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  ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS 1105

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ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
AŚOK C. ANTONY
© 2017. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
DEFINICIÓN
Las anemias megaloblásticas, un conjunto de trastornos caracterizado por un patrón
morfológico característico en las células hematopoyéticas, se suelen deber a una
deficiencia de vitamina B12 (cobalamina) o folato. Estas anemias son prevalentes a
nivel global y determinan una carga de morbilidad importante. Se necesita folato y
cobalamina para mantener el metabolismo de un carbono, que implica la transferencia
de grupos de un solo carbono como metilo, formilo, metileno, metenilo y formimino
en las reacciones enzimáticas esenciales para la biosíntesis de la pirimidina y la purina,
incluida la síntesis de tres de los cuatro nucleótidos del ADN. Por eso, una deficiencia
de cobalamina o folato determina una característica bioquímica común de defecto
en la síntesis del ADN, además de alteraciones menores en la síntesis de proteínas y
ARN, lo que condiciona una situación de desequilibrio en el crecimiento celular y
alteración en la división celular. La mayor parte de las células megaloblásticas tienen
valores de ADN entre 2 y 4 N por retraso en la división celular. Esta situación se
traduce morfológicamente en núcleos «inmaduros» más grandes de lo normal con
cromatina fina, mientras que la relativa conservación de la síntesis de ARN y proteína
determina un citoplasma «maduro» y un volumen celular más grande. El aspecto
microscópico de esta asincronía (o disociación) entre núcleo y citoplasma se describe
morfológicamente como megaloblástica. La hematopoyesis megaloblástica se suele
manifestar con una anemia, que es la manifestación clínica más fácil de reconocer del
defecto global de la síntesis del ADN que afecta a todas las células que proliferan con
rapidez. La identificación exacta de la vitamina deficiente y la causa de la deficiencia
(tabla 164-1) determina la dosis y duración del tratamiento sustitutivo.
EPIDEMIOLOGÍA
Cobalamina
Nutrición
La cobalamina es una vitamina hidrosoluble roja con una estructura compleja, que
generalmente se parece a la molécula del hemo, pero en la que el cobalto sustituye al
hierro en el centro del anillo pirrol. La dosis diaria recomendada de cobalamina es
2,4 mg en hombres y mujeres no gestantes, 2,6 mg en las gestantes, 2,8 mg durante
la lactancia y entre 1,5-2 mg en niños de 9 a 18 años. La cobalamina se produce en

TABLA 164-1   C
 LASIFICACIÓN ETIOFISIOPATOLÓGICA DE LAS DEFICIENCIAS DE COBALAMINA Y FOLATO
DEFICIENCIA DE COBALAMINA
Deficiencia nutricional de cobalamina (ingesta insuficiente de cobalamina): vegetarianos, cuasivegetarianos por pobreza, lactantes de madres con anemia perniciosa
Acontecimientos intragástricos anómalos (proteólisis inadecuada de la cobalamina alimentaria): gastritis atrófica, hipoclorhidria, inhibidores de la bomba de protones, antagonistas H2
Pérdida/atrofia de la mucosa oxíntica gástrica (moléculas de factor intrínseco deficientes): gastrectomía total o parcial, anemia perniciosa adulta y juvenil, destrucción por cáusticos (lejía)
Acontecimientos anómalos en la luz del intestino delgado
Proteasa pancreática inadecuada (no se degrada la cobalamina ligada al factor R, la cobalamina no se transfiere al factor intrínseco)
Proteasa pancreática insuficiente: insuficiencia pancreática
Inactivación de la proteasa pancreática: síndrome de Zollinger-Ellison
Usurpación de la cobalamina luminal (unión inadecuada de la cobalamina al factor intrínseco)
Por las bacterias: síndromes de estasis (asas ciegas, fondos de saco de la diverticulosis, estenosis, fístulas, anastomosis), trastornos de la motilidad intestinal (esclerodermia),
hipogammaglobulinemia
Por Diphyllobothrium latum (tenia del pescado)
Trastornos de la mucosa ileal/receptores para cobalamina-factor intrínseco (el factor intrínseco-cobalamina no se liga a los receptores para factor intrínseco-cobalamina [llamados
también receptores cubam])
Ausencia o reducción de receptores cubam: derivación ileal, resección, fístulas
Arquitectura o función anómalas de la mucosa: esprúe tropical/no tropical, enfermedad de Crohn, ileítis tuberculosa, amiloidosis
Defectos del receptor cubam: síndrome de Imerslund-Gräsbeck, anemia megaloblástica hereditaria
Efectos de fármacos: metformina, colestiramina, colchicina, neomicina
Trastornos del transporte de cobalamina plasmática (la TCII-cobalamina no llega a los receptores para TCII): deficiencia congénita de TCII, unión defectuosa de TCII-cobalamina a
los receptores de TCII (infrecuente)
Trastornos metabólicos (las células no utilizan la cobalamina)
Errores enzimáticos congénitos (infrecuente)
Trastornos adquiridos (la cobalamina sufre una inactivación funcional por oxidación irreversible): inhalación de óxido nitroso
DEFICIENCIA DE FOLATO
Causas nutricionales
Reducción de la ingesta dietética: pobreza y hambre, institucionalización (centros psiquiátricos, residencias), enfermedad crónica debilitante, alimentación prolongada de los lactantes
con leche de cabra, dietas especiales de adelgazamiento (no se consumen alimentos ricos en folato), técnicas de cocinado culturales o étnicas (se destruye el folato de los alimentos)
Menor ingesta en la dieta y aumento de las necesidades
Fisiológica: embarazo y lactancia, prematuridad, hiperémesis gravídica, lactancia
Patológica
Enfermedades hematológicas intrínsecas que cursan con hemólisis y eritropoyesis compensadora, alteración de la hematopoyesis o infiltración medular por enfermedad maligna
Enfermedades dermatológicas: psoriasis
Malabsorción de los folatos
Con una mucosa intestinal normal
Fármacos: pirimetamina, inhibidores de la bomba de protones (por inhibición de los transportadores de folato acoplados a protones); antiepilépticos (menor absorción e
inducción de las enzimas microsómicas hepáticas)
Malabsorción hereditaria de folato (mutaciones de los transportadores de folato acoplados a protones) (infrecuente)
Con alteraciones mucosas: esprúe tropical y no tropical, enteritis regional
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Defectos del transporte de folato al LCR: deficiencia cerebral de folato (mutación o autoanticuerpos frente a los receptores de folato) (infrecuente)
Utilización celular inadecuada
Antagonistas del folato (metotrexato)
Deficiencias hereditarias en enzimas que están implicadas con el folato
Fármacos (múltiples efectos sobre el metabolismo del folato): alcohol, sulfasalacina, triamtereno, pirimetamina, trimetoprim-sulfametoxazol, fenitoína, barbitúricos
OTRAS ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS NO PRODUCIDAS POR DEFICIENCIA DE COBALAMINA O FOLATO
Trastornos congénitos de la síntesis de ADN
Aciduria orótica
Síndrome de Lesch-Nyhan
Anemia diseritropoyética congénita
Trastornos adquiridos de la síntesis del ADN
Deficiencia: anemia megaloblástica que responde a tiamina (mutación del transportador de tiamina 1)
Eritroleucemia: anemias sideroblásticas refractarias (¿respuesta a piridoxina?)
LCR = líquido cefalorraquídeo; TCII = transcobalamina II.

Descargado para Jose Luis Salas Mallqui (zeithk_2_1578@hotmail.com) en University Autonoma de Puebla de ClinicalKey.es por Elsevier en abril 30, 2017.
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  FIGURA 164-1.  Componentes y mecanismo de la absorción de cobalamina, con indicación del lugar de malabsorción. Cbl = cobalamina; IF = factor intrínseco; TCII = transcobalamina II.
(Tomado de Antony AC. Megaloblastic anemias. In: Hoffman R, Benz EJ Jr, Silberstein LE, et al., eds. Hematology: Basic Principles and Practice. 6th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders;
2013:473-504.)

la naturaleza solo por los microorganismos, y las personas reciben la cobalamina
exclusivamente a partir de la dieta. La carne de los órganos parenquimatosos es la
más rica en cobalamina (> 10 mg/100 g de peso seco); el pescado y el músculo de
los animales, los lácteos y la yema de huevo contienen entre 1-10 mg/100 g de peso
seco. Una dieta media occidental no vegetariana con abundante carne, leche y otros
productos lácteos y huevos contiene entre 5 y 7 mg/día de cobalamina, cantidad ade-
cuada para conseguir mantener el equilibrio normal de cobalamina. Los herbívoros
reciben cantidades minúsculas de cobalamina a partir de las bacterias fijadoras de
nitrógeno de la tierra (género Rhizobium), presentes en las raíces y nódulos de las
legumbres; de productos frescos contaminados por pequeños insectos o estiércol
rico en cobalamina; de diversas algas secas (nori, chlorella y spirulina); y del tempeh
(pastel de soja fermentada). Sin embargo, estas no son fuentes fiables de cobalamina.
En los vegetarianos, el consumo de huevos, leche o lácteos suele aportar menos de
0,5 mg día de cobalamina y no permite mantener el equilibrio de este compuesto.1 Las
personas que son prácticamente vegetarianas porque consumen con poca frecuencia
alimentos de origen animal (a menudo por pobreza) también presentan una situación
de la cobalamina que solo es marginalmente mejor que la de los ovolactovegetarianos
y también se encuentran en riesgo de deficiencia de cobalamina.
La cobalamina se almacena excepcionalmente bien en los tejidos. Del contenido
corporal total de 2-5 mg en adultos, la mitad se encuentra en el hígado. Con una
pérdida diaria de 1 mg, se pueden tardar entre 5-10 años en desarrollar una deficiencia
de cobalamina. Sin embargo, se tardan unos 3-4 años en agotar los depósitos de
cobalamina si se produce malabsorción abrupta de la cobalamina de la dieta (p. ej.,
resección ileal), lo que interfiere con una circulación enterohepática eficiente, res-
ponsable del recambio de 5-10 mg de cobalamina diarios y de la reabsorción de un
75% de la cobalamina secretada hacia la bilis. Aunque la cobalamina resiste la cocción
a alta temperatura, es inestable en la luz y se puede convertir en análogos inactivos.
