18-8-2021 Hipótesis del

cromosoma X
inactivo y su
relación con
enfermedades
géneticas

MILAGRO GARCIA LOPEZ, VALENTINA JIMENEZ RUIZ, SOPHIA DE LA

ESPRIELLA GOMEZ, TATIANA BERROCAL COGOLLO Y LUISAURA
CORREA MURILLO
HIPOTESIS DEL CROMOSOMA X INACTIVO Y SU RELACION CON

ENFERMEDADES GENETICAS

BERROCAL COGOLLO TATIANA

CORREA MURILLO LUISAURA

DE LA ESPRIELLA GOMEZ SOPHIA

GARCIA LOPEZ MILAGRO DE JESUS

JIMENES RUIZ VALENTINA

UNIVERSIDAD DEL SINÚ ELÍAS BECHARA

ZAINÚM FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

GÉNETICA MEDICA

MEDICINA III SEMESTRE

MONTERIA-CÓRDOBA

AGOSTO 18 2021
OBJETIVOS

General:

 Entender la hipótesis del cromosoma x inactivo y argumentar sobre sus enfermedades.

Específicos:

 Recordar los principios básicos de la genética y aplicarlos con los conceptos de la

inactivación establecida

 Justificar como se produce la inactivación

 Explicar de cómo se da el suceso de las enfermedades mediante una inactivación en este

cromosoma.
 TEORÍA

En 1961, cuando trabajaba en lo que entonces se conocía como la Unidad de Radiobiología

(RBU) del MRC en Harwell, Oxfordshire, Mary Lyon presentó la contribución a la genética por

la que es más conocida: la hipótesis de inactivación del cromosoma X. Su hipótesis se basaba en

que los cromosomas sexuales de las mujeres y de las hembras de los mamíferos en general tiene

un peculiar proceso de inactivación que las convierte en mosaicos celulares. Esta hipótesis desde

entonces se conoció como lionización. En los varones la pareja de cromosomas sexuales se

encuentra constituida por un cromosoma de tamaño normal, el X heredado de la madre, y por un

cromosoma muy pequeño, el Y heredado del padre. En las mujeres en cambio esta pareja estaba

constituida por dos cromosomas X, uno del padre y otro de la madre. Por tanto, se deducía que

las mujeres tenían el doble de genes presentes en el cromosoma X en relación con los varones, lo

que no es poco pues en el X van más de mil genes, y en el Y sólo unos 75. Se planteaba por tanto

el enigma de si en las células de las hembras se expresan los genes de los dos cromosomas X, o

si se compensa de alguna forma la dosis doble con respecto a la única de los varones. Mary lyon

propuso
que uno de los dos cromosomas de la mujer o hembras en mamíferos en general estaba

inactivado en la fase en la que se expresan los genes en la interfase. Específicamente, lo que

ocurre es que ese cromosoma x inactivado se encuentra completamente condensado y eso se

conoce como heterocromatinizado, mientras que el otro cromosoma x se encuentra

descondensado y expresándose en el ARN y proteínas. El cromosoma X inactivado sería el

origen de la llamada cromatina sexual o corpúsculo de Barr un corpúsculo más teñido que se

observaba en los núcleos de las células femeninas, lo que estaba ausente en las masculinas. La

mayoría de los genes en el cuerpo de Barr están inactivos, lo que significa que no se transcriben.

Por consiguiente, Lyon propuso que tal inactivación se produce en las primeras etapas del

desarrollo de las hembras, de hecho, a las escasas dos horas de la fecundación y al azar: en unas

células se inactiva el X de origen paterno y en otras el materno. Y, en tercer lugar, defendió que

una vez que se ha producido la inactivación de un cromosoma X concreto en una célula

embrionaria concreta, todas las células que se originen de ella heredan tal inactivación,

determinando que en la zona del cuerpo adulto a la que da lugar esa célula todas las células

tengan esa inactivación. Con ello se explicaría por qué la aparición de organismos con parches

para la coloración del pelaje serían hembras y no machos. Este es el caso de las gatas atigradas

con parches de color naranja y negro sobre un fondo blanco. Tales gatas serían heterocigóticas

para el gen que determina los colores naranja y negro estando ese gen localizado en los

cromosomas X. Los parches de color reflejarían las zonas que se han originado en el desarrollo a

partir de células que han inactivado uno u otro de los cromosomas X, y que por ello en unas

zonas expresan uno de los alelos del color, naranja y en otras zonas expresan el otro negro. Así

30 años después del primer trabajo de Lyon sobre este mecanismo se descubrió que la

inactivación de uno de los dos cromosomas X de las hembras estaba controlada

por el propio cromosoma X que se va a inactivar. Y que no era debida, como sucede

normalmente, a una proteína que viniera de algún gen de otro cromosoma o del mismo X. Es

debida a que en el cromosoma X que se va a inactivar un gen, el gen Xist que sintetiza un ARN

largo tiene más de

15.000 ribonucléotidos que uniéndose a todo lo largo de ese cromosoma lo heterocromatiniza e

inactiva impidiendo que se transcriban sus genes a ARN mensajero primero y posteriormente a

proteínas.

