidora del 50%) y la concentración letal total indica que después
de 4 horas de exposición a ambas partículas solo se produjeron efectos ligeramente
adversos, mientras que después de 24 horas se produjeron efectos citotóxicos
sustanciales. La concentración letal después de 24 horas fue de alrededor de 290 ppm
y para TiO de alrededor de 15.000 ppm [14].
Se ha comparado la citotoxicidad del TiO2 en formas de anatasa y rutilo en cultivos
de células f dérmicas humanas y en células de carcinoma pulmonar después de la
irradiación UVA (356). Se encontró que las nanopartículas de anatasa tenían mayores
concentraciones de citotoxina (1500 μg/mL) que los cristales de rutilo. Específicamente
las nanopartículas presentaron una LC50 de 3,6 µg/mL y el rutilo de 550 µg/mL. ción,
las partículas de anatasa redujeron la actividad mitocondrial (o la vía celular elevó el
nivel de interleucina8 (respuesta inflamatoria). La citotoxicidad de la forma cristalina
de anatasa está relacionada con los niveles más altos de formación de oxígeno
reactivo [17].
La producción ex vivo de ROS en diferentes condiciones de exposición (iluminadas)
también es mayor cuando se utiliza anatasa en lugar de rutilo TiO2. Las formas altas
difieren sustancialmente en términos de la química de la superficie con respecto a la
formación de ROS [17], lo que indica la importancia de modificaciones como las que
ocurren mediante el recubrimiento y el dopaje iónico.
La forma cristalina tiene una gran influencia sobre el fotógrafo de óxido metálico.
La forma anatasa del TiO2 es mucho más reactiva que la forma rutilo. Una de las
estrategias disponibles para prevenir la formación de radicales libres es utilizar
predominantemente la forma cristalina de rutilo. Sin embargo, la prevención de la
formación de incendios y el consiguiente daño a las células de la piel debería incluir
también superficies con recubrimientos inertes o dopados con iones específicos. Los
recubrimientos de óxidos de silicio (sílice), siliconas y organosilanos, y los basados
en óxidos (alúmina), y el dopado se pueden realizar con iones de manganeso [21, los
recubrimientos bloqueadores de rayos UV de tamaño nanométrico se basan en
formar una barra física como la sílice o alúmina, que se deposita alrededor de los
absorbentes de rayos UV (TiO2 y ZnO). Esto actúa atrapando electrones
fotogenerados dentro de ellos e impidiendo el acceso a la superficie, lo que conduce
a la formación de radicales libres. Ion d basado en la incorporación de una serie de
iones dopantes en los núcleos de titanio en una concentración baja (es decir, menos de
Pocos estudios de investigación han evaluado la citotoxicidad de los óxidos
metálicos dopados relacionada con la piel. Dos estudios han confirmado la importancia
de estos en términos de toxicidad potencial. Uno de ellos se realizó utilizando ZnO
en diferentes proporciones de anatasa:rutilo con diferentes modificaciones de superficie
[21] y el otro se realizó con diferentes partículas comerciales de TiO2 [24].
La toxicidad potencial se puede evaluar comparando la fotorreactividad de las
células. La oxidación de materiales orgánicos por radicales hidroxilo de óxidos
iluminantes se puede determinar fácilmente monitoreando la oxidación de una prueba.
,
Machine Translated by Google Los dopajes chinos fueron los menos fotoactivos. Bajo ciertas condiciones, la presencia
simultánea de ZnO y TiO2 mejora la fotoactividad del TiO2 [21].
En un estudio más reciente, se realizó un ensayo de fotoblanqueo similar con el método 2,2dip.
Se utilizó el radical picrilhidrazilo (DPPH). Sólo anatasa o anatasa/rutilo presentaron
fotorreactividad significativa, lo que confirma que el TiO2 100 % rutilo no es
fotocatalítico. Las mezclas de anatasa/rutilo recubiertas con co orgánico utilizadas por
los autores (TEGO Sun®), no mostraron una reducción en la phidad. Todas las
partículas analizadas en este estudio tenían diámetros cercanos a 20 nm, en la muestra
que variaba de 20 a 100 nm. Aun así, los autores no evaluaron el efecto del tamaño de
las partículas en los ensayos. En este ensayo, no se observó diferencia estadística
entre los cristales de rutilo con diferentes tipos de recubrimiento y el control irradiado
(sin presencia de partículas de TiO2) [24].
En los ensayos de fotorreactividad también se pueden utilizar moléculas
biológicamente relevantes, como la desoxirribosa, que constituye la estructura del ADN.
La degradación de desoxirribosa por nanopartículas de TiO2 se evaluó con una
colorimetría basada en la reacción de los productos de degradación con ácido
tiobarbitúrico. El rutilo dopado con manganeso no mostró ninguna diferencia estadística
con respecto al (ausencia de partículas), mientras que el rutilo recubierto con aluminio
y dimeticona mostró cierta reactividad y anatasa. Las partículas fueron las más reactivas
El ensayo de fotorreactividad in vitro proporciona una buena evaluación preliminar
de las posibles comparaciones entre diferentes partículas de material y diferentes
moléculas porque, como fotocatalizadores, los óxidos metálicos pueden estar asociados
con vías [28]. Los ensayos que utilizan cultivos de diferentes células de la piel (células
de fibroblastos epiteliales humanos) pueden ofrecer una forma sencilla y confiable de
evaluar los filtros nanométricos mediante la determinación del daño celular por
apoptosis [21, 24] y daño [21].
La irradiación monocromática UVA de 365 nm causó signos de apoptosis, núcleos
densos y fragmentados en células cultivadas después de 75 minutos de irradiación
sola indujeron entre un 10 y un 30% de células apoptóticas en la población celular
total. Los cambios lógicos en los núcleos se atribuyeron a una vía ligada a caspasas
[ El TiO2 puede presentar un efecto tóxico o protector dependiendo de las tics de
las partículas. La propiedad protectora del TiO2 ha sido ampliamente demostrada en la
última década con experimentos ópticos y ensayos SPF, pero los estudios in vitro que
confirmen la eficacia protectora de estas partículas son escasos. Las mezclas de
cristales de rutilo/anatasa y las partículas recubiertas de organosilano y dimeticona han
mostrado un comportamiento destructivo en ensayos in vitro con humanos 24],
mientras que la forma de cristal de rutilo, ya sea recubierta de alúmina o manganeso,
protege contra la radiación UV [15, 21]. En un ensayo de toxicidad in vitro con células
mal, las partículas más tóxicas aumentaron el número de células apoptóticas en un
90%, y este disminuyó al 1% con las partículas más protectoras, que es la apoptosis
natural en ausencia de UVA .
,
Machine Translated by Google genes, este daño podría provocar cáncer de piel. Se evaluó la formación de pirimidina
mediante un ensayo in vitro , utilizando cultivos de células de cáncer de vejiga, e in vi
utilizando ratones sin pelo. Las nanopartículas de TiO2 anatasa se suspendieron en
tampón, se aplicaron a cultivos celulares o ratones y se expusieron a irradiación a (UVC)
y 360 nm (UVA). Después de la radiación UVC se verificó un aumento en los n dímeros
de pirimidina, lo cual no se observó con UVA r. Por otro lado, con la aplicación de TiO2
en las células, previo a la UVC irr se suprimió la formación de dímeros de pirimidina. La
reducción de la dimación fue proporcional a la cantidad de TiO2 aplicada. Al evaluar la
formación de dímeros de pirimidina después de la irradiación UVC, los autores
observaron que la presencia de TiO2 reducía el número de dímeros formados, ya que
en el ensayo in vivo la radiación UVA tampoco tuvo efecto sobre la formación de
dímeros en el ensayo in vivo . La reducción en la formación de atenuadores indica una
propiedad protectora del TiO2 porque estas partículas absorben la radiación antes de
que afecte a las células, el daño inducido por los rayos UV. La formación de
aglomerados reduce la luz UV disminuyendo el efecto protector promovido por el TiO2.
La pirimidina diminuta ocurre de 24 a 48 horas después de que ha cesado la exposición
a la radiación UV y la acción del TiO2 no afectó esta reparación, ya que ocurre en los
núcleos celulares y las partículas no ingresaron a las células [15].
Evaluación del daño celular mediante el método colorimétrico 3(4,5dimetiltiaz).

