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Artículo:
Neuropatía diabética
edigraphic.com
Rev Hosp Gral Dr. M Gea González
Vol 5, Nos. 1 y 2
Artículo de revisión de medicina interna
Enero-Marzo 2002
Abril-Junio 2002
Págs. 7-23
Neuropatía diabética
Antonio Martínez-Conde Fernández,1 Carlos Mauricio Paredes Fernández, 2 Rogelio Zacarías Castillo 3
RESUMEN ABSTRACT
La neuropatía diabética es la más común de las complicaciones The most common complication of diabetic mellitus is diabetic
microvasculares de la diabetes mellitus, siendo causa importante neuropathy, representing the most important cause of morbidity
de morbilidad y mortalidad asociada a la enfermedad. La prevalen- and mortality associated to this chronic disease. The prevalence of
cia del desorden aumenta notablemente conforme pasan los años this disorder increases after the onset of diabetes mellitus trough
de diagnóstico de diabetes: según Sima y Sugigoto la prevalencia es the years; Sima and Sugigoto postulated that the prevalence is near
cercana a 100% si se considera la neuropatía subclínica no 100%, if we consider the subclinic not symptomatic neuropathy.
sintomática. A pesar de tratarse de un complejo heterogéneo de Diabetic neuropathy is a heterogeneous and complex group of
padecimientos, la forma más habitual de expresión clínica es la de diseases, the distal, symmetric and sensorial polyneuropathy asso-
una polineuropatía simétrica distal sensorial a menudo asociada ciated with autonomic neuropathy is the most frequent clinical
con polineuropatía autonómica. Las manifestaciones que provoca expression. The clinical manifestations can be grouped as follows:
se dividen en dos grupos: Las rápidamente reversibles y los the quickly reversible and the chronic syndromes. The last ones we
síndromes crónicos. Topográficamente estos últimos comprenden can topographically subgroup them in symmetrical, local, and
las polineuropatías simétricas, las neuropatías focales y multifoca- multilocal. The most common admission cause at the hospitals
les. La principal causa de admisión hospitalaria (para pacientes (talking of diabetic patients) is still being the diabetic foot, where
diabéticos) sigue siendo el pie diabético, entidad en la que la polyneuropathy is an important cofactor. The mortality increases
polineuropatía es un importante promotor. La mortalidad aumenta wen it is associated an autonomical component (25 to 50% in 5 to
notablemente cuando se asocia un componente autonómico (25- 10 years). The pathophysiology of this disorder is multifactorial. We
50% en 5–10 años). La patogenia del desorden es multifactorial. will suggest a few clinical and structural therapeutic measures that
Propondremos algunos puntos estructurales y clínicos de utilidad could be useful in this kind of patients.
para planear intervenciones terapéuticas.
Palabras clave: Diabetes mellitus, neuropatía diabética, neuro- Key words: Diabetes mellitus, diabetic neuropathy, painful neuro-
patía dolorosa. pathy.
III VI
Truncal
Ulnar
Mediano Poplíteo
lateral
Pérdida sensorial: Pérdida sensorial: 0 a + Pérdida sensorial: 0 a + Pérdida sensorial: 0 a + Pérdida sensorial: 0 a +
0 a +++ (térmica - alodinia) Dolor: + a +++ Dolor: + a +++ Dolor: + a +++
(tacto, vibración) REMS: REMS:N REMS: N
Dolor: + a +++ Dolor: + a +++ Déficit motor Déficit motor: + a +++ Déficit motor: + a +++
REMS: N o ¯¯¯ EMS: N o ¯ proximal: + a +++
Déficit motor Déficit motor: 0
0 a +++
niobra de Valsalva y pruebas posturales acompañadas examen físico destaca la debilidad muscular del
de función sudomotoras disminuida y latencia pupilar iliopsoas, así como los músculos aductores y obtura-
incrementada. dor, mientras que habitualmente están preservados los
glúteos mayor y menor y el bíceps sural.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Por electrofisiología es posible detectar plexopatía
