ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE HISTAMINA

En la década de 1980, se desarrollaron los antagonistas no sedantes del

receptor de la histamina H1 para el tratamiento de las enfermedades alérgicas.
A pesar del éxito en el bloqueo de respuestas alérgicas a la histamina, los
antihistamínicos H1 dejaron de inhibir otras respuestas, en particular la
secreción de ácido gástrico. El descubrimiento de los receptores H2 y sus
antagonistas proporcionó una nueva clase de agentes que antagonizaron la
secreción ácida inducida por la histamina.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H1

Son sustancias que bloquean los efectos H1 de la histamina por

antagonizar competitivamente dichos receptores; con frecuencia su acción no
es del todo selectiva.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS:

La mejoría paliativa, de muchos síntomas de los procesos alérgicos,

como la rinorrea o el picor, constituye su principal interés terapéutico.

Los antihistamínicos de primera generación producen, en mayor o menor

grado, sedación y somnolencia. Los fármacos de segunda generación
comparten el abanico de acciones antihistamínicas pero ejercen escasa acción
depresora central por su menor capacidad para atravesar la barrera
hematoencefálica y por la ausencia de efectos anticolinérgicos.

Relacionadas con el antagonismo H1 periférico: Antagonizan el

aumento de la permeabilidad capilar, el prurito, la broncoconstricción y la
contracción intestinal cuando son producidos estrictamente por la histamina

Sistema nervioso central y autónomo: acción sedante e hipnótica

(principalmente a los de la primera generación) beneficioso para el sueño
nocturno.

En dosis tóxicas puede llegar a convulsiones y activación de focos

epilépticos.

La acción anticolinérgica origina sequedad de boca y mucosas,

dificultades de micción dependiendo de la dosis. Pero varios antihistamínicos
de segunda generación no presentan este efecto.

Inhibición de la liberación de histamina: el ketotifeno, la cetírizina y la

azatadina, poseen, además, la propiedad de inhibir parcialmente la actividad
histaminopéxica de ciertos agentes liberadores de histamina.
 Acción antiinflamatoria: algunos de los antihistamínicos de segunda
generación podrían ejercer también efectos relacionados con la inhibición de la
actividad inflamatoria.

Otras acciones: Algunos antihistamínicos poseen acción anestésica

local, porque bloquean los canales de Na+ en las membranas excitables.

La difenhidramina y la trimeptazina presentan una actividad antitusígena

moderada.

CARACTERÍSTICAS ESPECÍFICAS DE LOS DIVERSOS

ANTIHISTAMÍNICOS H1

Primera generación:

Etanolaminas: tienden a producir intensa sedación y poseen bastante

actividad anticolinérgica; presentan, en cambio, baja incidencia de problemas
gastrointestinales. Dentro de este grupo, la difenhidramina y la
dimenhidrinato se utilizan como anticinetósicos.

Etilendiaminas: suelen provocar algo menos de sedación, como la

mepiramina, aunque presentan mayor incidencia de molestias
gastrointestinales.

Alquilaminas: menos sedantes, como la clorfeniramina y la

tripolidina, pueden provocar con cierta frecuencia efectos estimulantes
centrales

Piperazinas: presentan, en conjunto, una duración de acción algo más

prolongada que la de los grupos anteriores; su capacidad sedante es variable,
intensa en el caso de la hidroxizina, y claramente menor en el de la
clorcidizina.

La ciproheptadina y la fenindamina, son también antagonistas

serotonérgicos; producen frecuentemente aumento del apetito.

La prometazina, con actividad anticinetósica, y la trimeprazina se

utilizan con bastante frecuencia, incluso para usos que nada tienen que ver con
la acción H1, como estados infantiles de irritación, tos e insomnio.

Segunda generación.

La mayoría pertenece a la familia de las piperidinas. Se inició este

nuevo tipo de antihistamínicos no sedantes con terfenadina, cuyo uso está
muy restringido en la actualidad debido a sus reacciones adversas
cardiovasculares. Otros productos con perfil farmacológico similar son
loratadina, ebastina, mizolastina, azatadina y bilastina. Posteriormente se
desarrolló la estrategia de utilizar sus metabolitos activos, como es el caso de
la fexofenadina y la desloratadina, metabolitos dela terfenadina y la loratadina,
respectivamente.

Otras familias: Cetirizina: metabolito de la piperazina hidroxizina, su

enantiómero R levocetirizina, mequitazina (fenotiazina) y rupatadina.

La cinarizina y la flunarizina tienen, además, acción vasodilatadora en

algunos territorios, porque bloquean el canal de Ca + y reducen la respuesta
vasoconstrictora a la despolarización y a la acción de ciertas sustancias
vasoconstrictoras.

