Cristalización asistida por tecnología analítica de procesos (PAT):

Crecimiento cristalino del paracetamol a partir de sus soluciones puras

&

Tecnología analítica de procesos (PAT) - Panorámica general

Nombre del estudiante: Chisom Nwogbo

Número de estudiante: 19180691

Número de palabras: 6000

Fecha de presentación:
RESUMEN:

El experimento de crecimiento cristalino se realizó a una temperatura constante de 20oC.

Nuestro compuesto estudiado es Paracetamol puro utilizando Isopropanol como disolvente.
Se eligió una relación de sobresaturación de 1,2 para un crecimiento eficaz de las semillas de
cristal. También se realizó un estudio del efecto de la carga de semillas en la cinética de
crecimiento de los cristales con ayuda de herramientas PAT integradas.

INTRODUCCIÓN:

La cristalización es una técnica de purificación cuyo único objetivo es purificar algunos

compuestos. También puede definirse como una técnica de separación en la que se separa
una fase sólida del licor madre. En comparación con otras técnicas de separación, la fase
dispersa formada por numerosas partículas sólidas también da lugar al producto final, que
tiene que cumplir las especificaciones de producto requeridas. La cristalización también
puede considerarse una técnica para obtener productos sólidos, mediante un proceso de
cristalización cuidadosamente controlado para satisfacer las exigencias cada vez mayores del
mercado objetivo en cuanto a propiedades de las partículas, como la distribución del tamaño
de las partículas, la forma de los cristales, el grado de aglomeración, el comportamiento de
apelmazamiento y la pureza. (H.J.M. Kramer G. V., 2000). La cristalización es a la vez una
técnica de purificación y de separación, por lo que se utiliza ampliamente en la industria
química, en particular en las industrias farmacéutica y alimentaria. En la industria
farmacéutica, la cristalización es una operación unitaria clave para la separación y
purificación de productos intermedios y principios activos farmacéuticos, mientras que en la
industria alimentaria, la cristalización determina la calidad y la vida útil de los alimentos. La
industria farmacéutica confía en la cristalización para la purificación de varios compuestos
API como el ibuprofeno, la aspirina, el diazepam, la lovastatina, etc.

La técnica de cristalización, comparada con otras técnicas de separación, presenta grandes

ventajas

 Alta purificación (independientemente de la concentración de impurezas en el

compuesto de partida)
  Menor temperatura de trabajo y menor consumo de energía en comparación con la
destilación y la evaporación
 Rentable, ya que requiere menos energía
 El funcionamiento de la unidad es fácil de configurar y mantener.

La cristalización se produce por dos vías principales Nucleación y Crecimiento de cristales.

En el proceso de cristalización, el líquido debe alcanzar un nivel de sobresaturación o
superenfriamiento. Una vez alcanzada o, mejor aún, superada una sobresaturación crítica, se
produce la nucleación. La nucleación implica la formación de sólidos cristalinos a partir del
estado líquido sobresaturado. Tras la formación de los núcleos, se induce el crecimiento de
cristales del tamaño del producto a través de moléculas adicionales en la red cristalina. La
cristalización prosigue hasta que se alcanza el equilibrio entre los estados líquido y cristalino
y se produce un volumen de fase de equilibrio (del cristal) (Hartel, 2001). La nucleación
primaria es la formación temprana de cristales inducida únicamente por la sobresaturación en
ausencia de otros cristales. Las empresas farmacéuticas suelen recurrir a la nucleación como
medio de purificación cuando el producto contiene muchas impurezas por recristalización ,
pero la nucleación adolece de partículas finas (<um, 50-100um) y esto no es deseable porque
las partículas finas son difíciles de filtrar, las partículas finas afectan a las propiedades de
flujo y la nucleación también produce una distribución de tamaños amplia no deseada. Se
prefiere el crecimiento cristalino ya que sus partículas son más grandes y esto asegura una
fácil filtración, secado y propiedades de flujo. Además, en un proceso de crecimiento
cristalino para la formación de cristales, se puede controlar el polimorfismo, los enantiómeros
y la aglomeración. El polimorfismo es un fenómeno común de los materiales cristalinos.
Describe la capacidad de una sustancia de existir como dos o másfases cristalinas que tienen
diferentes disposiciones de las moléculas en el estado sólido pero que, por lo demás, son
idénticas en términos de contenido químico. Hay que tener en cuenta que la "disposición" no
sólo incluye el empaquetamiento y la orientación de las moléculas que pueden diferir, sino
también sus conformaciones: aunque el empaquetamiento sea similar, si dos cristales sólo
difieren en cuanto a las conformaciones moleculares adoptadas, entonces son polimórficos.
Los distintos polimorfos de un compuesto pueden tener propiedades físicas diferentes, lo que
conlleva consecuencias ventajosas o perjudiciales (D.D. Le Pevelen, 2017). Un buen ejemplo
es el Ritonavir utilizado en el tratamiento del VIH/SIDA. La forma 1 posee mayor
biodisponibilidad y solubilidad y la forma dos posee menor solubilidad y biodisponibilidad.
El polimorfo deseado (forma uno) puede cultivarse selectivamente mediante crecimiento
cristalino. La separación de enantiómeros es de gran interés para la industria farmacéutica, ya
que más del 50% de los principios activos farmacéuticos son quirales y 9 de los 10
medicamentos más importantes tienen principios activos quirales. Suele preferirse un
enantiómero concreto a la mezcla racémica (Yaling Wang, 2008). La importancia de la
quiralidad en la industria farmacéutica ha sido ampliamente reconocida. Está bien establecido
que un enantiómero suele presentar actividades biológicas diferentes de las del otro
enantiómero porque los receptores o enzimas diana son quirales. En algunos casos, el
enantiómero inactivo puede incluso provocar efectos secundarios indeseables, que pueden
evitarse mediante el desarrollo del enantiómero puro en lugar del racemato (Yaling Wang,
2008). El racemato deseado puede cristalizarse sembrando la solución sobresaturada con
cristales de ese racemato concreto. Un buen ejemplo es la Zopiclona, que es una mezcla
racémica con un enantiómero activo y otro inactivo. La forma activa, llamada Eszopliclona,
se utiliza para tratar el insomnio.