Una técnica comúnmente utilizada es el ensayo de bromuro de 2,5difeniltetrazolio,
que evalúa la presencia de i lar deshidrogenasas de células vivas viables, que conducen
a la formación de cristales de formazán. La viabilidad celular disminuye alrededor del
60% después de 30 min de irradiación UVA, en ausencia de partículas se reduce a
aproximadamente el 30% después de 60 min. La anatasa y el rutilo TiO2 nano
recubiertos con alúmina y dimeticona, respectivamente, causan una ligera pero leve
disminución en la viabilidad celular antes de la irradiación UV [24]. En contraste con las
observaciones de Rampaul y colaboradores (2007), no hubo di (tóxico o protector)
significativo en presencia de ninguna muestra analizada en comparación con el control
tratado, aunque nuevamente se encontró que la muestra de anatasa pura era
ligeramente citotóxica. [21].
La fotorreactividad del TiO2 también conduce a la posibilidad de genotoxicidad, que
se ha observado claramente. En consecuencia, un ensayo de daño en el ADN puede
agregar datos al perfil de toxicidad de un producto. El daño al ADN se puede detectar
indirectamente observando la respuesta al daño del ADN por la fosforilación de
histonas. En comparación con la irradiación UVA y el rutilo dopado con manganeso, la
filación de histonas fue ligeramente elevada en comparación con la irradiación UVA
únicamente. la activación de esta vía con la exposición a los rayos UVA en presencia
de partículas de anat recubiertas con organosilano es aproximadamente cinco veces
mayor que con la radiación en ausencia de partículas [21].
Al observar directamente el daño en el ADN, utilizando el ensayo del cometa, las
partículas con alúmina, sin recubrir o dopadas con manganeso exhibieron efectos tóxico
.
Machine Translated by Google muestran alguna diferencia con el control irradiado, pero los análisis y sin recubrimiento
resultaron en un mayor daño al ADN que el control [21].
Dado que la toxicidad del TiO2 fotoactivado está asociada con el gen ROS, como
se vio anteriormente en esta sección, también se ha estudiado la producción de ROS
dentro de broblastos humanos incubados en presencia de partículas de TiO2 con
diferentes capas expuestas a los rayos UVA. Se encontró que las partículas no
recubiertas y las partículas con materiales orgánicos (que contienen 80 % de anatasa)
eran más resistentes al ADN que todas las partículas recubiertas de rutilo, y ambas
indujeron un aumento significativo de ROS intracelular en comparación con la
presencia de control irradiada de las otras. En las muestras de TiO2 no hubo
cambios significativos en la producción, excepto en las partículas dopadas con
manganeso en las que se observó una disminución de la producción [24].
De hecho, se ha demostrado que el dopaje con manganeso produce un aumento
de la relación de absorción UVA/UVB del titanio, una reducción de las tasas de
radicales libres g en más del 90 % y un comportamiento de eliminación de radicales
libres. Se compararon doclos de manganeso (50–100 nm) con TiO2 octilsililado (20–
100 nm), una estructura cristalina de anatasa/25 % de rutilo y una tania 100 %
recubierta de sílicealúmina de tamaño similar. Además de ser menos fotorreactivo
que otros dopajes con manganeso, se produce una mayor absorbancia en el espectro
UVA regi y una cola de absorbancia en la región visible en comparación con el
material. Este efecto da como resultado un aumento en la longitud de onda de
máxima y la relación de absorbancia promedio UVA/UVB de la mezcla de manganeso
en comparación con otras muestras. La longitud de onda del material dopado de
máxima absorción es de 385 nm, en comparación con 383 nm para el material de sílice
aluminio y 380 nm para el material octilsililado. La relación de sorción UVA/UVB av es
1,05 para titania dopada con manganeso, 0,78 para titania octilsililada y recubierta de
sílicealúmina [29]. La mayoría de los dopantes (Al, Mo, Fe y amón mejoran
significativamente la generación de especies activas y dañan el ADN. Respecto al
material no dopado, el hierro y el cromo tienen poco efecto, mientras que el manganeso
y el vanadio muestran beneficios significativos sobre el material no dopado. Además,
los investigadores han concluido que El uso de la forma anatasa C y TiO2 sin
recubrimiento en protectores solares son las mejores opciones. Los datos sugieren que
las partículas recubiertas con alúmina o dopadas con manganeso no son citotóxicas
para las células de la piel humana [21, 24].
17.2.2 Penetración de la piel
En general, el efecto tóxico tras la exposición a las nanopartículas antes mencionadas

(ZnO y TiO2) se produce con un aumento de ROS, provocando una situación de
estrés tivo, que induce daño a la membrana, a las proteínas y con la consecuente
muerte celular. Para provocar un aumento de ROS en el nivel c viable, las
nanopartículas deben penetrar y permear la piel. Muchos estudios h
, 2
Machine Translated by Google sílice y meticona o sólo meticona, se evaluó mediante un t in vitro con piel de
cerdo como membrana. Todas las nanopartículas estaban previamente
incorporadas en emulsiones de aceite en agua (O/W) y las imágenes de
microscopía electrónica de las iones indicaron que las partículas estaban
distribuidas en las fases acuosas aisladas o aglomeradas. Los elementos Zn y Ti
fueron analizados mediante atotoroscopia en las diferentes capas de la piel. Tanto
las alas de las partículas de ZnO como las de TiO2 permanecieron en el estrato
córneo y no penetraron profundamente en la piel [30].
En el mismo contexto, un estudio evaluó la penetración de ZnO nano recubierto
de silicona con tamaños que oscilan entre 26 y 30 nm (microscopía de transmisión,
rayos X, dispersión dinámica de la luz, BET) utilizando microscopía electrónica de
transmisión por difusión de Franz (TEM). El zinc se cuantificó mediante
espectrometría de masas de plasma acoplado. Se verificó una tendencia hacia
una mayor concentración de Zn2+ en la cámara receptora, pero el total absorbido
fue del 0,03% de la cantidad aplicada, valor que se considera no significativo
estadísticamente respecto a la cantidad de Zn normalmente presente en la piel.
Cuando se analizó por TEM, se encontró que las nanopartículas de ZnO
permanecían en la superficie externa de la córnea y no se detectaron partículas
en las capas inferiores del estrato ni en la epidermis viable. Considerando que las
partículas no se visualizaron en capas más profundas del estrato córneo y que
hay una tendencia a niveles más altos de zinc en la cámara receptora, es posible
concluir que las partículas se disolvieron permitiendo la difusión del zinc elemental
a través de la brana [31].
La penetración de TiO2 de un protector solar disponible comercialmente que
contiene TiO2 micronizado en una emulsión hidrófoba (Anthelios XL SP Roche
Posay, Francia) se probó en xenoinjertos de piel humana. Los xenoinjertos de hu
intactos se trataron in vivo con emulsión de TiO2 durante 24 h usando un
vendaje. En este ensayo, las nanopartículas de TiO2 no alcanzaron la célula "viva"
que quedaba en el estrato córneo de los xenoinjertos de piel humana [22]. Aunque
muchos investigadores han confirmado que las nanopartículas de ZnO y TiO2
tratan el estrato córneo, este resultado no es concluyente. En ensayos similares,
Thors ha detectado TiO2 en el estrato granuloso (Figura 17.3) [32].
Se estudió el TiO2 de tamaño nanométrico caracterizado por TEM y que
presenta forma de lanza (nm de largo y 17–35 nm de ancho) en diferentes
formulaciones para la penetración en la piel. Entre otras formulaciones, se evaluó
una crema de micropigmento Eucerin® 15 (concentración de TiO2 al 5% )
disponible comercialmente producida por Beiersdorf Company. La formulación se
aplicó sobre la piel de cerdo utilizando tiritas para pruebas de alergia (1 cm2 ) y
se fijó con una cubierta. Las diferentes capas de la piel y sus componentes se
identificaron mediante distribuciones de elementos y densidad con análisis de
haz de iones resuelto espacialmente. La formulación comercial enviada penetró
en el estrato córneo y el estrato granuloso (la primera capa de células viables de la
, . 2
Machine Translated by Google Se encuentra en contacto con células “vivas”, que pueden sufrir envejecimiento
celular y D en esta capa de la piel.
Fig. 17.3 Representación esquemática de la penetración cutánea de partículas nanométricas en

artículos de investigación publicados en los últimos 5 años.
En otro estudio, las partículas no recubiertas y las partículas corecubiertas de