En cuanto a las implicaciones clínicas, El fenómeno de lionización que experimentan en el

desarrollo las mujeres y las hembras de los mamíferos en general puede tener también

consecuencias clínicas. Y es que normalmente las mujeres tienen menos probabilidad que los

varones de verse afectadas por enfermedades debidas a mutaciones en los genes que van en los

cromosomas X. Ello es debido a que las mujeres tienen dos cromosomas X, y si uno lleva un gen

mutado lo puede suplir con el normal que va en el otro X, cosa que no sucede en los varones

porque sólo tienen un X. Esto es lo que sucede concretamente con enfermedades como la falla

ovárica prematura (FOP) es el cese de la función ovárica y se caracteriza por la elevación de la

hormona folículo estimulante FSH y disminución de estrógenos. La falla ovárica prematura es

una enfermedad heterogénea, la cual puede estar asociada con factores autoinmunes,

endocrinológicos, infecciosos, metabólicos o genéticos. Estos factores pueden causar disfunción

folicular ovárica, depleción de folículos primordiales de manera acelerada o inhabilidad para

reclutar folículos primordiales. La mayoría de los casos de FOP es esporádica. Sin embargo,

entre el 4 y el 33% de los casos son familiares. Estos casos han permitido ver que el abordaje

genético es esencial para la determinación causal y el asesoramiento reproductivo. Las

alteraciones cromosómicas se consideran la causa genética más común de FOP, con una

prevalencia del 15% por término medio.

Diversos estudios muestran alteraciones estructurales y numéricas en el cromosoma X, como la

como la existencia de 2 líneas celulares o más con diferente genotipo procedentes de un mismo

cigoto en un mismo individuo.

Otra afectación clínica sería el lupus eritematoso sistémico, que es una enfermedad crónica

autoinmune caracterizada por la inflamación de los tejidos conectivos que afecta a cientos de

miles de personas en todo el mundo. Estudios previos habían observado que la presencia de

copias adicionales del cromosoma X está asociada a un mayor riesgo a desarrollar lupus

eritematoso en aquellas personas portadoras, mientras que por el contrario las personas con

síndrome de Turner (que tienen un único cromosoma X) tienen un menor riesgo a tener la

enfermedad. Si bien estos estudios apuntaban a un posible papel de número de cromosomas X en

el lupus, el nuevo trabajo de la Universidad de Pensilvania publicado en JCI Insight ha sido el

primero en establecer una relación entre la inactivación del cromosoma X y la enfermedad

autoinmune. Los investigadores centraron el estudio en el análisis de la inactivación del

cromosoma X en los linfocitos T, células inmunitarias con un papel relevante en enfermedades

autoinmunes como el lupus, tanto en ratones y como en células de pacientes con lupus. A partir

del análisis en las células de ratón, los investigadores detectaron que algunas de las

modificaciones que se producen en la cromatina durante la inactivación del cromosoma X

desaparecen durante el desarrollo de los linfocitos T. Por ejemplo, una de las características

observadas por los investigadores fue la localización del ARN Xist. Este ARN no codificante

tiene un papel esencial en la inactivación del cromosoma X: tras ser expresado por el cromosoma

que será inactivado, Xist recluta diferentes complejos proteicos hacia este cromosoma que

contribuyen a su silenciamiento y al mantenimiento de este estado silenciado.

El equipo determinó que durante el desarrollo Xist se localiza más alejado del cromosoma X,

mientras que cuando los linfocitos T son activados, este ARN se localiza concentrado en el

cromosoma X inactivado. Los investigadores han estudiado la inactivación del cromosoma X en

linfocitos T, células inmunitarias que intervienen en las enfermedades autoinmunes y plantean

que la reactivación parcial del cromosoma X durante el desarrollo de los linfocitos T puede ser

necesaria para aumentar la expresión de genes del cromosoma X que son necesarios para la

maduración de los linfocitos T. Posteriormente, cuando los linfocitos T maduros son activados

como parte de su funcionamiento en el sistema inmunitario, los perfiles de inactivación del

cromosoma X son los habituales. Así mismo, la hemofilia que supone la aparición de

hemorragias por faltar un factor de coagulación de la sangre. En este caso los varones pueden ser

hemofílicos por la mutación en el gen de su único cromosoma X a partir del que se sintetiza tal

factor. En cambio, aunque las mujeres pueden ser portadoras de un gen mutado en uno de los X,

con el gen normal en el otro X se produce suficiente factor de coagulación para no tener

hemorragias, Y ello pese a que sólo se exprese en la mitad de sus células y que sólo se produce el

cincuenta por ciento de la cantidad normal del factor. Con ese nivel es suficiente para protegerlas

de hemorragias, sobre todo, porque el factor de coagulación se libera de las células y circula por

el torrente sanguíneo pudiendo actuar en todo el cuerpo. La hipótesis de la inactivación del

cromosoma X en la actualidad es completamente valida, sin embargo, sigue siendo una activa

investigación en distintos aspectos.