SOLUBILIDAD Y ANCHURA DE LA ZONA

METAESTABLE

El concepto de cristalización no puede entenderse sin un conocimiento adecuado de la

solubilidad y de la amplitud de la zona metaestable. La solubilidad permite comprender por
qué crecen los cristales. La solubilidad se define como la cantidad máxima de un compuesto
cristalino que puede disolverse en un sistema de disolventes específico en unas condiciones
de proceso determinadas, de las cuales la temperatura suele ser el parámetro más influyente
(Mittal, 2017). Para que crezca en cristales, tiene que existir en una solución supersaturada y
esta solución no puede prepararse sin información sobre el límite de concentración de
solubilidad del compuesto API objetivo. En el límite de solubilidad, la fase sólida
permanecerá en el líquido. Para mayor explicación supongamos que tenemos un compuesto
API con 40g/l y esta solución se calienta a 40 grados Celsius y la concentración de
solubilidad(C*) a esa temperatura es de 20g/l. Esto significa que no podemos disolver más de
esta cantidad (20 g/l) a 40 grados centígrados. Incluso si la solución se deja hasta t= infinito,
no se disolverá más de 20g/l porque está en su límite de solubilidad.
 Fig 1: Diagrama de la curva de solubilidad (Grady, 2018)

La curva de solubilidad se obtiene representando la solubilidad en función de la temperatura.

La curva de solubilidad expresa la relación entre solubilidad, temperatura y tipo de disolvente
La curva de solubilidad aumenta con respecto a la temperatura. Este gráfico revela
información relevante sobre el disolvente/antisolvente, la temperatura y el rendimiento
teórico óptimos para un proceso de cristalización (Grady, 2018). La solubilidad aumenta con
la temperatura, por lo que es necesario enfriar la solución para crear una sobresaturación. En
términos de rendimiento teórico, dado el gráfico anterior, si una solución saturada 70 g por
100 g de disolvente, si la solución se enfría de 70 grados Celsius a 40 grados Celsius, 20 g de
producto por 100 g de disolvente permanecerá en solución y 50 g por 100 g de disolvente
deberían cristalizar. Esto permite comparar eficazmente el rendimiento teórico con el real y
definir la eficacia de la cristalización. (Grady, 2018). Los disolventes B y C son poco solubles
a todas las temperaturas, por lo que el rendimiento del material cristalizado es menor (Grady,
2018). Una vez tomada la decisión de un disolvente, la curva de solubilidad se convierte en
una información crucial para diseñar un proceso de cristalización óptimo. Este tema se tratará
más adelante en la sección "Anchura de la zona metaestable".
 Fig 2: Anchura de la zona metaestable( (Honglai Dai, 2017)

La anchura de la zona metaestable se conoce comúnmente como guía o mapa del tesoro de la
cristalización, y esto se debe a que da información sobre cómo podemos controlar una
cristalización. La anchura de zona metaestable es la razón por la que una solución
sobresaturada se mantiene en fase líquida sin la formación de cristales o sólidos. es una
función del proceso soluto/solvente y de las condiciones del proceso. La anchura de la zona
metaestable se define como la diferencia entre la curva de solubilidad (puntos claros) a Tsat y
la curva del límite metaestable (puntos nubosos) que se produce a la temperatura a la que se
detectan los cristales bajo una velocidad de enfriamiento constante. A una temperatura
calentada por encima de Tsat, la solución que contiene nuestro compuesto API objetivo es
transparente, ya que está completamente disuelto, y el turbidímetro indicará una
concentración de sólidos cero: el turbidímetro da información sobre la densidad óptica de la
solución. Una vez que la solución se enfría desde esa temperatura hasta Tsat, y luego se
enfría progresivamente a una velocidad de enfriamiento predeterminada por debajo de Tsat,
se observará que a cierta temperatura, la solución se vuelve turbia o turbia. Esto provoca una
nueva lectura en el turbidímetro. En la Zona Metaestable, la solución permanece clara, ya que
no hay formación de fase sólida. La fase sólida comienza a producirse sólo en el punto de la
curva límite de Metaestabilidad que es el punto de nube o punto de Nucleación.

Controlar el proceso de cristalización es muy importante en la industria. Se hace para

controlar el tamaño de las partículas y llevar un registro del número de partículas. En el Punto
de Nucleación, los Cristales formados no son deseables en la Industria debido a razones ya
expuestas en este texto. Por lo tanto, es necesario identificar las condiciones del proceso para
el Crecimiento de Cristales sin la formación de Núcleos. Este proceso para el Crecimiento
Cristalino en ausencia de Nucleación puede lograrse enfriando la solución a un ritmo
constante desde Tsat hasta una temperatura muy cercana a la curva de solubilidad, mientras
que si la Nucleación es la ruta preferida para la Cristalización, se elegirá el límite de la Zona
Metaestable para la Operación de trabajo. Las etapas del cultivo de cristales consisten en
realizar un experimento de cristalización por nucleación para obtener cristales de fracciones
de tamaño variable (distribución del tamaño de los cristales); a continuación, estos cristales se
filtran, se secan y se someten a un análisis por tamizado. Tras el análisis granulométrico, se
toma una fracción de tamaño determinado. Una vez que la solución se enfría de Tsat a una
temperatura cercana a la curva de solubilidad, se crea una solución Supersaturada. A
continuación, se añaden a la solución sobresaturada las fracciones de cristales de tamaño
elegido formadas a partir de la nucleación. La Industria determina la masa de cristales
nucleados a añadir en la Supersaturación para hacer crecer Cristales conociendo la cantidad
que teóricamente se puede cristalizar y añadiendo un 3% de esa cantidad como cristales
nucleados. Una vez que estos cristales se añaden a la solución ya saturada, los cristales
crecerán hasta que C=C*

SUPERSATURACIÓN
La cristalización es una potente técnica de purificación impulsada por la sobresaturación. La
cristalización también es impulsada por la Transferencia de Masa, pero este fenómeno no es
suficiente para inducir la formación de cristales. El Disolvente elegido para la Cristalización
seguirá albergando un soluto cuando la concentración de la solución sea inferior a la
concentración de solubilidad. Por lo tanto, la cristalización sólo puede producirse cuando la
concentración de la solución ( C ) es superior a la concentración de solubilidad ( C* ), tal
solución se denomina solución sobresaturada.