Folatos
Nutrición
Los folatos se sintetizan por los microorganismos y las plantas. Las fuentes alimentarias
ricas incluyen las verduras de hoja verde (espinacas, lechuga, brécol), las legumbres,
la fruta (plátanos, melones, limones), la levadura, las setas y las proteínas animales
(músculo, hígado, riñón). La dosis diaria recomendada de folato es 400 mg para
hombres adultos y mujeres no gestantes, 600 mg para mujeres gestantes, 500 mg du­
rante la lactancia y 300-400 mg en niños de 9 a 18 años. Una dieta occidental equili-
brada puede evitar la deficiencia de folato, pero la ingesta neta de folato en la dieta de
muchos países en desarrollo suele resultar francamente insuficiente para mantener el
equilibrio de folato. Los folatos se pueden degradar durante la cocción prolongada
(durante más de 15 min en ebullición), lo que puede destruir un 50-95% del folato.
BIOPATOLOGÍA
Cobalamina
Fisiología normal
Existen unas proteínas chaperonas especializadas que se unen de forma secuencial
a la cobalamina, la secuestran y de este modo la protegen durante su larga odisea,
desde el momento en que se disocia del alimento en el estómago hasta su destino
final dentro de las células como cofactor de algunas reacciones enzimáticas clave.
Absorción y transporte
La cobalamina se suele encontrar en el alimento en forma de coenzima (como deso-
xiadenosilcobalamina y metilcobalamina) y ligada a proteínas (fig. 164-1). En el
estómago, la digestión péptica a pH bajo es un requisito previo para la liberación de
la cobalamina de las proteínas alimentarias. Tras ser liberada, la cobalamina se liga de

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forma preferente a la proteína de alta afinidad transportadora de cobalamina denomi-
nada proteína R, que se secreta en la saliva y el jugo gástrico. Estos complejos proteína
R-cobalamina, junto con el factor intrínseco no ligado, que se secreta por las células
parietales gástricas, llegan al duodeno, donde las proteasas pancreáticas degradan
las proteínas R y esto permite la transferencia de la cobalamina al factor intrínseco.
Posteriormente los complejos factor intrínseco-cobalamina estables pasan por el
yeyuno hasta llegar al íleon, donde se ligan de forma específica a receptores para el
factor intrínseco-cobalamina (llamados también receptores cubam: un complejo de
dos proteínas, la cubilina y exento de amnios) en las microvellosidades de las células
de la mucosa ileal. Dentro de los enterocitos, la cobalamina es transferida a la trans-
cobalamina II y este complejo se libera a la circulación, desde la cual se une de forma
eficiente a receptores de alta afinidad para la transcobalamina II en las superficies
celulares. Cuando la cantidad de cobalamina está comprometida, esta es la fracción que
se reduce principalmente. Sin embargo, existe otra proteína, la transcobalamina I,
que se une a la mayor parte de la cobalamina sérica (aproximadamente un 75%), pero
no la transporta hacia las células, de forma que se comporta más como una proteína de
almacenamiento de la cobalamina en la sangre. El hecho de que la cobalamina de este
compartimento unido a la transcobalamina I también se mida en las determinaciones de
cobalamina sérica, aunque es relativamente constante en el suero, explica la relativa falta
de sensibilidad de esta prueba, que trata de determinar si se reduce la cobalamina ligada
a transcobalamina II, que tiene importancia funcional.1,2 Una tercera proteína menor,
la transcobalamina III, se liga a un amplio espectro de análogos de cobalamina que se
eliminan con rapidez desde el hígado a través de la bilis para una eficiente excreción fecal.
Procesamiento celular
Más del 95% de la cobalamina intracelular se une a dos enzimas intracelulares: metil-
malonil coenzima A (CoA) mutasa y metionina sintasa. En las mitocondrias, la deso-
xiadenosilcobalamina es una coenzima de la metilmalonil-CoA mutasa, que convierte
el metilmalonil-CoA en succinil-CoA, de forma que se puede metabolizar con facilidad.
En el citoplasma, la metilcobalamina es una coenzima para la metionina sintasa, que
cataliza la transferencia de los grupos metilo de la metilcobalamina a la homocisteína
para formar la metionina. El grupo metilo del 5-metiltetrahidrofolato (metil-THF)
se dona para regenerar la metilcobalamina, lo que permite la formación de THF, que
es esencial para mantener el metabolismo del carbono. La metionina que se forma
de este modo puede adenilarse a S-adenosilmetionina, que dona su grupo metilo en
una serie crítica de reacciones de metilación biológica en las que participan más de 80
proteínas, fosfolípidos, neurotransmisores, ARN y ADN. La estrecha relación funcional
entre la cobalamina y el folato dentro de las células (que implica a la enzima común
metionina sintasa, la única reacción enzimática que es un paso metabólico para el que
son esenciales tanto la cobalamina como el folato) explica por qué una deficiencia de
cobalamina condiciona una deficiencia funcional de folato y es también la base para las
manifestaciones clínicas (hematológicas) parecidas con alteración del ADN.
Patogenia de la deficiencia de cobalamina
Deficiencia nutricional de cobalamina
Una deficiencia grave de cobalamina en el mundo occidental puede corresponder
a una anemia perniciosa.2 Sin embargo, el vegetarianismo y el cuasivegetarianismo
impuesto por la pobreza son causas mucho más frecuentes a nivel mundial en todos
los grupos de edad. Hasta tres cuartas partes de la población de los países con recursos
limitados (sobre todo mujeres y niños), que sobreviven con una dieta monótona pobre
en alimentos de origen animal, presentan una evidencia sutil de deficiencia de coba-
lamina; muchos de ellos presentan también deficiencias de hierro y folato.3 Una mala
situación de la cobalamina en la madre compromete la cantidad que esta aporta al feto;
además, el bajo contenido en cobalamina de la leche materna predispone a un tercio
de los lactantes a la deficiencia de cobalamina, lo que establece un círculo vicioso de
deficiencia de cobalamina intergeneracional (y de otros múltiples nutrientes). Cuando
un gran grupo de poblaciones están expuestas a la guerra o la hambruna, aquellos que
están al límite de la deficiencia de cobalamina (y folato) acabarán desarrollando clínica.
Disociación inadecuada de la cobalamina respecto de las proteínas
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de la dieta
En los países ricos, la incapacidad de liberar por completo la cobalamina de los
alimentos por atrofia gástrica crónica y aclorhidria es frecuente en un tercio a la
mitad de los ancianos que tienen una mala cantidad de cobalamina. Se estima que
este cuadro es 10 veces más frecuente que la anemia perniciosa.
Falta de secreción de ácido y factor intrínseco
La gastrectomía total produce de forma constante una deficiencia de cobalamina en
2-10 años, lo que obliga a administrar cobalamina profiláctica (además de hierro). Tras
una gastrectomía parcial o una cirugía de derivación gástrica bariátrica (cap. 220), así
como en los pacientes tratados a largo plazo con antagonistas H2 o inhibidores de
la bomba de protones, puede producirse una deficiencia de cobalamina de origen
multifactorial en relación con una menor secreción de factor intrínseco, hipoclorhidria o
sobrecrecimiento de las bacterias intestinales de gérmenes que consumen la cobalamina.
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En la anemia perniciosa, una gastritis autoinmunitaria que determina la destrucción
de la masa de células parietales gástricas produce la atrofia del fondo y cuerpo gástricos,
con ausencia del factor intrínseco y del ácido clorhídrico, y culmina en una malabsor-
ción grave de cobalamina con la consiguiente deficiencia. La anemia perniciosa afecta
a personas de todas las edades, razas y grupos étnicos; sin embargo, se desconoce la
incidencia global exacta porque en los estudios de base poblacional, que se basan en
la identificación de los anticuerpos diagnósticos frente al factor intrínseco en el suero
(presentes en el suero en un 60% de los casos y en el jugo gástrico en un 75%), pasan
inadvertidos un número importante de casos. A pesar de ello, este abordaje permite
estimar que casi un 2% de los individuos autónomos mayores de 60 años que residen
en el sur de California tienen una anemia perniciosa no diagnosticada, con manifes-
taciones clínicas de deficiencia de cobalamina mínima; de forma significativa, en esta
cohorte un 4% de las mujeres caucásicas y afroamericanas sufren una anemia pernicio-
sa. Aproximadamente un 30% de los pacientes tienen antecedentes familiares, y este
cuadro se asocia a otras enfermedades autoinmunitarias (síndromes autoinmunitario
poliglandular, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, vitíligo, enfermedad
de Addison, hipoparatiroidismo idiopático, miastenia grave o diabetes de tipo 1).
Acontecimientos anómalos que impiden la absorción de cobalamina
Aunque la insuficiencia pancreática (cap. 140) puede impedir la transferencia de la
cobalamina ligada a la proteína R al factor intrínseco, el uso precoz de proteasas pan-
creáticas condiciona que la deficiencia de cobalamina sea infrecuente. Sin embargo,
las proteasas pancreáticas endógenas pueden inactivarse por una hipersecreción
gástrica masiva secundaria a un gastrinoma en el síndrome de Zollinger-Ellison
(cap. 195). Además, cuando el pH del contenido luminal ileal es inferior a 5,4, no será
posible la unión del complejo factor intrínseco-cobalamina a los receptores cubam.
El sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado (secundario a estasis, tras-
torno de la motilidad e hipogammaglobulinemia; cap. 142) facilita la colonización
por las bacterias, que pueden usurpar la cobalamina libre antes de que se pueda unir
al factor intrínseco. Esto se puede revertir con un ciclo corto de antibióticos. Los
individuos que tienen una infestación grave por la tenia del pescado Diphyllobothrium
latum (que se adquiere mediante la ingesta de peces de agua dulce crudos o mal
cocinados) pueden desarrollar una deficiencia de cobalamina cuando los gusanos
adultos largos (10 m) localizados en el yeyuno la captan de forma ávida. Tras la
expulsión de los gusanos (con una dosis oral de pracicuantel de 10-20 mg/kg), la
reposición de cobalamina será curativa.
