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ARTÍCULO  DE  REVISIÓN  
publicado:  14  febrero  2013  doi:  
10.3389/fneur.2013.00007

Consideraciones  diagnósticas  neuropatológicas  en  los  
trastornos  del  movimiento  hipercinético
Wilfred  FA  den  Dunnen*

Departamento  de  Patología  y  Biología  Médica,  Universidad  de  Groningen,  Centro  Médico  Universitario  de  Groningen,  Groningen,  Países  Bajos

Editado  por: La  neuropatología  de  los  trastornos  del  movimiento  hipercinético  puede  ser  muy  desafiante.  Este  artículo  comienza  con  la  
María  Fiorella  Contarino,  Académica
anatomía  funcional  básica  de  los  ganglios  basales  para  apreciar  que  lesiones  focales  como  por  ejemplo  un  tumor  o  un  
Centro  médico,  Países  Bajos
infarto  pueden  causar  trastornos  del  movimiento  hipercinético  como  el  (hemi)balismo.  Se  describe  la  neuropatología  de  
Revisado  por:
Eleonora  Aronica,  Universiteit  van diferentes  causas  de  corea  (entre  otras,  enfermedad  de  Huntington,  neuroacantosis  y  HLD­2)  y  distonía  (DYT1,  PD  y  
Amsterdam,  Holanda distonía  sensible  a  dopa).  Además  de  la  anatomía  funcional  de  los  ganglios  basales,  se  proporciona  una  vista  de  red  
Beom  S.  Jeon,  Hospital   anatómica  más  amplia.  Esto  forma  la  base  para  la  descripción  general  de  la  neuropatología  de  las  diferentes  formas  de  
Universitario  Nacional  de  Seúl,  
temblor.
Corea  del  Sur  Udo  Rüb,  
Universidad  Goethe,  Alemania
*Correspondencia:   Palabras  clave:  neuropatología,  neurodegeneración,  corea,  balismo,  distonía,  temblor
Wilfred  FA  den  Dunnen,  
Departamento  de  Patología  y  Biología  
Médica,  Universidad  de  Groningen,  
Centro  Médico  Universitario  de  Groningen,  
Hanzeplein  1,  PO  Box  30.001,  9700  RB,  
Groningen,  Países  Bajos.  
correo  electrónico:  wfaden.dunnen@umcg.nl

INTRODUCCIÓN   los  trastornos  del  movimiento  pueden  ser  el  resultado  del  daño  de  la  striatum.  
Varias  condiciones  clínicas  se  caracterizan  por  la  presencia  de  movimientos   Además,  el  mismo  tipo  de  trastorno  del  movimiento  puede  ser  el  resultado  de  un  
involuntarios  excesivos  y  se  agrupan  como  trastornos  del  movimiento   daño  en  diferentes  lugares  anatómicos.  Por  último,  pero  no  menos  importante,  
hipercinético.  A  estos  trastornos  pertenecen  la  corea,  el  balismo,  la  distonía,  el   es  importante  comprender  que  algunos  trastornos  del  movimiento  no  pueden  
temblor,  las  mioclonías  y  los  tics.  Muchos  de  estos  trastornos  pueden  explicarse   explicarse  simplemente  por  cambios  a  nivel  macroanatómico.
por  alteraciones  en  los  ganglios  basales,  pero  es  importante  darse  cuenta  de   Estos  trastornos  funcionales  pueden  ser  causados,  por  ejemplo,  por  los  efectos  
que  las  alteraciones  fuera  de  los  ganglios  basales  también  pueden  causar   secundarios  de  la  medicación  (Reich,  2010).
(combinaciones  de)  trastornos  del  movimiento  hipercinético.  Puede  ser  necesaria   La  correlación  clinicopatológica  es  un  método  establecido  para  vincular  la  
una  visión  de  red  en  la  que  participen  los  ganglios  basales  para  comprender  la   (dis)función  neurológica  a  una  región  cerebral  específica/responsable.
sintomatología  neurológica  de  un  paciente  (Neychev  et  al.,  2011).  Sin  embargo,   En  ese  sentido,  el  neuropatólogo  debe  trabajar  junto  con  los  médicos  del  
una  comprensión  básica  de  la  anatomía  funcional  normal  de  los  ganglios  basales   paciente.  Sin  embargo,  existen  inconvenientes  en  este  método  (Neychev  et  al.,  
puede  ayudar  en  la  evaluación  neuropatológica  de  las  hipercinesias. 2011).  Es  posible  que  la  histología  de  rutina  no  muestre  cambios  en  los  tejidos,  
pero  puede  ser  necesaria  la  aplicación  de  métodos  más  sofisticados,  por  ejemplo,  
Existen  muchas  causas  para  las  alteraciones  en  los  ganglios  basales  y,  por   el  uso  de  anticuerpos  monoclonales  específicos.
lo  tanto,  en  este  artículo  solo  se  describirán  con  más  detalle  las  más  frecuentes.   Pueden  quedar  dudas  sobre  si  cierto  tipo  de  lesión  histopatológica  también  es  
Sin  embargo,  es  importante  comprender  que  algunos  cambios  estructurales,   responsable  del  trastorno  neurológico.  Además,  como  se  mencionó  
debidos,  por  ejemplo,  a  infartos,  hemorragias  y  tumores,  no  se  limitan  a  los   anteriormente,  la  evaluación  de  la  histopatología  podría  estar  sesgada  hacia  
límites  anatómicos  y,  por  lo  tanto,  pueden  dar  lugar  a  complejos  (combinaciones   cambios/defectos  estructurales,  mientras  que  las  alteraciones  metabólicas  o  
de)  trastornos  del  movimiento. fisiológicas  pueden  ser  más  relevantes.
Las  correlaciones  clinicopatológicas  también  pueden  ser  un  desafío  con   A  continuación,  primero  se  describirá  la  neuroanatomía  funcional  de  los  
múltiples  áreas  afectadas  que  se  encuentran  muy  cerca:  corea  o  distónica ganglios  basales  en  la  salud  y  la  enfermedad.  A  continuación,  se  describirán  la  
corea,  el  balismo,  la  distonía  y  el  temblor  con  sus  diagnósticos  diferenciales  y  
los  cambios  neuropatológicos  (específicos)  cuando  estén  presentes.  Como  
Abreviaturas:  AVED,  ataxia  con  deficiencia  de  vitamina  E;  CBD,  degeneración  
corticobasal;  CM/PF,  núcleo  centromediano;  DBS,  estimulación  cerebral  profunda;   veremos,  para  algunas  formas  de  trastornos  del  movimiento  hipercinético  hay  
DRD,  distonía  sensible  a  dopa;  DRPLA,  atrofia  dentato­rubro­palido­luysiana;  TE,   sorprendentemente  pocos  datos  neuropatológicos  disponibles  en  la  literatura.
temblor  esencial;  GPi,  segmento  interno  del  globo  pálido;  HD,  enfermedad  de  Huntington;  
HDL­1,  ­2,  ­3,  similar  a  la  enfermedad  de  Huntington­1,  ­2,  ­3;  MELAS,  encefalomiopatía  
mitocondrial,  acidosis  láctica  y  episodios  similares  a  accidentes  cerebrovasculares;   NEUROANATOMÍA  FUNCIONAL  Y  RELACIÓN  CON  LOS  
MERFF,  epilepsia  mioclónica  con  fibras  rojas  rasgadas;  EM,  esclerosis  múltiple;  MSA,   TRASTORNOS  DEL  
atrofia  multisistémica;  MTPT,  1­metil­4­fenil­1,2,3,6­tetrahidropiridina;  nii,  inclusión  
intranuclear  neuronal;  EP,  enfermedad  de  Parkinson;  PET,  tomografía  por  emisión  de  
MOVIMIENTO  Los  ganglios  basales  abarcan  el  estriado  (núcleo  
positrones;  NPP,  núcleo  pontino  del  pedúnculo;  SCA,  ataxia  espinocerebelosa;  SNc,   caudado  y  putamen),  el  globo  pálido,  el  núcleo  subtalámico  (STN)  y  
la  s4ustancia  
sustancia  negra  pars  compacta;  STN,  núcleo  subtalámico;  TDP43,  proteína  de  unión  a  TarDNA   3. negra.  Este  sistema  “extrapiramidal”  constituye