La supersaturación también facilita la purificación de los compuestos API. En una solución

saturada que consiste en moléculas de soluto o API que se asocia con algunas impurezas y se
disuelve en un disolvente, la concentración de soluto en esa solución será igual a la
concentración de solubilidad(C=C*), Tras el enfriamiento, se induce una sobresaturación con
respecto al compuesto API objetivo (que permanece en el estado sobresaturado) mientras que
las impurezas permanecen en solución. A continuación, los cristales que contienen el
compuesto API deseado se separan de las impurezas mediante filtración.

La sobresaturación también desempeña un papel importante en la velocidad de cristalización.

Cuanto mayor sea la Supersaturación Inicial, más rápida será la velocidad de cristalización, y
esto debido a una disminución del tiempo de Inducción que es el tiempo en el que todas las
moléculas presentes en la solución Supersaturada se juntan en un intento de encajar y formar
clusters. El grado de sobresaturación puede expresarse mediante la relación de
sobresaturación S = C/C* , que es la concentración de la solución dividida por la
concentración de solubilidad a la temperatura a la que se produce la turbidez. Con una
relación de sobresaturación superior a 1,5, la tendencia a la formación de cristales por
nucleación es elevada. También puede expresarse como S= ΔC = C-C|*

EXPERIMENTO DE CRECIMIENTO DE CRISTALES

El experimento de cristalización se monitorizó con herramientas PAT (FTIR-Metler

Toledo, FBRM-Metler Toledo, PVM-Metler Toledo

Reactor = Optimax 1001 Metler-Toledo

Solubilidad del Paracetamol a 20C = 63,33G/750ml de Isopropanol

Temperatura de trabajo = 20oC

Ratio de supersaturación = 1,2

Velocidad de agitación = 3500rpm

La solubilidad del paracetamol a 20oC es de 63,33g/750ml de Isopropanol.

Para crear una relación de supersaturación de 1,2 se añaden 74,06 g de paracetamol en

750 ml de isopropanol en el cristalizador y se realiza la cristalización a una temperatura
de trabajo de 20oC.

Durante el transcurso de la cristalización se realizaron anotaciones para llevar un registro de

las acciones realizadas durante el experimento. PAT puede supervisar todo el proceso, pero
no puede supervisar las acciones realizadas durante el experimento.

El reactor se limpió y se secó. También se han limpiado y configurado las herramientas Pat.

 Se pesaron con precisión 76,04 g de paracetamol (pureza 99,9) y se añadieron al

cristalizador.
 Se añadieron 750 ml de isopropanol (grado HPLC) al cristalizador.
 Se cerró el reactor y se conectaron las herramientas PAT. Las herramientas PAT
utilizadas: FTIR-Metler Toledo, FBRM-Metler Toledo y PVM-Metler Toledo.
 iControl 5.5 se utiliza para enviar y recibir información al reactor, iC IR se utiliza
para comunicarse con la sonda IR, iC FBRM se utiliza para comunicarse con la
herramienta FBRM PAT, iC PVM 7.0 se utiliza para comunicarse con el microscopio.
 En la interfaz gráfica de usuario (GUI) del ic FBRM, el recuento de partículas es cero
porque todas las partículas se han depositado en el fondo del reactor, ya que el
experimento de crecimiento de cristales aún no ha comenzado.
 En el ic IR GUI la altura del pico a 1516 cm-1 corresponde a la concentración de
paracetamol(Beer Lambert), esta altura de pico se monitoriza para ver como cambia
con respecto al tiempo
 La GUI iControl5.5 se pone en marcha para configurar el Procedimiento Operativo
Estándar en el rectorado.
 La velocidad de agitación se establece en 350rpm TP proporcionar agitación.
  La temperatura del reactor se ajusta a 50oC y esta temperatura del reactor se mantuvo
durante 45 minutos.
 Transcurridos 45 minutos, la solución se enfrió a 20degree(Tw)
 Tras enfriar a 20Oc, se fijó un tiempo de espera de 48 horas.
 Transcurridas 48 horas, se introdujo en el cristalizador una carga de semillas del 80%
(rendimiento teórico * 0,8).
 El segundo experimento se repitió utilizando el mismo procedimiento de trabajo
estándar con una carga de semillas del 50%.

GRÁFICO DEL EXPERIMENTO 1

78

76

74
50 % seed loading
72 80 % seed loading
C, g/750 mL of IPA

70

68

66

64

62

60
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800
Time, min

Figura 3

La Fig. 3 muestra una desviación de los resultados esperados. En los resultados esperados, la
concentración de agotamiento del paracetamol disuelto en disolvente es alta con una carga de
semilla alta y más lenta con una carga de semilla baja. Sin embargo, en la figura anterior se
observa que la disminución de la concentración de paracetamol con una carga de semillas del
50% es casi similar con una carga de semillas del 80%, siendo esta última ligeramente más
lenta. La razón de esta desviación puede estar relacionada con la nucleación secundaria que
se produjo en el primer experimento, en el que el cristalizador se cargó con un 50%| de carga
de semillas. La nucleación secundaria es el nacimiento de nuevos cristales en presencia de
cristales parentales de la misma sustancia (Briuglia, 2018). La presencia de estos cristales
nucleados secundarios significa que el número de cristalizadores aumentará. En
consecuencia, aumentará la transferencia de masa de paracetamol en la solución
supersaturada a los cristales. La nucleación secundaria podría haberse producido debido a
algunas perturbaciones externas o a la presencia de algunas impurezas no deseadas en la
solución.