Y DIAGNÓSTICO lumbosacra con predominio de pérdida axonal. Si la
desmielinización es sustancial con debilidad que afec-
En la figura 1 son resumidas las presentaciones clínicas de ta por igual la musculatura proximal y distal es preciso
ND. Las características primordiales que deben conside- descartar otras causas como las señaladas anterior-
rarse en el examen de pacientes valorados por la sospe- mente.15
cha diagnóstica de ND son: alteraciones sensitivas (desta- La mediación autoinmune en el padecimiento es
candoladisestesiaehipoestesiaperoconespecialatención sugerida por la aparición de depósitos de inmunoglo-
a variedades sensitivas anormales según el tipo de pade- bulinas que acompañan a desmielinización e infiltrado
cimiento), reflejos tendinosos y déficit motor. de células inflamatorias de los vasa nervorum; además,
el contenido de proteínas en líquido cefalorraquídeo
NEUROPATÍAS FOCALES: es elevado y existe pleocitosis linfocitaria.16
limitar notablemente la actividad física. En ocasiones el NFP y alteración de variedades sensitivas como apales-
inicio del tratamiento con insulina o sulfonilureas tesia, anomalías de la propiocepción, dolor situado
puede exacerbar los síntomas. Se ha asociado NFP con “profundamente”, parecido a “pellizcamiento” o como
la así llamada “caquexia diabética”, que ocurre por un calambre. Otras manifestaciones objetivas son re-
igual en pacientes con diabetes tipo 1 y 2, y que flejos tendinosos deprimidos, ataxia sensorial (marcha
consiste en pérdida ponderal asociada o no a depre- “de pato”), hipotrofia de músculos de los pies y manos
sión. Este síndrome afecta sobre todo a varones. Afor- con debilidad distal de las extremidades, así como
tunadamente suele ser autolimitado y responde a acortamiento del tendón de Aquiles que provoca pie
medidas sintomáticas.19 equino.12
En el diagnóstico diferencial es preciso considerar
enfermedad de Fabry, amiloidosis, infección por VIH, Neuropatías autonómicas
intoxicación por metales pesados y la neuropatía pro- Las principales manifestaciones clínicas de disautono-
ducida por abuso de bebidas alcohólicas.20 mía relacionada a diabetes mellitus son cardiacas,
La NFP crónica aparece luego de varios años de gastrointestinales y genitourinarias y pueden aparecer
evolución de diabetes mellitus, con dolor que persiste poco tiempo después del diagnóstico. En el interroga-
más de seis meses, tornándose debilitante. Ninguna torio es preciso prestar interés a síntomas tales como
modalidad de tratamiento suele ser eficaz para contro- disminución de la tolerancia al esfuerzo, intolerancia al
larla. Como luego veremos la hiperglucemia parece calor o signos como hipertensión paradójica supina o
contribuir a la patogenia del dolor en la NFP. El nocturna.22 Alteraciones de la microcirculación provo-
mecanismo propuesto es mediante la disminución del can manifestaciones tan sutiles como pobre desempe-
umbral para aparición del dolor, sin embargo, dos ño para cálculo mental, y perturbación de la respuesta
fenómenos interesantes deben ser mencionados: que presora al frío, termorregulación y fuerza prensil. Estos
existe exacerbación de los síntomas luego del inicio del pacientes típicamente aparentan mayor edad que la
tratamiento y que la administración intravenosa de cronológica. La circulación dirigida a piel y anexos es
insulina es una medida eficaz para controlar el do- funcionalmente anormal y clínicamente resulta en piel
lor.20,21 fría, anhidrosis y formación de fisuras.23 Finalmente el
Puesto que el inicio de los síntomas resulta de desarrollo de disautonomías tiene importancia como
disfunción nerviosa la desaparición del dolor puede factor pronóstico por el riesgo de insuficiencia respira-
ser indicio de muerte de fibras nerviosas en lugar de toria, infarto de miocardio silente y muerte súbita.24
recuperación funcional.