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una  serie  de  circuitos  interrelacionados  de  los  que  emerge  la  salida  en   Menciono  esto  específicamente,  porque  la  patología  de  los  ganglios  basales  
diferentes  niveles.  Aunque  los  sistemas  extrapiramidal  cortical  piramidal  y   también  puede  conducir  a  cambios/patologías  no  motoras.  Las  lesiones  del  
subcortical  no  funcionan  de  forma  independiente,  el  término  sistema  motor   núcleo  caudado,  por  ejemplo,  pueden  provocar  apatía  con  pérdida  de  
extrapiramidal  es  conveniente  porque  sus  centros  están  implicados  (al   iniciativa  en  una  parte  significativa  de  los  pacientes  (Bhatia  y  Marsden,  1994).
menos  hasta  cierto  punto)  en  la  patogenia  de  varios  trastornos  del  
movimiento,  incluidas  las  hipercinesias. APORTE

El  cuerpo  estriado  es  el  sistema  de  entrada  más  importante  de  los  ganglios  
Además  del  control  motor,  que  se  origina  principalmente  en  los   basales  que  reciben  fibras  glutamatérgicas  de  la  corteza  cerebral,  en  
compartimentos  laterales  de  los  ganglios  basales,  también  existen   particular  las  áreas  motoras  del  lóbulo  frontal  (áreas  4  y  6  de  Brodmann;  
compartimentos  “ventrales”  y  “límbicos”,  involucrados  en  funciones   Figura  1A ) .  Estas  fibras  están  organizadas  tópicamente  y  se  originan  a  
cognitivas  como  el  aprendizaje  y  la  memoria.  El  núcleo  accumbens  y  la   partir  de  neuronas  de  proyección  de  la  quinta  capa  (Alexander  et  al.,  1986).  
sustancia  innominada  se  consideran  las  porciones  ventrales  del  estriado  y  Además  de  las  cortezas  motora  y  premotora,  otras  entradas  provienen  del  
el  globo  pálido,  respectivamente.  Además,  el  accumbens  recibe  información   núcleo  centromediano  del  tálamo,  la  sustancia  negra  y  los  núcleos  del  rafe  
dopaminérgica  que  se  origina  en  el  área  tegmental  ventral. oral  (Figura  1A).

FIGURA  1  |  Imágenes  macroscópicas  de  secciones  del  cerebro  humano   negra  La  salida  del  estriado  es  a  través  de  1:  pálido  externo,  2:  pálido  interno  
con  dibujos  esquemáticos  superpuestos  que  muestran  la  entrada  del  estriado  (A),   y  3:  sustancia  negra.  Las  flechas  azules  en  (C)  y  (D)  indican  
la  salida  del  estriado  (B),  las  vías  directa  (C)  e  indirecta  (D).  La  entrada  del  estriado   neurotransmisión  estimulante/glutamatérgica  y  las  flechas  rojas  
proviene  de  1:  corteza  motora,  2:  tálamo,  3:  núcleos  del  rafe  oral  y  4:  sustancia. inhibidoras/neurotransmisión  GABAérgica.

