INTRODUCCION

La histamina es una sustancia endogena, producida por el organismo, que interviene en la

respuesta alergica inmediata y es una reguladora importante de la secrecion acida del estomago;
tambien se ha definido su participacion como neurotransmisor a nivel del SNC. Es uno de los más
potentes mediadores liberados que producen la mayor parte de los síntomas que acompañan a
cuadros alérgicos, como rinitis, conjuntivitis, urticaria, edema angioneurotico, shock anafiláctico,
entre otros.

Luego de la exposición al alérgeno de una persona alérgica, se produce la degranulacion de los

mastocitos o basófilos, liberando mediadores químicos (histamina, prostaglandinas, leucotrienos,
entre otros) que producen vasodilatación, atracción de neutrófilos, monocitos y basófilos, daño
tisular, contracción del musculo liso bronquial y gastrointestinal y estimulación de las
terminaciones de nervios sensitivos.

ASPECTOS QUIMICOS

La histamina es una molécula hidrófila compuesta de un anillo imidazol y un grupo amino unidos
por dos grupos metileno. La forma farmacológicamente activa al nivel de todos los receptores
histamínicos es el tautómero monocatiónico Nγ-H.

SÍNTESIS, ALMACENAMIENTO Y METABOLISMO.

La histamina se forma por la descarboxilación del aminoácido histidina, mediante la acción de la

enzima L-histidina descarboxilasa. Todos los tejidos de mamíferos que la contienen son capaces de
sintetizarla a partir de la histidina, gracias a su contenido de descarboxilasa de L-histidina. El sitio
principal de depósito de la histamina en casi todos los tejidos es la célula cebada, y en la sangre, el
basófilo. Una y otra sintetizan histamina y la depositan en sus gránulos secretores. Los sitios de
formación o almacenamiento de histamina fuera de las células cebadas incluyen células de
epidermis, mucosa gástrica, neuronas en el sistema nervioso central (SNC), y células de tejidos en
regeneración o con proliferación rápida.
Se conocen dos vías principales del metabolismo de la histamina en seres humanos:

1. La más destacada consiste en la metilación del anillo para formar N-metilhistamina. Ésta
es catalizada por la enzima histamina-N-metiltransferasa. Gran parte de la N-
metilhistamina formada es convertida por la monoaminooxidasa (MAO) en ácido N-
metilimidazolacético; dicha reacción puede ser bloqueada por los inhibidores de la MAO.

2. En la otra vía, la histamina se somete a desaminación oxidativa, que es catalizada por la

diaminooxidasa (DAO), enzima inespecífica, con lo que se obtiene ácido imidazolacético
que después se transforma en el ribósido del ácido imidazolacético. Los metabolitos
mencionados tienen escasa o nula actividad y son excretados por la orina.

RECEPTORES

Los receptores histamínicos son receptores acoplados con proteína G.

Receptores H1 y H2.

Los receptores H1 se encuentran en músculo liso de vía aérea y gastrointestinal, aparato

cardiovascular, médula suprarrenal, células endoteliales, linfocitos, sistema nervioso central.

Los receptores H2 se encuentran en sistema nervioso central, corazón, músculo liso de útero y
vascular, basófilos, mastocitos, linfocitos B y T.

La histamina, una vez liberada, ejerce efectos locales o generales en músculos de fibra lisa y
glándulas. Contrae muchos músculos de fibra lisa como los de bronquios e intestino, pero relaja
intensamente otros, como los que están en vasos sanguíneos finos. La histamina también es un
potente estimulador de la secreción de ácido por estómago. Son efectos menos notables la
formación de edema y la estimulación de las terminaciones nerviosas sensoriales. La
broncoconstricción y la contracción del intestino son mediadas por los receptores H1. La secreción
por parte del estómago es consecuencia de la activación de los receptores H2 y, de esa manera, es
posible inhibirlos por acción de los antagonistas de dicho receptor. Algunas reacciones, como la
dilatación de vasos, son mediadas por estimulación de los receptores H1 y H2.

Receptores H3 y H4.

Los receptores H3 se expresan predominantemente en el SNC, en particular en ganglios basales,

hipocampo y corteza. Actúan como autorreceptores en las neuronas histaminérgicas, en forma
muy similar a como lo hacen los receptores α 2 presinápticos, e inhiben la liberación de histamina
y modulan la liberación de otros neurotransmisores. Los antagonistas de H3 estimulan el estado
de vigilia y, por lo contrario, los agonistas estimulan el sueño (dormir). Los receptores H3 parecen
tener una gran actividad constitutiva; en tal caso, puede haber inhibición tónica de la liberación de
histamina y los agonistas inversos pueden disminuir la activación del receptor e intensificar la
liberación de histamina desde las neuronas histaminérgicas. Los receptores H4 están en células
inmunitarias activas como los eosinófilos y los neutrófilos y también en las vías gastrointestinales
(GI) y el sistema nervioso central. La activación de esos receptores en los eosinófilos induce
cambio de forma de la célula, de su quimiotaxia e incremento del número de moléculas de
adherencia como CD11b/CD18 y de la molécula de adherencia intercelular, lo cual sugiere que la
histamina liberada de las células cebadas induce a los receptores H4 al reclutamiento de
eosinófilos. Los antagonistas de dicho receptor pueden ser inhibidores útiles de respuestas
alérgica e inflamatoria.