PATOGÉNESIS
Neuropatía de fibras largas (NFL)
Este grupo de neuropatías afecta por igual fibras moto- Si bien la hiperglucemia y la deficiencia de insulina son
ras y sensitivas. Para describirla es útil el axioma consideradas importantes promotores de ND, el desor-
“muchos signos pocos síntomas”. Las fibras largas den probablemente resulte de una serie compleja de
desempeñan función motora, permiten percibir vibra- interacciones metabólicas, vasculares y neurotróficas.5
ción (palestesia), sensación de posición (propiocep- En primer término las alteraciones metabólicas inician el
ción), y termoalgesia. Este tipo de fibras, que deben daño crónico con la subsecuente pérdida axonal de
conducir rápidamente impulsos desde la periferia has- fibras provistas o no de mielina. A mediano y largo plazo
ta su primer relevo en el bulbo raquídeo, se caracteri- el resultado es la aparición de PSD. Los estudios en los
zan por ser mielinizadas. Son las fibras representadas que se ha intentado dilucidar la participación de éstos y
en electromiografía permitiendo la detección de al- otros factores, tropiezan con la dificultad de que los
teraciones subclínicas. Los pacientes pueden describir nervios periféricos son tejidos de organización histológi-
sensaciones como “caminar sobre algodón”, “sentir el ca sumamente compleja (compuestos por fibras con y
piso extraño” o incapacidad para ejecutar movimien- sin revestimiento de mielina) y por el hecho de que las
tos finos o para discriminar características de objetos fibras nerviosas están embebidas en una matriz en la que
(por ejemplo distinguir monedas). son importantes muchas otras estructuras (células de
La NFL con PSD presenta distribución en “guante y Schwann, microvasos endoneurales y perineurales, así
calcetín”, con grados variables de concurrencia de como arteriolas epineurales). Finalmente, ha sido preci-
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so tener en cuenta las conexiones medulares de vías fisiopatológicas que provocan lesión tisular en pacien-
aferentes y eferentes así como los órganos motores y tes diabéticos, pueden influir en la expresión clínica de
sensoriales que participan de esta especie de infraes- las complicaciones de la enfermedad. Existen excelen-
tructura nerviosa (tracto gastrointestinal, vejiga, etc.). tes revisiones a las cuales referirse para descripciones
detalladas de todos estos mecanismos.25,26 A continua-
FACTORES METABÓLICOS ción enumeramos los más importantes:
Diabetes
Genes/talla
Tabaco/alcohol
Ambiente
Metabólicas
Hiperglucemia Insuficiencia
Autoinmunidad
Hiperinsulinemia microvascular
Alt. de HC
Dislipidemia
Alteraciones hemodinámicas y estrés oxidativo déficits inducidos por la ND puede ser difícil de distin-
La reducción del flujo sanguíneo endoneural capaz de guir. El estudio electrofisiológico de un nervio, exclusi-
provocar isquemia es un mecanismo que también ha vamente mide la función de neuronas de gran diámetro,
sido implicado en la patogénesis de PSD. Como demos- y el espectro patogénico de la ND envuelve a las
tración de esta hipótesis tales alteraciones hemodinámi- neuronas de gran diámetro, los axones altamente mie-
cas han sido identificadas en ratas, y como ocurre con la linizados (A-alfa y A-beta) que conducen la información
hiperglucemia, las intervenciones terapéuticas emplea- vibratoria y táctil y, a las neuronas de pequeño diámetro
das para remediar los efectos de la merma del flujo son poco mielinizadas (A-o) y no mielinizadas (fibras C) que
efectivas para prevenir el enlentecimiento asociado de conducen la información del dolor y la temperatura.40
la velocidad de conducción nerviosa. En biopsias de Todas estas fibras nerviosas no van a estar uniformemen-
tejido nervioso humano las consecuencias histopatoló- te afectadas en la ND,42 por lo cual en un estudio
gicas de estas alteraciones incluyen engrosamiento de la electrofisiológico, en particular la velocidad de conduc-
membrana basal vascular, agregación plaquetaria, hi- ción por sí sola, nos proporcionará una información
perplasia de células endoteliales y oclusión vascular.32 pobre en la disfunción temprana en algunos pacientes.43
Muchas teorías han sido propuestas para relacionar También se puede correlacionar la respuesta en la
la vía metabólica de los polioles con la aparición de amplitud con la densidad de las fibras en algunas
isquemia vascular, y un área importante en la cual estos poblaciones, pero hay que tener en cuenta la conside-
dos mecanismos convergen, es a través del estrés rable variabilidad en las mediciones de amplitud.