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El  cuerpo  estriado  consta  de  dos  compartimentos:  el  parche  y Aparte  de  la  inervación  glutamatérgica,  el  cuerpo  estriado  recibe
la  matriz  extrastriosómica.  Estos  reciben  diferentes  entradas  y entrada  de  las  neuronas  dopaminérgicas  del  mesencéfalo,  especialmente  de  la
tener  diferentes  objetivos.  La  actividad  desequilibrada  entre  estos  compartimentos   parte  ventral  de  la  Substantia  Nigra  pars  compacta  (SNc),  que
probablemente  sea  la  base  de  la  aparición  de  estereotipias  (Saka es  la  región  más  sensible  en  la  EP  (Kish  et  al.,  1998).  La  pérdida
et  al.,  2004).  La  degeneración  específica  del  cuerpo  estriado  ocurre  en  la  enfermedad   de  la  regulación  mediada  por  dopaminérgicos  de  la  transmisión  estriatal  es
de  Huntington  (EH),  una  causa  bien  conocida  de  corea.  También  en típico  de  la  EP.  Además,  en  la  EP  la  pérdida  masiva  de  espinas  en  la
otras  formas  de  enfermedades  neurodegenerativas,  el  estriado  puede  ser striatum  probablemente  contribuye  a  los  desequilibrios  en  el  procesamiento  extrínseco
afectados,  por  ejemplo,  en  la  atrofia  multisistémica  (MSA)  y entradas  al  cuerpo  estriado.  Por  el  contrario,  la  actividad  dopaminérgica  aumentada  
Degeneración  córtico­basal  (CBD).  El  daño  al  cuerpo  estriado  puede puede  inducir  corea,  como  se  puede  observar  en  la  levodopa.
también  ser  el  resultado  de  la  toxicidad,  por  ejemplo  en  la  enfermedad  de  Wilson. pacientes  con  EP  tratados  o  en  pacientes  que  desarrollan  hipersensibilidad  a  la  
Sin  embargo,  es  importante  darse  cuenta  de  que  estas  enfermedades  también  pueden dopamina  debido  a  la  terapia  neuroléptica  crónica  (discinesia  tardía;
afectan  otras  áreas  del  cerebro,  lo  que  resulta  en  un  cuadro  clínico  más  complejo. Shoulson,  1986).  También  en  un  modelo  de  EH  de  rata  se  encontró  un  estado  
imagen. hiperdopaminérgico  que  no  estaba  necesariamente  relacionado  con  la  contracción  del  cuerpo  estriado.
Además  de  la  neocorteza,  la  inervación  glutamatérgica  de  la  striatum  también   (Jahanshahi  et  al.,  2010).
proviene  del  tálamo;  especialmente  los  núcleos  caudales  intralam  inar.  La  estimulación   Además,  el  cuerpo  estriado  recibe  aportes  serotoninérgicos  del
cerebral  profunda  (DBS)  de  estos  núcleos  puede  aliviar  algunos  de  los  síntomas   núcleos  del  rafe  oral  e  inervaciones  noradrenérgicas  del  locus
observados  en  la  enfermedad  de  Parkinson  (EP)  y coeruleus.  Ambos  núcleos  muestran  cambios  degenerativos  en  un
Sindrome  de  Tourette.  Curiosamente,  las  entradas  talámicas  generan  más variedad  de  enfermedades  neurodegenerativas  (entre  otras  EP)  y
abundantes  campos  de  terminales  de  axones  que  los  axones  corticales.  Además,  las   contribuyen  al  cuadro  clínico  (Braak  et  al.,  2003;  Alafuzoff  et  al.,
fibras  talámicas  pueden  inervar  algunas  interneuronas  del  cuerpo  estriado, 2009).
pero  no  otras  poblaciones  de  neuronas  estriatales.  Las  variadas  inervaciones  glu  
tamatérgicas  de  la  neocorteza  y  el  tálamo  dan  lugar  a PRODUCCIÓN

un  cuadro  complejo  de  estimulación  estriatal  y  daño  a  cualquiera La  salida  del  cuerpo  estriado  se  organiza  a  través  de  los  segmentos  externo  e  interno  
de  estos  sistemas  de  entrada  podría  causar  un  desequilibrio  neuroquímico del  Globus  Pallidus  (GPe/GPi),  dando  lugar  así  a
en  el  cuerpo  estriado.  Por  ejemplo,  estudios  post­mortem  en  PSP,  HD, las  vías  indirecta  y  directa  respectivamente  (Figuras  1B­D).  El
o  Los  pacientes  con  EP  presentaban  hasta  un  50%  de  pérdida  neuronal  en  el   concepto  de  vías  directas  e  indirectas  en  los  ganglios  basales  puede
complejo  talámico  centromediano,  lo  que  contribuía  al  cuadro  clínico ayudar  a  explicar  algunos  de  los  trastornos  del  movimiento  descritos  en  este
(Henderson  et  al.,  2000). artículo  (véase  también  la  figura  2).  Además,  este  concepto  conduce  a  la

FIGURA  2  |  Representaciones  esquemáticas  de  la  combinación  directa  y
vías  indirectas  en  la  salud  (A)  y  la  enfermedad.  los  colores  de  la
estructuras  anatómicas  y  las  flechas  corresponden  a  la  Figura  1.  Como
La  enfermedad  de  Parkinson  es  la  segunda  forma  más  frecuente  de
enfermedad  neurodegenerativa,  se  menciona  aquí  en  (B).  Debido  a
degeneración  de  la  sustancia  negra  (SN),  el  núcleo  subtalámico  (STN)
se  vuelve  hiperactivo.  La  estimulación  cerebral  profunda  STN  (C)  restaura  este
desequilibrar  de  nuevo.  Degeneración  del  cuerpo  estriado  en,  por  ejemplo,  la  enfermedad  de  Huntington
enfermedad  (D),  el  STN  en,  por  ejemplo,  infartos  ( E),  o  el  pallidum  (F)
conducir  a  diferentes  formas  de  hipercinesia.