Trastornos de los receptores del factor intrínseco o la mucosa
Dado que el íleon distal presenta la máxima densidad de receptores cubam, la extir-
pación, derivación o disfunción de solo 30-60 cm de íleon terminal se traducirá en la
malabsorción de la cobalamina. Entre los fármacos (v. tabla 164-1), la metformina,
que se emplea en dosis completas para la diabetes de tipo 2, es conocida por inducir
la malabsorción de la cobalamina y una reducción de sus concentraciones cuando se
administra durante 5 años o más.4 Aunque se puede prevenir mediante la adminis-
tración de calcio (1,2 g/día), muchas de las disminuciones de la concentración de
cobalamina inducida por metformina progresan a una deficiencia de esta sustancia,
que obliga a administrar tratamiento sustitutivo y profilaxis.
Deficiencia adquirida de cobalamina
El óxido nitroso (N2O) inactiva de forma irreversible la cobalamina y produce un
estado de deficiencia funcional de cobalamina intracelular, que se puede evitar
mediante la administración de 5-formil-THF (leucovorina). La exposición a N2O
puede producir megaloblastosis en los pacientes con depósitos marginales o bajos
de cobalamina, pero una exposición crónica intermitente (accidental, profesional o
intencional) más frecuente provoca manifestaciones neuromielopáticas. Las cápsulas
que se emplean para hacer nata montada son una fuente barata y accesible de N2O,
lo que permite el abuso en la comunidad.
Folatos
Fisiología normal
Existen mecanismos especializados que garantizan la digestión, absorción y captación
de los folatos al interior de las células y también a través de la placenta hacia el feto y el
plexo coroideo hacia el sistema nervioso, para dar soporte a las enzimas intracelulares
críticas para la síntesis del ADN.
Absorción y transporte
En general solo la mitad del folato de los alimentos, que suele estar en forma poli-
glutamilada, está disponible nutricionalmente (biodisponible), mientras que un
85% del ácido fólico que se añade al alimento o se ingiere como suplemento está
biodisponible. El intestino delgado puede absorber el ácido fólico sin modificaciones,
pero los poliglutamatos de folato de los alimentos deben ser hidrolizados a mono-
glutamato mediante la poliglutamato de folato hidrolasa en el borde en cepillo antes
de ser transportado al interior de los enterocitos, de forma que la preparación de los
alimentos (triturados, purés) puede facilitar la absorción. Un transportador de folato
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acoplado a protones en la superficie luminal del yeyuno, que tiene un pH bajo óptimo,
facilita el transporte eficiente de folato al interior de los enterocitos, en los que se
reduce a THF y se metila antes de ser liberado por una proteína exportadora celular
al plasma como metil-THF.5 La concentración de folato sérico se mantiene mediante
la ingesta de folato de la dieta y una circulación enterohepática eficiente. Desde el
plasma se produce una rápida captación de folatos hacia los tejidos a través de unos
receptores de folatos asociados a la membrana celular, que se unen al metil-THF con
importancia fisiológica, al ácido fólico y a algunos antifolatos más recientes con alta
afinidad en las concentraciones presentes en el suero. Tras la endocitosis mediada por
receptor del folato, un transportador de folato acoplado a protones ayuda a exportar
el folato de los endosomas acidificados hacia el citoplasma de las células. La función
coordinada de forma secuencial de los receptores de folato y de los transportadores
de folato acoplados a protones del plexo coroideo es precisa también para mantener
el cociente entre el folato del líquido cefalorraquídeo (LCR) y la sangre en un nivel
de hasta 3:1. Tras la filtración glomerular, los receptores de folato de las membranas
del borde en cepillo de las células del túbulo proximal renal se ligan al folato luminal y
lo devuelven a la sangre. Las células disponen de un mecanismo molecular exquisito
para percibir la deficiencia de folato y responder ante ella mediante la regulación
al alza de los receptores de folato, que permite recuperar la homeostasis de folato.
Los transportadores de folato reducido también son transportadores de folato que
intervienen principalmente en la captación de los folatos farmacológicos (meto-
trexato y ácido folínico) por las células. La difusión pasiva también interviene en
el transporte de folato a través de las membranas biológicas cuando existen concen-
traciones suprafisiológicas de folato.
Metabolismo intracelular e interacciones cobalamina-folato
Tras la captación celular, el metil-THF debe ser convertido en THF mediante la
metionina sintasa. Solo en ese momento será posible que el THF sea poliglutamilado
por la folato poliglutamato sintasa, que permite retenerla intracelularmente para
participar en el metabolismo de un carbono. El THF se puede convertir en 10-formil-
THF (para la síntesis de novo de las purinas) y en metileno-THF.
El papel fundamental de metileno-THF es que puede participar en el ciclo del
timidilato a través de la timidilato sintasa para la síntesis de timidina y ADN o en el
ciclo de la metilación a través de la metionina sintasa (pero solo después de su con-
versión a metil-THF por acción de la metileno-THF reductasa). La inactivación de la
metionina sintasa durante la deficiencia de cobalamina se traduce en la acumulación
del sustrato metil-THF, que no puede ser poliglutamilado y que posteriormente sale
de la célula, con la consiguiente deficiencia intracelular de THF y compromiso del
metabolismo de un carbono (e-tabla 164-1).
Patogenia de la deficiencia de folato
La deficiencia de folato puede producirse por una disminución del aporte (menor
ingesta, absorción, transporte o utilización) o por un incremento de las necesidades
(por consumo metabólico, destrucción o excreción). Un paciente puede presentar
múltiples causas para la deficiencia de folato, pero no se dispone de pruebas clínicas
para definir todos los mecanismos. La insuficiencia nutricional de folato es la causa
más frecuente de deficiencia de folato en todo el mundo en todos los grupos de
edad, y las personas de máximo riesgo son las mujeres y niños de países con recursos
limitados (en vías de desarrollo). De hecho, más del 90% de las gestantes de los países
de recursos limitados consumen menos de las necesidades estimadas medias de
folato, cobalamina y hierro. Aunque el enriquecimiento de los alimentos con folato ha
reducido de forma espectacular la prevalencia de la deficiencia de folato en EE. UU.,
todavía pueden encontrarse casos de alcohólicos crónicos y ancianos, enfermos o
individuos en situación de aislamiento social que consumen dietas desequilibradas.
Causas nutricionales (menor ingesta o aumento de las necesidades)
Cuando se reduce de forma abrupta el consumo de folato, los depósitos corpora-
les permiten mantenerlo durante unos 4 meses. Sin embargo, estos depósitos se
agotan con más rapidez en los pacientes que tienen un equilibrio crónicamente
negativo de folato, los cuales suelen presentar múltiples deficiencias nutricionales
(y enfermedades), que se traducen en una franca deficiencia de folato. La reducción
estacional de los alimentos ricos en folatos, la pobreza y las dietas culturales o étnicas
intrínsecamente pobres en folatos, las técnicas culinarias que destruyen el folato y
la anorexia encontrada en las enfermedades crónicas son algunas de las múltiples
razones de la deficiencia de folato.
Los pacientes con enfermedades hematológicas intrínsecas que determinan un
aumento de la proliferación celular o el aumento compensador de la eritropoyesis
en respuesta a la destrucción crónica de eritrocitos en la sangre periférica tienen una
mayor necesidad de folato. De hecho, la deficiencia de folato en pacientes con una
hemólisis crónica puede producir una crisis reticulocitopénica aguda (aplásica),
un incremento inesperado de las necesidades transfusionales o una reducción del
recuento plaquetario. Las enfermedades cutáneas exfoliativas (cap. 436) también
producen una deficiencia de folato por el incremento de las necesidades secundario
a una pérdida excesiva de células cutáneas.
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Embarazo y lactancia
Una ingesta pobre de folato durante el embarazo es una causa frecuente de anemia
megaloblástica en los países en vías de desarrollo, dado que el embarazo y la lactancia
necesitan folatos adicionales para el crecimiento del feto y de los tejidos maternos.
El transporte transplacentario fisiológico de folato mediante los receptores de folato
depende de una ingesta adecuada de folato en la dieta de forma mantenida por la
madre; si esta ingesta se ve comprometida por una mala nutrición o un aumento
de las necesidades (intervalos cortos entre los embarazos, embarazo gemelar), el
resultado de la gestación será malo, lo que puede traducirse en partos prematuros, en
lactantes de bajo peso al nacimiento y en alteraciones del desarrollo de la línea media
en el feto, que van desde defectos en el tubo neural (como anencefalia, encefalocele,
meningocele y espina bífida) a neurocrestopatías (como comunicación interven-
tricular, paladar hendido y labio leporino). Los estudios sobre la administración de
suplementos de folato en el momento de la concepción sugieren que las madres que
no consumen cantidades suficientes de estos durante el embarazo tienen niños con
cambios sutiles, que se manifiestan en los primeros años de la infancia y que incluyen
trastornos de conducta (niños hiperactivos/con falta de atención y problemas con los
compañeros, reactivos emocionalmente, agresivos, síntomas de ansiedad/depresión
y síntomas somáticos o trastorno por retracción6 o autismo7), disfunción cognitiva,8
mal rendimiento académico y retraso en la adquisición del lenguaje.
La deficiencia cerebral de folato puede deberse a una mutación congénita de los
receptores de folato o a autoanticuerpos frente a los receptores de folato, que altera
el transporte de folato hacia el LCR y producen una grave regresión del desarrollo en
la primera infancia asociada a trastornos del movimiento, epilepsia y leucodistrofia.
