VII.4.

Autoinmunidad
Autoinmunidad
¤ Enfermedad autoinmune. El SI ataca lo
propio: células, tejido y órganos, resultando
una inflamación destructiva
¤ Existen muchas enfermedades autoinmunes
diferentes y afectan el organismo de diferente
manera
¤ Muchas son raras. Afecta más a mujeres que a
hombres, especialmente a la mujer en edad
productiva

2 MCML 19.01.2023
Tolerancia
¤ TIMO
¥ Selección positiva: Timocitos que tienen bien
rearreglado su TCR.
¥ Selección negativa: Timocitos que reconocen

fuertemente auto Ag.

¥ Se eliminan el 95% de timocitos por apoptosis.

3 MCML 19.01.2023
LcT. Tolerancia central
¤ Timo
¤ Eliminación clonal por

apoptosis

Janeway’s Immunobiology, 9th edition, Garland Science, 2017

Abbas, Lichtman, Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 8th edition. 2015 Saunders
4 MCML
LcT. Tolerancia periférica
¤ Periferia
¤ Anergia clonal, supresión (Treg) o eliminación

5 MCML
Abbas, Lichtman, Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 8th edition. 2015 Saunders
LcB. Tolerancia central

6 MCML
Abbas, Lichtman, Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 8th edition. 2015 Saunders
LcB. Tolerancia periférica

Dependientes de
BAFF/BLys

7 MCML
Abbas, Lichtman, Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 8th edition. 2015 Saunders
Tolerancia central y periférica

8 MCML 19.01.2023
Respuesta autoinmune natural
¤ IgM de baja afinidad (LcB CD5+)
¤ Especificidad a autoAg restringidos: nucleares, fosfolípidos, Lc, IgG,
idiotipos… con reacción cruzada a glicolípidos y glicoproteínas
¤ Función: Eliminación de células senescentes, de autoAc, de
células destruidas, de cuerpos apoptóticos y de microorganismos.
¤ LcB CD5+ (B1). son las productoras de autoAc
¤ No reciben cooperación de LcT
¤ AUTOANTÍGENOS:
¥ Moléculas sin modificación en la evolución
¥ Importantes en el metabolismo
¥ Con homologías > 50%
¥ Inducción de tolerancia de Lc Th en la vida embrionaria
¥ Inducen proliferación de LcB CD5+

9 MCML 19.01.2023
Enfermedad autoinmune

¤ Paul Ehrilch lo llamó horror autotoxicus

¤ El SI ataca lo propio: células, tejido y
órganos, resultando una inflamación
destructiva
¤ Existen muchas enfermedades autoin-
munes diferentes y afectan el organismo
de diferente manera
¤ Muchas son raras.
¤ Afecta más a mujeres que a hombres,
especialmente a la mujer en edad
productiva

10 MCML
Reojas Espinosa. Inmunología (de memoria). 4ta edición 2017. Ed Panamericana
Posibles causas de autoinmunidad

Falla en la tolerancia

Genética

Reactividad cruzada

Activación de APC

Liberación de antígenos secuestrados

Otros factores

11 MCML
Rompimiento de la tolerancia

12 MCML
Posibles causas de autoinmunidad

Falla en la tolerancia

Genética

Reactividad cruzada

Activación de APC

Liberación de antígenos secuestrados

Otros factores

13 MCML
Susceptibilidad genética
¤ Algunas enfermedades como la psoriasis pueden
afectar varios miembros de una familia
¤ HLA-B27 se asocia con artritis reumatoide seve
ra y espondilitis anquilosante

14 MCML
Susceptibilidad genética

15 MCML 19.01.2023
Asociación con HLA

16 MCML 19.01.2023
Infección y autoinmunidad

17 MCML 19.01.2023
Infección y autoinmunidad

18 MCML 19.01.2023
Posibles causas de autoinmunidad

Falla en la tolerancia

Genética

Reactividad cruzada

Activación de APC

Liberación de antígenos secuestrados

Otros factores

19 MCML
Reactividad cruzada
¤ Algunas EA empiezan por una infección viral
¥ Permanecen escondidos y se expresan en la superficie celular
alterándola.Activan policlonalmente a los LcT, liberan organelos
¥ LES, esclerosis múltiple y diabetes son ejemplos.
¤ Reacción cruzada con Ag bacterianos
¥ Sífilis (Treponema pallidum) - Ag que se parece a grupo sanguíneo Þ
anemia hemolítica
¥ Streptococcus grupo A – Ag que se parece a tejido cardíaco Þ fiebre
reumática