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desarrollo  de  enfoques  quirúrgicos  destinados,  por  ejemplo,  al  GPi La  enfermedad  neurodegenerativa  se  caracteriza  por  un  trastorno  del  movimiento,  
(Obeso  et  al.,  2008).   demencia  y  cambios  de  personalidad.  Típicamente  el  cuerpo  estriado
El  Núcleo  Subtalámico  es  un  pequeño  núcleo  en  la  vía  indirecta  y  considerado   muestra  varios  grados  de  degeneración/pérdida  neuronal  (Vonsattel
el  marcapasos  de  los  ganglios  basales  (Smith, et  al.,  1985)  y  gliosis  (Figura  3).  Atrofia  cortical  generalizada
2012).  El  STN  es  el  objetivo  quirúrgico  primario  en  la  enfermedad  de  EP  (ver también  puede  estar  presente.  Menos  conocida,  es  probablemente  la  degeneración
Figura  2C).  La  degeneración  específica  del  STN  se  considera  la del  sistema  premotor  oculomotor  del  tronco  encefálico  y  el  cerebelo
causa  del  balismo  (ver  Figura  2E).  Sin  embargo,  la  desinhibición  defectuosa (Rub  et  al.,  2009,  2012).
del  tálamo  por  el  STN  también  puede  producir  corea  (John  son  y  Fahn,  1977).  A   En  el  gen  htt  mutado  está  presente  una  repetición  CAG  alargada,
menudo,  el  inicio  es  repentino  y  causado  por dando  lugar  a  un  tramo  alargado  de  poliglutamina  (polyQ),  que
un  pequeño  infarto  o  hemorragia.  Sin  embargo,  es  importante  darse  cuenta  de  que   se  acumula  durante  la  descomposición,  dando  lugar  a  su  vez  a  inclusiones  proteicas.  
también  el  STN  se  ve  más  o  menos  afectado  en  varias  formas  de Usando  anticuerpos  específicos  de  htt,  o  más  generales
enfermedades  neurodegenerativas. anticuerpos  poliQ  como  el  clon  1C2,  diversas  formas  de  proteína
Esta  descripción  general  de  la  anatomía  funcional  de  la  base se  pueden  observar  agregaciones  (Figura  3).  Además  del  sello
los  ganglios  pueden  ayudar  en  la  evaluación  neuropatológica  (por  ejemplo lesión,  por  ejemplo,  la  inclusión  intranuclear  neuronal  (NII),  difuso
en  la  búsqueda  de  lesiones  focales)  y  correlación  con  la  clínica Se  puede  observar  tinción  nuclear,  tinción  citoplásmica  granular  y  tinción  neurítica  
imagen.  La  siguiente  parte  de  este  artículo  describirá  el  diagnóstico  diferencial  de   (Figura  3).  Otras  enfermedades  poliQ  [como  varias  de  las  ataxias  espinocerebelosas  
las  diferentes  hipercinesias  y  el  típico (SCA),  atrofia  luysiana  dentato­rubro­pálida  (DRPLA)  o  HD­Like  2  (HDL2)]
cuadros  neuropatológicos  de  las  enfermedades  más  frecuentes.
patrones  de  tinción  (Seidel  et  al.,  2010,  2011).  Sin  embargo,  se  pueden  diferenciar  
NEUROPATOLOGIA  DE  LA  COREA en  función  de  la  variada  degeneración  neuroanatómica  en  todo  el  sistema  nervioso  
Hay  muchas  causas  de  corea,  que  pueden  ser  hereditarias, y  la  densidad/distribución  neuroanatómica  de  los  diferentes  patrones  de  inclusión  
secundarias  (infecciones,  inmunológicas,  inducidas  por  fármacos,  metabólicas, (Seidel  et  al.,  2012).
endocrino  o  vascular),  o  de  etiología  desconocida  (Shoulson,  1986;
Marcos,  2012).  Especialmente  algunos  de  los  problemas  hereditarios  más  frecuentes. Otras  condiciones  en  las  que  la  corea  es  una  manifestación  importante
enfermedades  neurodegenerativas  con  características  histopatológicas  bastante  específicas. a  menudo  se  puede  excluir  por  motivos  clínicos.  Los  más  comunes
los  patrones  de  reacción  se  describirán  aquí. Otra  forma  de  corea  hereditaria  del  adulto  es  la  neuroacantosis,
La  enfermedad  de  Huntington  suele  aparecer  en  la  vida  adulta  y  es  causada presentando  corea  leve,  tics,  distonía  alimentaria  y  glóbulos  rojos
por  una  mutación  en  el  gen  de  la  huntingtina  (htt).  Este  progresivo acantocitos.  Curiosamente,  al  igual  que  con  la  EH,  una  edad  temprana  al  inicio  es

FIGURA  3  |  Micrografías  del  cuerpo  estriado  en  la  enfermedad  de  Huntington. Lesión  característica:  se  observa  inclusión  intranuclear  neuronal.  (E,  F)  Mostrar
(A)  Muestra  un  control  emparejado  por  edad  normal  (tinción  H&E).  En  (B)  el  número  de Inmunohistoquímica  1c2.  En  la  neurona  en  (E)  también  muestra  nuclear  difusa
neuronas  es  menor  y  la  astrogliosis  ya  es  evidente.  (C)  Muestra  un  GFAP tinción  así  como  tinción  citoplasmática  granular.  (F)  Muestra  polyQ  agregado
tinción  inmunohistoquímica  destacando  la  astrogliosis.  En  (D)  el proteína  en  una  neurita.

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FIGURA  4  |  Micrografías  del  mesencéfalo  en  la  enfermedad  de  Parkinson   y  neuritis  de  Lewy  (flechas  cortas).  La  MSA  también  es  una  alfa­sinucleinopatía  
(A–C),  atrofia  multisistémica  (D)  y  parálisis  supranuclear  progresiva   (D)  con  inclusiones  tanto  neuronales  (flecha  larga)  como  oligodendrogliales  
(E–G).  (A)  Muestra  una  tinción  H&E  de  la  sustancia  negra  con  degeneración   (flechas  cortas).  (E)  Muestra  una  neurona  en  PSP  con  una  inclusión  basófila  
neuronal  y  fagocitosis  de  neuromelanina  (flechas).  (B)  Muestra  una  neurona   filamentosa  (tinción  H&E).  (F,G)  Muestran  tinciones  inmunohistoquímicas  para  
con  dos  cuerpos  de  Lewy  clásicos.  (C)  Muestra  tinción  de  alfa­sinucleína  con   la  proteína  tau  hiperfosforilada  (clon  AT8)  con  inclusiones  en  una  neurona  y  un  
tinción  positiva  de  un  cuerpo  de  Lewy  (flecha  larga) astrocito  "en  penacho",  respectivamente.