Pueden encontrarse autoanticuerpos que bloquean los receptores de folato en dos
trastornos del espectro autista: el síndrome de Rett y el autismo del lactante de baja
función con alteraciones neurológicas. En ambos casos, los autoanticuerpos se desa-
rrollan frente a proteínas de la leche bovina que se unen al folato y que comparten
epítopos con los receptores del folato humano. Cuando se diagnostica de forma
precoz, la deficiencia cerebral de folatos responde a dosis altas de ácido folínico, que
normaliza la concentración de folatos del LCR e induce una recuperación parcial a
completa en 12 meses. Cuando la enfermedad es inducida por autoanticuerpos, la
dieta sin leche bovina ayudará a disminuir el título de autoanticuerpos.
La malabsorción hereditaria de folatos, que se debe a una mutación del trans-
portador de folatos acoplado a protones, condiciona una alteración en la absorción
intestinal de folatos y su transferencia al LCR. Los pacientes presentan una anemia
por deficiencia de folato, hipogammaglobulinemia con infecciones de repetición,
diarrea crónica, alteraciones neurológicas (convulsiones o retraso mental) y una
concentración de folato en el LCR entre baja e indetectable. La administración de
dosis parenterales altas de ácido folínico permite asegurar la difusión pasiva al LCR
y produce una mejoría clínica significativa de estos niños.
Esprúe tropical y no tropical (celíaco)
Con el desarrollo de alteraciones en la mucosa intestinal, los pacientes muestran un
riesgo aumentado de malabsorción de folatos. En el esprúe tropical (cap. 140), la
espectacular respuesta a un ciclo de tratamiento con ácido fólico oral (5 mg/día)
más tetraciclina (250 mg cuatro veces diarias) durante 4-6 meses puede conseguir
la curación en un 60% o más de los pacientes. Cuando se prolonga (> 3 años), la
malabsorción de cobalamina puede asociarse a una deficiencia de hierro (cap. 159),
pelagra y beriberi (cap. 218).
Fármacos
El consumo excesivo de alcohol sin una dieta equilibrada es una causa frecuente
de deficiencia de folato en EE. UU. La inhibición de dihidrofolato reductasa por
trimetoprim y pirimetamina o metotrexato puede revertirse de forma aguda con
ácido folínico. La pirimetamina y los inhibidores de la bomba de protones inhiben
el transportador de folato acoplado a protones, mientras que los antiepilépticos
pueden reducir la absorción de folato e inducir las enzimas microsómicas hepáticas.
Los antinucleósidos antineoplásicos y antirretrovirales pueden inducir también
megaloblastosis porque alterna la síntesis de ADN.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Identificar una macrocitosis (aumento del volumen corpuscular medio [VCM])
en un hemograma completo de rutina puede ser la primera manifestación clínica.
En otros pacientes, la clínica puede venir dominada por el proceso que produce
la deficiencia de cobalamina o folato, como la malabsorción, el alcoholismo o la
malnutrición (v. tabla 164-1).
Las manifestaciones clínicas de la deficiencia de folatos pueden incluir alteraciones
hematológicas (pancitopenia con médula ósea megaloblástica), cardiopulmonares
(secundarias a la anemia), digestivas (megaloblastosis asociada o no a malabsor-
ción), dermatológicas (hiperpigmentación de la piel, aparición prematura de canas),
infertilidad (esterilidad) y psiquiátricas (afecto plano, principalmente). Si estos
pacientes presentan hallazgos neurológicos adicionales, se deberían plantear una
deficiencia asociada de cobalamina u otras enfermedades que predispongan a la

deficiencia de folatos, como el alcoholismo con deficiencia de tiamina, lo que puede
traducirse en una neuropatía periférica (beriberi seco) con síndrome de Wernicke-
Korsakoff asociado o no a insuficiencia cardíaca por enfermedad cardiovascular
(beriberi húmedo) (caps. 218 y 416). Dado que la megaloblastosis secundaria a una
deficiencia de folatos o cobalamina provoca una deficiencia funcional de folato, las
manifestaciones hematológicas de estas dos deficiencias, incluida la pancitopenia
con médula megaloblástica, son indistinguibles. Sin embargo, solo la deficiencia de
cobalamina produce un proceso desmielinizante parcheado pero extenso, que se
traduce clínicamente en alteraciones cerebrales y en una degeneración combinada
subaguda de la médula espinal (cap. 416). El cuadro clínico puede venir dominado
por las manifestaciones neurológicas o hematológicas.
La hiperhomocisteinemia crónica (cap. 209) es un factor de riesgo de varias enfer-
medades (tabla 164-2), muchas de las cuales se benefician del aporte de suplementos
de folato o del tratamiento para reducir la homocisteína combinado con ácido fólico,
cobalamina y piridoxina. Por tanto, por interferencia, los pacientes pueden debutar
con cualquiera de estos cuadros secundarios a una hiperhomocisteinemia o mala
situación del folato de larga evolución.
DIAGNÓSTICO
Aproximación diagnóstica al paciente
La aproximación general al paciente con una anemia megaloblástica empieza por
reconocer que sufre este trastorno; posteriormente hay que decidir si la anemia se ha
producido por una deficiencia de cobalamina, folato o ambas sustancias combinadas;
y por último hay que diagnosticar la enfermedad de base y el mecanismo responsable
de la deficiencia9 (v. tabla 164-1).
Aunque las deficiencias de folato y cobalamina son solo dos de las múltiples causas
de macrocitosis (fig. 164-2), conforme aumenta el VCM la probabilidad de que
existan aumenta. Dado que la alteración de la síntesis de ADN de cualquier causa
(incluida la deficiencia de folato y cobalamina) provoca una megaloblastosis de las
células precursoras medulares, los eritrocitos que entran en la circulación presentan
un VCM que a menudo supera 110 fl; en el frotis de sangre periférica, estas células
grandes aparecen ovaladas (macroovalocitos). En comparación con los eritrocitos
maduros, que suelen tener una zona central de palidez que ocupa aproximadamente
un tercio del diámetro celular, la zona de palidez central de los macroovalocitos
está reducida de forma significativa. Por el contrario, los macrocitos delgados, que
presentan una mayor superficie celular sin un incremento proporcionado del volu-
men, tienen una zona de palidez central mucho más extensa (más de un tercio del
diámetro celular). Cuando los reticulocitos –que suelen ser un 20% más grandes
que los eritrocitos maduros– se liberan de forma prematura de la médula durante el
estrés que se asocia a una pérdida de sangre aguda o hemólisis, estos reticulocitos
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  FIGURA 164-2.  Algoritmo para la evaluación de los pacientes con macrocitosis.
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164.  ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS 1109
–que se denominan desviados– son incluso más grandes. Por tanto, la valoración
del recuento de reticulocitos corregido es un buen punto de partida para diferenciar
si la anemia macrocítica se debe a un aumento de la reticulocitosis (v. fig. 164-2);
cuando existe una reticulocitopenia evidente, los datos de la anamnesis, los hallazgos
físicos y el frotis de sangre periférica que identifique macrocitos delgados o macroo-
valocitos ayudarán a acotar el diagnóstico diferencial. La frecuencia con la que se
encuentra un VCM elevado depende de la población analizada. En los hospitales
de EE. UU., hasta dos tercios de los casos de macrocitosis (VCM ≥ 100) pueden
deberse a quimioterapia o tratamiento antirretroviral, alcoholismo o hepatopatía. En
las regiones de recursos limitados, una ingesta insuficiente de cobalamina, folato y
TABLA 164-2   E FECTOS DE LOS TRATAMIENTOS PARA REDUCIR
LA HOMOCISTEÍNA SOBRE LOS SISTEMAS
NO HEMATOPOYÉTICOS
SUPLEMENTOS DE ÁCIDO FÓLICO, COBALAMINA Y PIRIDOXINA
Reducción de las fracturas de caderaA1
Reducción en la progresión del grosor entre la íntima y la media de la carótida
(un marcador indirecto de la arterioesclerosis precoz subclínica)A2
Reducción en la degeneración macular asociada al envejecimientoA3
Reducción en la velocidad de atrofia cerebralA4
Reducción en la velocidad de deterioro mental (folato más cobalamina solo)A5
SUPLEMENTOS DE ÁCIDO FÓLICO
Reducción del ictusA6
Reducción de la hipoacusia (neurosensorial) asociada a la edadA7
Reducción de la hiperplasia gingival asociada a la fenitoínaA8
ENRIQUECIMIENTO DE LOS ALIMENTOS CON ÁCIDO FÓLICO
(ESTUDIOS DE BASE POBLACIONAL)
Reducción de los defectos del tubo neural (anencefalia, espina bífida, encefalocele,
meningocele, iniencefalia)
Reducción del labio leporino asociado o no a paladar hendido
Reducción de las cardiopatías congénitas graves (defectos del cojinete endocárdico o del
troncocono)
Reducción de la estenosis congénita de píloro, de la estenosis de la unión pelviureteral,
de los defectos de los miembros y del onfalocele
Reducción de la mortalidad por ictus
Menor riesgo de partos pretérmino y niños de bajo peso y pequeños para la edad gestacional
Sin evidencia de aumento de cáncerA9
EFECTOS NEGATIVOS DEL TRATAMIENTO PARA REDUCIR LA HOMOCISTEÍNA
Nefropatía diabéticaA10
1110 164.  ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
hierro puede ser causa de una anemia dismórfica (con una anchura de distribución
de los eritrocitos elevada por una mezcla de macroovalocitos y microcitos).
Anamnesis y exploración física
El trastorno de base que predispone a la deficiencia de folato suele haber empezado
en los 6 meses previos y suele dominar el cuadro clínico global. Por el contrario, la
deficiencia de cobalamina tarda varios años en tener manifestación clínica. Por tanto,
el trastorno de base es más crónico y los síntomas aparecen de forma más insidiosa;
definir la causa es un reto clínico que exige una anamnesis y una exploración física
detalladas y un uso juicioso de las pruebas analíticas.
La historia dietética puede aportar datos (vegetarianismo, malas costumbres die-
téticas), mientras que la historia familiar o médica puede identificar una sensibilidad
al gluten, enfermedades autoinmunitarias, epilepsia tratada con anticonvulsivantes,
uso de fármacos dañinos, anemia hemolítica, antecedentes de cirugías previas (p. ej.,
gastrectomía, fístula, resección intestinal), inhalación de N2O o viajes previos que
permitan sospechar un esprúe tropical.