14
DC,g crystallised/750 mL of IPA

12

10
50 percent seed
8 loading
80 % seed load-
6 ing

0
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800
Time, min

Fig 4 Masa cristalizada vs Tiempo

En la figura 4, a t=0, no se produce cristalización. A continuación, en 200 minutos se produce

un rápido aumento de la masa cristalizada. Unos 10 g de paracetamol se cristalizan en ese
plazo. Transcurrieron varias horas antes de que se produjera una cristalización masiva de 10-
12 g. Y alcanzó el punto de saturación.
 1.2
1.18 50% seed loading
1.16 80% seed loading
1.14
1.12
S = C/C*
1.1
1.08
1.06
1.04
1.02
1
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800
Time, min

Figura 5

La figura 5 también expresa desviaciones similares de los resultados esperados. En los

resultados esperados, la proporción de sobresaturación debería consumirse lentamente con
una carga de semillas del 50%, pero con una carga de semillas del 80%, la sobresaturación
debería consumirse mucho más rápidamente. Pero en la figura 5, la proporción de
sobresaturación se consume casi a un ritmo similar para ambos casos de carga de semillas,
siendo el 80% ligeramente inferior. La razón de esta desviación también puede estar
relacionada con la nucleación secundaria, como se explica en la figura 3.

1200

1000
qe, g crystallised/g of seed mass

800
50% seed loading
80% seed loading
600

400

200

0
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800
Time, min
 Fig 6 Cantidad de cristales transferidos por unidad de masa de semilla

Nucleación secundaria

132 500

450
122
400
112 350
C, g/750 mL of IPA

Particle counts
300
102
250
92
200

82 150
50 % seed loading < 10 microns 100
72 10-100 microns 100-1000 microns 50

62 0
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600

Time, min

Fig 7 Recuento de partículas frente al tiempo (50% de carga de semillas)

En la figura 7, debido a la nucleación secundaria que se produjo en el primer experimento

realizado con una carga de semillas del 50%, el recuento de partículas de menos de 10 micras
aumentó constantemente. También se observó un ligero aumento del recuento de partículas
de entre 10 y 100 micras. En ausencia de nucleación secundaria, el recuento de partículas
debería permanecer constante.
 132 500

450
122
400
112 350
C, g/750 mL of IPA

300

Particle counts
102
80 % seed loading < 10 microns 250
92
10-100 microns 100-1000 microns 200

82 150

100
72
50
62 0
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600
Time, min

Fig 8 Recuento de partículas frente al tiempo (80% de carga de semillas)

La figura 8 representa el recuento de partículas frente al tiempo en el segundo experimento de

carga de semillas al 80|%. No hay nucleación secundaria en este experimento y, como
resultado, el recuento de partículas para todo el rango de micras de partícula se mantuvo
constante durante todo el proceso de cristalización. Además, se observa un ligero aumento en
el recuento de partículas para todos los rangos de micras de partículas antes de permanecer
constante. Esto ocurre porque después de sembrar el cristalizador, las semillas se aglomeran
ligeramente y, tras la agitación del impulsor, se rompen en partículas individuales. Al cabo de
unos minutos, el FBRM detectará el recuento real y éste se volverá constante.
 Figura 7 un gráfico de tiempo/qe vs Tiempo

CÁLCULOS

EXPERIMENTO 1:

C= 76,04g de paracetamol

Volumen del reactor = 750 ml de isopropanol

Concentración de Solubilidad(C*) = 108g /kg de Isopropanol @ 20oC

Carga de semillas 50%.

Tamaño de la semilla: 180-200um

La concentración de solubilidad en g/kg se convertirá en g/ml

C* @ 20oC = 108,78g de paracetamol

Kg disolvente 1
 g de paracetamol 2

g disolvente

g de paracetamol 3

L disolvente

g de paracetamol 4

Disolvente 750 ml

Para el paso 1, 1kg=1000gramos

108,78/1000 = 0,10878 g de paracetamol

g disolvente

Para el paso 2

Densidad = Masa

Volumen

Densidad del isopropanol = 786 g/l

786 g = 1 l

1g = x

x = 1/786 = 0,001272L
C* = = 0,10878 g / 0,001272L = 85,5158 g de paracetamol

L disolvente

Para el paso 3

1L = 1000ml

Si 1000ml = 85,5158ml

750 ml = x

x(C*) = 64,125 g de paracetamol

Disolvente 750 ml

S= C/C* = 76,04/64,125= 1,2

Masa que se cristaliza = C-C* = 76,04-64,125= 11,923 g de paracetamol

Disolvente 750 ml

ΔC-> masa cristalizada en cualquier momento, t, g/750 mL de IPA.

C=C 0−( ∆ C ) theoretical

La relación de supersaturación puede obtenerse mediante la fórmula

S = C/C*

La masa cristalizada por unidad de masa de cristales de siembra viene dada por
qe=(Co-C)*(V/M)

C= C0-ΔC

A t=200 s para una carga de semillas del 50

C@t=0 = C0= 76,048g/750ml

C*= 64,125 g/750 ml

ΔCteórico = C0-C*= 76,048g/750ml - 64,125g/750ml =11,923g/750ml

(I 0−FTIR)∗( ∆ C ) t h eoretical 11.923

∆ C= = 0.3624- 0.3576 * = 1.306719
I 0−I f 0.3624−0.3185

Masa Cristalizada en la unidad de masa del cristal inicial

V= 750 ml

Mseeds = 0.5 *( ΔCteórico)= 0.5*11.923 = 5.9615g

750
qe= 76,048- 75,40723* =¿80,614g/g
5.9615
A partir de la figura 7

t 1 t
= +
qe k ϑ qm 2 qm

y = mx + c

y = 0,0007x + 0,0212

pendiente(m) = 0,0007

intercepción(c) = 0,0212

1
qm=
slope
1 g of paracetamol
qm= =1428.6
0.0007 g of seeds
1
interceptar = 2
k ϑ qm
1
Por lo tanto, k ϑ= 2
qm ∗intercept
 1 ml of solvent
k ϑ= =0.00002311
2
(1428.6) ∗0.0212 g of paracetamol∗min

EXPERIMENTO 2:

Todas las condiciones del proceso siguen siendo las mismas que en el experimento 1, a
excepción de la carga de semillas, que es del 80%.