es  más  probable  que  produzca  parkinsonismo  y  distonía  que  corea.  La   Esto  podría  deberse  a  (1)  una  mutación  de  novo  o  (2)  el  hecho  de  que  el  
neuropatología  es  similar  a  la  EH  con  respecto  a  la  neurodegeneración   paciente  ignora  los  antecedentes  familiares  o  (3)  puede  negar  esos  
estriatal  y  la  gliosis.  Los  cuerpos  de  inclusión  de  PolyQ,  sin  embargo,  están   antecedentes.  Por  lo  tanto,  la  evaluación  neuropatológica  del  cuerpo  estriado  
ausentes. debe  incluir  inmunohistoquímica  anti­PolyQ  o  marcadores  de  inclusión  más  
La  Atrofia  Dentato­Rubro­Pallido­Luysian  es  otro  trastorno  autosómico,   generales  como  ubiquitina  y/o  p62  (Seidel  et  al.,  2009).  Cuando  es  positivo,  
descrito  principalmente  en  japonés  y  el  resultado  de  una  repetición  CAG   se  debe  evaluar  una  gama  más  amplia  de  estructuras  anatómicas  con  los  
expandida  (Seidel  et  al.,  2012).  DRPLA  se  superpone  clínicamente  a  la  HD   mismos  anticuerpos.
y  muestra  combinaciones  de  corea,  mioclonía,  convulsiones,  ataxia  y   Todavía  a  otros  pacientes  con  trastornos  del  movimiento  coreático  
demencia.  La  neurodegeneración  se  centra  en  los  sistemas  cerebeloso  y   generalizados  de  inicio  tardío  se  les  puede  diagnosticar,  por  ejemplo,  la  
palidófugo,  pero  en  muchos  núcleos  se  pueden  encontrar  cambios   enfermedad  de  Fahr  o  el  síndrome  de  anticuerpos  antifosfolípidos.  A  pesar  
degenerativos,  así  como  inclusiones  de  poliQ. de  una  extensa  evaluación  clínica  copatológica,  un  paciente  puede  
Otros  trastornos  PolyQ  que  pueden  presentarse  con  corea  son  SCA17  y   permanecer  sin  diagnosticar  y  pasar  por  el  término  corea  senil.  Se  encuentran  
HDL2.  Mientras  que  los  tipos  de  inclusiones  de  proteínas  pueden  ser  los   cambios  degenerativos  y  glióticos  en  el  núcleo  caudado  y  el  putamen,  pero  
mismos  que  en  la  EH,  los  patrones  de  densidad  y  distribución  difieren  entre   no  en  la  medida  que  se  observa  en  la  EH.
las  diversas  enfermedades. Los  movimientos  coreáticos  unilaterales  y  en  su  mayoría  más  violentos  
HDL1  es  causado  por  una  repetición  de  octapéptido  en  la  proteína   pueden  desarrollarse  en  pacientes  de  mediana  edad  o  ancianos.  El  inicio  
priónica  y  HLD3  es  un  nombre  inapropiado  ya  que  parece  ser  un  trastorno   súbito  sugiere  una  base  vascular  (estratégica),  que  puede  ser  tanto  
neurodegenerativo  autosómico  recesivo  que  comienza  en  la  primera  infancia   hemorrágica  como  isquémica.  Mucho  menos  comunes  son  los  tumores  o  
y  además  de  corea  y  distonía  caracterizado  por  espasticidad,  convulsiones,   placas  en  la  Esclerosis  Múltiple.  Obviamente,  los  patrones  de  reacción  
mutismo,  deterioro  intelectual  y  neuropatológicamente  con  Degeneración   neuropatológica  en  estas  enfermedades  no  son  específicos  de  los  ganglios  basales.
frontal  y  estriatal.
La  corea  senil  es  una  corea  generalizada  de  aparición  tardía  sin   NEUROPATOLOGÍA  DE  LA  DISTONÍA  El  
antecedentes  familiares  ni  demencia  y  debe  considerarse  un  diagnóstico  per   término  distonía  fue  acuñado  por  Oppenheim  en  1911  y  hoy  en  día  se  define  
exclusionem.  Se  produce  una  progresión  lenta  de  la  intensidad  y  extensión   como  un  síndrome  de  contracción  muscular  sostenida,  que  frecuentemente  
de  los  movimientos  involuntarios.  Con  las  pruebas  de  ADN,  hasta  el  50%  de   provoca  torsiones  y  movimientos  repetitivos  o  posturas  anormales  (Fahn,  
estos  pacientes  muestran  una  expansión  CAG  en  el  gen  htt. 1984).  La  distonía  se  puede  clasificar  por  edad  de  aparición,  por