Con la exploración física de los vegetarianos con deficiencia de cobalamina o de los
pacientes con una anemia perniciosa puede encontrarse a individuos bien nutridos.
Por el contrario, los que tienen una deficiencia de folato están mal nutridos y pueden
presentar otros estigmas de deficiencias múltiples por su malabsorción (cap. 140).
La deficiencia asociada de hierro y de vitaminas A, D y K o la malnutrición proteico-
calórica o ambas puede producir una queilosis angular, hemorragia de las mucosas,
dermatitis, osteomalacia e infecciones crónicas. Es frecuente encontrar grados
variables de palidez con una ictericia de color limón (combinación de palidez e
ictericia, que se observa mejor en las personas de piel clara) en la megaloblastosis.
La piel puede presentar una coloración parda difusa o un bronceado anormal par-
cheado. Se produce una aparición prematura de canas en los individuos de piel clara
y oscura. La exploración de la boca puede identificar una glositis con una lengua lisa
(sin papilas) de color rojo oscuro y con úlceras ocasionales en la parte lateral. En la
anemia perniciosa y la enfermedad tiroidea autoinmunitaria asociada puede encon-
trarse una tiromegalia. La insuficiencia cardíaca por una anemia grave puede asociarse
a una esplenomegalia leve por hematopoyesis extramedular.
En la deficiencia prolongada de cobalamina, la exploración neurológica muestra
datos de afectación de las columnas posteriores y también de las vías piramidal,
espinocerebelosa y espinotalámica. La disfunción de la columna posterior se traduce
en una pérdida del sentido de la posición de los dedos índices (antes de que se afecte
el pulgar) (cap. 416) y de la capacidad de distinguir la vibración con un diapasón
de alta frecuencia (256 ciclos/s). Los signos objetivos precoces más frecuentes son
una reducción de la sensibilidad vibratoria y de la propiocepción de las extremidades
inferiores. La afectación neuropática de las piernas antecede a la de los brazos. Los
signos de motoneurona superior pueden ser modulados por la afectación posterior
de los nervios periféricos. Puede aparecer el signo de Romberg y también el de
Lhermitte. La pérdida del control de los esfínteres e intestinal y la afectación de los
pares craneales, como la neuritis óptica, pueden asociarse a otras disfunciones de
la corteza cerebral, como demencia, psicosis y trastornos del estado de ánimo. La
alteración cognitiva no es rara entre los vegetarianos con deficiencia de cobalamina.
Un estudio describió que la mitad de ellos tenían alteraciones en la capacidad de
recordar series y una cuarta parte cometían errores al denominar objetos. Los hallaz-
gos objetivos incluyen una alteración de los potenciales evocados (con el paradigma
auditivo oddball con latencia P300) en un 50% de los pacientes. La coexistencia de
una deficiencia de folato y enfermedad neurológica hace recomendable realizar
pruebas para descartar una deficiencia de cobalamina y otros nutrientes en relación
con insuficiencia dietética o malabsorción.
La deficiencia de cobalamina en la dieta de los países con recursos limitados puede
manifestarse con una pancitopenia florida, hepatoesplenomegalia leve, fiebre y trom-
bocitopenia, con síndrome neuropsiquiátrico como manifestación tardía. Muchos de
estos individuos van a presentar una deficiencia asociada de folato y hierro. Sin embar-
go, también se ha descrito una enfermedad neurológica relacionada con la cobalamina
en pacientes con una anemia de leve a moderada secundaria en países desarrollados
y en vías de desarrollo. De hecho, en EE. UU. entre un 25 y 50% de los pacientes con
alteraciones neuropsiquiátricas atribuibles a una deficiencia de cobalamina pueden
tener un hematocrito y VCM normales. A menudo existe una correlación inversa
entre el hematocrito y la enfermedad neurológica en la deficiencia de cobalamina; la
mayor parte de los sujetos tienen deficiencias neurológicas leves y un 25% presentan
deficiencias moderadas con aparición de parestesias o ataxia como síntomas iniciales.
Pruebas de laboratorio
Megaloblastosis
Para establecer el diagnóstico de megaloblastosis, la evaluación comienza con un hemo-
grama completo, VCM (que suele mostrar un aumento mantenido durante un período
de entre varios meses y años), estudio de un frotis de sangre periférica y recuento de
reticulocitos; un recuento de reticulocitos bajo con macroovalocitos sugiere una anemia
megaloblástica de base (v. fig. 164-2). La megaloblastosis clásica por deficiencia de
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cobalamina o folato puede asociarse a una concentración de hemoglobina inferior a
5 g/dl. La neutropenia y la trombocitopenia son menos frecuentes que la anemia y en
general no son graves. A veces se encuentran menos de 1.000 neutrófilos/ml y menos
de 50.000 plaquetas/ml. Otras alteraciones adicionales que indican una hemólisis
intramedular son el aumento de la concentración de lactato deshidrogenasa y bili-
rrubina sérica y una disminución de la concentración de haptoglobina sérica.
Frotis de sangre periférica
En la sangre periférica, la manifestación más temprana de la megaloblastosis es el
aumento del VCM con macroovalocitos (hasta 14 mm). La hipersegmentación de
los núcleos de los neutrófilos, que se diagnostica cuando más del 5% de los leucocitos
polimorfonucleares presentan cinco lóbulos o si un 1% tiene seis lóbulos en el frotis
(fig. 164-3), es muy sugestiva de megaloblastosis, sobre todo si se asocia a macroo-
valocitosis. Sin embargo, la hipersegmentación de los neutrófilos no es sensible para
el diagnóstico de la deficiencia leve de cobalamina y no se encuentra macrocitosis casi
en un 50% de los casos. Pueden encontrarse dacriocitos asociados y anisocitosis con
leucopenia y trombocitopenia.
La anemia megaloblástica puede quedar enmascarada (tabla 164-3) cuando existen
trastornos asociados que neutralicen la tendencia a la aparición de células grandes,
como una deficiencia de hierro (cap. 159) o una talasemia (cap. 162). En estas situa-
ciones, la presencia de mielocitos y metamielocitos gigantes en la médula ósea y de
neutrófilos hipersegmentados en la médula ósea y la sangre periférica (v. fig. 164-3)
son datos importantes sobre la existencia de una megaloblastosis oculta. Este pro-
blema es importante a nivel clínico porque la sustitución adecuada de cobalamina o
folato consigue la máxima respuesta hematológica solo cuando se corrige cualquier
posible deficiencia de hierro asociada. Por el contrario, cuando existe una deficiencia
combinada de hierro y cobalamina (tras una gastrectomía) o de hierro y folato (durante
el embarazo) y se trata solo con hierro, se pondrá de manifiesto la megaloblastosis.
Concentraciones de cobalamina y folato
La valoración analítica de una sospecha de deficiencia de cobalamina o folato comien-
za midiendo la concentración sérica de estas vitaminas. Cuando cualquiera de estos
resultados esté en el límite, se pueden realizar pruebas de confirmación midiendo las
concentraciones séricas de los metabolitos (homocisteína y ácido metilmalónico)
(tabla 164-4). El uso de la información clínica mejorará la probabilidad previa a la
prueba de las concentraciones bajas de cobalamina y folato sérico para el diagnós-
tico de la deficiencia. De hecho, sin una información clínica detallada, los resultados
combinados de las pruebas para medir la cobalamina, el folato y sus metabolitos en
  FIGURA 164-3.  Anemia megaloblástica. La sangre periférica contiene macrocitos
ovales (eritrocitos grandes) y una marcada hipersegmentación de los neutrófilos.
TABLA 164-3   T RASTORNOS FRECUENTES QUE PREDISPONEN
A UNA MEGALOBLASTOSIS OCULTA
Ingesta inadecuada de cobalamina, folato y hierro en la dieta
Vegetarianismo
Cuasivegetarianismo (en situaciones con recursos limitados)
Deficiencia de cobalamina más hierro
Posgastrectomía
Anemia perniciosa
Enfermedad celíaca (manifestación tardía)
Deficiencia de folato más hierro
Enfermedad celíaca (manifestación precoz)
Embarazo en mujer que no recibe suplementos de hierro o folato
Alcoholismo con hepatopatía y hemorragia digestiva
Otras combinaciones clínicas frecuentes
Artritis reumatoide con AINE y hemorragia digestiva con metotrexato
Talasemia con deficiencia de folato o cobalamina
Cualquier paciente oncológico que esté recibiendo quimioterapia con hemorragia
crónica o deficiencia de hierro
Tratamiento antirretroviral más deficiencia de hierro/talasemia
AINE = fármacos antiinflamatorios no esteroideos.
 164.  ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS 1111
que no tienen una deficiencia verdadera de este compuesto, pero presentan una
TABLA 164-4   A
 BORDAJE DIAGNÓSTICO ESCALONADO deficiencia de folato (un tercio de los casos), embarazo, mieloma múltiple, deficiencia
DE LA DEFICIENCIA DE COBALAMINA Y FOLATO de transcobalamina I y tratamiento con megadosis de vitamina C.
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA O MANIFESTACIONES NEUROPSIQUIÁTRICAS
Puede encontrarse un aumento inesperado de las concentraciones de cobalamina
COMPATIBLES CON DEFICIENCIA DE COBALAMINA MÁS RESULTADOS en pacientes que se estudian por una sospecha de deficiencia de este compuesto, algo
DE LAS PRUEBAS DE COBALAMINA Y FOLATO SÉRICO que sucede por ejemplo cuando las concentraciones de transcobalamina I y II son
altas (en los síndromes mieloproliferativos, los tumores hepáticos o las hepatopatías
Cobalamina* Folato† ¿Solicitar
(pg/ml) (ng/ml) Diagnóstico provisional metabolitos?‡ activas) o cuando se activan los macrófagos productores de transcobalamina II (enfer-
medades autoinmunitarias, leucemias monoblásticas y linfomas). Aproximadamente
> 300 >4 Deficiencia de cobalamina No
un 10% de la población estadounidense, sobre todo ancianos, probablemente tengan
o folato poco probable
evidencia metabólica de una deficiencia real de cobalamina.
