Opioides, analgesia y control del dolor
El dolor se define como una sensación
desagradable que puede ser ya sea aguda
o crónica y es la consecuencia de
complejos procesos neuroquímicos en los
sistemas nerviosos periférico y central
(SNC).
Es subjetivo y el médico debe depender
de la percepción y descripción del paciente
sobre el dolor.
En el dolor agudo intenso o el dolor
crónico maligno o no maligno, los
opioides pueden considerarse como parte
del plan de tratamiento en pacientes
seleccionados.
Los opioides son un pilar en el
tratamiento del dolor agudo, pero
últimamente se ha cuestionado la
eficacia y la seguridad de su utilización
a largo plazo para tratar el dolor crónico
Los opioides ya no son un tratamiento de
primera línea para el dolor crónico.
Los opioides se refieren a compuestos
estructuralmente relacionados con el
opio.
Los opioides naturales se derivan de la
resina de la amapola, Papaver
somniferum.
Los opioides incluyen la morfina, la
codeína, la tebaína y muchos derivados
semisintéticos.
Los antagonistas que revierten la acción
de los opioides también son clínicamente
importantes para usarse en casos de
sobredosis
Farmacología básica
FUENTE
El opio, la fuente de la morfina, se
obtiene de la amapola, Papaver
somniferum y el P album.
El opio contiene muchos alcaloides, el
principal es la morfina
CLASIFICACIÓN Y QUÍMICA
El término opioide describe todos los
compuestos que actúan en los
receptores opioides.
Los opioides son compuestos naturales,
semi-sintéticos o sintéticos que
producen efectos similares a los
causados por la morfina.
El término opiáceo describe los alcaloides
naturales: morfina, codeína, tebaína y
papaverina.
Los fármacos opioides incluyen agonistas
completos, agonistas parciales y
antagonistas.
La morfina es un agonista completo en
el receptor μ (mu)-opioide, el principal
receptor de los analgésicos opioides
Desde el punto de vista químico, los
opioides derivados del opio pertenecen al
grupo fenantreno e incluyen cuatro o
más anillos fusionados. Los demás son
moléculas más simples
 Todos los receptores opioides están
ampliamente distribuidos en la periferia
y el neuroeje en el soma y los terminales
de las células neuronales.

Hay presencia de sitios de unión a

opioides en una variedad de células no
neuronales, que incluyen tipos de células
de macrófagos (microglia periférica y
central), astrocitos y en el sistema
nervioso entérico del tracto GI.

Las propiedades analgésicas de los

opioides están mediadas sobre todo por
los receptores mu que modulan las
respuestas a la nocicepción térmica,
mecánica y química.

Los receptores κ en el asta dorsal

también contribuyen a la analgesia al
modular la respuesta a la nocicepción
química y térmica.
RECEPTORES DE OPIOIDES

Las tres clases de receptores de opioides Las encefalinas interactúan de forma

más selectiva con los receptores δ en la
μ (mu, MOR), δ (delta, DOR) y κ (kappa,
periferia.
KOR) son receptores acoplados a
proteína G e inhiben la adenililciclasa.
Los receptores opioides humanos se
expresan en el cromosoma 1p355-33
Se relacionan con canales
iónicos, aumentando el eflujo K+ (DOR), el cromosoma 8q11.23-21 (KOR) y
postsináptico (hiperpolarización) o el cromosoma 6q25-26 (MOR).
reduciendo el influjo Ca2+ presináptico,
LIGANDOS DEL RECEPTOR OPIOIDE
lo que impide el disparo neuronal y la
liberación de transmisores en el asta
Los ligandos del receptor opioide se
dorsal espinal.
pueden definir ampliamente por sus
propiedades funcionales como agonistas
y antagonistas en el receptor particular.

Agonistas: Todos los agonistas

clínicamente útiles están dirigidos al
receptor μ. Los ligandos que se unen
específicamente pero tienen actividad
intrínseca limitada se denominan
agonistas parciales