20 MCML
Abbas, Lichtman, Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 8th edition. 2015 Saunders
Posibles causas de autoinmunidad

Falla en la tolerancia

Genética

Reactividad cruzada

Activación de APC

Liberación de antígenos secuestrados

Otros factores

21 MCML
Activación de APC
¤ Los microorganismos activan a las APC para
expresar moléculas coestimuladoras y, cuando
presentan Ag propios, activan a los LcT
autorreactivos

22 MCML

Abbas, Lichtman, Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 8th edition. 2015 Saunders
Posibles causas de autoinmunidad

Falla en la tolerancia

Genética

Reactividad cruzada

Activación de APC

Liberación de antígenos secuestrados

Otros factores

23 MCML
Autoantígenos secuestrados

¤ No hay selección clonal ni eliminación.

¤ Si llegan a exponerse, actúan como exoAg
¤ Provoca autoinmunidades en edad adulta
¤ Ejemplos:
¥ Ag de folículos tiroideos
¥ Ag de conducto salival
¥ Ag de hipófisis anterior
¥ Ag de células parietales gástricas
¥ Ag de proteína básica de mielina
¥ Ag de células fotoreceptoras retinianas
¥ Ag de células germinales testiculares

24 MCML
Posibles causas de autoinmunidad

Falla en la tolerancia

Genética

Reactividad cruzada

Activación de APC

Liberación de antígenos secuestrados

Otros factores

25 MCML
Otros factores
¤ Alteración de Ag propios por ¤ Eje Hipófisis-Timo-Ovarios.
fármacos unidos a membrana ¥ Aumento de prolactina, estrógeno,
¥ La penicilina se une a la membrana gonadotrofinas.
de los GR y provoca Ac específicos ¤ Medio ambiente
¦ GR-penicilina activa C’, provocando ¥ Químicos
la lisis de los GR
¦ La anemia hemolítica es la causa de la ¦ Alteración metabólica
lisis de GR ¥ Físicos
¤ La luz del sol ¦ Radiaciones, temperatura
¥ Se sabe que puede actuar como ¥ Emocionales
iniciador de LES y hace que se ¦ Eje hipófisis, suprarrenal, RI
agrave ¤ Otros factores
¤ Estrés crónico y hormonas ¥ Edad y embarazo
¥ Eje neuroinmunoendócrino
¥ Hipotálamo, tiroides y glándula
adrenal aumentan LES, AR
(aumenta en mujeres), miastenia
gravis (aumenta en hombres)

26 MCML
Reacción autoinmune

Macrófago
activado Inflamación y DTH local
Célula TH
Expresión inapropiada
Liberación de de MHC en células no Epitelio de la
antígeno presentadoras de célula blanco
secuestrado antígeno

MHC-II
Célula TH
Lesión tisular

APC con Ag de Célula TH Célula TH Célula TH Célula TC CTL

reacción cruzada acivada
(mimetismo
molecular)

Ac contra antígenos propios

Auto Ac

Célula TH Célula plasmática

Célula B

Célula B Activación
policlonal

27 MCML
Causas del daño al tejido
¤ Activación del complemento vía auto Ac
¤ Cuando el auto Ac se une a la célula, se
produce daño en su función o en su
diferenciación
¤ Los CI solubles producen respuesta
inflamatoria
¤ Citotoxicidad
¥ Por CTL
¥ Por ADCC

28 MCML
Cronicidad de la EAI

29 MCML 19.01.2023
Eje neuroinmunoendócrino
ACTH: Adrenocorticotrofina
ACh: Acetil colina
NGF: Factor de crecimiento nervioso
DRG: Dorsal root ganglia