A t = 200 s para una carga de semillas del 80

Masa Cristalizada en la unidad de masa del cristal inicial

ΔCteórico = C0-C*= 76,048g/750ml - 64,125g/750ml =11,923g/750ml

V= 750 ml

Mseeds = 0.8 *( ΔCteórico)= 0.5*11.923 = 9.5384g

75.44777∗750
qe = 76.048− =47.192 g /g
9.5384

A partir de la figura 7
t 1 t
= +
qe k ϑ qm qm
2

y = mx + c

y = 0,001x + 0,0588

pendiente(m) = 0,001

Intercepción = 0,0588

1
qm=
slope
1 g of paracetamol
qm= =1000
0.001 g of seeds
1
interceptar = 2
k ϑ qm
 1
Por lo tanto, k ϑ= 2
qm ∗intercept
1 ml of solvent
k ϑ= =0.00001701
2
(1000) ∗0.0588 g of paracetamol∗min

EJERCICIO DE CRISTALIZACIÓN

Necesitamos cristalizar un API a 40 grados C. La solubilidad de este compuesto a 40 grados C es de

100 g/L. Diseñe un experimento de crecimiento de cristales (explique cuál será la masa del API que
tenemos que añadir, la masa semilla, cómo creará la sobresaturación) para las siguientes
condiciones experimentales

: Temperatura de trabajo: 40 oC

Coeficiente de sobresaturación inicial, S = 1,2

Carga de semillas, 50%.

Volumen del reactor: 500 mL (vamos a añadir 500 ml de disolvente)

Densidad del disolvente 786 kg/m3 o g/

SOLUCIÓN

CONCLUSIÓN

TECNOLOGÍA ANALÍTICA DE PROCESOS

"La Industria 4.0 se considera una nueva etapa industrial en la que convergen varias

tecnologías emergentes para ofrecer soluciones digitales" (Reinhardt, 2020). La Industria 4.0

abarca la optimización de las tecnologías de la información y la comunicación (TIC), la

utilización de Internet, la incorporación de sistemas cibernéticos y físicos (CPS) en la

arquitectura empresarial (EA) y la mejora de las infraestructuras ya existentes (Djunaedi,

2019). En los últimos años, las técnicas de la Industria 4.0 han empezado a influir en los
principios de trabajo de la industria farmacéutica y se han creado organismos reguladores

para garantizar la seguridad medioambiental y el bienestar de la sociedad (Reinhardt, 2020).

"Pharma 4.0 es el término utilizado para describir la Industria 4.0 en un entorno de

fabricación farmacéutica "(Trevor, 2017). Durante muchos años, la gran mayoría de las

industrias farmacéuticas han dirigido sus operaciones hacia el procesamiento por lotes en

lugar del procesamiento continuo (Lee, 2015). Las operaciones por lotes en las empresas

farmacéuticas son bastante ineptas y su concepto se entiende menos en comparación con

otros procesos químicos. "Se calcula que la industria farmacéutica desperdicia hasta 50.000

millones de dólares al año en procesos ineficaces. Varias materias primas -incluido el

principio activo farmacéutico (API)- se producen en distintas instalaciones de todo el mundo,

lo que aumenta la ineficacia general de la fabricación por lotes (Massey, 2016)". Además, el

FAD afirma que se ha registrado una escasez de suministro de 300 medicamentos y que ello

se debe a la contaminación que se produce durante las operaciones por lotes (Padmanabhan,

2017). Se considera que la fabricación continua tiene mejores perspectivas que la fabricación

por lotes en la industria farmacéutica, ya que ofrece menores índices de ineficacia, aumenta la

flexibilidad de la fabricación y mejora la calidad general al incorporar la moderna tecnología

analítica de procesos al proceso de fabricación para garantizar un proceso controlado

(Victoria Pauli. Yves Roggo. Laurent Pellagatti. Nguyen Trung, 2019). La incorporación de

latecnología analítica de procesos puede lograrse fácilmente, ya que "los equipos de

procesamiento continuo funcionan principalmente en estado estacionario, lo que los hace idóneos para

la automatización y la supervisión de procesos mediante la tecnología analítica de procesos (PAT)".

(Birbeck, 2020). Además, el Gobierno Federal exige a la industria farmacéutica que mejore la calidad

de los medicamentos, elimine la escasez de fármacos y aumente su asequibilidad para los pacientes

médicos, lo que facilitó la aprobación del proceso continuo por parte de la FDA (Food and Drug

Administration), ya que implica "Calidad por diseño" y Tecnologías Analíticas de Proceso (Birbeck,

2020). QbD (Quality by Design) es un nuevo enfoque científico del diseño de productos que lo
formaliza, automatiza las pruebas manuales y simplifica la resolución de problemas. Emplea un

enfoque sistemático para garantizar la coherencia mediante la obtención de un conocimiento

exhaustivo de la compatibilidad de un producto acabado con todos los componentes y procesos que

intervienen en su fabricación. En lugar de confiar únicamente en las pruebas del producto acabado, la

QbD ofrece información en las primeras fases del proceso de producción. Como consecuencia, un

problema de calidad puede investigarse a fondo y encontrar fácilmente su origen (Dey Rummel,

2018). Aunque la QbD y el PAT suelen asociarse con el procesamiento continuo, pueden encontrar

aplicaciones en la fabricación por lotes y aportar importantes beneficios. En consecuencia, el uso de

estas herramientas de control de calidad no empuja ni precipita a los fabricantes de lotes a territorios

inexplorados, sino que más bien les anima a aceptar una planta de producción continua tras

experimentar las ventajas del PAT en una fase de fabricación por lotes (ADARE PHARMA

SOLUTIONS, 2019). Además, PAT es capaz de transformar un proceso por lotes en un proceso

continuo al proporcionar información continua sobre la calidad en tiempo real. Esto permite realizar

controles de calidad periódicos a lo largo del proceso, eliminando la necesidad de un control de

calidad final antes de poner a la venta un lote. Los fabricantes pueden "entrar" y "salir" suficientes

materias primas y productos acabados para satisfacer la demanda en lugar de fabricar cantidades

finitas. Las ventajas de un proceso continuo incluyen un uso más productivo de los equipos, un

aumento de la productividad y una mayor eficacia (CHEMananger, 2015).