Análisis

Un punto clave de este artículo es cuando Mary Lyon propone que uno de los dos cromosomas

de la mujer estaba inactivado en la fase en la que se expresan los genes en la interfase.

Específicamente, lo que ocurre es que ese cromosoma x inactivado se encuentra completamente

condensado y eso se conoce como heterocromatinizado, mientras que el otro cromosoma x se

encuentra descondensado y expresándose en el ARN y proteínas.

El cromosoma X inactivado sería el origen de la llamada cromatina sexual o corpúsculo de Barr,

un corpúsculo más teñido que se observaba en los núcleos de las células femeninas, lo que estaba

ausente en las masculinas. La mayoría de los genes en el cuerpo de Barr están inactivos, lo que

significa que no se transcriben. De lo anterior podemos complementar lo que dice lyon, este

propuso que tal inactivación se produce en las primeras etapas del desarrollo de las hembras, de

hecho, a las escasas dos horas de la fecundación y al azar: en unas células se inactiva el X de

origen paterno y en otras el materno. Y, en tercer lugar, defendió que una vez que se ha

producido la inactivación de un cromosoma X concreto en una célula embrionaria concreta,

todas las células que se originen de ella heredan tal inactivación, determinando que en la zona del

cuerpo adulto a la que da lugar esa célula todas las células tengan esa inactivación. Con ello se

explicaría por qué la aparición de organismos con parches para la coloración del pelaje serían

hembras y no machos. Un ejemplo de esto sería el caso de las gatas atigradas con parches de

color naranja y negro sobre un fondo blanco.

Por ende, cuando ocurre estos casos de inactividad en el cromosoma x pueden presentarse

enfermedades ligadas. un dato importante es que normalmente las mujeres tienen menos

probabilidad que los varones de verse afectadas por enfermedades debidas a mutaciones en los

genes que van en los cromosomas X. Ello es debido a que las mujeres tienen dos cromosomas X,
y si uno lleva un gen mutado lo puede suplir con el normal que va en el otro X, cosa que no

sucede en los varones porque sólo tienen un X. un ejemplo es lo que sucede concretamente con

enfermedades como la falla ovárica prematura (FOP).

Conclusión

Mary Lyon tuvo su contribución en la genética por la hipótesis de inactivación del cromosoma X

esta se basa en que los cromosomas sexuales de las mujeres y de las hembras de los mamíferos

en general tiene un peculiar proceso de inactivación que las convierte en mosaicos celulares. Esta

hipótesis es conocida como lionización. Mary propuso que uno de los dos cromosomas de la

mujer o hembras en mamíferos en general estaba inactivado en la fase en la que se expresan los

genes en la interfase. Específicamente, lo que ocurre es que ese cromosoma x inactivado se

encuentra completamente condensado y eso se conoce como heterocromatinizado, mientras que

el otro cromosoma x se encuentra des condensado y expresándose en el ARN y proteínas. El

cromosoma X inactivado sería el origen de la llamada cromatina sexual o corpúsculo de Barr, un

corpúsculo más teñido que se observaba en los núcleos de las células femeninas, lo que estaba

ausente en las masculinas. La mayoría de los genes en el cuerpo de Barr están inactivos, lo que

significa que no se transcriben. tal inactivación se produce en las primeras etapas del desarrollo

de las hembras, de hecho, a las escasas dos horas de la fecundación y al azar: en unas células se

inactiva el X de origen paterno y en otras el materno. Y, en tercer lugar, defendió que una vez

que se ha producido la inactivación de un cromosoma X concreto en una célula embrionaria

concreta, todas las células que se originen de ella heredan tal inactivación.
WEBGRAFIA

 https://bibliotecavirtual.unisinu.edu.co:2106/science/article/pii/S0187533715000138

 Mary F Lyon, The Lyon and the LINE hypothesis, Seminars in Cell & Developmental

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https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2003.09.015.

(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1084952103000788)

 Geoff Watts, Mary Frances Lyon, The Lancet, Volume 385, Issue 9970, 2015, Page

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(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673615604275)

 Ruiz Rejon Manuel, 2020, Mary Lyon la genetista que descubrió que las mujeres son

mosaicos, recuperado el 17 de agosto 2021,

https://www.bbvaopenmind.com/ciencia/grandes-personajes/mary-lyon-genetista-que-

descubrio-que-las-mujeres-son-mosaicos-celulares/

 Syrett CM, et al. Altered X-chromosome inactivation in T cells may promote sex-biased

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https://penntoday.upenn.edu/news/unlocking-female-bias-lupus

 https://aprenderly.com/doc/1059650/herencia-del-sexo-%E2%80%93-17

 https://encryptedtbn0.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcRfavujdiYkDK6FjVBwWfKK2

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