Daño a tejido o infección -estímulo inflamatorio (1)-, los macrófagos en los

tejidos sintetizan y liberan citocinas inflamatorias (2). El SNC registra esta
respuesta e integra la información periférica (3) para responder por varias vías:
aumento de adrenocorticotrofina (ACTH) (4) a circulación sanguínea, ésta actúa
en la corteza adrenal para liberar cortisol (5) con efectos anti-inflamatorios. Por
otro lado, la “información de inflamación” que llega por el nervio vago al SNC
activa una respuesta anti-inflamatoria (-) que, por fibras eferentes vagales (6),
liberan acetilcolina (ACh) cerca del receptor (AChR) en la membrana de los
macrófagos e inhibe la síntesis de citocinas inflamatorias. Finalmente, hay un
efecto inhibitorio de la noradrenalina (NE) liberada por terminales simpáticas
sobre receptores β-adrenérgicos de los macrógafos (7).
30 MCML 19.01.2023
Clasificación de las EAI
Órgano específica o locali- No-órgano específica o
zadas sistémicas
¤ Ag localizado en el órgano ¤ El Ag está localizado en todo

¤ Las lesiones son causadas el organismo

por el Ag en el órgano que
es blanco de ataque
inmunológico
¤ Hay entre cruzamiento con
otras enfermedades órgano
específicas
¤ Las lesiones son causadas
por CI se depositan en riñón,
articulación y piel
¤ Hay entre cruzamiento con
otras enfermedades no órga
no específicas

31 MCML 19.01.2023
Clasificación de las EAI

Órgano específica (s. endócrino) (s. neuromuscular)

¤ Tiroides ¤ Músculo
¥ Tiroiditis de Hashimoto (hipotiroidismo, ¥ Miastenia gravis (Rec acetil colina)
tiroglob)

¥ Tirotoxicosis ¤ Sistema nervioso

¤ Glándulas adrenales ¥ Esclerosis múltiple (mielina)
¥ Enfermedad de Addison ¤ Piel
¤ Estómago ¥ Psoriasis
¥ Anemia perniciosa ¥ Vitiligo
Pénfigo vulgaris
¤ Páncreas ¥ (cadherinas)

¥ Diabetes mellitus tipo I (células 𝛽)

(s. cardiopulmonar)
¤ Pulmón
¥ Síndrome de Goodpasture (colágeno
tipo IV de alvéolos y glomérulo)

32 MCML
Clasificación de las EAI
No órgano específica
¤ Síndrome de Sjögren (artritis, parotiditis, queratitis)

¤ Artritis reumatoide AI (articulaciones)

¤ Dermatomiositis (músculo)

¤ Esclerodermia (piel)

¤ LES (piel, riñón, articulaciones)

¤ LE discoide

¤ Enfermedad de Graves (hipertiroidismo, TSH)

33 MCML
34 MCML 19.01.2023
35 MCML 19.01.2023
EA mediada por Ac anti receptores

36 MCML 19.01.2023
EA transferidas a través de placenta

37 MCML 19.01.2023
Ejemplos de EAI según el tejido afec-
tado
¤ Sistema Nervioso ¤ Multiorgánica, incluyendo
¥ Esclerosis múltiple músculo-esquelético
¥ Miastenia gravis ¥ Artritis reumatoide
¥ Neuropatía autoinmune: Guillán- ¥ LES
Barré ¥ Escleroderma
¤ Piel ¥ Síndrome de Sjorgen
¥ Psoriasis ¤ Sangre
¥ Vitiligo ¥ Anemia hemolítica autoinmune
¥ Dermatitis herpetiforme ¥ Anemia perniciosa
¤ Glándulas endocrinas ¥ Trombocitopenia autoinmune
¥ Diabetes mellitus tipo I ¤ Sistema gastrointestinal
¥ Enfermedad de Grave ¥ Enf. de Crohn y colitis ulcerativa
¥ Tiroiditis de Hashimoto ¥ Cirrosis biliar primaria
¥ EA de glándulas adrenales ¥ Hepatitis autoinmune
(Enfermedad de Addison)