< 200 >4 Compatible con deficiencia No
de cobalamina
Concentraciones de folato sérico
200-300 >4 Descartar deficiencia de Sí En presencia de un cuadro clínico de anemia megaloblástica y junto con la determi-
cobalamina nación de la cobalamina sérica, la determinación de la concentración de folato sérico
> 300 <2 Compatible con deficiencia No es la prueba más barata y que se debería realizar inicialmente para diagnosticar la
de folato deficiencia de folato. Aunque las concentraciones de folato en los eritrocitos mediante
< 200 <2 Compatible con deficiencia Sí los antiguos estudios microbiológicos se correlacionaban bien con los depósitos
combinada de folato hepáticos de folato, las actuales técnicas para medir los folatos en los eritrocitos no
y cobalamina o con resultan fiables para el uso clínico habitual.
deficiencia aislada de folato La concentración sérica de folato es muy sensible a la ingesta de una sola comida
> 300 2-4 Compatible con deficiencia Sí rica en este compuesto. La deficiencia de folato en la dieta condiciona primero
de folato o con anemia una disminución de la concentración de folato sérico por debajo de lo normal
no relacionada con una (< 2 ng/ml) en unas 3 semanas, de forma que es un indicador sensible del equilibrio
deficiencia vitamínica negativo de folato. Se encuentra una reducción aislada de folato sérico en ausencia
RESULTADOS DE LAS PRUEBAS DE METABOLITOS: ÁCIDO METILMALÓNICO de megaloblastosis (resultado falso positivo) en un tercio de los pacientes hos-
Y HOMOCISTEÍNA TOTAL EN SUERO pitalizados con anorexia y consumo agudo de alcohol, en el embarazo normal y en
Ácido pacientes tratados con antiepilépticos. Como estos grupos también presentan un alto
metilmalónico Homocisteína riesgo de deficiencia de folatos, está indicada la realización de pruebas adicionales de
(normal total (normal metabolitos y de un ensayo terapéutico empírico. La deficiencia de cobalamina y el
= 70-270 nM) = 5-14 mM) Diagnóstico paludismo, que son frecuentes en los países de recursos limitados, pueden aumentar
Aumentado Aumentado Se confirma deficiencia de cobalamina; sigue de forma falsa las concentraciones de folato sérico y enmascarar el diagnóstico de
siendo posible una deficiencia de folato (posible deficiencia de este compuesto. En esta situación, los antecedentes de ingesta de folato
deficiencia combinada de cobalamina y folato) en la dieta son un mejor predictor de la deficiencia (v. más adelante).
Normal Aumentado Posible deficiencia de folato; < 5% pueden tener
una deficiencia de cobalamina Concentraciones de metabolitos: homocisteína
Normal Normal Descartadas las deficiencias de cobalamina y folato y ácido metilmalónico
*Concentraciones de cobalamina sérica: anormalmente bajas, < 200 pg/ml; intervalo bajo dentro Las concentraciones de ácido metilmalónico (MMA) y homocisteína séricas son
de la normalidad con importancia clínica, 200-300 pg/ml. El ácido metilmalónico suele superar los
1.000 nM en la deficiencia clínica de cobalamina.
pruebas muy sensibles y ambas se incrementan de forma proporcional a la gravedad
†
Concentraciones séricas de folato: anormalmente bajas, < 2 ng/ml; intervalo bajo dentro de de la deficiencia de cobalamina; por el contrario, la concentración de homocis-
la normalidad con importancia clínica, 2-4 ng/ml. La homocisteína suele superar los 25 mM en la teína aumenta de forma aislada en la deficiencia de folato (v. tabla 164-4). Por tanto,
deficiencia clínica de folato. Véanse en la e-tabla 164-1 las limitaciones adicionales en la interpretación si aumentan los dos metabolitos, no será posible diferenciar entre la deficiencia
clínica de las concentraciones de folato sérico.
‡
Cualquier muestra congelada tras la determinación de folato o cobalamina sérica puede ser empleada
de cobalamina aislada o la combinada con una deficiencia de folato. Estas pruebas
para pruebas de metabolitos. son demasiado caras para emplearlas como pruebas de cribado inicial. Las con-
centraciones de MMA sérico están elevadas en más del 95% de los pacientes con
una deficiencia de cobalamina clínicamente confirmada (con valores medianos de
suero no serán lo bastante inequívocos y no permitirán diagnosticar la deficiencia 3.500 nM). Las concentraciones de homocisteína sérica están aumentadas tanto en
de cobalamina o distinguirla de una deficiencia combinada de cobalamina y folato. la deficiencia de cobalamina (valores medianos de 70 mM) como de folato (valores
medianos de 50 mM). Tanto la homocisteína como el MMA se incrementan en la
Concentraciones de cobalamina sérica deshidratación o la insuficiencia renal. El ácido propiónico, derivado del metabolismo
Una concentración baja de cobalamina sérica (< 200 pg/ml) es un indicador clínico de las bacterias anaerobias fecales, puede incrementar el MMA, que se puede reducir
útil de una auténtica deficiencia de cobalamina tisular aproximadamente en un 90% con un ciclo de metronidazol. Estos incrementos anormales de los metabolitos se
de los casos. Sin embargo, es relativamente menos sensible que las concentraciones normalizan en 1 semana con una sustitución adecuada de la vitamina (deficiente).
de metabolitos. Incluso en 173 pacientes que tenían una deficiencia indudable de Los clínicos pueden emplear el MMA y la homocisteína sérica para facilitar el
cobalamina, aproximadamente un 5% presentaba unas concentraciones normales de diagnóstico de pacientes con: concentraciones de folato y cobalamina en el límite
esta. La cobalamina sérica es inferior a 300 pg/ml en un 99% de los pacientes con (v. tabla 164-4); trastornos previos que alteren de forma conocida los resultados de
manifestaciones hematológicas o neurológicas de deficiencia de cobalamina, mientras folato y cobalamina, ocasionando dificultades para interpretar los resultados; bajas
que una concentración superior a 300 pg/ml sugiere una deficiencia de folato u otra concentraciones de folato y cobalamina, en las que una concentración elevada de
causa para la macrocitosis o la enfermedad neurológica. Se han publicado reciente- MMA resulta útil para confirmar la deficiencia de cobalamina (en lugar de atribuir
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mente varios casos de pacientes con una clínica florida de deficiencia de cobalamina,
pero que tenían concentraciones séricas de esta (mediante estudios de luminiscencia
por unión competitiva) normales o en el rango alto de la normalidad;10 parece que
esto se debe a la interferencia con la prueba de los títulos altos de anticuerpos frente
al factor intrínseco asociados a la anemia perniciosa, una situación importante para
el resultado falso negativo de la prueba y que determinará manifestaciones clínicas si
no se corrige. Por tanto, cuando la situación clínica es muy sugestiva de deficiencia de
cobalamina, pero la prueba tenga resultados normales, se debería realizar un ensayo
terapéutico con cobalamina. La confirmación de la deficiencia de cobalamina con
metabolitos y la detección de anticuerpos frente al factor intrínseco permitirá el
diagnóstico retrospectivo de anemia perniciosa. Puede que los pacientes con tras-
tornos neuropsiquiátricos atribuidos a una deficiencia de cobalamina no presenten
anemia y solo tengan unas concentraciones de cobalamina levemente reducidas. La
concentración de cobalamina sérica puede estar falsamente disminuida en pacientes
esta situación a una deficiencia exclusiva de folato); y unas concentraciones bajas de
cobalamina sérica cuando existe una explicación alternativa para el síndrome que llevó
a hacer la prueba (paciente diabético o alcohólico con una neuropatía periférica o alco-
hólico con un aumento del VCM y una concentración de cobalamina baja sin anemia).
Análisis de la médula ósea
En una situación compatible clínicamente en un paciente con una enfermedad
hematológica grave, la identificación de eritrocitos con núcleos y que tienen rasgos
megaloblásticos en el frotis de sangre periférica y de los clásicos macroovalocitos
y neutrófilos hipersegmentados, que reflejan la morfología en la médula, puede
ayudar a diagnosticar la megaloblastosis. Si no se encuentran, el aspirado de médula
ósea puede tener un valor incalculable para establecer el diagnóstico de megaloblas-
tosis en un paciente con una anemia grave sin los hallazgos clásicos. En pacientes
ambulatorios, en los que existe menos urgencia y la anemia solo es leve o moderada,

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1112 164.  ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
  FIGURA 164-4.  Anemia megaloblástica. El aspirado de médula ósea muestra precur-
sores de serie roja, que son megaloblastos gigantes con disociación nuclear-citoplás-
mica (la maduración nuclear va retrasada en relación con la citoplásmica). Los cambios
megaloblásticos de la serie leucocítica se corresponden con el «metamielocito gigante».
en un paciente que presenta un frotis de sangre periférica sugestivo o cuando la
presentación clínica es principalmente neuropsiquiátrica, una buena opción es
iniciar la secuencia de pruebas diagnósticas sin aspirado medular y luego determinar
las concentraciones séricas de vitaminas o metabolitos (v. tabla 164-4 y fig. 164-2).