oxidativo. Tal como hemos explicado previamente, la La evaluación morfológica directa de los nervios reali-
acumulación de sorbitol se asocia a una variación del zada por biopsia, también ha sido útil en el diagnóstico,
potencial redux intracelular, que predispone a la célula evaluación y progresión de la ND, así como la medición
a daño por especies reactivas de oxígeno. Adicional- de la densidad de la fibra nerviosa.47 Sin embargo, la
mente, la isquemia induce formación de especies biopsia de nervio no se recomienda como un método
reactivas de oxígeno, que a su vez exacerban la lesión rutinario en la evaluación de pacientes con ND, ya que se
a través de mayor estrés oxidativo.35 trata de un procedimiento invasivo que requiere mucha
Funcionalmente, la reducción del volumen circu- experiencia para obtener un análisis exacto. Más aún, la
lante está asociada con incremento de la resistencia biopsia fascicular completa se ha visto asociada a déficit
vascular, disminución de la PaO2 y perturbación de sensoriales a largo plazo y otros efectos adversos.
características de permeabilidad vascular tales como En resumen, los exámenes clínicos, electrofisiológi-
pérdida de la barrera de carga aniónica y disminución cos y morfológicos son de un valor limitado para la
de la selectividad de carga. Finalmente existe correla- detección temprana de la ND, en muchos pacientes.
ción entre las anomalías del flujo sanguíneo cutáneo y Describiremos nuevos métodos que tienen un mayor
expresión clínica de PSD.59 potencial para esta tarea.
ND.41 Sin embargo, debido a que existe muy poca Este tipo de biopsia es un método sencillo, sensible
desmielinización en etapas tempranas, los cambios y poco invasivo que ofrece una alternativa a la biopsia
máximos en la velocidad de conducción son graduales total de nervio para la evaluación morfológica de daño
(0.5-0.7 m/s por año) y, por tanto, la instalación de en nervios periféricos en pacientes con diabetes.43,44 El
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avance en las técnicas de inmunohistoquímica, espe- pos policlonales dirigidos en contra del PGP 9,5. Esto
cialmente en el desarrollo de anticuerpos para el permite observar los pequeños axones que inervan la
producto génico proteico 9,5 (PGP 9,5, un antígeno piel, además de permitir cuantificar su densidad con una
presente en todas las fibras nerviosas periféricas de sensibilidad de hasta el 96%.45 Holland et al.43 reportaron
todos los calibres), se puede teñir mediante biopsias una fuerte correlación entre la reducción intradérmica de
por punción y así evaluar el efecto de la enfermedad en la densidad de la fibra nerviosa y la severidad clínica en
múltiples clases de axones periféricos. pacientes con neuropatía periférica asociada a múltiples
Los especímenes de estas biopsias obtenidas por causas, entre ellas, diabetes.
punción de piel, típicamente miden de 3 a 4mm de Muchos marcadores inmunohistoquímicos son relati-
diámetro y se obtiene mediante anestesia local y una vamente específicos para los axones pequeños (mielini-
técnica estéril.44Posteriormente el tejido se fija en formol, zados o desmielinizados), incluyendo a la sustancia P (SP)
se congela y se rebana en secciones de 50 microm, y se y el péptido relacionado al gen de calcitonina (PRGC).
procesan para inmunohistoquímica utilizando anticuer- Lindberger et al. reportaron que los niveles de SP y PRGC
eran reducidos en las biopsias de piel de pacientes ra realiza el algoritmo para la presentación de estímu-
diabéticos, previo a la evidencia clínica o electrofisiológi- los y califica la respuesta del paciente. La ESAC IV
ca de ND. Levy et al.46 posteriormente demostraron que puede mandar estímulos vibratorios para evaluar la
existía una pérdida progresiva en el número y en el área función de las fibras de los largos nervios periféricos, así
inervada por fibras nerviosas positivas para PRGC en como estímulos dolorosos y térmicos para evaluar las
pacientes diabéticos con ND comparados con sujetos pequeñas fibras o los axones desmielinizados.