Antagonistas: Los antagonistas opioides
utilizados, como la naloxona o la
naltrexona, son panantagonistas con
afinidad por todos los receptores
opioides.
PEPTIDOS OPIOIDES ENDÓGENOS
Una molécula biológica que se encuentra
dentro del cerebro, que actúa a través
de un receptor opioide, es un opioide
endógeno.
Las principales familias de peptidos
opioides endógenos son principalmente
encefalinas, endorfinas y dinorfinas.
• Cada una deriva de una proteína
precursora distinta, pre-POMC,
preproencefalina y preprodinorfina,
respectivamente.
• Los péptidos opioides se
encuentran en el plasma y reflejan
la liberación de los sistemas
secretores, como la glándula
hipófisis y las suprarrenales
• Los peptidos del cerebro, LCR y
médula espinal proceden de
sistemas neuroaxiales
PROPIOMELANOCORTICONA
El principal péptido opioide derivado de
POMC es el potente agonista opioide β-
endorfina.
Apartir de POMC se forma Corticotropina
(ACTH), hormona estimulante de los
melanocitos (α-MSH) y β-lipotropina (β-
LPH.)
PROENCEFALINA
La preproencefalina contiene seis copias
de met-encefalina y una copia de leu-
encefalina.
Leu- y met-encefalina tienen una
afinidad ligeramente mayor para el
receptor δ (delta) que para el receptor
opioide μ
Los péptidos de proencefalina se
encuentran en áreas del SNC y están
relacionadas con el procesamiento de la
información del dolor, a la modulación
del comportamiento afectivo, a la
modulación del control motor, a la
regulación del sistema nervioso
autónomo y a las funciones
neuroendocrinológicas.
PRODINORFINA
La prodinorfina contiene tres péptidos de
diferentes: dinorfina A, rimorfina y
neoendorfina, se distribuyen
ampliamente en neuronas.
ENDOMORFINAS
Incluyen endomorfina 1 (Tir-Pro-Trp-Fe-
NH2) y endomorfina 2 (Tir- Pro-Fe-Fe-
NH2).
Las endomorfinas muestran selectividad
hacia el MOR.
Los estímulos dolorosos pueden provocar
la liberación de péptidos opioides
endógenos bajo el estrés asociado con el
dolor o la anticipación del dolor, y
disminuyen la percepción del dolor.
La dinorfina A puede aumentar el dolor e
inducir un estado de sensibilización e
hiperalgesia de larga duración.
Los agonistas del receptor opioide κ
pueden funcionar como agentes
antipruriginosos.
FARMACOCINÉTICA DE LOS OPIOIDES
EXÓGENOS
ABSORCIÓN
La mayoría de los analgésicos opioides se
absorben bien cuando se administran por
vía subcutánea, intramuscular y oral.
La dosis oral del opioide puede necesitar
ser mucho más alta que la dosis
parenteral, debido al efecto del primer
paso.
La codeína y la oxicodona son efectivos
por vía oral porque tienen un
metabolismo de primer paso reducido.
DISTRIBUCIÓN
Todos los opioides se unen a proteínas
plasmáticas con afinidad variable, los
fármacos abandonan rápidamente el
compartimiento sanguíneo y se localizan
en las concentraciones más altas en
tejidos altamente perfundidos como el
cerebro, los pulmones, el hígado, los
riñones y el bazo.
METABOLISMO
Los opioides se convierten en gran parte
a metabolitos polares (principalmente
glucurónidos), para ser excretados por
los riñones.
Metabolismo CYP450: El metabolismo
oxidativo hepático es la ruta principal de
degradación de los opioides
fenilpiperidina, para ser eliminados por
la vía renal.
La acumulación de un metabolito
desmetilizado de meperidina,
normeperidina, puede ocurrir en
pacientes con función renal disminuida.
CYP3A4 P450 metaboliza el fentanilo por
N-desalquilación en el hígado.
La codeína, la oxicodona y la (reduce la liberación de
hidrocodona se metabolizan por CYP2D6, neurotransmisores de las
produciendo metabolitos de mayor terminales presinápticas).
potencia.
• Estimulación de la corriente de K+
La oxicodona y sus metabolitos pueden a través de varios canales,
acumularse en condiciones de incluyendo GIRK (hiperpolariza e
insuficiencia renal y se han asociado con inhibe las neuronas
acción prolongada y sedación. postsinápticas).

La metadona se metaboliza • Activación de PKC y PLCβ

principalmente por CYP2B6.

Metabolismo por esterasa plasmatica:

Los ésteres (p. ej., heroína,
remifentanilo) se hidrolizan rápidamente
mediante el plasma común y las
esterasas tisulares.

EXCRECIÓN

Los metabolitos polares, incluidos los

conjugados glucurónidos de los
analgésicos opioides, se excretan
principalmente en la orina.

En los pacientes con insuficiencia renal,

los efectos de los metabolitos polares
activos deben considerarse antes de la
administración de opioides potentes

FARMACODINÁMICA

Los agonistas opioides producen

analgesia uniéndose a receptores
específicos acoplados a proteína G que se
localizan en las regiones del cerebro y la
médula espinal implicadas en la
transmisión y la modulación del dolor.

El MOR, el DOR y el KOR se unen a las

proteínas Gi/Go. En la activación del
receptor, el acoplamiento Gi/Go da como
resultado una serie de eventos
intracelulares mediados por subunidades
α y βγ de estas proteínas G como:
La mayoría de los analgésicos opioides
actúan principalmente en el receptor
opioide μ.