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todo  eso  (Kulisevsky  et  al.,  1988;  Zweig  et  al.,  1988;  Mark  et  al.,  1994).
Además,  en  algunos  pacientes  con  cambios  neurodegenerativos  se  pueden  
encontrar  ovillos  neurofibrilares  (Zweig  et  al.,  1988)  o  patología  con  cuerpos  
de  Lewy  (Kulisevsky  et  al.,  1988;  Mark  et  al.,  1994)  y,  por  lo  tanto,  es  
cuestionable  si  algunos  de  estos  los  casos  eran  de  hecho  formas  primarias  
(puras)  de  distonía  y  no  formas  de  CBD/PSP  (Figura  4)  o  enfermedad  difusa  
de  cuerpos  de  Lewy.
También  se  dispone  de  pocos  datos  neuropatológicos  de  casos  de  
distonía  genéticamente  confirmados.  En  cuatro  artículos  se  describieron  un  
total  de  10  autopsias  DYT1­,  que  no  mostraron  signos  de  pérdida  neuronal,  
inflamación  o  falta  de  contenido  de  dopamina  (Furukawa  et  al.,  2000;  Augood  
et  al.,  2002;  Walker  et  al.,  2002) .  McNaught  et  al.  (2004)  describieron  cuatro  
casos  adicionales  de  DYT1  y  encontraron  inclusiones  neuronales  positivas  
para  ubiquitina  y  torsina  A  (Rostasy  et  al.,  2003)  en  varios  núcleos  del  tronco  
encefálico.  Aunque  estas  observaciones  no  han  sido  replicadas  por  otros,  se  
han  encontrado  inclusiones  similares  en  modelos  de  ratón  DYT1  (Granata  et  
al.,  2009).  No  se  ha  descrito  ninguna  patología  hasta  el  momento  para  DYT6  
y  DYT11.
La  distonía  sensible  a  la  dopa  (DRD)  es,  como  su  nombre  lo  indica,  un  
grupo  de  trastornos  que  muestran  una  mejoría  clínica  con  terapias  
dopaminérgicas.  DYT5  (también  llamada  enfermedad  de  Segawa)  es  la  
forma  mejor  descrita.  DYT14  está  relacionado  con  DYT5  y  los  estudios  de  
autopsia  en  estos  pacientes  muestran  una  marcada  despigmentación  de  las  
neuronas  en  el  SN.  En  un  caso  se  describieron  cuerpos  de  Lewy  en  la  NS,  
pero  en  otros  casos  no  se  observó  neurodegeneración  ni  inclusiones.
La  distonía  es  una  característica  que  puede  ocurrir  en  una  amplia  gama  
de  enfermedades  destructivas  o  neurodegenerativas.  ¡Quizás  la  causa  
FIGURA  5  |  Esquema  que  muestra  una  visión  neuroanatómica  más  amplia   degenerativa  más  común  de  distonía  es  la  EP!  Otras  enfermedades  
para  comprender  algunas  formas  de  distonía  y  temblor. degenerativas  que  pueden  causar  síndromes  de  distonía  plus  son  PSP,  CBD  
y  MSA  (Figura  4).  Las  formas  hereditarias  pueden  ser  autosómicas  
distribución  (focal,  segmentaria,  generalizada  o  hemidistonía)  o  por  etiología   dominantes  (por  ejemplo,  HD,  SCA3,  enfermedad  de  Fahr,  DRPLA,  etc.),  
(primaria/idiopática,  secundaria  o  heredodegenerativa). autosómicas  recesivas  [por  ejemplo,  gangliosidosis,  ataxia  telang  iectasia,  
El  examen  macroscópico  y  microscópico  de  luz  no  revela  cambios   ataxia  con  deficiencia  de  vitamina  E  (AVED)],  ligadas  al  cromosoma  X  (por  
histomorfológicos  consistentes.  De  hecho,  sorprendentemente  hay  pocos   ejemplo,  Lubag /DYT3),  o  mitocondrial  (por  ejemplo,  Leigh,  MERFF/MELAS;  
datos  sobre  las  características  histopatológicas  de  la  distonía  (Standaert,   Fahn  et  al.,  1998).
2011).  Se  sospecha  que  la  disfunción  estriatal  y  dopaminérgica  desempeña   Aparte  de  la  patología  de  los  ganglios  basales,  también  los  cambios  en  
un  papel,  que  se  basa  en:  (1)  imágenes  o  patología  de  lesiones  focales   el  tronco  encefálico  y  el  cerebelo  pueden  inducir  síntomas  distónicos  
(unilaterales)  en  el  putamen,  que  conducen  a  (hemi)distonía,  (2)  patología   (Argyelan  et  al.,  2009).  Curiosamente,  se  ha  descrito  que  la  distonía  cervical  
que  se  puede  ver  en  no  distonías  primarias,  como  infarto  del  núcleo   se  desencadena  por  tumores  de  la  fosa  posterior.  Además,  también  en  
lentiforme,  enfermedad  de  Wilson,  aciduria  glutárica  o  neurodegeneración   formas  familiares  de  ataxia,  se  han  descrito  características  distónicas.  Como  
con  acumulación  cerebral  de  hierro,  (3)  combinaciones  con  otros  trastornos   veremos  en  la  siguiente  parte  de  este  artículo,  también  pueden  ocurrir  otras  
del  movimiento  con  afectación  conocida  de  los  ganglios  basales  como  la  EP   formas  de  trastornos  del  movimiento  hipercinético,  como  temblores,  debido  
(Figura  4)  o  la  EH ,  ( 4)  intervenciones  neuroquirúrgicas  en  los  ganglios   a  lesiones  fuera  del  circuito  de  los  ganglios  basales.
basales  que  pueden  aliviar  la  distonía,  (5)  métodos  de  imagen  sofisticados  
que  muestran  anomalías  en  la  actividad  de  los  ganglios  basales  y  (6)   NEUROPATOLOGÍA  DEL  TREMOR  
estudios  en  animales  (Neychev  et  al.,  2011).  Sin  embargo,  es  importante   Existen  muchas  formas  de  temblor  y  se  pueden  hacer  distinciones  basadas  
mencionar  que  existe  evidencia  acumulada  de  que  las  anomalías  fuera  de   en  bases  clínicas  y  registros  electrofisiológicos.  Además  de  qué  partes  del  
los  ganglios  basales  (corteza  cerebral,  cerebelo,  núcleos  del  tronco   cuerpo  muestran  temblor,  se  puede  distinguir  si  el  temblor  ocurre  en  reposo,  
encefálico)  también  pueden  causar  distonía  (Argyelan  et  al.,  2009). durante  el  movimiento  o  intencional.  Antes  de  discutir  las  formas  más  
comunes  de  temblor  y  la  neuropatología  bastante  limitada  (específica),  es  
El  número  de  informes  de  autopsias  sobre  distonía  primaria  es  muy   necesario  ampliar  nuestra  visión  de  la  neuroanatomía  funcional.  Sobre  la  
limitado  y  el  primer  gen  (DYT1)  no  se  identificó  hasta  1997. base  de  lesiones  focales,  así  como  de  imágenes  avanzadas,  ha  quedado  
Por  lo  tanto,  los  informes  anteriores  a  esta  fecha  carecen  de  los  antecedentes   claro  que  la  corteza  cerebelosa,  algunos  núcleos  cerebelosos  profundos  
genéticos  apropiados.  Los  artículos  anteriores  a  1997  describen  varios   (dentados,  globosos  y  emboliformes),  el  núcleo  rojo,  la  oliva  inferior,  la  
resultados:  algunos  pacientes  mostraron  neurodegeneración  en  el  SNc,   médula  espinal  (tractos)  y  los  nervios  periféricos  tienen  que  ser  agregado  al  
Locus  Coeruleus,  núcleos  del  rafe,  Núcleo  Pedúnculo­Pontino  (NPP)  y  ncl   circuito  descrito  anteriormente  (Figura  5).  Los  estudios  PET  han  mostrado  
aumentos  en  el  flujo  sanguíneo
dentado,  mientras  que  algunos  pacientes  no  mostraron  ningún  cambio  histopatológico.