FARMACOLOGIA DE LOS ANTIHISTAMINICOS

ANTIHISTAMÍNICOS CONTRA H1.

Todos los antagonistas de los receptores H1 con los que se cuenta son inhibidores competitivos
reversibles de la interacción de la histamina con los receptores H1.

Los fármacos de esta categoría se usan ampliamente para tratar trastornos alérgicos. Los
antihistamínicos de esta clase son muy eficaces para aliviar los síntomas de rinitis y conjuntivitis
estacionales (como estornudos, rinorrea (flujo o emisión abundante de líquido por la nariz, por un
aumento de la secreción de mucosidad nasal) y prurito de ojos, vías nasales y faringe). En el asma
bronquial tienen escasos efectos beneficiosos y no son útiles como fármacos únicos. Los
antagonistas histamínicos contra H1 son complementos útiles de la adrenalina en el tratamiento
de la anafilaxia generalizada o el angioedema intenso. Algunas dermatosis alérgicas, como la
urticaria aguda, mejoran satisfactoriamente con estos antagonistas y a veces aplacan el prurito en
la dermatitis atópica o por contacto, pero no tienen efecto en la erupción. La urticaria crónica no
mejora en el grado necesario, pero puede obtenerse algún beneficio en ella, en particular cuando
se combina con antagonistas de receptores H2.

Los efectos adversos son más notables con la primera generación de antihistamínicos contra H1
(como difenhidramina, clorfeniramina, doxepina e hidroxizina), que cruzan la barrera
hematoencefálica y producen sedación. Algunos de los antagonistas de receptores H1 de la
primera generación también tienen propiedades anticolinérgicas que pudieran originar síntomas
como xerostomía y sequedad de vías respiratorias, retención de orina o polaquiuria y disuria.

Por sus efectos sedantes intensos, algunos antihistamínicos de la primera generación se utilizaron
para combatir el insomnio, aunque para tal finalidad se cuenta con mejores productos. La
hidroxizina y la difenhidramina se utilizan en algunos casos como ansiolíticos débiles.
(Un ansiolítico es un fármaco con acción depresora del sistema nervioso central, destinado a
disminuir o eliminar los síntomas de la ansiedad.)

Los fármacos de la segunda generación (como cetirizina, loratadina, desloratadina y

fexofenadina) en gran medida no poseen los efectos adversos en cuestión porque no penetran el
SNC, ni tienen propiedades antimuscarínicas. Por esa razón son en general los productos más
indicados para tratar trastornos alérgicos.

Algunos antagonistas de H1 de la primera generación (como dimenhidrinato, ciclizina, meclizina y

prometazina) pueden impedir la cinetosis, aunque para ello es más eficaz la escopolamina. Los
efectos antieméticos de dichos antihistamínicos pueden resultar útiles para combatir el vértigo o
la emesis posoperatoria.

Algunos antihistamínicos nuevos, como cetirizina, fexofenadina, levocabastina y acrivastina, no

muestran tales interacciones medicamentosas. Al tratar a embarazadas o mujeres que
amamantan debe tenerse mucho cuidado con algunos antihistamínicos contra H1, en particular los
de la primera generación, por sus posibles efectos teratógenos o sintomáticos en los pequeños,
porque son secretados en la leche materna; es probable que la cetirizina y la loratadina sean los
mejores fármacos cuando se necesitan los antihistamínicos de esta categoría, pero si no son
eficaces la difenhidramina puede utilizarse sin riesgo en embarazadas (pero no en quienes
amamantan).
(SANTIAGO)

ANTIHISTAMÍNICOS CONTRA H2.

Los fármacos de esta categoría (como cimetidina y ranitidina) se utilizan preferentemente para
inhibir la secreción de ácido en el estómago en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales.

Química; mecanismos de acción; farmacología. Los antagonistas del receptor H2 inhiben la

producción de ácido por competencia reversible de la unión de histamina a los receptores H2 en la
membrana basolateral de las células parietales. En Estados Unidos se dispone de cuatro
antagonistas del receptor H2 diferentes, que varían principalmente en su farmacocinética y
propensión a interacciones farmacológicas: cimetidina (TAGAMET), ranitidina (ZANTAC),
famotidina (PEPCID) y nizatidina (AXID). Estos medicamentos son menos potentes que los
inhibidores de la bomba de protón pero, no obstante, suprimen alrededor del 70% la secreción
gástrica de ácido durante 24 h. Los antagonistas del receptor H2 inhiben de manera predominante
la secreción basal de ácido, lo que explica su eficacia en la supresión de la secreción nocturna de
ácido. Debido a que el determinante más importante de la cicatrización de una úlcera duodenal es
el grado de acidez nocturna, en la mayor parte de los casos la terapéutica adecuada es la dosis
nocturna de antagonistas del receptor H2. La ranitidina y la nizatidina también suelen estimular la
motilidad GI, pero se desconoce la importancia clínica de tal efecto.