dimeticona/meticona (5 % en peso) en una formulación de protector solar fueron tópicas
en minicerdos vivos. La epidermis de los minicerdos tratados con protectores solares c
TiO2 mostró niveles elevados de titanio. También se detectaron niveles de titanio y TiO2
aislado en la dermis de la región abdominal y del cuello de los minicerdos. Sin embargo,
no hubo ningún patrón de distribución que sugiriera que las manchas presentes en las
capas más profundas de la piel pudieran ser causadas por la contaminación del tejido
que se secciona desde la epidermis (lugar de aplicación) hasta la piel. Unas pocas
partículas aisladas representan sólo una pequeña fracción de la La cantidad total aplicada
y el TiO2 de tamaño nanométrico en los protectores solares no muestran una penetración
significativa en la piel intacta [34].
Hasta la fecha no hay evidencia de que las partículas de ZnO o TiO2 del
protector solar penetren en capas más profundas que el estrato granuloso. Según
la evidencia científica disponible, estas partículas no alcanzan las capas dérmicas
o la circulación térmica (ver Capítulo 1). Los hallazgos anteriores demuestran claram
Machine Translated by Google 17.2.3 Nuevos filtros UV de tamaño nanométrico
Además de reducir la fotorreactividad, se está explorando el recubrimiento de protector

solar inorgánico como una estrategia novedosa para mejorar el SPF. Se ha propuesto el
uso de carbono combinado con oleato de decilo en forma de nanopartículas lipídicas sólidas
para generar TiO2 . Estas partículas innovadoras mejoraron la resistencia a los rayos UV del
protector solar inorgánico, como se demostró a través de una mejora en el SPF t sic de las
sustancias. La mejora de la protección UV posiblemente se deba al aumento del número
de especies sólidas en la nanodimensión, así como a la absorción de UV debido a los
compuestos presentes en el complejo carnauba tura. Además, estos nuevos vehículos
aportan un efecto positivo sobre la vis de los sistemas otorgando a las formulaciones una
mejor fijación. Además, se obtuvieron factores de protección UVA más altos después de que
los cristales se envolvieran con cera de carnauba: oleato de decilo o se dispersaran dentro
de nanopartículas de cera: aceite [35].
También se está explorando el uso de materiales orgánicos como filtros físicos con
vistas a asociarlos con protectores solares orgánicos en el futuro. Utilizando las propiedades
de la tion para predecir la eficacia del bloqueo, un estudio verificó que los portadores de
lípidos cultivados bloqueaban la radiación UV en diferentes grados. Se descubrió que los
portadores de lípidos nanoestructurados de carna eran mejores bloqueadores de los rayos
UV que el dibehenato (Compritol 888). Esto podría ser el resultado de las propiedades
absorbentes de los cristales de lípidos de los componentes de la cera de carnauba [36].
También se ha sugerido la asociación de un polímero y TiO2 cuando se introdujeron
nanocápsulas cargadas de TiO2 con una cubierta de quitosano como una combinación de
esferas híbridas orgánicasinorgánicas. También se produjeron nanocápsulas con núcleo
de ácido cosapentaenoico que contienen TiO2 . El objetivo principal de esta asociación era
también mejorar la capacidad de protección solar del TiO2. El rango de absorción de
longitud de onda de la diación se amplió mediante la incorporación de ácido cosapentaenoico
en las nanocápsulas. Las nanocápsulas exhiben una tasa de protección UV de hasta el 95
% tanto para UVA como para UVB, al igual que las partículas [37].
17.3 Filtros UV nanoencapsulados
Los sistemas portadores nanoestructurados se han estudiado ampliamente para las vías
orales enterales de administración de fármacos y también son útiles para la liberación de
fármacos e ingredientes activos a través de la piel [38]. Estos sistemas de difusión
transepidérmica pueden alterar la farmacocinética y la transmisión a través de la piel [39].
Las nanoestructuras tienen ventajas que las convierten en vehículos prometedores de

aplicación métrica. Algunas de estas ventajas son la protección de sustancias responsables
contra la degradación química, la posibilidad de controlar la liberación de componentes
activos, la capacidad oclusiva de las partículas y el potencial
, .
Machine Translated by Google Para garantizar su eficacia, los protectores solares deben penetrar el estrato
córneo y permanecer predominantemente en las capas superiores promoviendo la
protección UV [41, la cantidad de protector solar dentro del estrato córneo puede
estar directamente asociada al SPF. Se están proponiendo nanopartículas como
vehículo tópico, especialmente protectores solares, con miras a prolongar el tiempo
de residencia del estrato córneo del protector solar. La eficacia del protector solar
requiere que se adhiera a la película protectora, presentando una alta afinidad con
el estrato córneo. Lo ideal es que el vehículo en el que se incorpora el principio
activo necesite protección solar y así permanezca en contacto con la piel [1, 6].
Se han demostrado las muchas ventajas del uso de nanoportadores para
diferentes tipos de estructuras (Tablas 17.2 y 17.3). La verificación de que la nanoe
ción mejora los protectores solares y los posibles mecanismos involucrados se
analizan en esta sección.
17.3.1 Penetración de la piel
Los protectores solares orgánicos deben retenerse en la parte superior de la piel,

la córnea, donde los cromóforos absorben la radiación UV y previenen la piel. Se
ha aplicado nanotecnología con el propósito de mantener las moléculas en el lugar
más eficiente. La región en la que se encuentran las moléculas de las
nanopartículas es otro aspecto importante, ya que influye directamente en el perfil
de liberación de la sustancia. Las sustancias deben estar internamente, al menos
parcialmente, para agregar los beneficios de la retención de la piel gracias a la
nanotecnología [1, 6, 51]. Los experimentos de liberación in vitro son útiles para
cambiar este comportamiento. El perfil de liberación de las nanocápsulas que
contienen OMC inc en un gel se comparó con el de una formulación que no
contiene encapsulado y muestra un comportamiento similar. Este fenómeno puede
explicarse por la naturaleza hidrofóbica del polímero y la OMC, así como por la
cristalinidad del mer utilizado [poli(εcaprolactona)] que contribuyó a la reducción
de la difusión t al compartimento receptor. La baja difusión sugiere que encapsulado
y no adsorbido en la superficie externa de la nanocápsula, por otro lado, la retención
de OMC en el estrato córneo de la piel de cerdo, extracción con cinta in vitro ,
demostró que la cantidad de soles orgánicos contenidos en esta capa era De 3 a 4
veces mayor cuando se nanocapsulan partículas de caprolactona que cuando no
se encapsulan. Después de 6 horas de tratamiento, no se detectó protector solar
en el compartimento receptor [4].
También se estudió la influencia de la encapsulación en la absorción percutánea
in vitro , comparando la penetración de emulsiones O/W y W/O libres y
encapsuladas [1]. Corroborando datos publicados anteriormente, las cápsulas que
contienen OMC presentaron una menor penetración a través del estrato en
comparación con las emulsiones que contienen el principio activo libre [
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Machine Translated by Google respondió. ¿El protector solar penetra después de ser liberado del nano o aún
encapsulado en nanopartículas? Un estudio de microscopía confocal muestra la
distribución de nanocápsulas que contienen la tinción roja del Nilo en la piel en
comparación con la administración de la sustancia pura. Una mejor distribución
de la tinción sirvió cuando estaba encapsulada en nanopartículas, pero los autores
afirman que los gráficos no les permitieron definir si el rojo del Nilo distribuido
estaba nanoencapsulado o libre. En general, hasta la fecha, los estudios han
indicado que las células se retienen y que la sustancia penetra después de la liber
Para determinar la ubicación precisa en la piel de nanocápsulas poliméricas
de liberación de OMC incorporadas en un gel de hidroxietilcelulosa, se ha
propuesto una técnica de extracción. Se utilizaron dos protocolos. En el tocol, la
OMC se extrajo de la piel utilizando un acetonitrilo orgánico convencional, que
disuelve la estructura de la nanocápsula y la OMC. En el protocolo, la OMC se
extrajo con miristato de isopropilo, que disuelve la pantalla pero no el polímero.
Las cantidades de OMC cuantificadas en la parte inferior de la piel utilizando los
dos protocolos fueron similares. Por otro lado, en la superficie c hubo una
diferencia significativa entre la cantidad de OMC total (nanocápsulas) y libre
cuantificada, lo que indica que las nanocápsulas tardan en la superficie de la piel
y liberan la sustancia activa que trata. Este efecto se atribuyó al tamaño de las
partículas y al polímero natural lipófilo, poli (εcaprolactona), ambos factores que
contribuyen a la retención de las cápsulas en la superficie de la piel [48]. Se
realizó un estudio similar encapsulado en nanopartículas de ácido poli(láctico).
Los nanoencapsulados se concentraron principalmente en la superficie de la
piel (80 %) y las cantidades que llegaron a la epidermis fueron tres veces menores
que las de la sustancia no encapsulada incluida en un emulgel. Este resultado
indica una posible liberación sostenida de s de las nanopartículas [49].
Algunos investigadores estudian cómo el diseño de las partículas influye en la