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FIGURA  6  |  Micrografías  que  muestran  una  corteza  cerebelosa  normal  (A)  y  (B),  así   fácilmente  distinguible.  (C–F)  Muestre  respectivamente  la  pérdida  de  células  de  
como  una  degeneración  cortical  cerebelosa  (C–F).  En  (A)  (tinción  H&E)  y  (B)   Purkinje  y  células  granulares  con  formación  de  torpedos  axonales  [flecha  corta  en  
(tinción  GFAP)  la  capa  molecular  (ml),  la  capa  de  células  de  Purkinje  (pc),  la   (D)],  cestas  vacías  [flechas  en  (E)]  y  astrogliosis  de  Bergmann  donde  las  células  
capa  granular  (gl)  y  la  sustancia  blanca  del  cerebelo  (wm)  pueden  ser de  Purkinje  han  desaparecido.

en  la  corteza  cerebelosa  en  muchas  formas  de  temblor,  como  el  temblor  en   el  análisis  excluyó  SCA1,  SCA2,  SCA3,  SCA6,  SCA7  y  síndrome  de  ataxia  
la  EP  y  el  temblor  esencial  (ET;  Boecker  y  Brooks,  1998).  El  cerebelo  recibe   con  temblor  X  frágil  (Louis  et  al.,  2012).
información  de  muchas  fuentes  y  se  proyecta  hacia  el  tálamo,  el  núcleo  rojo   En  la  EP  se  observa  principalmente  un  temblor  de  reposo,  pero  también  
y  la  oliva  inferior.  Si  la  hiperactividad  cerebelosa  es  la  causa  o  una   ocurren  con  frecuencia  temblores  de  acción.  En  estudios  con  animales,  la  
consecuencia  no  específica  del  temblor  es  tema  de  debate.  Lo  mismo  puede   destrucción  de  la  SNc  con  MTPT  condujo  a  ambas  formas  de  temblores  
decirse  del  núcleo  ventral  intermedius  del  tálamo,  aunque  es  la  ubicación   (Bergman  et  al.,  1998).  El  sello  distintivo  de  la  EP  es  la  pérdida  neuronal  de  
preferida  para  DBS  en  prácticamente  todas  las  formas  de  temblor  (Schuurman   la  SNc.  Muchas  partes  del  sistema  motor  parecen  estar  involucradas  en  la  
et  al.,  2000;  Krauss  et  al.,  2001).  Bien  podría  ser  que  el  Vim  y  sus  conexiones   producción  del  temblor  de  reposo,  ya  que  DBS  de  STN,  pallidum  y  ventrolateral  
faciliten  el  desarrollo  del  temblor,  pero  que  la  fuente  puede  originarse   thalamus  pueden  suprimir  el  temblor.
prácticamente  en  cualquier  lugar  del  sistema  motor  que  se  muestra  en  la   El  temblor  de  intención  del  cerebelo  suele  ser  irregular  y  afecta  más  a  los  
Figura  5  ( Elble ,  2012). músculos  proximales  de  las  extremidades  que  a  los  distales.  Por  lo  general,  
los  pacientes  presentan  lesiones  en  el  cerebelo  (Figura  6)  o  en  los  tractos  de  
El  temblor  esencial  es  la  forma  más  frecuente  de  temblor  y  puede  ocurrir   fibras  desde  los  núcleos  cerebelosos  profundos  (dentado,  globoso,  
a  cualquier  edad,  aunque  la  prevalencia  aumenta  con  la  edad.  El  sello   emboliforme)  hasta  el  tálamo  ventrolateral  contralateral.  Pequeñas  lesiones  
distintivo  de  esta  enfermedad  progresiva  es  un  temblor  cinético  de  los  brazos,   en  la  vecindad  del  tálamo  ventrolateral  pueden  causar  un  temblor  de  intención,  
aunque  pueden  ocurrir  otros  tipos  de  temblores  y  otros  síntomas  motores   pero  sin  ataxia  (Qureshi  et  al.,  1996).
(ataxia)  y  no  motores  (demencia)  ( Benito­León,  2008). El  temblor  de  Holmes  muestra  una  combinación  de  temblor  de  reposo,  
Aunque  muchos  pacientes  tienen  antecedentes  familiares  positivos,  los   postural  y  cinético.  Las  lesiones  en  la  vecindad  del  tálamo  ventrolateral  y/o  
estudios  de  ligamiento  genético  aún  no  han  encontrado  un  gen.  En  las   el  núcleo  rojo,  así  como  los  tractos  de  fibras  circundantes,  pueden  explicar  
relativamente  escasas  autopsias  de  cerebros  de  ET  se  han  observado   esta  combinación  de  temblores.  El  temblor  de  Holmes  generalmente  comienza  
cambios  degenerativos  en  la  corteza  cerebelosa  con  pérdida  de  células  de   semanas  o  meses  después  de  un  accidente  cerebrovascular  talámico  o  
Purkinje  (PC)  y  formación  de  torpedos  axonales  de  PC  (Figura  6).  En  un   mesencéfalo.  Por  lo  tanto,  los  mecanismos  secundarios  o  compensatorios  en  
número  menor  de  cerebros  también  se  han  encontrado  cuerpos  de  Lewy  en   el  sistema  motor,  más  que  los  propios  compartimentos  dañados,  pueden  
el  tronco  encefálico  con  cerebelo  relativamente  normal  (Louis  et  al.,  2007;   causar  este  temblor.  El  temblor  posterior  al  accidente  cerebrovascular  sin  
Louis,  2010).  Además,  otro  caso  de  ET  tenía  inclusiones  intranucleares  de   lesiones  en  el  mesencéfalo,  el  pedúnculo  cerebeloso  superior  o  el  cerebelo  es  muy  raro.
PC  positivas  para  ubiquitina  y  p62.  En  este  caso  no  se  encontró  proteína  tau   El  temblor  palatino  (también  llamado  mioclono  palatino)  se  presenta  de  
patológica,  TDP43  o  alfa­sinucleína.  Genético dos  formas:  sintomático  y  esencial.  En  el  primero  (que  a  menudo

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Tabla  1  |  neuropatología  conocida  en  los  trastornos  hipercinéticos  descritos  en  este  artículo.