normales. El estado de estos axones es crítico en los Otros nuevos equipos han sido desarrollados como el
pacientes con ND debido al dolor y la pérdida de la examinador de temperatura Physitemp NTE-2ª, que es
sensibilidad térmica. Los axones de pequeño diámetro una prueba térmica, manual, que puede enviar estímu-
son de la clase de neuronas sensoriales que han mostrado los de hasta 40°C. El Physitemp NTE-2ª permite evaluar
ser sensibles al factor de crecimiento neural tanto en rápidamente mediante frío y calor de distal a proximal
estudios experimentales y clínicos. un gradiente que es útil en el mapeo de la disfunción
La combinación de biopsia por punción cutánea e sensorial. Otro equipo de ESC, recientemente desarro-
inmunohistoquímica con anticuerpos específicos tiene llado es el discriminador táctil circunferencial, que ha
las siguientes ventajas: mínimo trauma al paciente, cuan- probado ser efectivo en la detección de la neuropatía.
tificables, reales y con alta correlación con la clínica y la Es un equipo portátil, barato, de fácil manejo y excelen-
severidad de la enfermedad. Otra importante ventaja de te para la búsqueda de pacientes con neuropatía.
este método, es el poder realizar múltiples biopsias, para Los ESC proveen además de una medición paramé-
poder evaluar la severidad de la enfermedad en diferen- trica de la función sensorial que tiene como blanco a
tes poblaciones axonales y en diferentes posiciones en el axones con diámetros de fibra específicos. Cuando se
territorio cutáneo, inervado por el nervio que uno quiera utilizan de manera apropiada, estos procedimientos
estudiar. El insulto clásico en la ND somática es la muerte son de una gran utilidad al momento de la exploración
de los axones distales. Este gradiente de patología axonal clínica neurológica. Si se encuentran anormalidades
de distal a proximal puede ser evaluado mediante el en los ESC, esto refleja patología axonal o alteraciones
examen de múltiples biopsias. en la transducción sensorial. Este último efecto puede
Actualmente muy pocos centros tienen experiencia ser de particular interés, ya que estudios recientes han
directa con este método, por lo que la base de datos mostrado que las anormalidades en los niveles de
actualmente, es limitada. Específicamente existen po- neurotransmisores peptídicos distales pueden ocurrir
cos datos sobre la distribución normal de densidades en las fibras de nervios periféricos de pacientes diabé-
axonales en diferentes partes de la piel y si existe o no ticos antes de que la pérdida axonal sea detectable.
influencia de algunos factores como la edad, sexo, Otro de los aspectos que ha tomado fuerza de los
peso y raza. ESC, es la relación que han encontrado los investigado-
res entre los resultados obtenidos por estas técnicas y
2. Exámenes sensoriales cuantitativos otros aspectos patológicos asociados a la ND. Young et
al.,47 concluyeron que la reducción en la percepción
Los exámenes sensoriales cuantitativos (ESC) facilitan vibratoria por sí sola es un predictor significativo e
el diagnóstico temprano y un estado acertado del grado independiente para el desarrollo de úlceras en los pies
de ND. En los ESC se utilizan instrumentos sensoriales en pacientes con diabetes. Sosenko et al. también
estandarizados para controlar y enviar estímulos especí- encontraron una relación similar pero con cambios
ficos a diversas intensidades, para poder determinar térmicos. Davis et al. demostraron que los ESC para
cuál es el mínimo estímulo energético detectable en el vibración pueden detectar neuropatía subclínica en
50% del tiempo. Los ESC son no invasivos, requieren de niños y adolescentes
posteriormente con diabetes
con estudios tipo 1, confirmados
de velocidad de conduc-
unos 10 minutos por sesión y pueden ser realizados por
edigracpiónhniecrvi.ocsao. Em
personal no profesional después de un periodo corto de stos datos sugieren que los ESC pueden
entrenamiento. permitir un mejor abordaje educacional y la realiza-
Se han desarrollado una variedad de instrumentos ción de programas preventivos en pacientes con alto
para realizar los ESC; como la evaluación sensorial riesgo de desarrollar pie diabético.
asistida por computadora (ESAC) IV que es uno de los Los ESC también tienen algunas restricciones: pri-
más efectivos. Con este instrumento, una computado- mero, son una medición subjetiva, que puede estar
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influenciada por la atención y motivación del pacien- calificación única que se basa en el resultado de
te; estos factores pueden inducir variaciones conside- múltiples exámenes y que en conjunto expresan el
rables durante un estudio longitudinal. En segundo grado de anormalidad en un rango percentil, pero
lugar las anormalidades encontradas en los ESC no son tiene el inconveniente de que lleva mucho tiempo
específicos para neuropatía periférica, se pueden ob- realizarlo. Otros centros han desarrollado otras formas
tener resultados anormales por patología del cordón de calificar a la ND, algunos de ellos llenando un
espinal (tumores) o por lesiones corticales. Además, los simple cuestionario y tomando algunas ideas del NIS
ESC a pesar de ser sensibles para la neuropatía perifé- (LL)+7;52 también existe la calificación de Michigan
rica, no son específicos para esta condición. para la ND que combina una exploración neurológica
acuiciosa con una batería de estudios de conducción.