nueva absorción de la sustancia encapsulada. Se evaluó el método de preparación
de nanocápsulas y su penetración en la piel. Nanocápsulas de OMC obtenidas
mediante la técnica de emulsificacióndifusión con diámetros de 400 y 615 nm y
nanoemulsiones de 160 nm. Los portadores de penetración en la piel se
analizaron mediante extracción con cinta in vivo utilizando una emulsión
convencional como control. La incorporación de la nanoemulsión de protección
solar orgánica mejoró su penetración en la piel en comparación con OMC inc en
nanocápsulas o emulsiones convencionales. El aumento de la penetración
cutánea del OMC en las nanoemulsiones estaba relacionado con su tamaño y flex
Otro factor que influye en la penetración en la piel es el polímero natural
químico utilizado para formular las nanopartículas. Al cambiar el polímero se
pueden obtener diferentes propiedades funcionales físicoquímicas [3]. En el
texto, Luppi y colaboradores (2004) estudiaron la permeación, utilizando Franz c
sion, de BZ3 nanoencapsulado con el polímero polivinílico alcohol combi
Machine Translated by Google Las nanopartículas obtenidas con alcohol polivinílico con un bajo grado de sustitución (40%)
mostraron una mayor cantidad de BZ3 ubicada en la epidermis. Las nanopartículas con un
alto grado de sustitución parecieron impedir la absorción pousada de BZ3 [45].
Además de las cápsulas poliméricas, las nanopartículas lipídicas sólidas también pueden
mejorar la retención de la pantalla en la superficie de la piel. La liberación percutánea y abso
de protectores solares encapsulados en nanopartículas lipídicas sólidas también puede estar
cambiando el método o los componentes de preparación de las partículas. Al comparar el
mecanismo de liberación de formulaciones que contienen BZ3 en la cubierta con el de las
formulaciones que contienen BZ3 en el núcleo, se observó una liberación explosiva para
las nanopartículas con BZ3 en la cubierta. Para las formulaciones con BZ3 en la liberación
contenida se observó [51] y, por lo tanto, estas formulaciones son adecuadas para la
encapsulación de protectores solares. Sin embargo, ambos modelos de sules de lípidos
sólidos presentan tasas de liberación de BZ3 más bajas en comparación con las emulsiones.
La penetración se ensayó mediante extracción de cinta in vivo . La tasa de porcentaje para
la formulación que contenía BZ3 en el núcleo fue del 1,7 % (partículas lipídicas sólidas)
mientras que para la emulsión correspondiente fue del 3,4 %. Los nanolípidos sólidos
promovieron una disminución del 50 % en la penetración de la piel. Por lo tanto, se sugirió
que las formulaciones de nanopartículas lipídicas sólidas formen una película sobre la piel
al entrar en contacto con el agua, como se informó para las nanocápsulas poliméricas [4, 51].
La permeación in vitro a través de la piel de nanolípidos sólidos cargados con BZ3
de fosfatidilcolina de soja hidrogenada y triestearina mostraron que las nanopartículas
lipídicas en crema exhibieron una permeación rápida (4,79 %) en la f seguida de una
permeación constante con un 23,6 % de BZ3 permeada durante un período de 24 h [54]. La
presencia de BZ3 en la superficie de nanolípidos sólidos fue responsable de la rápida
permeación seguida de la permeación constante. Podría deberse a la difusión del fármaco
desde el núcleo del nanolípido sólido. La retención de nanopartículas de lípidos sólidos en
las capas de la piel también ha estado utilizando una sonda fluorescente hidrófoba, Rh 6G.
La crema que contiene nanopartículas muestra una intensidad de fluorescencia brillante en
el estrato córneo. El Rh 6G encapsulado muestra una fluorescencia brillante en la epidermis
viable y la formación de una película delgada uniforme por parte de las nanopartículas, como
sugieren los autores.
La permeación de la piel de OMC coencapsulado y un repelente de insectos, toluamida,

en nanopartículas lipídicas sólidas se evaluó con el ensayo de Franz diffu utilizando el estrato
córneo y la epidermis humanos como membrana. (μg/cm2 por h) de penetración de OMC
en la nanopartícula lipídica sólida fue mucho mayor que la de la OMC en una emulsión que
también contiene ambas sustancias activas. Los materiales inorgánicos también pueden
servir como portadores químicos de protección solar. Los rayos solares incorporados en
la región entre capas de partículas de arcilla aniónica han mostrado fotoestabilidad y una
menor liberación de la formulación. Los autores int ácido 2fenil1Hbencimidazol5sulfónico
en hidrotalcit de MgAl y ZnAl.
.
Machine Translated by Google Una liberación rápida seguida de una liberación sostenida del agente
encapsulado puede considerarse un beneficio. La liberación rápida mejora la
seguridad inicial del estrato córneo y promueve un inicio de acción más rápido,
mientras que la liberación prolongada mantiene un nivel constante de protector
solar en la superficie de la piel [54]. Los beneficios de la retención de protector
solar orgánico en las capas superiores de la piel son la reducción de efectos no
deseados de posibles acciones fototóxicas y fotoalérgicas y efectos sistémicos
para mejorar la protección. La nanotecnología se ha utilizado para agregar esta
característica a diferentes pantallas orgánicas y también ha demostrado la
capacidad de alterar la penetración y liberación según el diseño y material. El
menor grado de penetración de los protectores solares promovido por la
nanoencapsulación puede deberse a la forma de película en la superficie de la piel.
La fracción de protector solar que se encuentra en las capas probablemente no
esté encapsulada en las nanocápsulas, que permanecen en la superficie de la piel [
17.3.2 Fotoestabilidad
Para asegurar una eficacia constante durante el período de exposición, el azufre

orgánico no debe sufrir alteraciones químicas cuando se irradia con luz solar. La
estabilidad de un protector solar está relacionada con el mantenimiento de la
fotoprotección después de que se absorbe la radiación UV. Los protectores solares
orgánicos son filtros físicos menos estrictos debido a su mecanismo de acción,
que depende de la absorción de la radiación ultravioleta y de la conversión de la
molécula del estado divertido al estado excitado. La molécula excitada vuelve a su
estado fundamental disipando la energía absorbida mediante diferentes mecanismo
como la fluorescencia o la transferencia de energía a otra molécula. El filtro UV
Photostab está estrictamente asociado a su capacidad de liberar la energía
absorbida que sufre cambios estructurales. Si la molécula excitada no disipa la
energía absorbida puede sufrir reordenamientos estructurales o fragmentación.
Una reducción en la capacidad de absorción debido a la inestabilidad del materia
orgánica resulta en un aumento de la radiación que afecta directamente a la piel
[57, Según algunos artículos, la La administración tópica de nanoportadores y
protectores solares orgánicos puede ofrecer ventajas en comparación con los
productos convencionales al mejorar la fotoestabilidad de la sustancia activa [5, 9, 8
Se utilizaron nanopartículas de poliD,Llactidacoglicolida para mejorar la
fotoestabilidad del etilhexilpmetoxicinamato cuando se exponen a radiación UVA
durante 4 horas. La fotodegradación del protector solar orgánico fue cuando fue
encapsulado por nanopartículas. El grado de degradación fue para las nanopartícula
y 52,3 % para el protector solar no encapsulado [43].
La influencia de la nanoencapsulación en la fotoestabilidad de sunscr también
se estudió comparativamente para nanocápsulas poliméricas de poli(εcapr que
contienen OMC, quercetina y diferentes tensioactivos lipófilos en el
, ,
Machine Translated by Google La protección solar por fotodegradación fue confirmada por la d observada entre las
muestras. Después de 12 días de exposición, las nanocápsulas presentan una
cantidad cubierta de OMC del 17 al 35 % mientras que la solución metanólica
presenta valores inferiores al 1 % [5].
Esta propiedad fotoestabilizadora de los nanoportadores puede atribuirse a las
propiedades reflectantes y tercantes de las partículas. Los hidrogeles que contienen
nanocápsulas de poli(εcaprolactona) presentan una mayor estabilidad química que
contienen la sustancia libre. Después de 13 horas de exposición a los rayos UVA, la
sustancia que contenía el BZ3 nanoencapsulado tuvo una recuperación del 56 %,
mientras que solo se recuperó la concentración inicial de BZ3 del gel que contenía
la sustancia [9].
Las nanoestructuras basadas en lípidos también comparten la propiedad
fotoestabilizadora con las nanopartículas mericas. Bisetilhexiloxifenol metoxifenil
triazina (B protector solar fotoquímicamente inestable, se ha encapsulado con
nanopartículas lipídicas sólidas de cetil pal y se ha evaluado en términos de la
estabilidad de las formas encapsuladas bajo radiación UV. En el estudio de estabilidad
fotoquímica, la radiación UV el contenido residual de BEMT libre disminuyó
gradualmente a aro mientras que el contenido residual de BEMT encapsulado en el
lípido sólido nan disminuyó a alrededor del 8 %, lo que confirma la potencial
capacidad estabilizadora de la encapsulación [8].
La asociación de una nanopartícula lipídica sólida con una hidrófila.
El complejo cule/cromóforo también mostró la fotoestabilización del complejo cro A
calixareno y trans2etilhexil4metoxicinamato en nanopartículas lipídicas sólidas.
La combinación de los componentes (calixa trans2etilhexil4metoxicinamato)
durante la preparación de las nanopartículas controló la fotoquímica y eliminó el
fotodim. El cristal de calixareno/trans2etilhexil4metoxicinamato y el tareno Se
expusieron nanolípidos sólidos cargados de trans2etilhexil4metoxicinamato a
radiación UV y se analizaron, siendo el 40 % del isómero cis un isómero trans , sin
que se detectaran dímeros. Sin embargo, al aumentar la concentración de etilhexil4
metoxiccinamato se detectaron dímeros, de modo que a concentraciones más bajas
se previene el trans2etilhexil4metoxiccinamato y la reacción entre moléculas [52].
La asociación de chomóforos con ZnAl y MgAl también puede conducir a