ANTIHISTAMÍNICOS CONTRA H3 Y H4.

Se han sintetizado algunos antagonistas específicos de los receptores H3 y H4, pero no está
aprobado su uso en seres humanos. Con base en las funciones de los receptores H3 en el SNC, sus
antagonistas pueden resultar útiles para mejorar la atención y el aprendizaje, estimular el
despertamiento y como antiepilépticos.

Los antagonistas del receptor H3 que cruzan la barrera hematoencefálica tienen muy diversos
efectos en el sistema nervioso central, los cuales ejercen al activar neuronas histaminérgicas. En
experimentos en animales inducen un “despertamiento” intenso a expensas del sueño de ondas
lentas, por la participación decisiva del área posterior del hipotálamo en el estado de vigilia.
También mejoran la atención y el aprendizaje. Los antagonistas de H3 suprimen la ingesta de
alimentos, intensifican la locomoción y agravan la ansiedad.

Muchos antagonistas de H3 de la primera generación, como impromidina y burimamida,

mostraban efectos mixtos, porque también eran agonistas del receptor H2. La tioperamida fue el
primer antagonista específico contra H3 que se identificó experimentalmente. Se han obtenido
otros derivados imidazólicos como antagonistas de H3, entre ellos clobenpropit, ciproxifan y
proxifan.

Dada la especial localización y función de los receptores H4 en células de origen hematopoyético,

los antagonistas de tales receptores bloquean todas las respuestas mediadas por H4 y son
productos promisorios de probable utilidad para tratar trastornos inflamatorios en que participan
células cebadas y eosinófilos, como la rinitis alérgica, el asma y la artritis reumatoide.
CINETICA Y DINAMICA DE LAS SUSTACIAS ANTIHISTAMINICAS

ANTIHISTAMINICOS H1

CINETICA se absorben bien por via oral e inician su acción en 15-30 min. Alcanzan concentraciones
plasmáticas máximas a las 2-3horas y la duración de los efectos suele ser de 4-6 horas. Se
distribuyen ampliamente por el organismo, atraviesan la BHE por difusión pasiva, llegando a
ocupar el 75% de los receptores H1 centrales. La mayoría de ellos sufren metabolización hepática
y son eliminados por las heces con mayor rapidez en los niños que en los adultos, aunque algunos
se eliminan principalmente por via renal (ej: clorfeniramina). Los antihistamínicos H1 de segunda
generación presentan una absorción rápida y completa por via oral, que es facilitada en algunos
casos (loratadina) por la presencia de alimentos y dificultada en otros (fexofenadina) Su acción se
inicia 1-2 horas después de la administración, se unen a las proteínas plasmáticas en elevada
proporción y prácticamente no atraviesan la BHE. Presentan volúmenes de distribucion variables,
que es bajo en el caso de la cetiricina, lo que le confiere una serie de ventajas, como el menor
riesgo de toxicidad dependiente de la dosis, minima variación interindividual en el efecto
terapéutico, menores interacciones con otros fármacos y menor acumulación del fármaco en los
tejidos. La semivida de eliminación de estos fármacos permite dosificarlos una vez al dia. Casi
todos son metabolizados en el hígado por las isoenzimas del citocromo P-450 de la subfamilia
CYP3A4, y la cetiricina, la fexofenadina y la mizolastina son las que presentan menor tasa de
metabolismo. La ebastina, la loratadina y la terfenadina sufren un importante efecto de primer
paso que da lugar a metabolitos activos (carebastina, desloratadina y fexofenadina)

DINAMICA Producen Relajacion del musculo liso bronquial, Relajacion del musculo liso vascular,
Disminuyen el prurito, Inhiben la actividad de los nervios aferentes vagales de la via aérea,
Reduen la estimulacion de los receptores de la tos

ANTIHISTAMINICOS H2

CINETICA se absorben rápidamente después de administrarlos por vía oral, y alcanzan

concentraciones séricas máximas en el transcurso de 1 a 3h. La absorción puede estimularse por
alimento o disminuirse con antiácidos, pero probablemente estos efectos no tienen importancia
clínica. Se obtienen con rapidez valores terapéuticos después de las dosis intravenosas y se
conservan durante 4 a 5h (cimetidina), 6 a 8h (ranitidina) o 10 a 12h (famotidina). A diferencia de
los inhibidores de la bomba de protón, sólo un porcentaje pequeño de antagonistas del receptor
H2 se une a proteínas. Cantidades pequeñas (10 a casi 35%) de estos medicamentos se
metabolizan en el hígado, pero una afección hepática no es en sí misma una indicación para
ajustar las dosis. Estos fármacos y sus metabolitos se excretan a través de los riñones por filtración
y secreción tubular renal y es importante reducir las dosis de antagonistas del receptor H2 en
pacientes con disminución de la depuración de creatinina. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal
no depuran cantidades importantes de estos medicamentos.

DINAMICA
ANTIHISTAMINICOS H3

CINETICA

DINAMICA

ANTIHISTAMINICOSH4

CINETICA

DINAMICA