3. Estudios electrofisiológicos Una tercera medición compuesta fue desarrollada por
Arezzo y Schaumburg en el Colegio de Medicina
Los estudios electrofisiológicos para el diagnóstico y Albert Einstein que se enfoca en la función sensorial de
seguimiento de la ND no han cambiado de manera forma cuantitativa tanto en axones de gran como de
sustancial en las últimas 2 décadas. Sin embargo, existe pequeño diámetro, respuesta simétrica y cambios en
un progreso considerable en la estandarización de las la sensación de distal a proximal. Los sistemas com-
mediciones entre los diferentes centros y en la inter- puestos de calificación fueron utilizados efectivamen-
pretación de los resultados. Estos estudios permiten te en el Estudio de Cohorte de Rochester sobre ND,
determinar la velocidad de conducción distal, ampli- pero deben ser utilizados con cuidado en la práctica
tudes de respuesta, latencias de asa larga y en algunos clínica.51
nervios la determinación del gradiente distal-proximal.
Los estudios electrofisiológicos son altamente confiables TRATAMIENTO
y se correlacionan fuertemente con las manifestacio-
nes clínicas en pacientes con diabetes.48,49 Una vez que se ha corroborado el diagnóstico de
neuropatía diabética, el tratamiento tiene dos metas
4. Imagenología de nervios periféricos fundamentales: (Figura 4).
tes tratados intensivamente con insulina durante tas), hipoglucemiantes orales, aspirina, hipolipe-
5 años. En aquella etapa del estudio, sólo el 3% miantes y antioxidantes; este hecho fuertemente
de los pacientes en la cohorte de prevención apoya la naturaleza multifactorial de la ND y la
primaria tratados de forma intensiva con insulina necesidad de tratar conjuntamente las múltiples
mostraron signos mínimos de ND en compara- anormalidades metabólicas.
ción a un 10% de aquéllos tratados con el • Inhibidores de la aldosa reductasa: estos redu-
régimen convencional (p = 0.006). En la cohorte cen el flujo de glucosa a través de la vía de los
de prevención secundaria, el uso intensivo de polioles, inhibiendo la acumulación tisular de
insulina redujo la prevalencia clínica de ND en sorbitol y fructuosa y previniendo la reducción
un 56% (7% en el grupo de insulina intensiva vs de los potenciales redox. En un estudio placebo
16% en el grupo de régimen convencional, p < controlado y doble ciego, con tolrestato en 219
0.002). Estos resultados del estudio DCCT, apo- pacientes con polineuropatía simétrica, defini-
yan la necesidad de un estricto control glucémi- da como la presencia de por lo menos un reflejo
co, así como la necesidad de investigar el efecto cardiovascular patológico, fueron tratados por
de la insulina como factor de crecimiento e un año.58 Los pacientes que recibieron tolresta-
inmunomodulador, además de sus efectos meta- to mostraron una mejoría en las pruebas de
bólicos. En el estudio UKPDS la euglucemia se función autonómica, así como en la percepción
asoció a una mejoría en la vibración y percep- de la vibración, mientras que los pacientes en el
ción.54-56 En un estudio recientemente descrito grupo placebo mostraron deterioro en casi to-
por Steno57 se reportó una reducción en el ratio das las variables medidas (p < 0.05). Se ha
de Odds para el desarrollo de ND a 0.32. Este demostrado que existe una mejoría dosis de-
estudio sin embargo, es progresivo e involucra a pendiente en la densidad de la fibra nerviosa,
pacientes con DM tipo 2, que además utilizan particularmente en las pequeñas fibras nervio-
drogas hipotensoras (IECA’s, calcio-antagonis- sas desmielinizadas en un estudio realizado por
Drogas benignas:
Simpaticomiméticos: No simpaticomiméticos:
Insulina
Clonidina Capsaicina
Clonidina
Lidocaína/mexiletina
Lidocaína/mexiletina
Carbamazepina
Antidepresivos Calcitonina
Amitriptilina
Fenotiazinas
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Flufenazina
Antiepilépticos.