Mejora en la fotoestabilidad. La absorción del protector solar libre es más rápida
cuando se expone a radiación de 297 nm que tanto el co intercalado utilizando la
fluorescencia como método analítico. Después de 2 horas de irradiación, la rescencia
del sistema de protección solar ZnAl se reduce a alrededor del 15 %, mientras que el
sistema de protección solar MgAl se reduce a alrededor del 22 %. Estos resultados
indican que los compuestos intercalados son más fotoestables que el protector solar
libre y una matriz de ZnAlHTlc ofrece una protección más eficiente del cromóforo.
, ,
Machine Translated by Google Cuando este derivado se localiza en la superficie de las partículas, la estabilidad del
filtro UV aumenta y entre el 89 y el 93 % de la capacidad de absorción de UV se
mantiene después de la irradiación [60].
La capacidad de las nanopartículas para fotoestabilizar los chomóforos puede
deberse al aislamiento de la molécula del contacto con otras moléculas reactivas (i las
del cromóforo) en la formulación o de las propiedades reflectantes y reflectantes de las
partículas, que evitan que la radiación afecte probablemente. la combinación de los
dos mecanismos de estabilización química al efecto observado en los estudios de
investigación.
17.3.3 Capacidad de bloqueo de rayos UV
Algunos ensayos evalúan directamente la eficacia de la asociación de una pantalla

orgánica con nanopartículas a través de la absorción de rayos UV de la formulación de
inhibición del eritema inducido por rayos UV.
Los geles que contienen nanopartículas poliméricas cargadas con OMC mostraron una
mejor resistencia a la irradiación UV que los geles que contienen nanopartículas no encapsulada
Al comparar la protección contra el eritema inducido por la radiación UV, la mulación que
contiene nanocápsulas demostró una capacidad p significativamente mayor que el gel
OMC no encapsulado. La mejor eficacia de la OMC tardía indica que el protector solar
se adhirió a la piel formando una película [6].
También se ha evaluado la eficacia bloqueadora solar in vitro (ensayo SuntoSee®)

de nanopartículas lipídicas sólidas cargadas con tocoferol. Los nanolípidos sólidos
absorbieron un 100 % más que la emulsión de referencia. Las nanopartículas lipídicas
sólidas de acetato de tocoferol presentaron mejores propiedades de bloqueo de los
rayos UV que las nanopartículas lipídicas em y una emulsión que contiene acetato de
tocoferol. Confirmando las propiedades de bloqueo de las nanopartículas lipídicas
sólidas, la absorción de la formulación de nanopartículas lipídicas plac supera incluso
la de la emulsión que contiene tocoferol. La incorporación de acetato de tocoferol como c
en ambas formulaciones conduce a un aumento de la absorción [50]. El autor utilizó su
investigación para confirmar el efecto sinérgico de los nanolípidos sólidos y un protector
solar orgánico convencional [40] (Figura 17.4). Nuevamente, las formulaciones de
nanopartículas fueron claramente más efectivas que las emulsiones correspondientes.
La concentración del protector solar molecular (BZ3) se puede reducir en un 50 %
manteniendo el nivel de absorción.
De manera similar a las nanopartículas lipídicas sólidas, las sules poliméricas
cargadas con filtros UV también dispersan y absorben la luz UV. Al analizar la absorción
UV de BZ3 libre y encapsulado incorporado en un hidrogel es posible determinar el
sinergismo [9].
Fig. 17.4 Diagrama que muestra el mecanismo de bloqueo de UV (dispersión + absorción

con filtros UV nanoencapsulados.
El SPF in vivo es el ensayo más fiable para determinar el eritema inducido por la
radiación UVB. Las ratas albinas que se han utilizado en el SPF muestran que una base de
crema que contiene nanopartículas de lípidos sólidos descargados ofrece una mejor
protección contra la radiación UV en comparación con la crema pura porque, como se
informó anteriormente, las nanopartículas de lípidos sólidos pueden actuar como un físico
para la radiación UV. Se encontró que el SPF obtenido para nanopartículas lipídicas sólidas
en una formulación de cr era tres veces mayor en comparación con una base t que contenía
una cantidad similar de BZ3. Esto puede deberse a la sinergia de las nanopartículas lipídicas
sólidas que también actúan como protectores solares físicos [54].
En conclusión, los protectores solares nanoencapsulados tienen valores de SPF más
altos que los protectores solares libres y los nanoportadores poliméricos y lipídicos sin
carga. Este efecto sinérgico de los mecanismos químicos y físicos de la protección UV.
17.4 Nanopartículas en los protectores solares actuales: el comercio

Arena
La nanotecnología ya es una característica común en el mercado de los protectores

solares, especialmente las nanopartículas de TiO2 y ZnO y, en menor medida, las
sustancias nanogénicas. Es difícil encontrar y analizar los nanoproductos actuales.
Tabla 17.4 Nanopartículas de TiO2 disponibles en el mercado.
Producto Nanoestructura utilizada

Eusolex® T2000 TiO2 ultrafino a base de rutilo con superficie
anfi.
Eusolex® TAVO TiO2 ultrafino a base de rutilo recubierto con
dióxido.
Eusolex® TS TiO2 ultrafino recubierto con esteáricoa
Eusolex® TECO TiO ultrafino recubierto de simeticona
Eusolex®T _ TiO2 ultrafino (modificación anatasa TiO2
Eusolex® TAQUA ultrafino (modificación rutilo TiO2 recubierto
Aceite T Eusolex® de sílice.
Vid Roja Todo el Año Korres Na
Machine Translated by Google Nanopartículas
Protección solar del cabello Productos
Lancome Soleil 15 Nanocápsulas de vitaminas El Orea
Hidratante de tacto suave.
Protector solar
Revlon Skinlights instantáneo 15 Polvo de topacio Un sueño
Loción abrillantadora de la piel micronizado, polvo de

cuarzo rosa micronizado
Protección solar durante todo el día 15 y 30 Nanotecnología patentada kara vi
ogia
Escudo de pigmento biomédico 18 Óxido de zinc micronizado La roca
Dermatone 20 ZnO micronizado (Z dermatología
COTE®)
protector solar en polvo 20 Óxido de zinc micronizado Innovadores
Optisol™ Defensa Solar 25 Manganeso microfino Oxónica®
dopado con TiO2 (OPTI
SOL™)
Protector solar para pieles sensibles 25 ZnO micronizado (Z Aplicado Las
COTE®) y TiO2 tics™
micronizado (T
Costa®)
Protección avanzada 30 ZnO micronizado (Z Piel Rx Sol
COTE®)
QSunShade™ 30 ZnO micronizado (Z Productos
COTE®) farmacéuticos
Azul Lizard® Regular 30 ZnO micronizado (Z internacionales,
COTE®) Crown L
Protector solar para el cuidado de la 30 ZnO micronizado (Zin Rosácea

rosácea “30” Claro™)
Pura defensa física contra los rayos UV 50 ZnO micronizado (Z PielCeuti
COTE®)
SunVex® IM50 50 Tratamiento superficial con solve
nanopartículas de TiO2
cotz 58 Zinc micronizado y TiO2 Caído