• Inhibición de la actividad de AC. La analgesia y las propiedades

• Apertura reducida de canales de euforizantes, depresivas respiratorias y
Ca2+ dependientes de voltaje
de dependencia física dependen de los los
receptores μ.
Los tres principales receptores están
presentes en altas concentraciones en el
asta dorsal de la médula espinal.
Los receptores están presentes en las
neuronas de transmisión del dolor de la
médula espinal y las aferentes primarias
que transmiten el mensaje de dolor.
El receptor δ se asocia a fibras aferentes
mecanorreceptoras de gran diámetro.
EFECTOS DE LA ACTIVACIÓN AGUDA Y
CRÓNICA DEL RECEPTOR OPIOIDE
La ocupación agonista de los receptores
de opioides durante intervalos a corto y
largo plazos conduce a la pérdida del
efecto.
Desensibilización: Frente a una
activación transitoria (de minutos a
horas), se produce tolerancia o
desensibilización aguda que es específica
para ese receptor y desaparece con un
curso temporal paralelo al aclaramiento
del agonista.
La desensibilización a corto plazo
involucra la fosforilación de los
receptores que resulta en un
desacoplamiento del receptor de su
proteína G o la internalización del
receptor
TOLERANCIA
La tolerancia a los opioides se refiere a
una disminución en la efectividad del
agonista opioide con administración
agonista continua o repetida (durante
días a semanas)
Esta tolerancia se refleja en una
reducción en el efecto máximo
alcanzable o un cambio en la curva de
dosis-respuesta.
DEPENDENCIA
La dependencia representa un estado de
adaptación manifestado por un síndrome
de abstinencia que se produce al
interrumpir la exposición al fármaco o la
administración de un antagonista
La abstinencia de opioides se manifiesta
por un importante flujo somatomotor y
autonómico (agitación, hiperalgesia,
hipertermia, hipertensión, diarrea,
dilatación pupilar y liberación de
prácticamente todas las hormonas
hipofisarias y de la médula suprarrenal)
y por síntomas afectivos (disforia,
ansiedad y depresión).
Normalmente, la activación de
receptores μ por ligandos endógenos da
como resultado la endocitosis del
receptor seguido de la resensibilización y
el reciclado del receptor a la membrana
plasmática.
La falla de los opioides para inducir
endocitosis del receptor opioide μ es un
componente importante de tolerancia y
dependencia
La metadona, un agonista del receptor μ
utilizado para el tratamiento de la
dependencia y la tolerancia a los
opioides.
ADICCIÓN
La adicción es un patrón de
comportamiento caracterizado por el
uso compulsivo de un fármaco.
Los efectos positivos y de recompensa de
los opioides se consideran el componente
impulsor adictivo.
La farmacodependencia no es sinónimo
de adicción a los fármacos.
HIPERALGESIA INDUCIDA POR OPIOIDES
La administración persistente de
analgésicos opioides puede aumentar la
sensación de dolor.
Este fenómeno se puede producir con
varios analgésicos opioides, que incluyen
morfina, fentanilo y remifentanilo.
EFECTOS DE LOS OPIOIDES DE USO
CLÍNICO
EFECTOS SOBRE EL SNC
ANALGESIA
Los fármacos similares a la morfina
producen analgesia, somnolencia y
euforia
El dolor es menos intenso o que
desaparece por completo.
La analgesia ocurre sin pérdida de la
conciencia, aunque produce
somnolencia.
A medida que aumenta la dosis, los
efectos subjetivos, analgésicos
y tóxicos, incluida la depresión
respiratoria, se vuelven más
pronunciados
El alivio del dolor por opioides similares
a la morfina es selectivo, sin producir
alteraciones del tacto ligero, la
propiocepción y la sensación a
temperaturas moderadas.
Las dosis altas reducen tanto la
intensidad percibida como las respuestas
afectivas al dolor.
El dolor sordo continuo (visceral) se
alivia más eficazmente que el dolor
agudo intermitente (somático).
Estados y mecanismos del dolor:
Nocicepción aguda: La activación aguda
de aferentes sensoriales pequeñas de
umbral elevado (fibras Aδ y C) genera
entrada transitoria dependiente del
estímulo en la médula espinal, que a su
vez conduce a la activación de las
neuronas del asta dorsal que se
proyectan contralateralmente hacia el
tálamo y de allí a la corteza
somatosensorial.
Una proyección espinofuga paralela
recorre el tálamo medial y de allí a
partes de la corteza límbica, como el
cíngulo anterior.

Lesión tisular: Después de una lesión
tisular o inflamación local se produce un
estado de dolor constante que se
caracteriza por ardor, palpitaciones o
dolor y una respuesta de dolor anormal
denominada hiperalgesia.
Este dolor típicamente refleja los efectos
de factores activos como las
prostaglandinas, bradicininas, citocinas,
proteasas serinas e iones H+, que se
liberan localmente en el sitio de la lesión
ocasionando activación de las terminales
de aferentes pequeñas de umbral elevado
(fibras Aδ y C) y reduciendo la intensidad
del estímulo requerido para su
activación.
El tránsito aferente continuo iniciado
por la lesión e inflamación del tejido
conduce a la activación de cascadas
facilitadoras espinales.
Todo en conjunto genera un estado
hiperalgésico.
El dolor provocado por la inflamación se
denomina dolor nociceptivo, como por
quemaduras, posincisión, abrasión de la
piel, lesión musculoesquelética o
inflamación de la articulación.
Lesión nerviosa: La lesión de un nervio
periférico genera cambios complejos en
el nervio y la médula espinal que inducen
disestesias espontáneas (dolor súbito,
dolor ardiente) y alodinia (dolor al tocar
ligeramente).
Este estado de dolor por lesión nerviosa
puede iniciarse por aferentes sensoriales
de bajo umbral (fibras Aβ).
Las lesiones nerviosas traen como
consecuencia el desarrollo de actividad
ectópica que surge de los neuromas
formados por la lesión del nervio y los
ganglios de la raíz dorsal de los axones
lesionados, así como los cambios en el
procesamiento sensorial del asta dorsal.
Los cambios incluyen:
• Activación de células no
neuronales (gliales)
• Perdida de circuitos inhibitorios
constitutivos.
El dolor neuropatico puede ocasionarse
por inductores de lesiones nerviosas
como mononeuropatías secundarias a
trauma o compresión nerviosa (síndrome
del túnel carpiano) y el estado
posherpético.
Las polineuropatías en diabetes y cancer
pueden provocar disestesias continuas e proporcionan información sensorial a los
hiperpatías provocadas. centros superiores y al estado de ánimo.
Acción de los opioides en la médula
espinal

La sinapsis aferente primaria con

neuronas de segundo orden en el asta
dorsal de la médula espinal, que muestra
los receptores de opioides pre y
postsinápticos acoplados a los canales
de Ca2+ y K+, respectivamente.