FARMACOCINÉTICA

Todos se absorben bien por vía oral, la mayoría están sometidos a un

elevado fenómeno de primer paso. El metabolismo hepático es abundante para
la mayor parte de los antihistamínicos, a través de CYP3A4. Los
antihistamínicos de segunda generación se caracterizan por no atravesar la
BHE y presentar una duración de acción entre 12 y 24 h. Los antihistamínicos
atraviesan la barrera placentaria, lo que obliga a utilizarlos con precaución en
caso de embarazo o sospecha de este.

REACCIONES ADVERSAS

Sistema nervioso: somnolencia, sedación, cansancio, debilidad, ataxia,

hiporreflexia, conducta delirante (en particular en ancianos) y coma; acúfeno,
vértigo, diplopía, visión borrosa y dilatación de pupilas; insomnio, cefalea,
nerviosismo, temblores y parestesias.

Aparato digestivo: náuseas, molestias epigástricas, vómitos, pérdida

de apetito, estreñimiento o diarrea.

Acción anticolinérgica: provoca sequedad de boca, nariz y garganta,

disuria, polaquiuria y retención urinaria.

Aparato cardiovascular: taquicardia, hipertensión o hipotensión

Infrecuente: leucodtopenia, agranulodtosis y anemia hemolítica.

INDICACIONES

Procesos de carácter alérgico como: En la rinitis y la conjuntivitis

alérgicas, rinitis catarrales y gripales, la urticaria aguda, dermatitis atópicas,
ciertos tipos de dermatitis de contacto, angioedema, sirven para prevenir las
reacciones a inyecciones de medios de contraste, reacciones alérgicas a
fármacos diversos o a transfusiones sanguíneas.

Procesos de carácter no alérgico: Se utilizan en el tratamiento de las

cinetosis, el vértigo y los vómitos de otro origen, y como hipnóticos.
 ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H2

Son fármacos que antagonizan competitivamente la acción de la

histamina sobre los receptores H2. El primero fue la cimetidina. Posteriormente,
fármacos como ranitidina, famotidina, nizatidina y roxatidina (con el anillo
imidazólico de la histamina).

ACCIONES FARMACOLÓGICAS

Inhiben la secreción de jugo gástrico, tanto la estimulada por la

histamina como por la gastrina y la pentagastrina, y por estimulación
colinérgica endógena o exógena. Este bloqueo indica que la histamina es la vía
final común por la que las diversas influencias estimulan la célula parietal para
que segregue hidrogeniones. Inhiben la secreción estimulada durante
situaciones de shock o por administración de insulina y antiinflamatorios no
esteroideos. Esta inhibición se manifiesta por una reducción del volumen y de
la concentración de hidrogeniones y por una disminución correlativa de
pepsina.

Inhiben los efectos de vasodilatación e hipotensión que corresponde al

componente H1, así como la estimulación inotropa y cronotropa del corazón.

INHIBIDORES DE LA LIBERACIÓN DE HISTAMINA

Derivados de la khellina:

El cromoglicato disódico, derivado sintético de una cromona presente

en la khellina, principio activo de la planta Ammi visnaga, que posee
propiedades broncodilatadoras. El nedocromilo es un compuesto con
propiedades químicas y biológicas similares a las del cromoglicato.

Profilácticamente pueden impedir el broncoespasmo provocado por

agentes alergénicos. Impiden la desgranulación y la liberación de mediadores
formados en los mastocitos, provocadas por los antígenos y otros estímulos
liberadores; así se impide la liberación de histamina, leucotrienos y 5-HT.

FARMACOCINÉTICA:

El cromoglicato apenas se absorbe por vía oral; como es muy poco

soluble, hay que aplicarlo por inhalación para que actúe en la zona bronquial.
Se elimina por la orina y la bilis sin metabolizar. El nedocromilo esde acción
más rápida, también se aplica por inhalación. En las rinitis alérgicas se utiliza
una solución al 2%, cuatro veces al día. En las alergias alimentarias muestra
valor profiláctico cuando se administra por vía oral 30-60 min antes de comer.

REACCIONES ADVERSAS
 En general son bien tolerados, en dosis altas pueden resultar irritante y
producir, broncoconstricción. Se han descrito algunas reacciones alérgicas.
Pueden provocar sequedad de garganta y tos irritativa.

El ketotifeno es un potente antihistamínico H, muestra capacidad para

inhibir la liberación de histamina y otros mediadores en mastocitos. Se ha
sugerido que actuaría por inhibición de la fosfodiesterasa, por impedir la
entrada de Ca+ o por interferir en la liberación de leucotrienos. Su principal
ventaja es la aplicabilidad por vía oral, y su principal inconveniente, la frecuente
sedación que produce. Se utiliza en las rinitis y conjuntivitis y en las alergias
alimentarias, sobre todo cuando las manifestaciones son dérmicas o
bronquiales. La dosis recomendada es 1-2 mg dos veces al día.

También se les atribuye cierta capacidad de inhibir la liberación de

histamina a azatadina, mequitazina, cetirizina y azelastina.