En el aspirado de médula ósea (fig. 164-4), que es mejor que la biopsia para
observar la megaloblastosis, las células están proliferando muy lentamente a pesar
de que parece existir una proliferación celular exuberante con numerosas figuras
de mitosis. En las fases precoces de la deficiencia de cobalamina o folato, la médula
está dominada por los normoblastos y solo se identifican unos pocos megaloblastos,
pero en la deficiencia grave aparece todo el espectro de la hematopoyesis megaloblás-
tica y se asocia a grados variables de pancitopenia. En contraste con la cromatina
normalmente densa de los normoblastos comparables, los precursores eritroides
megaloblásticos presentan un patrón abierto, finamente granular, reticular a modo
de criba. El megaloblasto ortocromático, con su citoplasma hemoglobinizado, sigue
conservando un núcleo inmaduro grande a modo de criba, en claro contraste con la
cromatina grumosa de los normoblastos ortocromáticos. Hasta un 90% de las células
megaloblásticas mueren en la médula ósea, y los restos de las células apoptósicas dan
la impresión de un síndrome mielodisplásico. Estos son eliminados por los macrófa-
gos en un proceso denominado eritropoyesis ineficaz o hemólisis intramedular. Se
observa un aumento en la producción de leucocitos, y los leucocitos megaloblásticos
tienen una cromatina a modo de criba. Los metamielocitos gigantes (20-30 mm) y
los cayados son patognomónicos de la megaloblastosis. Se encuentran polimorfonu-
cleares hipersegmentados en la médula y en sangre periférica. El número de megaca-
riocitos puede ser normal o alto y pueden presentar una hipersegmentación compleja,
con liberación de fragmentos de citoplasma y plaquetas gigantes hacia la circulación.
En la megaloblastosis grave, la producción neta de plaquetas está reducida.
Determinación de la causa de deficiencia de vitaminas
Cuando existe una anemia megaloblástica establecida, la causa de la deficiencia de
folato suele estar clara a partir de la anamnesis, la exploración física y la situación
clínica. Con raras excepciones, los adultos con una deficiencia de cobalamina pre-
sentan una malabsorción de esta sustancia o una insuficiencia de esta en la dieta.
Aunque la insuficiencia de cobalamina en la dieta se puede diagnosticar a partir de
la historia dietética y se puede prevenir con facilidad mediante la administración
profiláctica de dosis bajas de cobalamina oral todos los días, todas las demás causas
de malabsorción de cobalamina responden a su administración parenteral (que
exige dosis de carga múltiples seguidas de un mantenimiento mensual) o dosis altas
diarias de cobalamina oral (1-2 mg/día). Esto plantea una duda fundamental: ¿por
qué es preciso buscar la causa de la deficiencia de cobalamina? Un motivo práctico es
determinar la necesidad de realizar pruebas diagnósticas adicionales (biopsia intes-
tinal, estudio de las heces para valorar la malabsorción o la infestación por D. latum)
que permitan iniciar un tratamiento específico (p. ej., dieta exenta de gluten, folato,
antibióticos, antihelmínticos). A su vez, esta evaluación determinará si la reposición
de cobalamina debe mantenerse toda la vida.
La prueba de Schilling, que se dejó de hacer en 2003, aportaba estos datos sobre
la localización y el mecanismo de la malabsorción de cobalamina. En este momento
y al no disponer de esta prueba, la baja sensibilidad de los anticuerpos frente al factor
intrínseco en suero permite identificar de forma fiable solo a un 60% de los pacientes
con anemia perniciosa con esta determinación. Los anticuerpos frente a las células
parietales séricas tienen todavía un rendimiento peor y son inútiles a nivel diagnós-
tico. Aunque las concentraciones elevadas de gastrina en ayunas y las concentraciones
bajas de pepsinógeno I (una combinación que sugiere una lesión de la mucosa gástrica
oxíntica, como la atrofia y la hipoclorhidria) no son específicas, la sensibilidad para la
detección de una anemia perniciosa es del 90-92%. Por tanto, algunos hematólogos
combinan la determinación de los anticuerpos frente al factor intrínseco en suero,
específica pero insensible, con la medición de alteraciones de gastrina o pepsinógeno I
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TABLA 164-5   C
 AUSAS DE ANEMIA MEGALOBLÁSTICA QUE NO RESPONDE
AL TRATAMIENTO CON COBALAMINA O FOLATO
Diagnóstico erróneo
Deficiencias combinadas de folato y cobalamina que se tratan con una sola vitamina
Deficiencia de hierro asociada
Hemoglobinopatía asociada (p. ej., drepanocitosis, talasemia)
Anemia de trastornos crónicos asociada
Hipotiroidismo asociado
sérico sensible, aunque inespecífico, para descartar una anemia perniciosa en los
pacientes con deficiencia de cobalamina tras la desaparición de la prueba de Schilling.11
Dado que la mayor parte de los trastornos que predisponen a la deficiencia de
cobalamina (v. tabla 164-1) deberían ser evidentes cuando la deficiencia de coba-
lamina sea aparente, es posible identificar varios trastornos mediante una historia
dietética detallada o con la anamnesis médica. Este ejercicio permite orientar sobre
una enfermedad esofagogastroduodenal, una insuficiencia pancreática, un trastorno
de la motilidad intestinal u otras enfermedades autoinmunitarias. La exploración
física puede aportar también datos adicionales y sugerir la necesidad de realizar
pruebas específicas para algunos procesos infrecuentes (heces para detectar huevos;
anticuerpos frente a la transglutaminasa tisular sérica, la lipasa o la gastrina; biopsia
intestinal; o pruebas radiológicas con contraste para identificar estasis, estenosis o
fístulas). Por tanto, mediante este abordaje clásico en medicina, debería ser posible
identificar la base de la malabsorción de la cobalamina y la duración del tratamiento en
la mayor parte de los casos (incluso sin la prueba de Schilling). En pacientes jóvenes
con una anemia megaloblástica, para diferenciar la anemia perniciosa juvenil de la
deficiencia congénita de factor intrínseco es preciso determinar la concentración de
factor intrínseco y aclorhidria en el jugo gástrico, y el síndrome de Imerslund-Gräs-
beck se diagnostica analizando el ADN para identificar mutaciones en los genes del
receptor cubam (exento de amnios, cubilina) (v. tabla 164-1).
La utilidad de la determinación de la concentración de holotranscobalamina
(transcobalamina II unida a cobalamina) en la sangre para valorar la deficiencia de
cobalamina debe ser validada clínicamente.
TRATAMIENTO Tto
Cuando un paciente con una anemia grave se descompensa o la descompen-
sación es inminente, se debe extraer sangre para realizar pruebas diagnósticas y
posteriormente iniciar una transfusión lenta con 1 U de concentrado de eritrocitos
bajo cobertura diurética y se empieza de forma inmediata el tratamiento con
cobalamina y folato en dosis máximas (cobalamina parenteral 1 mg/día más ácido
fólico 1 mg/día), incluso antes de determinar el tipo de deficiencia vitamínica. Si
el paciente solo tiene síntomas moderados, se deberían evitar las transfusiones,
dado que se suele conseguir una mejoría espectacular del estado general a los 2-3
días de iniciar el tratamiento de sustitución vitamínica en dosis máximas, incluso
antes de que se produzca una recuperación hematológica. Si el paciente está bien
compensado o en pacientes ambulantes, las pruebas diagnósticas deberían seguir
una secuencia ordenada (v. fig. 164-2 y tabla 164-4) antes de iniciar el tratamiento.
Dosis de fármaco
Deficiencia establecida de cobalamina
En los pacientes con una deficiencia grave de cobalamina por cualquier causa
una opción agresiva es administrar la cobalamina con rapidez, en dosis de 1 mg/
día de cianocobalamina intramuscular o subcutánea (semana 1), 1 mg dos veces
a la semana (semana 2), 1 mg/semana durante otras 4 semanas y luego 1 mg/mes
durante toda la vida. En los casos de deficiencia leve de cobalamina, se puede
emplear la cobalamina oral en dosis de 2 mg/día durante 3 meses, lo que emplea
la difusión pasiva intestinal, a través de la cual se absorbe un 1-2% de la dosis oral.
Cuando se recuperan por completo las reservas, los pacientes que tienen una
malabsorción de cobalamina pueden mantener una dosis mensual de manteni-
miento o cambiar a una dosis oral diaria de 2 mg/día de cobalamina. En los casos
de deficiencia nutricional de cobalamina, se debería administrar cobalamina oral
diaria durante toda la vida (5-10 mg), en forma de comprimidos o con alimentos
enriquecidos con cobalamina equivalentes, pero solo una vez que se han recupe-
rado los depósitos de cobalamina. Merece la pena recordar a los pacientes que la
ingesta de alimentos reduce la absorción de cobalamina oral en un 50%.
En la deficiencia de cobalamina asociada a una anemia perniciosa o una malab-
sorción de la cobalamina alimentaria, la malabsorción de hierro (por la aclorhidria)
obliga a administrar hierro oral, ácidos orgánicos (p. ej., ácido ascórbico) y una
dosis total de hierro parenteral (p. ej., hierro dextrano de bajo peso molecular)
(cap. 159) para conseguir una respuesta hematológica completa. Si esta es
incompleta, sería necesario buscar otros trastornos asociados (tabla 164-5).
Deficiencia subclínica de cobalamina
La deficiencia subclínica de cobalamina se encuentra cuando un paciente
en apariencia asintomático presenta unas concentraciones de cobalamina

sérica que oscila o fluctúa por encima o por debajo justo de los puntos de corte
durante muchos meses y que en ocasiones se normaliza de forma inexplicable.
Este cuadro puede deberse a veces a una deficiencia de transcobalamina I, que
se une a la mayor parte de la cobalamina sérica, pero tiene poca importancia
clínica. Algunos expertos realizan estudios de metabolitos y se olvidan de
los datos de cobalamina cuando la concentración del MMA es normal, mien-
tras que otros observan de forma periódica a estos pacientes y los tratan con
cobalamina solo cuando muestran síntomas o signos de una deficiencia franca
de esta. Incluso otros pecan de excesiva precaución y prefieren repletar de
forma preventiva los depósitos de cobalamina, lo que evita cualquier riesgo
de que el paciente sufra alteraciones de la función cognitiva, que solo pueden
detectarse mediante pruebas neuropsicológicas especializadas, e incluso una
atrofia cerebral franca, como se ha demostrado en resonancia magnética.A4 En
consecuencia, se debe administrar tratamiento empírico a pacientes con unas
concentraciones de cobalamina en el límite durante 6 meses con cobalamina
oral (1-2 mg/día) y volver a valorar las concentraciones de cobalamina sérica para
asegurarse de que estos se han vuelto a situar en los límites medios o altos de
la normalidad. Este abordaje obliga a realizar determinaciones repetidas de las
concentraciones de cobalamina a los 6-12 meses para valorar si se ha producido
una disminución intermedia de las concentraciones de cobalamina. En ese
momento será posible discutir las opciones de iniciar tratamiento con cobala-
mina a largo plazo o alternante durante los primeros 6 meses con descanso sin
tratamiento durante los 6 meses siguientes.