Estos receptores se localizan

presinápticamente en las terminales de
aferentes primarias pequeñas (fibras C) y
postsinápticamente en neuronas de
Dimensiones sensoriales contra afectivas: segundo orden.
un estímulo periférico de alta intensidad
inicia la actividad en las vías que Presinápticamente, la activación de MOR
activan los sistemas de orden superior. bloquea la apertura del canal de Ca2+
sensible al voltaje, que de lo contrario
Los estímulos dolorosos tienen inicia la liberación del transmisor.
capacidad de generar componentes
emocionales fuertes. Los opioides tienen Postsinápticamente, la activación de
un efecto sobre el estímulo afectivo. MOR mejora la apertura de los canales
de K+, lo que lleva a la hiperpolarización.
Mecanismos de la analgesia inducida por
opioides: Por tanto, un agonista opioide que actúa
en estos sitios conjuntamente sirve para
Acciones supraespinales: atenuar la excitación evoca- dora
aferente de la neurona de segundo
Las acciones opioides a través de MOR orden.
bloquean la liberación de GABA desde
sistemas tónicamente activos que
regulan las proyecciones a la médula, lo
que lleva a la activación del flujo de
salida del gris periacueductal que da
como resultado la activación del
prosencéfalo y los receptores de
monoamina en la médula que regulan
proyecciones medulares, que

ALTERACIONES DEL ESTADO DE ÁNIMO Y
PROPIEDADES DE RECOMPENSA
La euforia, tranquilidad y otras
alteraciones del estado de ánimo se
producen por los opioides.
El sistema mesocorticolímbico de
dopamina que se proyecta al núcleo
accumbens en la gratificación y la
motivación inducidas por el fármaco, el
aumento de la liberación de dopamina en
esta región subyace a un estado de
recompensa positivo.
La inhibición inducida por opioides en el
VTA en interneuronas GABAérgicas o en
el NAc reduce la inhibición mediada por
GABA y aumenta la salida del pallidum
ventral (VP), que parece correlacionarse
con un estado de refuerzo positivo.
EFECTOS RESPIRATORIOS
Rara vez ocurre depresión respiratoria
clínicamente significativa con dosis
analgésicas estándar.
La depresión respiratoria representa la
causa principal de morbilidad secundaria
a la terapia con opioides.
La muerte por envenenamiento con
opioides casi siempre se debe a un paro
respiratorio u obstrucción.
Los opioides deprimen todas las fases
actividad respiratoria (frecuencia
respiratoria, volumen por minuto y
volumen circulante) y producen una
respiración irregular y aperiódica, al
inhibir los mecanismos respiratorios del
tallo cerebral.
En pacientes con asma, EPOC, cor
pulmonar, reserva respiratoria
disminuida, depresión respiratoria
preexistente, hipoxia o hipercapnia, los
opioides se usarán con precaución para
evitar la apnea.
Su capacidad para suprimir el impulso
respiratorio se usa como una ventaja
terapéutica para tratar la disnea que
resulta en los que la falta de aire
provoca agitación, incomodidad y jadeo;
los opioides suprimirán el jadeo y
disminuirán el pánico del paciente.
Factores que exacerban la depresión
respiratoria inducida por opioides:
• Otros medicamentos: La
combinación de opioides con otros
medicamentos depresivos, como
los anestésicos generales, los
tranquilizantes, el alcohol o los
hipnóticos sedantes, produce una
depresión adictiva de la actividad
respiratoria.
• El sueño natural produce una
disminución en la sensibilidad del
centro medular para el CO2.
• Edad: Los recién nacidos pueden
mostrar depresión respiratoria y
desaturación, así como los
pacientes de edad avanzada tienen
un mayor riesgo de depresión
debido a la reducción de la
elasticidad pulmonar, la rigidez de
la pared torácica y la disminución
de la capacidad vital.
 • Los opioides pueden causar una
mayor acción depresiva en
pacientes con enfermedades
cardiopulmonares o renales
crónicas.
• Alivio del dolor: El dolor estimula
la respiración, la eliminación de la
condición dolorosa reducirá el
impulso ventilatorio
SEDACIÓN
El reflejo es complejo y afecta al sistema
nervioso central y periférico, así como al
músculo liso del árbol bronquial.
La morfina y los opioides relacionados
deprimen el reflejo de la tos por un
efecto directo en un centro de tos en la
médula.
Se dispone de agentes antitusígenos
eficaces que no deprimen la respiración.

Los opioides pueden producir

somnolencia y deterioro cognitivo, el
grado de efecto del fármaco puede
intensificarse mediante una variedad de
factores predisponentes del paciente,
que incluyen demencia, encefalopatías,
tumores cerebrales y otros
MIOSIS
medicamentos depresores, como
somníferos, antihistamínicos,
Se observa constricción de las pupilas
antidepresivos y ansiolíticos.
con prácticamente todos los agonistas
opioides.
El sueño es inducido por los opioides con
mayor frecuencia en los ancianos que en
RIGIDEZ TRONCAL
los individuos jóvenes y sanos.
Las altas dosis de opioides, producen
La sedación marcada ocurre con mayor
rigidez muscular. El mioclono, que va
frecuencia con los derivados de
desde temblores leves hasta espasmo
fenantreno y con menos frecuencia con
generalizado, es un efecto secundario
los agentes sintéticos como la
ocasional.
meperidina y el fentanilo.
El aumento del tono muscular está
mediado por un efecto central, a través
de una inhibición de interneuronas
inhibidoras en el asta ventral de la
médula espinal.