micronizado
fotoprot 100 Nanocápsulas que BIOLAB
contienen avobenzona y Farmacia
octocrileno
(NANOFOTON®)
mercado, ya que hasta 2010 no existía ningún etiquetado obligatorio para los
nanoproductos, algunos inventarios, encuestas y estudios confirman que este tipo de
productos existen en grandes cantidades.
En marzo de 2006, el Proyecto sobre Nanotecnologías Emergentes en el
Wilson International Center for Scholars mostró públicamente la primera se
, 2 ,
Machine Translated by Google de nanotecnología presente en el mercado. La mayoría de las empresas adquieren estas
n partículas como materia prima. A modo de ejemplo, las compañías farmacéuticas
pueden encontrar muchas formas de TiO2 nanométrico disponibles como materia prima
para sus formulaciones (Tabla 17.4).
La Administración Australiana de Productos Terapéuticos (TGA) concluyó en enero
de 2006 que actualmente hay aproximadamente 400 nanoprotectores solares con
nanopartículas fabricadas de ZnO o TiO2 disponibles en el mercado. Además, el 70 % de
los protectores solares de TiO2 y el 30 % de los protectores solares de zinc contienen
ingredientes en el mercado. forma nanométrica. En mayo de 2006, la organización Frien
Earth publicó un informe: "Nanomateriales, protectores solares y cosméticos: pequeños
riesgos, grandes riesgos", donde se enumeran 22 lociones de protección solar
comerciales producidas por empresas como Christian Dior y Boots [63]. La organización
Environmental Working Group (EWG) también publicó una serie de productos de
consumo que involucran nanotecnología, incluidos 27 protectores solares. Algunos
ejemplos de productos disponibles comercialmente se enumeran en la Tabla 17.
17.5 Conclusiones
Los óxidos metálicos de tamaño nanométrico y los filtros UV nanoencapsulados han aportado
ventajas tecnológicas a las lociones de protección solar.
Las partículas de tamaño nanométrico se utilizan ampliamente para ampliar el
espectro de protección y el SPF al reflejar, dispersar y absorber la radiación UV. Las
partículas de óxido están presentes principalmente como TiO2 y ZnO, que han sido
parte de las lociones de protección solar comerciales desde 1990. Dado que estas
partículas son conocidas por su fotorreactividad, los consumidores, los fabricantes y la
comunidad científica plantean una preocupación razonable. La fotorreactividad de estas
partículas es una posible causa de efectos citotóxicos en las células de la piel humana
(por ejemplo, fibroblastos, epitelios). Por lo tanto, la penetración de estas partículas en la
piel determinará la ticidad. Es muy importante que estas partículas no alcancen la capa
más profunda de la piel. donde su citotoxicidad puede provocar daños en las células
viables. Sin embargo, los ensayos de penetración en la piel han demostrado que las
partículas de TiO2 y ZnO penetran hasta el estrato espinoso de la epidermis.
La nanoencapsulación de filtros UV orgánicos tradicionales es un enfoque lógico más
reciente para mejorar la retención de la piel, la fotoestabilidad y la capacidad UV de las
moléculas libres. La nanoencapsulación mejora la retención de protectores solares
orgánicos en las capas superiores de la piel y altera los perfiles de pe y liberación de la
molécula activa según el diseño y la partícula. La menor penetración de los protectores
solares orgánicos promovida por la na sulación puede ser el resultado de la formación
de una película en la superficie de la fotoestabilización de las moléculas activas
presentada por la nanoencapsulación, resultado del aislamiento de la molécula del
contacto con otros reactivos (incluidas otras moléculas idénticas). ) en la formulación y
del reflejo
Machine Translated by Google Las formulaciones avanzadas de protección solar las han hecho importantes en el ámbito internacional,
y estas partículas se comercializan actualmente como materias primas presentes en muchos productos
finales en varios países. Los inventarios de productos de protección solar disponibles que contienen
nanopartículas han sido publicados por organizaciones no gubernamentales y el número de productos
es cercano.
protectores solares.
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Adriana Raffin Pohlmann es profesora de Química Orgánica

en la Universidad Federal de Rio Grande do Sul (UFRGS),
Bra 1990, y actualmente es Profesora Asociada II en la
Facultad de Química Orgánica del Instituto de C (UFRGS).
Recibió su doctorado en Química Terapéutica de la
Universidad de París V, Francia, en 1997. En 1998, recibió
el premio RousselUclaf por su disertación y un premio de
la Facultad de Ciencias Farmacéuticas y Biológicas de la Universidad V,
Francia. Fue Jefa del Departamento de Química Orgánica (199 Primera
Directora del Centro de Nanociencia y Nanotecnología de (2006), miembro
del Comité del Programa de Postgrado en C (20012003; 20092011) y
Vicedecana del Instituto de Química 2007). Su principal investigación se
centra en los nanoportadores aplicados en química orgánica, incluidas
nanocápsulas y nanoesferas poliméricas, comprendiendo y controlando sus
tamaños, forma, superficie y propiedades físicas. Asesora a estudiantes de
Licenciatura y Posgrado en Ciencias Químicas Farmacéuticas. Es
investigadora del Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Técnico
(CNPq/Brasil) y desarrolla trabajos como grupo líder: Micro y nanopartículas
para terapéutica. Fue Vicedirectora de la Red Nacional de Nanotecnología
de Brasil (trabajo Nanocosmet) y Coordinadora de un proyecto colaborativo
IBSA entre India y Sudáfrica, ambos apoyados por el Ministerio de Ciencia
y Tecnología de Brasil. Ha publicado más de 100 artículos de investigación.
1 libro y 5 libros cap 4 patentes. Es miembro del Consejo Editorial del Journa
of Bi Nanotechnology. Es revisora adhoc de más de 20 Jou Científicos para
Agencias Nacionales y Estatales de apoyo a la investigación científica. Es
miembro de la Asociación Brasileña de Científicos Farmacéuticos (ABCF) y
de la Sociedad Química (SBQ).
Sílvia Stanisçuaski Guterres es Profesora de Tecnología

Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad
Federal de Rio Grande do Sul, Brasil, desde 1989. Se
recibió en Nanotecnología Farmacéutica en la Universidad
XI, Francia, en 1995 y actualmente es Profesora Adjunta. ,
enseñando tecnología farmacéutica y cos para estudiantes
de pregrado de farmacia en el College of Phar, estudiantes
de posgrado en el Programa de PósGraduação em Ciências Farm (PPGCF/
UFRGS – Programa de Posgrado en Ciencias Farmacéuticas de la UFRGS
.
sobre el desarrollo, la caracterización fisicoquímica y la aplicación biológica
de nanoportadores innovadores destinados a la administración de fármacos
por vía oral y parenteral cutánea. Es directora de una de las Redes
Brasileñas de Nanotecnología (Red de Nanocosméticos), apoyada por el
Ministerio de Ciencia y Tecnología. Es la Coordinadora de un proyecto
conjunto entre Francia (Université de ParisSud, Profesor Elias Fa Brasil
(UFRGS) para Nanotecnología (CAPES/COFECUB 5402005) y el
Ministerio de Educación de Brasil. Ha publicado más de 100 artículos y 6
capítulos de libros.Es miembro de la Química Brasileña (SBQ), del Centro
de Nanociencia y Nanotecnología (CNANO/UFR y de la Asociación
Brasileña de Ciencias Farmacéuticas (ABCF). Es miembro del Consejo
Editorial de la Revista de Ciencia y Tecnología de Medicamentos.
Ruy Carlos Ruver Beck es Profesor de Tecnología

Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la U Federal
de Rio Grande do Sul, Brasil, desde 2010. Se licenció en
Ciencias Farmacéuticas en la Universidad Federal Grande
do Sul, Brasil, en 2005, con especialización en
colaboración con la Universidad peri Saarland, Alemania
(Departamento de Tecnología Farmacéutica Biophar).
De 2005 a 2010 fue Profesor II en la Universidad Federal de Santa María,
Brasil. Actualmente, Profesor Adjunto III, docente de tecnología farmacéutic
y estudiantes de farmacia homeopática de la Facultad de Farmacia y
graduado del Programa de PósGraduação em Ciências Farmacêuticas
(Programa de Posgrado en Ciencias Farmacéuticas del PPGCF/U UFRGS)
Es un grupo de investigación titulado Sistemas Nanoestructurados para la
Administración de Medicamentos. La investigación se centra en el
desarrollo, caracterización fisicoquímica y aplicaciones biológicas de
nanoportadores innovadores destinados a la administración de fármacos
por vía ocular, cutánea y parenteral. Es miembro de la Red Nacional de
Nanotecnología (Red de Nanocosméticos), apoyada por el Ministerio de
Ciencia y Tecnología de Brasil. Ha publicado más artículos de investigación
Es miembro del Centro de Nanociencia y Nanote (CNANO/UFRGS) y de
la Asociación Brasileña de Farmacéutica (ABCF). Es revisor Adhoc de
más de 15 Revistas Científicas y Agencias de apoyo a la investigación cient
acné, 290, 297 ensayos clínicos, 272

envejecimiento, 253, homogeneización en frío, 75, 108
256, 264 ensayo de cometa, 342
alúmina, 245 y escaneo de iones de transmisión Microscopía confocal de barrido láser
Microscopía, 8 confocal, 339, 350 de liberación
antibióticos, 326 controlada, 3 núcleo
anticancerígenos, cubierta, 115
326 antileishmania, 181, 183–186, 192, 193 cosméticos, 9, 11, 21, 25, 50, 85 92,
antioxidantes, 212, 214, 215, 218, 328 101–103, 107, 11 124,
antitumorales, 253 137, 139, 141, 1 163–
apoptosis, 199–202, 204, 206–209, 212, 214, 164, 170–171, 2 214–
218, 229 –236, 253, 255, 259, 289 215, 218, 229, 3 326–328,
microscopía 335, 357 crema, 184,
de fuerza atómica, 57 186, 191, 351–352 citoquinas, 202,
204, 211–212 citotóxicos, 255–256 ,
análisis de retrodispersión, 81 262, 270,
carcinoma de células basales, 290
205 biodegradable, 260, 264 citotoxicidad, 229, 234–236, 28 297,
biopelícula, 257–258 333, 335, 337, 3 357
cáncer, 229–230, 232–236, 242, 257, 263,

269–271, 273–276, 279–281 deformable, 187, 191
nanotubos
Liposomas deformables, 143
de carbono, 24, 218, 243, 245 depreciación, 128–129
Carbopol, 41–42, 61 dermatológicos, 253, 256–257, 259–
carcinoma, 287, 290–291, 293–294, 296– 264
297
dermatología, 292
caspasas, 229–231 dermis, 3–4, 6–7, 9, 16, 22, 25, bolsa
nanocápsulas catiónicas, 52 de diálisis, 82
polímeros catiónicos, 164 calorímetro diferencial de barrido 112,
chalcona, 181, 185–186, 188, 191–193 174
potenciadores químicos , 11, 141 DMAE, 214, 216, 217
quitosano, 80–81, 163–174, 233 Daño al ADN, 199–202, 204–2 208–
nanopartículas de quitosano, 262 209
Colesterol, 149 nanopartículas secas, 124
chomóforos, 204, 290, 353, 354 administración de fármacos, 315–316, 3
107–108, 115, 119
liposomas elásticos, 185, 192 Celdas de difusión horizontal, 6
elasticidad, 139, 141, 143, 146–151, 153– homogeneización en caliente, 74–75, 10
154, 157, 186, 188–191, 193 116
Piel humana, 9
microscopía electrónica, 55–57, 62, 77, 81, 84, 113, Ácido hialurónico, 216 radio
114, 189, 318, 326, 338, 344 hidrodinámico, 56 hidrogeles,
40–41, 259–260, 26 hipersensibilidad,
electroporación, 141, 277, 279 203
electrohilado, 311, 313–316, 326, 328
electrohilado, inmunosupresión, 197–199, 203–204
314–315, 317–318, 327–328
polimerización in situ, 53
electroporación, 269, 275 Modelos de difusión in vitro, 5
emulgel, 35 0 modelos in vitro, 3–4
emulsificación difusión de solventes, 77, 79 estudios in vitroin vivo, 10 cribado
emulsificaciónevaporación de solventes, in vivo, 241 aplicación
77–79 industrial, 124 proceso industrial,
eficiencia de encapsulación, 75–76, 79, 81, 87 136 producción industrial,
123–124, inflamación, 197–199, 202, 2
potenciadores, 275–276, 278 211–213
ambiente, 229–231, 233 epidermis,
3, 103 eritema, 354– nanopartículas inorgánicas, 11, 21
355 etosomas, 145, 150, protector solar inorgánico, 346
214, 218, 276 –277, 287, 295, 297 deposición interfacial, 54
precipitación interfacial, 53–54 invasomas
277, 287, 295, 298 inversión, 128–129,
fibroblastos, 255, 257–258, 260–261, 131, 133, 136–137
264, 333, 339–340, 343,
357 costos iontoforesis, 141, 269, 275, 2
fijos, 128, 136 flexosomas, 297
298 diagramas de nanopartículas de óxido de hierro, 24
flujo, 133 celdas de
flujo continuo, 6 queratinocitos, 255, 257–258, 2
Francisco, 3 294
Célula de difusión de Franz,
6 fullerenos, 8, 21, 24–25, 247 piel proceso a escala de
de espesor total, 9 laboratorio, 124 leishmaniasis, 181–183,
funcionalización, 241 186, 1 leishmanicida, 256–257
licocalcona, 184, 186
proceso de gelificación, Dispersión de luz, 55, 62
79 geles, 170–173 nanopartículas de lípidos, 101–105, 1
genotoxicidad, 335, 337, 339–340, 114–119, 275
342 partículas de lípidos, 106, 108, 116
glutatión peroxidasa, 215 peroxidación de lípidos, 234
nanopartículas de oro, 24, 274 Vesículas lipídicas, 187.
173, 181, 183, 185–187, 191, 214, 101, 103, 106, 346
216, 270–271, 273–274, 276–277, nanotoxicología, 240
280, 287, 295, 297, 302 cristales nanotubos, 339
líquidos, 172–173, 287, 295, 299 líquido fase

cristalina, 146 capacidad de necrosis, 229–232, 234–235
carga, 51, 104–107, 114 neurotoxicidad, 292
Newtoniano, 38
nanopartículas magnéticas, 287, 295, Óxido nítrico, 253
301–302 no newtoniano, 38
mamíferos, 240, 242
propiedades mecánicas, 318 octanolagua, 292
melanina, 202, 208 protectores solares orgánicos, 334,
melanocitos, 255, 262–263 352, 3 organogeles, 165
melanogénesis, 202, 217, 256, 263 Estrés oxidativo, 246
melanoma, 205–206, 208, 232– 233
Membranas, 9 p53, 198–201, 206–208
Nanopartículas metálicas, 83, 89 tamaño de partícula, 21, 103, 109–
metaloproteinasas, 258 111, 114,
micelas, 11 119 pegilado, 181, 187–188, 190,
microdiálisis, 259, 261 penetración, 3–5, 7–12, 16, 21– 24–
microemulsión, 71–72, 85, 107 25 , 42, 82, 85, 87 287–
microagujas, 279–280 288, 291–292, 2 297–
micropartículas, 335 300, 302
monooleína, 291, 299–300 permeación, 3, 69, 81–82, 85–8 141,
morfología, 315–318, 326 le 143–145, 150–1 185,
mucosa ismaniasis , 182 191–193
dispersión de luz múltiple, 111 productos farmacéuticos ,
241 farmacocinética, 346
superficie de nanocápsulas, 52–53, transición de fase, 146, 166, 169
58 nanocápsulas, 12, 37, 40, 42, 49–53, 55, 57– fosfatidilcolina, 165, 167– 174, 297
58, 61–62, 70, 78, 80, 82, 87–89, vesículas
333–334, 346– 347, 350–354, de fosfolípidos, 166 fosfolípidos,
356 276–277 fotoenvejecimiento,
nanoemulsiones, 16, 42, 50, 53, 276, 287, 295– 198, 204–205, 211 214–215, 217–
296, 350 219 fotocarcinogénesis,
nanoencapsulación, 334, 347, 350, 352– 199 fotoquímica, 289 fotodaño,
353, 357 197–199, 201, 2 214,
nanofibers, 311–319, 326–329 217–218 fotodegradación, 352–353
nanomateriales, 218–219, 229, 233, 235 fotodinámica,
nanomedicina, 229, 236 287, 289–291, 298, 302
nanopartículas, 217–218, 311
nanofarmacéutica, 243
nanoprecipitación, 77–79, 85, 123–125 Terapia fotodinámica, 287–28 factor
nanocáscaras, 274 de fotoirritación, 211
Materiales nanométricos, 21 fotoprotección, 334, 352
nanosomas, 214, 217 fotorreactividad, 333, 340–342,
Machine Translated by Google fototoxicidad, 197, 209–210, 294 piel estrato córneo, 4, 103, 246, 294–
de cerdo, 10 295, 297
Pluronic, 259 protectores solares, 217–218, 328,
polielectrolitos, 163, 171 333 337, 343, 345–347,
poliésteres, 316 3 355, 357–358
superóxido dismutasa, 338–339
surfactante, 51–52, 54 , 62
polietilenglicol, 149 liberación sostenida, 350–352
Conjugados polímerofármaco, 273 polímeros sintéticos, 315–316
nanopartículas poliméricas, 12, 16, 21, 70, 73, efectos sistémicos, 352
77, 80, 85–87, 89, 92, 101, 123,
271, 274, 295 pared extracción de cinta, 7, 9,
polimérica, 49–54, 57 porfirina, 21 tixotropía, 39
291–292, 296 potenciometría, dióxido de titanio, 22, 245, 333
58 polímeros aplicación tópica, 58
preformados, 77, 80 toxicidad, 240–241, 243–248
Proteasas, 212 transdérmica, 139–140, 143–14
psoriasis, 257, 290, 296 administración transdérmica, 269,
precio de compra, 126–127, 131 277, 279–
280 pérdida de agua transepidérmica
puntos cuánticos, 243, 274 294 transfersomas, 144–145, 214
Microscopio electrónico de transmisión
especies reactivas de oxígeno, 337, factor de necrosis tumoral, 255
340 piel humana regenerada,
10 reológicas, 153155, 157 liposomas ultradeformables, 191
Análisis reológico, 37 Radiación ultravioleta, 197–199,
propiedades reológicas, 37, 40, 42 203–2 211–214, 218–219
UVA, 197, 202, 205, 209–212,
Modelo de difusión de Sarrebruck, 7 UVB, 197–198, 201–205, 212,
SAXOS, 82 Bloqueo de rayos UV, 354
Microscopía electrónica de barrido, 8 UVC, 197
semisólidos, 37, 40, 42, 44
nanopartículas de sílice, leishmaniasis visceral, 181
258 nanopartículas de plata, 24, 70, 83–85, viscosidad, 37, 51, 58, 60, 316–3
89, 91, 229–230, 234–236
cáncer de piel, 287–291, 293–295 , 299, heridas, 253, 256–263
302
modelos de difusión de la piel, difracción de rayos X, 76, 112
152 dispersión de rayos X de ángulo pequeño,
164–165 nanopartículas lipídicas sólidas, pez cebra, 86, 239–248
11, 16, 21, 40–41, 70, 75–76, zeolitas, 258, 261
101, 103, 333, 346, 351, potencial zeta, 57, 62, 81, 84, 110–
353 –355 sonoforesis, 141, 111
278 monoestearato de sorbitán, 51 óxido de zinc, 21–22, 245, 333, 35
Alves, Marta P. 37 Machado, Daisy 197