Gabapentina
Antagonistas de NMDA Figura 4. Abordaje terapéutico
Dextrometorfano de neuropatía diabética, según
Tramadol tipos de dolor (y por tipos de
fibras nerviosas comprometidas).
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12 meses con zenarrestato.59 Esto se acompañó reportada, han sido reacciones anafilácticas, pero
con un aumento en la velocidad de conducción la frecuencia de éstas, actualmente es mínima y
nerviosa, pero esta dosis no modificó la densi- confinada básicamente a pacientes con deficien-
dad de las fibras nerviosas.59 Se ha demostrado cia de IgA. Los pacientes pueden cursar con
mejoría en la FEVI con el uso de zopolrestato. cefalea severa secundaria a meningitis aséptica,
También se ha observado que los inhibidores misma que se resuelve espontáneamente. En
de la aldosa reductasa por si solos son insufi- algunos casos es necesario combinar el trata-
cientes en mejorar metabólicamente a los pa- miento con prednisona, azatioprina o ambas.
cientes con múltiples desórdenes bioquímicos. • Terapia neurotrópica: hay evidencia considera-
• Acido alfa-lipoico: el ácido lipoico (ácido1-2- ble en modelos animales diabéticos que la
ditiolano-3-pentanoico) un derivado del ácido disminución en la expresión del factor de creci-
octanoico, está presente en la comida y tam- miento neural (FCN) y sus receptores (trk A)
bién es sintetizado en el hígado y ha demostra- reducen el transporte axonal retrógrado del
do ser efectivo en reducir tanto la ND somática FCN disminuyendo el soporte a las pequeñas
como la autonómica.60 En este momento en los neuronas desmielinizadas y sus neuropéptidos,
EEUU se están llevando acabo múltiples estu- tales como la sustancia P y el péptido relaciona-
dios utilizando el ácido alfa-lipoico tanto como do al gen de calcitonina, ambos potentes vaso-
agente antidiabético como agente en el trata- dilatadores. El tratamiento con FCN recombi-
miento de la ND. nante humano restituye las concentraciones de
• Acido gamma-linolénico: el ácido linoleico es un estos neuropéptidos, a lo normal, previniendo
ácido graso esencial, además de ser un compo- la aparición de manifestaciones de neuropatía
nente importante de la membrana fosfolipídica sensorial en animales. Desgraciadamente no se
neuronal, además de servir como sustrato de la encontraron efectos benéficos en relación al
prostaglandina E, importante para la preserva- grupo placebo. La razón de esta dicotomía no
ción del flujo sanguíneo nervioso. En la diabetes, ha sido resuelta, pero el entusiasmo ha crecido
la conversión del ácido linoleico a ácido gamma- entre los investigadores y el uso de la terapia
linolénico está alterada, y posiblemente esto neurotrópica vs la neuropatía diabética.
contribuya a la aparición de ND. Un estudio
controlado, doble ciego y placebo utilizando b) Tratamiento dirigido a los síntomas
ácido gamma-linolénico por 1 año, demostró
mejoría tanto en mediciones clínicas como en los • Control del dolor: el control del dolor es uno de
exámenes electrofisiológicos (p < 0.05). los puntos más difíciles de lograr en los pacien-
• Aminoguanidina: estudios animales donde se tes con ND. Dentro de los fármacos más utiliza-
utilizó aminoguanidina como inhibidor en la dos tenemos los siguientes fármacos y la dosis
formación de productos finales de glucosilación óptima necesaria para disminuir el dolor: anti-
avanzada (PFGA), mostró mejoría en la veloci- depresivos tricíclicos (1.4), dextrometorfan (1.9),
dad de conducción nerviosa en ratas con ND, carbamazepina (3.3), tramadol (3.4), gabapen-
inducida con estreptozotocina. Estudios contro- tina (3.7), capsaicina (5.9), inhibidores selecti-
lados en humanos para probar su eficacia fueron vos de la recaptura de serotonina (6.7) y (10.0)
suspendidos debido a su toxicidad. Sin embargo, para la mexiletina.62 El dolor se divide según el
hay sucesores de la aminoguanidina que prome- tipo de fibra afectada y por lo tanto responden
ten su inclusión en el tratamiento de la ND. a diferentes medidas terapéuticas.