La tecnología analítica de procesos (PAT) es una técnica para diseñar, analizar y controlar los

procesos de fabricación de productos farmacéuticos mediante mediciones de los atributos

críticos de calidad y rendimiento de las materias primas y los materiales procesados, con el

fin de garantizar la calidad del producto final. El objetivo es desarrollar un proceso global

eficiente y, al mismo tiempo, reducir o eliminar el exceso de procesamiento, mejorar la

eficiencia y minimizar los residuos (Kirschner, 2010). La tecnología analítica de procesos es

de gran importancia en la industria farmacéutica, ya que la mayoría de los API y

medicamentos son estructuralmente complejos y se desarrollan mediante procesos

complejos/rigurosos. Por lo tanto, las pruebas de producto final por sí solas no bastan para

garantizar la máxima calidad del producto. Además, las operaciones farmacéuticas implican

procesos de flujo descendente que son series de operaciones unitarias utilizadas en la

separación y purificación de bioproductos/API a gran escala, lo que suele ser caro (Misra,

2015). Así pues, la aplicación de PAT en este campo es fundamental, ya que incorpora

estrategias de pruebasanalíticas y de proceso rigurosas y bien diseñadas (que implican el

examen de los materiales entrantes, los materiales en proceso, los productos intermedios

aislados del proceso, las sustancias farmacológicas y el producto farmacológico final) que

permiten confiar en la calidad del producto (John D. Orr, 2017) al tiempo que se reducen los

costes. En resumen: un mayor conocimiento del proceso/producto, un mayor control del

proceso de producción y la integración de la calidad en el producto desde la fase de diseño

son los tres beneficios clave de la introducción de PAT en la industria farmacéutica (Scott

Bradley, 2006). PAT permite gestionar en profundidad los procesos y mejorar así su

robustez mediante la monitorización en línea de algunos parámetros críticos necesarios en el

proceso. La espectroscopia (infrarrojo cercano, infrarrojo, Raman) es un instrumento

popular, pero a menudo se utilizan otros sensores ópticos como sondas de turbidez o FBRM

(Focused Beam Reflectance Measurements). El análisis de grandes datos espectrales

multidimensionales producidos por métodos PAT también requiere herramientas

multivariantes de adquisición y análisis de datos. La quimiometría es una disciplina química

que utiliza métodos estadísticos y matemáticos para extraer e interpretar datos de

instrumentos espectrales PAT (Jacques, 2015). La supervisión en línea de los procesos tiene

una gran importancia en las operaciones de las unidades de secado. En las industrias

química y farmacéutica, el secado es parte integrante del proceso de fabricación. Las

condiciones de secado y la productividad tienen un gran impacto en la calidad del producto.

Además, esta operación unitaria suele ser el cuello de botella de todo el proceso. Como

resultado, la supervisión en línea del proceso de secado dará lugar a una reducción sustancial

de la duración del ciclo, así como del trabajo analítico y los costes relacionados. El control de
la corriente de vapor en la línea de vacío (espacio de cabeza) y la medición directa del

disolvente residual en el polvo son las dos opciones clave. Se puede utilizar la espectrometría

de masas o la espectroscopia para rastrear el disolvente en la línea de vacío (Jacques, 2015).

Fig Herramientas y técnicas de tecnología analítica de procesos (PAT) para el seguimiento y

control de los procesos posteriores en las industrias biotecnológica y farmacéutica (N.N.
Mistra, 2015).

(Knop Klaus, Kleinebudde peter, 2013) analiza la aplicación de herramientas PAT comola
espectroscopia NIR y Raman para el control de procesos en aplicaciones de recubrimiento de
películas farmacéuticas. El método de añadir una pintura comestible a la superficie de un tipo
de dosificación farmacéutica para obtener beneficios particulares se conoce como
recubrimiento de comprimidos (Aalok Basu, 2013). El recubrimiento no funcional, el
recubrimiento funcional y el recubrimiento activo son tres formas de recubrimiento para la
producción de formas de dosificación sólidas. La función del recubrimiento funcional es
enmascarar el sabor o el olor desagradables de un producto y proteger el principio activo
farmacéutico, que podría ser propenso a degradarse en el entorno ácido del estómago, así
como proteger la mucosa gástrica frente a los API agresivos. El recubrimiento no funcional
mejora la estética de los medicamentos y su distinguibilidad para facilitar la ingesta y la
deglución, y también ofrece una capa protectora para combatir las influencias ambientales
externas negativas. Un API está presente en los revestimientos activos. El recubrimiento con
película, el recubrimiento con azúcar y el recubrimiento con prensa son los tres estilos de
técnicas de recubrimiento de tabletas. La técnica más común es el recubrimiento con película,
que se utiliza en casi todos los nuevos artículos recubiertos que entran en el mercado. La
deposición de una fina película de polímero que cubre el núcleo de la pastilla, normalmente
por pulverización, se conoce como recubrimiento pelicular. Un polímero se suspende en un
medio líquido adecuado con otros ingredientes, incluidos pigmentos y plastificantes, en el
líquido de recubrimiento (solución o suspensión). Un lecho de pastillas giratorio dentro de
una bandeja perforada se rocía con la solución. Las pastillas se secan soplando aire caliente a
través del lecho de pastillas. Las condiciones de secado facilitan la evaporación del disolvente
de la fina película que rodea el núcleo del comprimido (Badawy Sherif I. F, 2019). El grosor
de la capa es importante en las operaciones de revestimiento. Para garantizar la resistencia
gastrointestinal, un tipo de dosificación debe tener un grosor mínimo y no presentar grietas en
la película. En ausencia de estas condiciones, el API se liberaría (parcialmente) en el fluido
gástrico ácido, lo que provocaría la degradación del API, así como irritación o daños en la
mucosa del estómago. El final del proceso de recubrimiento se estima a partir del espesor. El
valor obtenido de la estrecha vigilancia de la cantidad de líquido de recubrimiento
(suspensión o solución) se utiliza como base para calcular la cantidad de masa de
recubrimiento seca. La superficie y la densidad del material a recubrir son parámetros que
definen o determinan el espesor de la película. Cuando se ha absorbido la cantidad
especificada de líquido de recubrimiento, el proceso se detiene. Inevitablemente, hay pérdida
de líquido de recubrimiento debido al secado por pulverización y a la adherencia de la pared,
la medición es imprecisa. Por lo tanto, el cálculo o la medición directa del espesor de la
película durante el proceso de recubrimiento mejoraría la supervisión de dicho proceso. Esto
puede lograrse integrando el NIR en el proceso de recubrimiento, ya que ofrece mediciones
en línea, que es un método alternativo mejor que los métodos en línea o fuera de línea porque
producen resultados oportunos que poseen una intervención significativa en el proceso (Knop Klaus,