Marcato, Priscyla D. 69, 229
Badra Bentley, María Vitória L. 181 Beck, Marchetti, Juliana M. 269 Marotta
Ruy CR 3, 49, 333 Bentley, María Oliveira, Samantha S.
Vitória L. Badra 287 Medina, Wanessa SG 287 Mertins,
Omar 163
Carollo, Aline RH 287 Cerize,
Natalia NP 311 Contri, Renata Paese, Karina 333
V. 3 Pohlmann, Adriana R. 3, 49 333
da Silva, Rodrigo A. 197 da

Poletto, Fernanda S. 49 Praca,
Silva Melo, Patricia 229 da
Fab ́ıola SG
Silveira, Nádya P. 163 de
Oliveira, Adriano M. 311 de Souza,
Raffin, Renata P. 37 Ré,
Marina C. 269 Detoni, Cássia
Maria Inês 101 Rossi
B. 333 Dressler, Aline C.
Bergmann, Bartira 18
163 Durán, Nelson 69, 229
Santana, María Helena Andrad 181
Fagan, Solange B. 37
SartoridaSilva, Maria A. 2 Seabra,
Falcão, Camila AB 181
Amedea B. 253 Shishido, S
Ferreira, Carmen V. 197, 239 Fiel,
´ılvia M. 197
Luana A. 3
Guimarães, Kleber L. 101 Teixeira, Zaine 69

Guterres, S´ılvia págs. 3, 49, 333 Trierweiler, Jorge O. 123
Trierweiler, Luciane F. 123
Justo, Giselle Z. 197, 239
Zanchetta, Beatriz 139, 181 Zanin,
Lionzo, María IZ 163 María Helena A. 311

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Impreso en papel sin ácido.

La interacción de partículas con sistemas biológicos desentraña una serie de

Jairton Dupont, Tarragona, 30 de enero

Parte I: Fundamentos de la entrega de piel

Capítulo 1: Transporte de Sustancias y Nanopartículas

Capítulo 2: Comportamiento reológico de formulaciones semisólidas

Parte II: Nanoportadores para el cuidado de la piel y

Capítulo 3: Nanocápsulas poliméricas: conceptos y

Capítulo 4: Aplicación tópica de nanoestructuras: sólido

Capítulo 5: Nanopartículas lipídicas como portadores de cosméticos

Capítulo 6: Producción industrial de polímeros.

Parte III: Aplicaciones de la Nanocosmética y

Capítulo 9: Rendimiento de los liposomas elásticos para uso tópico

Capítulo 10: Objetivos farmacológicos para el fotoenvejecimiento de la piel:

Capítulo 11: Nanomedicina: posible destrucción de células cancerosas

Capítulo 12: El pez cebra como modelo adecuado para la evaluación

Capítulo 13: Nanomateriales liberadores de óxido nítrico y

Capítulo 14: Nanoportadores y terapia contra el cáncer: enfoques

Capítulo 15: Nanoportadores para administrar fotosensibilizadores en

Acerca de los editores. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Fundamentos de Skin Deliver

Renata V. Contra1 , Luana A. Fiel1 , Adriana R. Pohlmann2 , Silvia S. Guterr

Abstracto. La nanotecnología se puede utilizar para modificar la permeación/pe del fármaco.

Considerando la anatomía y fisiología de la piel, algunas sustancias activas

1.2 Transporte a través de la piel

A pesar de la eficaz propiedad de barrera de la piel, algunas sustancias pueden

1.3 Modelos y membranas in vitro utilizados para evaluar la permeación y/

1.3.1 Modelos de difusión in vitro

* Reimpreso (adaptado) con permiso de Rouse et al., 2007. Copyright 2007.

1.3.3.2 Fuentes de membranas

1.3.3.2.1 Piel humana

1.3.3.2.3 Piel regenerada La

1.4 Transporte de nanopartículas y sustancias encapsuladas

La administración de agentes terapéuticos sin necesidad de potenciadores químicos

Fig. 1.4 Artículos que estudiaron la penetración/permeación en la piel de nanopartículas o

1.4.1.1 Sistemas poliméricos

Las nanopartículas basadas en polímeros son de interés para la administración cutánea

saluspáconaN )anotcalo­(riploaPc ­anicixotemlitcO ra

saluspáconaN )anotcalo­(riploaPc ­anicixotemlitcO roszoe

salucítraponaN )aditcal(iloP otamanicixotemlitcO roszoe

1.4.1.2 Sistemas de lípidos

Las nanopartículas basadas en sistemas lipídicos son el tipo de nanopartículas más

samosobuc aenílonom anicatemodni

soír 218 alúlec

senoislumeonaN onacedaxeh aníacartet

1.4.2 Nanopartículas basadas en compuestos inorgánicos

Las nanopartículas inorgánicas se consideran materiales de tamaño nanométrico. Las

1.4.2.1 Nanopartículas de dióxido de titanio u óxido de zinc Las

Por lo tanto, en general, en el caso de las nanopartículas metálicas, la penetración y

1.4.2.3 Nanopartículas a base de carbono

1.5 Comentarios finales

La nanotecnología se puede aplicar para controlar la administración tópica de

Martha P. Alves, Renata P. Raffin y Solange B. Fagan

Centro Universitário Franciscano, UNIFRA, 97010­032,

El análisis reológico es fundamental en la optimización de fármacos tópicos ya que

Modelo Ecuación Parámetro

(plástico ideal) el Viscosidad (Pa.

ISBN 9783642197918 ISBN electrónico 9783642197925

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saluspáconaN )anotcalo(riploaPc anicixotemlitcO ra

saluspáconaN )anotcalo(riploaPc anicixotemlitcO roszoe

Centro Universitário Franciscano, UNIFRA, 97010032,

suspensión acuosa Benzofenona3 Retrasar [25]

Fig. 4.5 Homogeneizador de alta presión NiroSoavi (Panda 2k)