38 MCML 19.01.2023
Diagnóstico
¤ Características clínicas:
¥ Localizadas: específicas
¥ Sistémicas: inespecíficas

¤ Estudios de laboratorio
¥ Generales, inmunológicos: IF, aglutinación, RIA
¤ Estudios de gabinete
¥ Radiología, cardiología, neumología, neurología y
medicina nuclear
¤ Histopatología
39 MCML 19.01.2023
 Tratamiento de las EAI

q La mayor parte de las enfermedades autoinmunes

no pueden ser curadas completamente
q Objetivos del tratamiento:
v Aliviar síntomas como fiebre, inflamación,
erupciones en piel
v Minimizar daño en órganos y tejidos y
preservar la función de los órganos
q Ya que la respuesta inmune está dirigida contra
antígenos propios, son enfermedades crónicas, que
requieren cuidado y tratamiento por largos
períodos, aun cuando la persona se sienta bien.
¤ Antiinflamatorios: aspirina, otros AINES
¤ Corticoesteroides: prednisolona
¤ Inmunosupresores: ciclofosfamida, metotrexate
¤ Anticuerpos monoclonales dirigidos contra:
Ø Citocinas proinflamatorias (TNF-a, IL-1, IFN, etc.)
Ø Presentación de antígeno (Ac anti CD28, CD80 o
MHC)
Ø Linfocitos T activados
Ø Linfocitos B

q El tratamiento debe incluir una terapia de

inmunomodulación
Tratamiento: Fármacos
¤ Fármacos inmunosupresores, corticoides
¥ Prednisona
¦ Disminuye la inflamación
¦ Aumenta permeabilidad vascular.

¦ Uso en trombocitopenia

¥ Metilprednisolona
¦ Disminuye la inflamación
¦ Aumenta permeabilidad vascular

¦ Uso en trombocitopenia

¥ Fluocinolona
¦ Corticoesteroide de uso tópico para eczema
¤ IVIG
42 MCML 19.01.2023
Mecanismo de acción de corticoides
Efectos antiinflamatorios de la terapia
con corticoides
Ciclosporina y Tracolimus inhiben ac-
tivación de LcT
Ac anti TNFa en artritis reumatoide
Natalizumab Ac anti- integrina α4
en esclerosis múltiple
Tratamiento: Otras estrategias
¤ Manipulación de las células T autorreactivas
hacia antígenos o péptidos.
¤ Aplicación de citocinas como la IL-10.
¤ Utilización de moléculas como anti CD4 ó
anti CD28.

48 MCML 19.01.2023
Tratamiento: Inducción de tolerancia
Péptidos en exceso o vacunas de DNA que ponen de manifiesto a las células Th
autorreactivas.

49 MCML 19.01.2023
Tratamiento: Resumen

Provocar anergia
(terapia con péptidos)
Eliminar moléculas
co-estimuladoras
(Ac anti CD28)

Inhibición no específica de LcT Inducción de

Lc LcT inhibidores
(Drogas citotóxicas:
ciclosporina, autorreactivo (Ag por vía oral)
corticoesteroides)

Agentes anti inflamatorios

(corticoesteroides)
Daño en tejido

Terapia de reemplazo (tiroxina,

Disfunción del órgano insulina, diálisis renal, reemplazo
de articulaciones)
50 MCML 19.01.2023
 Enfermedades

51 MCML 19.01.2023
Artritis reumatoide
¤ El blanco es la sinovia
(aumento de
sinoviocitos) destruyendo
el cartílago
¤ Distinguirlo de la
osteoartritis que es más
común y degenerativa
¤ La inflamación de la
sinovia es simétrica y
causa dolor, sudor y
erosión (PG, TX,
citocinas)
¤ 0.8/100,000, 1:3 mujer

52 MCML 19.01.2023
Artritis reumatoide
Ì Causa desconocida: genética Ì Tratamiento:
(HLA-DR4, HLA-DR1, hereditaria), Ì AINEs
ambiente (estrógenos, Ì Corticoides
Anti reumáticos
tabaquismo), infecciones (Proteus, Ì
Ì Inmunosupresores: compuestos de oro,
Mycoplasmas, virus hepatitis B, penicilamina, antimaláricos.
VEB). Metotrexato, ciclofosfamida.
Ì Bloqueadores de TNFa
Ì Dx: 4/7 (1-4 obligatorios):
Ì Rigidez matutina
Ì Artritis en >3 articulaciones
Ì Artritis en la mano
Ì Artritis simétrica
Ì Nódulos reumatoideos
Ì Cambios radiológicos
Ì Factor reumatoide +