Hiperquinético Enfermedad Descripción  de Inmunohisto Direcciones  futuras

trastorno neuropatología química

Corea alta  definición
Degeneración  en  cuerpo  estriado,  corteza  frontal,  tronco  encefálico, 1C2+/caza  de  estaño+

cerebelo  +  gliosis  +  inclusiones  proteicas
neuroacantosis Degeneración  estriatal  +  gliosis  (sin  inclusiones  proteicas) 1C2−
DRPLA Degeneración  en  pallidum,  STN,  dentado  y  núcleo  rojo  +  proteína 1C2+/atrofina­1
inclusiones

SCA17 Degeneración  en  cuerpo  estriado,  tálamo  ventral,  SN,  oliva  inferior, 1C2+/TBP

cerebelo  +  inclusiones  proteicas
HDL2 Degeneración  e  inclusiones  de  proteínas  en  gran  medida  comparables  a  la  EH 1C2+
HDL1 ?? neuropatología?
HDL3 ?? neuropatología?

distonía DYT1 Degeneración  de  SNc,  LC,  núcleos  del  rafe,  PPN  y  dentado Ub+,  TorsinaA+ Concomitante

enredos/cuerpos  de  Lewy?
DYT6  y  DYT11 ?? neuropatología?
DYT5/DYT14 neurodegeneración  del  SN;  1  caso  con  cuerpos  de  Lewy Lewy  concomitante
¿cuerpos?

LUBRICANTE/DYT3 Pérdida  neuronal  mosaico  en  caudado  y  putamen  lateral  +  gliosis
PD Degeneración  difusa  en  todo  el  SNC  (seis  etapas)  con  Lewy alfa­sinucleína

cuerpos,  cuerpos  pálidos  y  neuritas  de  Lewy
PSP Degeneración  de  SN,  locus  coeruleus,  protuberancia,  mesencéfalo, Sí

pallidum  +  inclusiones  de  proteínas  neuronales  y  gliales
CDB Degeneración  en  SN,  pallidum,  striatum,  STN,  tálamo  y  red Sí

núcleo  +  inclusiones  de  proteínas  neuronales  y  gliales
MSA Degeneración  variable  del  sistema  olivo­ponto­cerebeloso  y  basal alfa­sinucleína

ganglios  +  neuronales  +  inclusiones  de  proteínas  gliales

Temblor Y Degeneración  cortical  cerebelosa LB  en  tronco  encefálico

¿concomitante?

Ub+/p62+  tan  específico?
PD Véase  más  arriba alfa­sinucleína

Temblor  cerebeloso  Lesiones  en  el  cerebelo  o  tractos  de  fibras  de  núcleos  cerebelosos  profundos
temblor  de  holmes Lesiones  en  tálamo  ventrolateral/núcleo  rojo  o  fibra  circundante
tratados

temblor  palatino Degeneración  vía  dentado­olivar  +  hipertrofia  secundaria
de  oliva  inferior

Temblor  inducido  por  Li  Pérdida  neuronal  +  gliosis  en  corteza  cerebelosa  y  núcleo  dentado

muestra  otros  signos  del  tronco  encefálico  y  del  cerebelo)  la  neuropatología  ha de  la  anatomía  funcional  de  los  ganglios  basales,  sino  también  de  una
encontró  hipertrofia  secundaria  de  la  oliva  inferior  como  consecuencia vista  de  red  más  amplia  que  incluye  otras  estructuras  (entre  otras,  el  cerebelo).  
de  daño  a  la  vía  dentado­olivar.  En  este  último,  se  presenta  un  molesto   Además  de  las  lesiones  focales,  las  muestras  también  deben
chasquido  de  oídos  sin  otros  síntomas  neurológicos. tomarse  de  áreas  cerebrales  de  apariencia  normal  en  las  estructuras  
y  la  patología  no  está  clara. mencionadas  anteriormente  para  buscar  patrones  de  reacción/neurodegeneración  
Es  importante  darse  cuenta  de  que  existen  muchos  otros  temblores,  como específicos.  Una  serie  de  tinciones  adicionales  para  evaluar
como  temblor  ortostático,  temblor  debido  a  patología  nerviosa  periférica, estos  patrones  más  claramente  serán  necesarios,  así  como  la  ubiquitina
temblor  inducido  por  fármacos  y  temblor  psicógeno.  Para  la  neuropatología  es   o  tinciones  de  p62  para  evaluar  la  presencia  general  de  material  agregado  
interesante  mencionar  el  temblor  persistente  inducido  por  litio proteico.  Según  el  tipo  y  la  distribución.
acompañada  de  ataxia,  ya  que  los  pacientes  pueden  mostrar  pérdida  neuronal  y de  los  agregados  se  pueden  realizar  tinciones  inmunohistoquímicas  más  específicas.
gliosis  de  la  corteza  cerebelosa  (Figura  6)  y  núcleos  dentados agregarse  (ver  también  la  Tabla  1).  Se  justifica  el  contacto  con  el  médico  
(Schneider  y  Mirra,  1994). remitente  para  correlacionar  la  neuropatológica.
hallazgos  con  el  cuadro  clínico.  El  neuropatólogo  debe
OBSERVACIONES  FINALES tenga  en  cuenta  que  las  correlaciones  clinicopatológicas  directas  no  son
Para  el  diagnóstico  neuropatológico  de  los  trastornos  del  movimiento   siempre  presente  y  que  las  alteraciones  funcionales  también  podrían  causar
hipercinético,  no  solo  es  necesario  tener  una  buena  comprensión hipercinesias.

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