NAUSEAS Y VOMITOS

Las náuseas y los vómitos producidos

SUPRESIÓN DE LA TOS
La tos es un reflejo de protección
provocado por la estimulación de las
vías respiratorias. Implica una expresión
rápida del aire contra una glotis cerrada
transitoriamente.
por fármacos similares a la morfina son
efectos secundarios causados por la
estimulación directa de la zona de
activación del quimiorreceptor para la
emesis en el área postrema de la
médula.
Todos los agonistas clínicamente útiles
producen cierto grado de náuseas y
vómitos.
TEMPERATURA
La regulación homeostática de la
temperatura corporal está mediada en
parte por la acción de péptidos opioides
endógenos en el cerebro.
La administración de agonistas del
receptor opioide μ produce hipertermia,
mientras que la administración de
agonistas κ provoca hipotermia.
EFECTO SUEÑO
Los opioides pueden disminuir el
porcentaje de las etapas 3 y 4 del sueño,
lo que puede provocar fatiga y otros
trastornos del sueño.
EFECTOS PERIFERICOS
SISTEMA CARDIOVASCULAR
En el paciente en posición supina, las
dosis terapéuticas de opioides similares
a la morfina no tienen un efecto
importante sobre la presión sanguínea o
la frecuencia cardiaca y el ritmo.
Pero se puede producir vasodilatación
periférica, resistencia periférica reducida
y una inhibición de los reflejos
barorreceptores, por lo cual se puede
generar hipotensión ortostática y
desmayos.
TRACTO GASTROINTESTINAL
El estreñimiento es el efecto más
importante, ocurre en 40 y 95% de los px
Los receptores opioides están muy
distribuidos en las neuronas entéricas
entre los plexos mientérico y submucoso
y células secretoras.
Esofago: La morfina inhibe la relajación
del esfínter esofágico inferior inducida
por la deglución y por la distensión
esofágica.
Estomago: La morfina aumenta la
contractura tónica de la musculatura
antral y el duodeno superior y reduce el
tono de reposo en la musculatura del
reservorio gástrico, lo que prolonga el
tiempo de vaciamiento gástrico y
aumenta la probabilidad de reflujo
esofágico.
La morfina disminuyen la secreción de
ácido clorhídrico.
Intestino: La morfina reduce la actividad
propulsora en el intestino delgado y
grueso y disminuye las secreciones
intestinales.
Tracto biliar: Los opioides contraen el
músculo liso biliar, lo que puede
ocasionar cólico biliar. El esfínter de
Oddi puede contraerse, dando como
resultado reflujo de secreciones biliares
y pancreáticas y niveles elevados de
amilasa y lipasa en plasma.
RENAL
La función renal está deprimida por los
opioides por la disminución del flujo de
plasma renal.
Los opioides μ tienen un efecto
antidiurético en los humanos. Los
opioides también mejoran la reabsorción
de sodio tubular renal.
URÉTER Y VEJIGA URINARIA
La morfina inhibe el reflejo de micción
urinario y aumenta el tono del esfínter
externo provocando retención urinaria.
UTERO
Los analgésicos opioides pueden
prolongar el trabajo de parto.
El fentanilo y la meperidina (petidina)
inhiben la contractilidad uterina.
ENDOCRINOLÓGICO
Los opioides estimulan la liberación de
ADH, prolactina y somatotropina, pero
inhiben la liberación de la hormona
luteinizante
PRURITO
Los opioides, como la morfina y la
codeína, producen enrojecimiento y
calentamiento de la piel que a veces se
acompañan de sudoración, urticaria y
picazón, por liberación de histamina y
activación de circuitos neuronales
pruritoceptivos.
INMUNE
Tienen efectos sobre la proliferación de
linfocitos, la producción de anticuerpos,
la angioneogénesis y la quimiotaxis.
Los leucocitos migran al sitio de lesión
tisular y liberan péptidos opioides que
ayudan a contrarrestar el dolor
inflamatorio.
La actividad citolítica de las células
asesinas naturales y las respuestas
proliferativas de los linfocitos a los
mitógenos generalmente son inhibidas
por los opioides
En general, sin embargo, los opioides son
moderadamente inmunosupresores y se
ha observado una mayor susceptibilidad
a la infección y la diseminación tumoral.
Farmacología clínica
En las escalas del dolor los valores
indican la magnitud del dolor como leve
(1-3), moderado (4-6) o severo (7-10).
Se puede usar una escala similar con
niños [rostros, piernas, actividad, grito,
consolabilidad (FLACC) o escalas de
Wong-Baker] y con pacientes que no
pueden hablar; la escala de Wong-Baker
muestra cinco caras que van desde la
sonrisa (sin dolor) hasta el llanto (dolor
máximo).
Las escalas funcionales incluyen el
índice de discapacidad de Oswestry o la
escala de evaluación de la discapacidad
de la Organización Mundial de la Salud
2.0.
Para un paciente con dolor severo, la
administración de un analgésico opioide
generalmente se considera una parte
principal del plan de tratamiento general.
USO CLINICO DE OPIOIDES
ANALGESIA
El dolor intenso y constante
generalmente se alivia con analgésicos
opioides que tienen una actividad
intrínseca alta, mientras que el dolor
agudo e intermitente no parece
controlarse tan efectivamente.
Los analgésicos opioides a menudo se
usan durante el trabajo de parto
obstétrico. Debido a que los opioides
cruzan la barrera placentaria y llegan al
feto, se debe tener cuidado para
minimizar la depresión neonatal.
Los medicamentos de fenilpiperidina
parecen producir menos depresión.
El dolor agudo y severo del cólico renal y
biliar a menudo requiere un fuerte
opioide agonista para un alivio Los derivados sintéticos con efectos
adecuado. gastrointestinales más selectivos, con
pocos o ningún efecto sobre el SNC,
como difenoxilato o loperamida son
ampliamente usados

ESCALOFRIOS

La meperidina tiene las propiedades

antitemblores más pronunciadas por
bloqueo del receptor adrenérgico α2.