53 MCML 19.01.2023
Artritis reumatoide

54 MCML 19.01.2023
 Artritis reumatoide

Citrilinación: Agregar citrulina a las proteínas

como filagrina, queratina o histonas

En AR hay auto Ac anti flagrina

Cruzan con factor anti queratina y anti
perinuclear

55 MCML 19.01.2023
Diabetes tipo I
¤ Predisposición genética. 1 de 800 personas
¤ Destrucción autoinmune de las células b de
los islotes de Langerhans, productoras de
insulina en el páncreas
¤ Los altos niveles de glucosa son los
responsables de los síntomas y
complicaciones
¤ Junto con la diabetes tipo II, provocan daño
irreversible en el riñón, pérdida de visión y
amputación de extremidades

56 MCML 19.01.2023
Diabetes tipo I
Ì Síntomas Ì Complicaciones: insuficiencia
Ì Poliuria, polidipsia, polifagia renal crónica, retinopatías,
Ì Vaginitis, balanitis (infl. glande) neuropatías, angiopatías,
Pérdida de peso
Ì
hepatitis, coma diabético, falla
Ì Glucosa en orina
Ì Ausencia de menstruación
orgánica múltiple, muerte.
Ì Impotencia Ì Tratamiento: sustitutos o
Ì Dolor abdominal análogos de insulina, DIETA
Ì Fatiga
Ì Cambios en la agudeza visual
Ì Hormigueo en manos y pies, úlceras
Ì Debilidad
Ì Piel seca
Ì Irritabilidad
Ì Cambios de ánimo
Ì Dx: Síntomas, concentración de
glucosa >126 mg/dl en ayunas,
Hb glucosilada >6.5% (5.7-6.4%
se considera pre diabetes)
57 MCML 19.01.2023
Diabetes tipo I

58 MCML 19.01.2023
Inmunoterapia para diabetes tipo
I

59 MCML 19.01.2023
 Diabetes
tipo I

GAD: Glutamato descarboxilasa

60 MCML 19.01.2023
Lupus eritematoso sistémico
Ì Síntomas: fiebre, fatiga,
comezón, artralgia, mialgia,
síntomas dermatológicos
Ì Los síntomas se controlan con
anti inflamatorios, pero hay
que vigilarlos para evitar
efectos secundarios
Ì 1/ 2,000 adultos. 1/250
mujeres negras
Ì No hay Dx específico: Ac anti nuclear
(ANA), componentes del C, función
renal y hepática.
Ì Clasificación ACR: 4/11
Ì Rash malar
Ì Lupus discoide
Ì Fotosensibilidad
Ì Úlceras orales
Ì Artritis
Ì Afectación renal
Ì Convulsiones o psicosis
Ì Pleuritis, pericarditis
Ì Anemia, leucopenia, linfocitopenia, trombocitopenia
Ì Ac anti DNA, Ac anti Sm, sífilis falso +, Ac anti
fosfolípidos
Ì ANA
Ì Tratamiento: corticoesteroides,
supresores, antimaláricos
Ì Supervivencia de >10 años
61 MCML 19.01.2023
Lupus eritematoso sistémico
Ì Causa desconocida:
Ì Genética (runx-1)
Ì ambiente (medicamentos
antidepresivos, estrés)
Ì luz solar
Ì hormonas (estrógenos)
Ì lupus inducido por
medicamento.
Ì Inflamación crónica parecido a
hipersensibilidad tipo III (enf. del
suero).
Ì Ac anti componentes nucleares:
histonas, ribosomas, snRNP,
scRNP.
Ì En casos graves, el SI puede
atacar otros órganos como
riñón, cerebro o pulmón
62 MCML 19.01.2023
Lupus eritematoso sistémico

63 MCML 19.01.2023
LES

64 MCML 19.01.2023
Esclerosis múltiple
Ì El SI ataca tejido nervioso del
SNC
v Afecta 2.5 millones en el mundo
cuando se desintegra la mielina
que cubre las células nerviosas
v Apareció hace 75 años aprox.
Ì Desmielinización
Ì Si el daño al SNC ocurre
intermitentemente, el paciente
puede tener una vida normal
Ì Si el daño al SNC es constante,
la enfermedad es progresiva:
ceguera, parálisis y muerte pre-
matura

65 MCML 19.01.2023
Esclerosis múltiple

66 MCML 19.01.2023
 Esclerosis múltiple

Ì Astenia, pérdida de masa

muscular, debilidad muscular,
descoordinación de
movimientos, disfagia,
disartria, disnea, espasmos
Ì Dx: RMN, Inflamación crónica
en LCR
Ì No existe cura y de causas
desconocidas.
Ì Ayuda: IFNb en la forma
intermitente, polipéptidos,
inmunosupresores