Kleinebudde peter, 2013). Sin embargo, (C. Cahyadi, 2010) informó de que la
espectroscopia Raman resultó ser más eficaz que la NIRS para distinguir el grosor
del revestimiento en diversas condiciones de proceso. La tecnología de
espectroscopia Raman para monitorizar el proceso de recubrimiento/espesor se ha
descrito varias veces en la literatura. (Wirges M, 2013) utilizó la espectroscopia
Raman para medir el espesor de recubrimiento de los comprimidos recubiertos con
supercelulosa en varias condiciones de proceso. En la figura siguiente, resultante del
experimento, se comparan los resultados de un proceso típico de revestimiento controlado en
línea con los valores de referencia obtenidos fuera de línea. El modelo se transfirió con éxito
de la escala de laboratorio (3 kg) a la escala de producción (260 kg). Con una desviación
relativa inferior al 2% para el contenido de API en el revestimiento, se pudo determinar con
precisión el punto final del proceso.
 Fig. Volumen de API en línea frente a tiempo de recubrimiento según predicción de
datos Raman en línea (cuadrados negros) y calculado fuera de línea con HPLC (círculos
rojos, SD media, n = 10)

(Barrios Sosa Ana C, 2011) utilizado herramientas PAT para la producción de Dihidro-1H-

imidazol. La inhibición de MDM2 (oncoproteína), cuya sobreproducción en muchos tumores

afecta a la actividad de p53, un supresor tumoral que desempeña un papel importante en la

regulación del ciclo celular, constituye un nuevo enfoque para el tratamiento del cáncer. El

dihidro-1H-imidazol 8 es un miembro típico de esta clase de compuestos. Las herramientas

PAT se incorporan en este proceso para conseguir una producción efectiva a escala de varios

kilogramos del Dihidro-1H-imidazol 8 mediante un seguimiento estrecho de la síntesis del

intermedio clave 4S, 5R-7. Los parámetros controlados son los niveles de fosgeno (debido a

la naturaleza peligrosa de este reactivo) durante la síntesis del intermediario. La herramienta

PAT especialmente adecuada para ello es la espectroscopia infrarroja, debido a las fuertes
cm-1
bandas de absorción de este compuesto en 849 y 1827 , y la técnica de seguimiento en

tiempo real.
 Fig Tendencias de la reacción del trifosgeno (2a) a fosgeno (3) a lo largo del tiempo
(h) durante una producción, seguida de la reacción del fosgeno (3) con el intermedio 4
(Barrios Sosa Ana C, 2011).

La herramienta IR PAT se integró para controlar los niveles de fosgeno en la síntesis del
intermediario. A partir de la figura anterior, las tendencias decrecientes de 2a y 3 muestran la
descomposición completa del precursor de fosgeno en fosgeno y comprueba la ausencia de
estos materiales peligrosos antes de que se transfiera al reactor para la conversión final del
intermedio en Dihidro-1H-imidazol 8. La ausencia de fosgeno reduce la posibilidad de
producción incontrolada de gas fosgeno en lotes posteriores, que podría deberse a la
exposición incompatible del difosgeno a los disolventes y reactivos que intervienen en el
proceso.

(Barrios Sosa Ana C, 2011) también aplicó el Lasetec FBRM para identificar las condiciones
que podrían minimizar el riesgo de cristalización del isómero intermedio no deseado 4R,5S-7,
ya que 4S,5R-7 es el producto que se desea aislar.
FIG Perfil de los cambios de partículas rastreados (cuentas/seg, No Wt 10-50) en la
cristalización del producto 4S,5R-7 a partir de una solución de metanol a lo largo del tiempo.

La velocidad de crecimiento de los cristales fue más rápida en las 2 primeras horas del
proceso de enfriamiento, como muestra la figura 7. Se observó una segunda etapa de
nucleación una vez que la temperatura alcanzó los 23 C y la cristalización parecía haber
alcanzado el equilibrio. Tras la segunda etapa de nucleación, se tomó una muestra de la
suspensión, se filtraron los sólidos y se analizaron mediante HPLC quiral. Los resultados
revelaron que la rápida cristalización del isómero indeseable 4R,5S-7 era la causa del
crecimiento repentino. Los valores en % indican la pureza por HPLC quiral.