ANESTESIA

Los opioides se usan con frecuencia

como fármacos premedicantes antes de
la anestesia y la cirugía debido a sus
propiedades sedantes, ansiolíticas y
analgésicas.

Se usan intraoperatoriamente como

parte de la inducción, el mantenimiento
y la preparación para la analgesia
EDEMA PULMONAR AGUDO
posoperatoria.

La morfina intravenosa produce alivio en

TOXICIDAD Y EFECTOS NO DESEADOS
pacientes con disnea por edema
pulmonar asociado con insuficiencia
Con la mayoría de los agonistas mu,
cardiaca del ventrículo izquierdo.
puede ocurrir depresión respiratoria
grave y resultar en la muerte por
Por reducción de la ansiedad, reducción
sobredosis aguda de opioides.
de la precarga cardiaca y poscarga
El impulso respiratorio puede estar
La morfina puede ser útil cuando se
suprimido en pacientes con trastornos
trata la isquemia miocárdica dolorosa
respiratorios como apnea obstructiva del
con edema pulmonar.
sueño, enfisema o cardiopatía pulmonar
(cor pulmonale), de modo que la
TOS
vigilancia estrecha es necesaria cuando
se usan opioides.
El uso de analgésicos opioides para
aliviar la tos ha disminuido en gran
El estreñimiento inducido por opioides es
medida debido a la disponibilidad de
un evento adverso frecuente.
varios compuestos sintéticos efectivos
que no son ni analgésicos ni adictivos.
Morfina debe usarse con precaución en
pacientes con enfermedad hepática y
Pero el dextrometorfano se usa con
disfunción renal.
mucha frecuencia.

DIARREA

TOLERANCIA A LA DEPENDENCIA FÍSICA:
El uso repetido produce tolerancia a los
depresores respiratorios, efectos
analgésicos, eufóricos, eméticos y
sedantes de la morfina.
La tolerancia no suele desarrollarse a la
miosis (constricción de la pupila) o el
estreñimiento.
Puede ocurrir dependencia física y
psicológica con morfina y otros
agonistas. La abstinencia produce una
serie de respuestas autónomas, motoras
y psicológicas que pueden ser graves,
aunque es raro que los efectos de la
abstinencia provoquen la muerte.
ADICCIÓN
La adicción es una enfermedad primaria
y crónica de recompensa cerebral,
motivación, memoria y circuitos
relacionados.
La adicción se caracteriza por la
incapacidad de abstenerse
consistentemente, el deterioro en el
control del comportamiento, el ansia, el
reconocimiento disminuido de problemas
significativos con las conductas y las
relaciones interpersonales, y una
respuesta emocional disfuncional.
DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA
SOBREDOSIS DE OPIOIDES
La inyección intravenosa de naloxona
revierte drásticamente el coma debido a
la sobredosis de opioides.
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
EN TERAPIA
• Se debe evitar combinar un
agonista completo con opioides
agonistas parciales.
• En pacientes con presión
intracraneal elevada hay retención
de dióxido de carbono lo que puede
provocar alteraciones funcionales.
• En las mujeres embarazadas que
usan opioides crónicamente los
fetos pueden presentar síntomas
de abstinencia en el periodo
posparto temprano.
• En pacientes con reserva
respiratoria límite, los analgésicos
opioides pueden provocar
insuficiencia respiratoria aguda.
• La dosificación se debe reducir en
pacientes con insuficiencia
hepática o función renal
• Los pacientes con insuficiencia
suprarrenal o hipotiroidismo
pueden tener respuestas
prolongadas y exageradas a los
opioides.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Las acciones depresoras de morfina son
potenciadas por su coadministración con
medicamentos depresores del SNC, como
fenotiacinas, inhibidores de la
monoaminooxidasa (IMAO) y
benzodiazepinas.
 AGENTES ESPECÍFICOS OXIMORFONA

Oximorfona son análogos semisintéticos

AGONISTAS FUERTES con actividad oral.

FENANTRENOS Oximorfona administrada por vía

La morfina, la hidromorfona y la
oximorfona son fuertes agonistas útiles
en el tratamiento del dolor intenso.
La heroína es potente y de acción rápida,
pero su uso está prohibido
parenteral es aproximadamente diez
veces más potente que morfina, pero
cuando se administra por vía oral, la
potencia cae a cerca de tres veces la de
morfina.

Morfina

Morfina es el agonista receptor μ fuerte

prototípico, pero tienen cierta afinidad
para los receptores κ y δ. La morfina
también inhibe la liberación de muchos
transmisores excitatorios de las HIDROMORFONA
terminales nerviosas que transmiten
estímulos nociceptivos (dolorosos). ANALGESICO OPIOIDE, derivado
semisintético de la morfina.

La hidromorfona es principalmente un
agonista de los receptores µ mostrando
una afinidad débil por los receptores
Kapa.

La hidromorfona oral es
aproximadamente 5 veces más potente
(por peso) que la morfina y tiene una
Dosis y vía de administración duración del efecto más corto.