Deficiencia de folato establecida
El folato oral (ácido fólico) administrado en dosis de 1 mg/día consigue una
absorción adecuada, a pesar de la malabsorción del folato fisiológico de los ali-
mentos. El tratamiento se debería mantener hasta demostrar una recuperación
hematológica completa. La duración posterior del tratamiento dependerá de
la causa. El ácido folínico esquiva cualquier bloqueo inducido por metotrexato,
trimetoprim-sulfametoxazol o N2O en el metabolismo de un carbono.
Profilaxis con cobalamina o folato
Varios trastornos se pueden prevenir mediante un tratamiento específico
diseñado para reducir la homocisteína o mejorar el folato (e-tabla 164-2; v. tam-
bién tabla 164-2). Como ejemplo, en los ancianos con leve trastorno cognitivo,
la reducción de la homocisteína mediante un cóctel que incluyó cobalamina y
folato durante 2 años disminuyó la velocidad de atrofia cerebral casi un 30%.A4
Los vegetarianos deberían tener suficiente con alimentos enriquecidos en
cobalamina (bebidas de soja o arroz, cereales enriquecidos, levadura nutricional)
o con comprimidos de cobalamina oral en dosis de 5-10 mg/día. En los pacientes
con malabsorción de cobalamina por cualquier otro mecanismo (v. tabla 164-1),
se puede reponer la cobalamina mediante la administración diaria de com-
primidos de 1-2 mg por vía oral.
Los suplementos de folato periconcepcionales administrados a todas las
mujeres normales (400 mg/día de ácido fólico) y a las mujeres que han dado a un
hijo previo con un defecto del tubo neural (4 mg/día de ácido fólico) son ahora
habituales y previenen casi tres cuartas partes de los defectos del tubo neural.
Las mujeres en edad fértil tratadas con antiepilépticos (fenitoína, fenobarbital,
carbamacepina) también tienen un mayor riesgo de tener hijos con defectos
del tubo neural y deberían recibir de forma habitual 1 mg diario de ácido fólico.
Además, la administración de ácido fólico antes de comenzar el tratamiento con
fenitoína puede eliminar el riesgo de hiperplasia gingival.A8 Los suplementos de
folato durante el embarazo también ayudan a prevenir el parto prematuro
de lactantes de bajo peso y se recomienda para los lactantes prematuros y las madres
lactantes. Los pacientes con hemólisis o síndromes mieloproliferativos reciben
suplementos de ácido fólico (1 mg/día oral) y también permiten reducir la toxicidad
del metotrexato en pacientes con artritis reumatoide y psoriasis. Los pacientes que
desarrollan una deficiencia de cobalamina durante el tratamiento a largo plazo con
folato presentarán un síndrome neurológico puro, pero no siempre anemia.
El enriquecimiento obligatorio de los alimentos (harina, pasta enriquecida,
cereales y derivados) con 140 y 150 mg de ácido fólico por cada 100 g en EE. UU. y
Canadá, respectivamente, ha aportado varios efectos beneficiosos (v. tabla 164-2).
De hecho, un 94% de los adultos americanos que no consumen suplementos
o reciben menos de 400 mg/día de ácido fólico en forma de suplementos no
alcanzan el límite de ácido fólico superior (> 1 mg/día), lo que puede enmas-
carar la deficiencia de cobalamina. Los estudios que han analizado los efectos
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
adversos de este enriquecimiento sobre el desarrollo o la progresión del cáncer
no han encontrado que esto represente un problema.A9 Además, la anemia
secundaria a la deficiencia de folato ha sido casi eliminada en los ancianos
norteamericanos tras el enriquecimiento con folato.12
Profilaxis en entornos con recursos limitados
Los hijos de madres de países de recursos limitados con deficiencia de folato
y cobalamina en la dieta tienen riesgo de disfunción cognitiva antes del año y
durante la primera infancia;13 por tanto, se debe administrar profilaxis precoz
con folato y cobalamina. El problema grave y crónico que representa la defi-
ciencia de folato, hierro y cobalamina, sobre todo en las mujeres del norte de
la India y que se debe a una ingesta pobre en la dieta, y la elevada incidencia
de defectos del tubo neural14 obligan a mejorar la nutrición con suplementos de
hierro, folato y vitamina B12. Además, todas las gestantes que viven en áreas
de paludismo con recursos limitados tienen riesgo de sufrir una deficiencia de
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164.  ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS 1113
hierro, folato y vitamina B1215 y paludismo, por lo que deberían recibir de forma
habitual tratamiento preventivo intermitente según las recomendaciones más
recientes; en este momento se administra sulfadoxina-pirimetamina (cap. 345)
y se emplean mosquiteras tratadas con insecticida más 1 mg de ácido fólico,
vitamina B12 profiláctica (∼10-25 mg) y dosis sustitutivas de hierro oral. Del
mismo modo, las mujeres que necesitan tratamiento antipalúdico deberían
recibir hierro, folato y vitamina B12 para permitir una hematopoyesis óptima.
Por último, aunque Plasmodium falciparum tiene dos proteínas transportadoras
de folato, los estudios in vitro y clínicos que han empleado dosis bajas de ácido
fólico (1 mg/día) en 467 gestantes con paludismo han demostrado beneficios;
por el contrario, la administración de dosis altas de ácido fólico (5 mg/día) puede
«alimentar al parásito» y está contraindicada. Por último, la optimización de los
aproximadamente 500 millones de adolescentes que se quedan embarazadas
es prioritaria porque la muerte materna es una de las causas de muerte más
frecuentes entre las adolescentes de 15 a 19 años.
PRONÓSTICO
La respuesta general al aporte de cobalamina es una mejora espectacular del bienestar,
con recuperación de la sensación de alerta, buen apetito y resolución de las úlceras
linguales. La hematopoyesis megaloblástica se normaliza en 12 h y se resuelve en
48 h; los únicos hallazgos persistentes pueden ser metamielocitos gigantes en la
médula ósea y neutrófilos hipersegmentados en la sangre durante hasta 14 días. El
recuento máximo de reticulocitos se alcanza en los días 5-8, tras lo cual aumenta el
número de eritrocitos, la concentración de hemoglobina y el hematocrito. Al final
de la primera semana aumenta el recuento de leucocitos, en ocasiones con una des-
viación izquierda transitoria; también aumentan las plaquetas; estos tres tipos de
células deberían normalizarse en 2 meses.
Cuando se aporta la cobalamina, el grado de recuperación de la lesión neurológica
suele guardar una relación inversa con la extensión de la enfermedad y la duración
de los signos y síntomas. La mayoría de las alteraciones neurológicas mejoran hasta
en un 90% de los pacientes con una degeneración combinada subaguda demostrada,
y la mayor parte de los signos y síntomas de menos de 3 meses de evolución son
reversibles. Cuando existen signos y síntomas de más evolución, se produce de forma
invariable cierto grado de disfunción neurológica residual. La respuesta máxima
al tratamiento tarda hasta 6 meses, pero es rara la recuperación pasados 12 meses.
El tratamiento incorrecto de una deficiencia de cobalamina con folato no mejora
los trastornos neuropsiquiátricos, que seguirán evolucionando; sin embargo, es
frecuente conseguir mejora hematológica. También puede existir una deficiencia
asociada de hierro o un hipotiroidismo, que deben ser tratados con la reposición
específica, u otra hemoglobinopatía (p. ej., drepanocitosis, talasemia), que limita
la normalización de las concentraciones de hemoglobina (v. tablas 164-3 y 164-5).
En los pacientes con una anemia perniciosa, se puede desarrollar posteriormente
una anemia por deficiencia de hierro (cap. 159), osteoporosis (cap. 243) con fracturas
en el extremo proximal del fémur y las vértebras, el gastrinoma y el cáncer gástrico
(cap. 192) y de la cavidad oral y la faringe. Algunos expertos recomiendan una
vigilancia periódica mediante endoscopia alta.
PRÁCTICA CLÍNICA EN SITUACIONES
CON RECURSOS LIMITADOS
Enmascaramiento de la deficiencia de folato con una deficiencia asociada
de cobalamina o paludismo
En situaciones con recursos limitados en las que es frecuente el vegetarianismo o el
cuasivegetarianismo impuesto por la pobreza, es frecuente que coexista la deficiencia
de cobalamina en la dieta y también la de folato y la hemólisis asociada al paludismo.
En estas circunstancias, la concentración de folato sérico se eleva de forma artificial
por la deficiencia de cobalamina y se normaliza solo cuando se aporta esta sus-
tancia. La concentración de folato sérico también aumenta durante la hemólisis,
que libera la concentración 30 veces superior de folato de los eritrocitos al plasma.
En estas circunstancias, la determinación de la concentración de folato sérico dará
valores normales o altos, lo que predeciblemente infravalorará la situación del folato
tisular e impedirá el diagnóstico de una deficiencia de folato de leve a moderada
(v. e-tabla 164-1). Por el contrario, la historia dietética y la valoración más formal
con diversos métodos (como el recuerdo a las 24 h, el registro estimado/ponderado
o los cuestionarios validados localmente sobre alimentos), que son métodos esta-
blecidos para valorar la cantidad y la calidad de los nutrientes consumidos, pueden
predecir la ingesta de folato y cobalamina en la dieta de una población e identificar
a las personas con riesgo de insuficiencia nutricional.15 De hecho, conocer la ingesta
de folato y cobalamina en la dieta tiene más importancia que los resultados de las
pruebas analíticas convencionales para diagnosticar la deficiencia de folato, dado
que estas tienen graves sesgos en estas circunstancias clínicas. En resumen, todos los
individuos con riesgo de anemia nutricional secundaria a una deficiencia de hierro,
folato y cobalamina (adultos y niños) deberían recibir cobalamina, folato y hierro