ESPECTROSCOPIA RAMAN

"La Espectroscopia Raman, en su clasificación más general, es una forma de espectroscopia

vibracional, que implica la emisión y absorción de luz infrarroja (IR) y visible (como forma de
interacción basada en la luz con la molécula)" (Chang, 2004). La espectroscopia Raman tiene un
mejor rendimiento que la IR, la RMN de protones, la espectroscopia de masas y la UV, con la
excepción del estudio de gases. Sin embargo, es caro en comparación con estos otros métodos
(Chang, 2004). La gran mayoría de los fotones dispersados o esparcidos con la misma energía que los
fotones incidentes cuando la luz interactúa con las moléculas de un gas, líquido o sólido. se conoce
como dispersión de Rayleigh o dispersión elástica. Un pequeño porcentaje de estos fotones,
aproximadamente 1 de cada 10.000, puede dispersarse a una frecuencia distinta de la del fotón
incidente. El efecto Raman, o dispersión inelástica, debe su nombre a Sir C.V. Raman, que lo
descubrió y recibió el Premio Nobel de Física en 1930 por su trabajo. Desde entonces, Raman se ha
utilizado para una amplia gama de aplicaciones, desde el diagnóstico médico hasta la ciencia de
materiales y el análisis de reacciones. Raman permite recoger la firma vibracional de una molécula,
que proporciona información sobre cómo está alineada y cómo interactúa con otras moléculas del
entorno. La espectroscopia FTIR se ocupa más de los cambios en el momento dipolar, mientras que la
Raman examina los cambios en la polarizabilidad de los enlaces moleculares. La interacción de la luz
con las moléculas induce la deformación de la nube de electrones. Esta deformación se denomina
cambio de polarizabilidad. Los modos activos Raman se crean cuando los enlaces moleculares
experimentan transformaciones energéticas complejas que provocan la alteración de la
polarizabilidad. Cuando los fotones interactúan con moléculas que contienen enlaces atómicos
homonucleares, como los enlaces carbono-carbono, azufre-azufre y nitrógeno-nitrógeno, la
polarizabilidad de las moléculas cambia. Estos son ejemplos de enlaces que producen bandas
espectrales Raman activas pero que no son visibles o son difíciles de detectar en el espectro FTIR.
Los procesos de cristalización se controlan mediante espectroscopia Raman en línea, que revela los
mecanismos de reacción y la cinética. Estos datos, combinados con herramientas de análisis, permiten
comprender mejor y optimizar las reacciones. (Metler-Toledo, n.d.)
Sondas Raman comerciales para diversas aplicaciones, incluyendo (a) una sonda de inmersión de
quince pies; (b) una sonda de inmersión convencional, de alrededor de un pie de longitud; y (c) un
cuerpo de sonda para una sonda sin contacto con ajuste para aceptar diferentes ópticas de longitud
focal. (Jestel, 2005)

TECNOLOGÍA DE RESONANCIA DE MICROONDAS (MRT)

La técnica MRT se basa en la interacción de las moléculas de agua y los campos electromagnéticos en
evolución. La señal MRT resultante es una banda cuyo pico de frecuencia y ancho de banda
disminuyen a medida que aumenta la carga de agua y material, lo que permite medir simultáneamente
la humedad y la densidad de los materiales sólidos (Lourenço Vera, 2011). Esta técnica utiliza la
constante dieléctrica del agua, que es superior a la de la mayoría de los materiales. La técnica de
espectroscopia NIR realiza una función similar a la MRT, pero presenta ciertos inconvenientes, como
que sólo analiza o estima la humedad superficial y no penetra en toda la carga del material (Nel,
2016).

(Jochen Scholz, 2010) Fig Principales unidades de los sistemas de resonancia de microondas

ESPECTROSCOPIA DE INFRARROJO CERCANO

Tanto los ingredientes como los productos intermedios y acabados se someten a espectroscopia NIR
para realizar análisis de composición, funcionales y sensoriales. Se utiliza en las industrias
alimentaria y de piensos, agrícola, láctea, farmacéutica y química, sometidas a una presión constante
para producir bienes que cumplan las especificaciones de los consumidores y aumenten al mismo
tiempo la productividad y rentabilidad de la industria. El NIR puede utilizarse para la gestión
cuantitativa (determinación de la concentración), cualitativa (identificación de materias primas,
productos intermedios y productos acabados) y de procesos. Le indicará la cantidad de humedad,
proteínas, grasas y almidón que contienen sus alimentos. En el rango infrarrojo, un espectrómetro
NIR mide sobretonos y tonos combinados de vibraciones moleculares, especialmente vibraciones
asimétricas que son intensas en el rango infrarrojo cercano, como las vibraciones de estiramiento
que implican enlaces de hidrógeno (por ejemplo, C-H, O-H y N-H). El haz de luz incide en la rejilla de
difracción, que actúa como un prisma para dividir la luz en sus longitudes de onda constituyentes. Es
posible detectar simultáneamente todo el espectro de longitudes de onda utilizando matrices de
diodos InGaAs. La absorción de la radiación electromagnética (EM) en longitudes de onda
comprendidas entre 780 y 2.500 nm es la base de la espectroscopia del infrarrojo cercano (NIR). El
detector comprueba la transmitancia y la absorbancia de la muestra después de que la luz interactúe
con ella. La cantidad de luz que atraviesa completamente la muestra e incide en el detector se
denomina transmitancia. La absorbancia es un cálculo de la cantidad de luz que absorbe una
muestra. El detector detecta la luz que atraviesa la muestra y transforma los datos en una pantalla
digital. Para describir la radiación electromagnética se utilizan la frecuencia (f, normalmente en Hz),
la longitud de onda () y la energía fotónica () (E). La frecuencia es inversamente proporcional a la
longitud de onda. La energía de los fotones es proporcional a su frecuencia. El comportamiento de la
radiación EM cuando interactúa con átomos y moléculas viene determinado por la cantidad de
energía que transporta. La radiación NIR, por ejemplo, tiene la capacidad de inducir sobretonos en
las vibraciones moleculares. Los enlaces de las distintas moléculas absorben sobretonos a
frecuencias específicas propias de su estructura (Zeiss International, n.d.).

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