Adultos, oral: 10-30 mg/4 h.

Adultos, sc, im: Dolor, 5-20 mg/4 h.

Anlagesia durante el parto: 10 mg.

Adultos, intravenosa. Dolor asociado a

infarto, 2-15 mg, pudiendo administrarse
dosis en aumento (1-3 mg) hasta cada 5
min. En administración iv contínua, el
ritmo inicial recomendado en adultos es
de 0,8-10 mg/h, ajustándolo
posteriormente en función de la
respuesta a un máximo de 80 mg/h
FENILHEPTILAMINAS
La metadona es un analgésico potente y
clínicamente útil. Se puede administrar
por vía oral, intravenosa, subcutánea,
espinal y rectal.
Es un agonista puro de los receptores
mu, con larga duración de acción.
Comparte con el resto de opiáceos los
efectos típicos de analgesia, sedación,
depresión respiratoria y miosis. Reduce
los síntomas de abstinencia en pacientes
dependientes de opiáceos.
La metodona puede bloquear tanto a los
receptores de NMDA como a los
transportadores de recaptura
monoaminérgica, mejorando el dolor
neuropatico.
La metadona se usa ampliamente en el
tratamiento del mal uso de opioides
Para la desintoxicación de un adicto
dependiente de la heroína, se
administran dosis bajas de metadona (5-
10 mg por vía oral) dos o tres veces al
día durante 2 o 3 días.
El síndrome de abstinencia con
metadona es más leve, pero más
prolongado (días a semanas) que con
otros opioides. Metadona induce menos
euforia y tiene una mayor duración de
acción que morfina. A diferencia de
morfina, metadona se absorbe bien
después de su administración oral.
Metadona también causa estreñimiento,
pero menos que morfina.
FENILPIPERIDINAS
Fentanilo
El fentanilo es uno de los agentes más
utilizados.
Fentanilo es un opioide sintético
químicamente relacionado con
meperidina.
Fentanilo tiene 100 veces la potencia
analgésica de morfina y se usa para
anestesia y manejo del dolor agudo. El
fármaco es altamente lipofílico y tiene
un inicio rápido y duración breve de
acción (15 a 30 minutos). Suele
administrarse por vía IV, epidural o
intratecal.
Fentanilo se combina con anestésicos
locales para proporcionar analgesia
epidural para el parto y el dolor
posoperatorio.
Fentanilo IV se usa en la anestesia por
sus efectos analgésicos y sedantes.
El parche se usa para el manejo del dolor
crónico intenso.
Está contraindicado en pacientes que no
han recibido opioides previamente y no
debe usarse en el manejo del dolor agudo
o posoperatorio.
Fentanilo se metaboliza a metabolitos
inactivos por CYP3A4
Sufentanilo, alfentanilo, remifentanilo y Codeína suele usarse en combinación
carfentanilo con paracetamol para el manejo del
dolor.
Sufentanilo, alfentanilo, remifentanilo y
carfentanilo son agonistas opioides El fármaco exhibe buena actividad
sintéticos relacionados con fentanilo. antitusiva a dosis que no causan
analgesia.
Sufentanilo y carfentanilo son incluso
más potentes que fentanilo, en tanto
que los otros dos son menos potentes y
de acción más breve.

Sufentanilo, alfentanilo y remifentanilo

se usan sobre todo por sus propiedades
sedantes y analgésicas durante
procedimientos quirúrgicos que
requieren anestesia.

Carfentanilo es alrededor de 100 veces

más potente que fentanilo.
MORFANOS
El levorfanol es un analgésico opioide
sintético parecido a la morfina y que
tiene acciones agonistas opiáceas μ, δ y
κ, inhibición de la recaptura de
serotonina-noradrenalina y propiedades
antagogénicas del receptor NMDA.
AGONISTAS LEVE A MODERADOS
FENANTRENOS
La codeína, la dihidrocodeína y la
hidrocodona tienen una menor afinidad
de unión a los receptores opioides μ que
la morfina.
Codeína:
Codeína es un opioide que ocurre de
forma natural y un analgésico débil
comparado con morfina. Se usa para el
dolor leve a moderado. Las acciones
analgésicas de codeína se derivan de su
conversión a morfina por la enzima
CYP2D6.
Oxicodina:
Oxicodona es aproximadamente dos
veces más potente que morfina y está
disponible en formulación de liberación
inmediata, sola o en combinación con
paracetamol, aspirina o ibuprofeno.
También está disponible una formulación
de liberación extendida. Oxicodona se
metaboliza sobre todo mediante las
enzimas CYP2D6 y CYP3A4.
FENILHEPTILAMINA
El propoxifeno tiene una actividad
analgésica extremadamente baja.
FENILPIPERIDINAS
El difenoxilato y su metabolito, la
difenoxina, se usan para el tratamiento
de la diarrea.
La loperamida es un derivado de
fenilpiperidina utilizado para controlar la
diarrea.