67 MCML 19.01.2023
Psoriasis
Ì Desorden del SI que afecta
la piel y a veces los ojos,
uñas y articulaciones
Ì Puede afectar áreas
escamosas pequeñas o
todo el cuerpo con placas
de diferente tamaño, forma
y severidad, dolorosas
Ì 2/100, mujeres

68 MCML 19.01.2023
Psoriasis
Ì Aumento de la proliferación de
células epidérmicas por infección
viral o por estreptococos,
traumatismo, fármacos
(antimaláricos, AINEs), clima frío y
predisposición genética
Ì HLA-CW6 y HLA-DR7:
predisposición
Ì HLA-B27 y HLA B17: graves
Ì Dx: Historia clínica
Ì Tratamiento: emolientes y
queratolíticos, análogos de VitD, o
de VitA, fototerapia,

69 MCML 19.01.2023
Psoriasis

70 MCML 19.01.2023
 Tiroiditis autoinmune

Ì 4/100 mujeres, en familias con

otras EA
Ì La tiroiditis de Hashimoto y la
Enfermedad de Graves resultan
de la destrucción del tejido
tiroideo
Ì Síntomas de baja (hipo-) o alta
(hiper-) tiroiditis son no
específicos y pueden
presentarse lenta o súbitamente:
fatiga, nerviosismo, frío o calor,
debilidad, cambios en la textura
y cantidad de cabello, ganancia o
pérdida de peso

71 MCML 19.01.2023
 TSH: Hormona estimulante de la tiroides
T3: Triyodotironina
T4: Tiroxina

Tiroiditis autoinmune

72 MCML 19.01.2023
Tiroiditis de Hashimoto

Ì Inflamación de la glándula
tiroides: Hipoparatiroidismo
con bocio
Ì 14:1 mujeres 20-30 años
Ì Dx: Niveles de TSH, T3 y T4
bajos o normales. Aumento
autoAc
Ì Astenia, adinamia, sequedad piel,
frío, alopecia, voz ronca,
calambres, disnea
Ì Tratamiento: Hormonas
tiroideas

73 MCML 19.01.2023
Tiroiditis de Hashimoto

74 MCML 19.01.2023
Enfermedad de Graves

Ì Hipertiroidismo
Ì Temblor de las manos,
urticaria, alopecia difusa,
amenorrea, bocio limitado
Ì Dx: Aumento de T3 y T4,
autoAc anti TSHR
Ì Tratamiento: Antitiroideos,
cirugía para reducir el tejido
tiroideo, yodo radioactivo.

75 MCML 19.01.2023
Enfermedad de Graves

76 MCML 19.01.2023
Enfermedad de Graves

77 MCML 19.01.2023
Miastenia gravis
Ì Se caracteriza por grados variables de
debilidad de los músculos esqueléticos
Ì Músculos
Ì Control del movimiento de ojos,
expresión facial, masticación, habla,
deglución
Ì Otros músculos
Ì Respiración, movimiento cuello y
extremidades
Ì AutoAc: destruyen, bloquean o alteran los
receptores para acetilcolina.
Ì Fármacos anticolinesterásicos (enzima que
degrada la acetilcolina)
Ì Fármacos inmunosupresores
Ì Plasmaféresis
78 MCML 19.01.2023
Miastenia
gravis

79 MCML 19.01.2023
Anemia hemolítica autoinmune
¤ Ag: moléculas del GR
¤ Se unen IgM o IgG y activan C,
activan fagocitosis y por ende, se
eliminan los GR

80 MCML 19.01.2023
Pénfigo vulgaris
¤ Ag: desmogleína
¤ Al incio hay Ac anti dominio
EC-5, que es común en Dsg-1
y Dsg-3
¤ Los auto Ac rompen los des-
mosomas

81 MCML 19.01.2023
Enfermedad de Goodpasture

82 MCML 19.01.2023
Enfermedad de Crohn

83 MCML 19.01.2023
Enfermedad de Crohn

84 MCML 19.01.2023
Oftalmia simpatética

85 MCML 19.01.2023