OPIOIDES CON ACCIONES DE RECEPTOR
MIXTO
Los agonistas parciales se unen al
receptor opioide, pero tienen menos
actividad intrínseca que los agonistas
completos
En individuos que no han recibido
opioides previamente, los agonistas-
antagonistas mixtos muestran actividad
agonista y se usan para aliviar el dolor.
En presencia de agonistas totales, los
fármacos agonistas-antagonistas
pueden precipitar síntomas de
abstinencia de opioides.
FENANTRENOS
Buprenorfina
La buprenorfina es un derivado de
fenantreno potente y de acción
prolongada que es un agonista parcial
del receptor μ y un antagonista en los
receptores δ y κ.
Buprenorfina es muy lipofílica y tiene
una mayor duración de acción debido a
su elevada afinidad para los receptores
opioides cuando se compara con
morfina.
Buprenorfina está disponible en
formulaciones sublingual, transmucosa,
bucal, parenteral, subdérmica y
transdérmica. El fármaco está aprobado
para dolor moderado a grave.
Ciertas formulaciones (p. ej.,
sublinguales y subdérmicas) están
aprobadas para su uso en tratamiento
asistido con medicamentos de la
adicción a opioides debido a su
capacidad para proporcionar una
supresión prolongada de la abstinencia a
opioides, la capacidad de boquear otros
agonistas μ y requerimientos de
dosificación menos frecuente.
Los efectos adversos incluyen depresión
respiratoria que no puede revertirse con
facilidad con naloxona y disminución de
la presión arterial, náusea y mareo.
Pentazocina
Pentazocina actúa como un agonista en
los receptores κ y es un antagonista
débil o agonista parcial de los receptores
μ.
Puede administrarse ya sea por vía oral
o parenteral.
Pentazocina produce menos euforia en
comparación con morfina, pero en dosis
mayores, pueden ocurrir depresión
respiratoria, aumento de la presión
arterial, taquicardia y alucinaciones.
Pentazocina debe usarse con precaución
en pacientes con angina o arteriopatía
coronaria, debido a que puede aumentar
la presión arterial.
Nalbufina y butorfanol
Nalbufina y butorfanol son agonistas-
antagonistas opioides mixtos.
Butorfanol está disponible en un aerosol
nasal que se ha usado para cefaleas
intensas, pero se ha relacionado con
abuso.
Ambos productos están disponibles en
una formulación inyectable.
En contraste con pentazocina y
butorfanol, nalbufina no afecta el
corazón o aumenta la presión arterial.
MISCELÁNEOS
TAPENTADOL
Tapentadol, un analgésico de acción
central, es un agonista en el receptor
opioide μ y un inhibidor de la
recaptación de norepinefrina.
Se usa para manejar el dolor agudo y
crónico de moderado a grave, lo que
incluye dolor neuropático relacionado
con neuropatía periférica diabética.
El ajuste de la dosis no es necesario en
la afección renal leve a moderada.
Tapentadol debe evitarse en pacientes
que han recibido IMAO en los 14 días
previos.
Esta disponible en una formulación de
liberación inmediata y liberación
extendida
TRAMADOL
Tramadol es un analgésico de acción
central que se une al receptor opioide μ.
Pasa por un metabolismo extenso
mediante CYP2D6, lo que conduce a un
metabolito activo, que tiene una
afinidad mucho mayor por el receptor
mu que el compuesto original e inhibe de
forma débil la recaptación de
norepinefrina y serotonina.
Se usa para manejar el dolor moderado a
grave.
El tramadol tiene menos actividad
depresora respiratoria comparado con
morfina.
Tramadol debe usarse con precaución en
pacientes con antecedentes de
convulsiones. Al igual que otros agentes
que se unen al receptor opioide μ,
tramadol se ha relacionado con uso
inadecuado y abuso.
 Presenta un efecto antitusivo similar a
codeína, pero carece de efectos
narcóticos o depresores del centro
respiratorio

La dosis antitusiva habitual es de 15-30

mg tres o cuatro veces al día

El uso uso de dextrometorfano en niños

menores de 6 años de edad ha sido
prohibido por la FDA.

Antagonistas opioides

Los antagonistas de los opioides puros,

naloxona, naltrexona y nalmefeno.

Los antagonistas opioides se unen con

los receptores opioides de alta afinidad,
ANTITUSIVOS
pero no logran activar la repuesta
mediada por receptor. La administración
Los analgésicos opioides se encuentran
de antagonistas opioides no produce
entre los medicamentos más efectivos
efectos profundos en individuos que no
disponibles para la supresión de la tos.
toman opioides.
Los derivados opioides más comúnmente
En pacientes dependientes de opioides,
usados como antitusivos son
los antagonistas revierten con rapidez el
dextrometorfano, codeína,
efecto de los agonistas, como morfina o
levopropoxifeno y noscapina
un agonista μ total y precipita los
síntomas de abstinencia a opioides.
El dextrometorfano es un derivado del 3-
metoxi-levorfanol, un alcaloide opiáceo
NALOXONA
análogo de codeína, que actúa a nivel del
centro de la tos, deprimiéndole
Naloxona es un antagonista competitivo
en los receptores μ, κ, y δ, con una
afinidad 10 veces mayor para los
receptores mu y para los receptores
kappa.

Desplaza con rapidez todas las moléculas

opioides unidas al receptor y, por lo
tanto, pueden revertir los efectos de la
sobredosis de morfina, como depresión
respiratoria y coma en un lapso de 1 a 2
minutos de la administración IV.

Naloxona también puede administrarse

por vía intramuscular, subcutánea e
intranasal, con un inicio ligeramente
mayor de 2 a 5 minutos

La naloxona tiene una vida media de 30

a 81 minutos.

NALTREXONA

Naltrexona tiene acciones similares a las

de naloxona, pero tiene una mayor
duración de acción y puede
administrarse por vía oral.

Naltrexona en combinación con

clonidina se usa para la destoxificación
rápida de opioides.

Naltrexona puede causar hepatoxicidad