• Inmunoglobulina humana intravenosa: el uso de • Dolor de fibras C: el manejo de las neuropatías
esta última ha sido apropiada en pacientes con de pequeñas fibras consiste en:
algunas formas de ND periférica asociada a
signos de autoinmunidad antineuronal.61 El trata- – A los pacientes se les debe de enseñar a cuidar
miento con inmunoglobulinas es bien tolerado y sus pies y a inspeccionarlos de forma diaria.
se considera seguro, especialmente en lo referi- – Deben de tener un espejo en el baño para
do a la transmisión de virus. La mayor toxicidad inspeccionar las plantas de los pies.
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– El proveer a los pacientes con un monofilamen- responde a las medidas mencionadas anterior-
to para autoexaminarse reduce la frecuencia de mente. Se han utilizado múltiples agentes aso-
úlceras. ciados con el dolor en este tipo de fibras con
– Todos los pacientes diabéticos deben utilizar diferentes grados de éxito.
calcetines acolchonados. • Insulina: la infusión continua de insulina, sin que
– Los zapatos les deben de quedar bien, con un se utilice para disminuir la glucosa sérica, puede
adecuado soporte y deben ser inspecciona- ser útil en este tipo de pacientes. La respuesta se
dos ante la posibilidad de cuerpos extraños valora con reducción del dolor, y suele ocurrir
antes de ser utilizados cada día. después de 48h y en ese momento se puede
– Los pacientes tienen que hacer pruebas ante descontinuar la infusión de insulina. Si esta
lugares calientes, y no dormir cerca de fogatas medida falla existen otros medicamentos que
o chimeneas. pueden ayudar a que el dolor disminuya.
– Se deben de utilizar cremas humectantes. • Bloqueo nervioso: la lidocaína administrada en
– Después del baño deben secarse los pies infusión ha sido útil en dolor refractario por 3 a
perfectamente y utilizar talco entre los dedos. 21 días. Esta forma terapéutica se puede utilizar
– Las uñas se deben de cortar de forma trans- en casi todos los tipos de neuropatía. Si se tiene
versal, preferentemente por un quiropodista. éxito con esta terapia, se puede continuar con
mexiletina oral. Su sitio de acción es a nivel del
• Capsaicina: la capsaicina se extrae del chile, y dolor causado por hiperexcitabilidad de las
una forma fácil de prepararla sería agregando de terminaciones nerviosas libres superficiales.63
1 a 3 cucharaditas de pimienta de cayena a una • Tramadol y dextrometorfano: el tramadol es un
crema fresca, misma que se aplica en la zona en analgésico que actúa a nivel central y se utiliza
la que existe dolor. Tiene un alta selectividad para tratar dolor moderado o severo, y se ha
para neuronas sensoriales que han sido clasifica- demostrado que puede aliviar el dolor en pa-
das como fibras aferentes C no mielinizadas o cientes con ND.64 El dextrometorfán actúa blo-
fibras finas mielinizadas (A-delta). La aplicación queando al receptor excitatorio glutaminérgico
prolongada de capsaicina acaba con la sustancia del N-metil-D-aspartato (NMDA).65
P y otros neurotransmisores almacenados que se • Antidepresivos: algunos estudios clínicos se han
encuentran al final de los nervios sensitivos. Esto enfocado en interrumpir la transmisión del dolor
reduce o termina con la transmisión del estímulo utilizando antidepresivos, mismos que inhiben el
doloroso, desde los nervios periféricos hasta los recambio de norepinefrina o serotonina. Esta
centros a nivel cerebral. Se debe tener cuidado acción central acentúa los efectos de los neuro-
en no impregnar ni los ojos o los genitales, por lo transmisores activando sistemas inhibidores del
que se recomienda el uso de guantes. Debido a dolor endógenos en el cerebro que modulan la
que la capsaicina es volátil se recomienda no transmisión del dolor por la médula espinal.66Un
cubrir las áreas afectadas con tela adhesiva. problema pueden ser los efectos adversos como
Inicialmente tiene un efecto que exacerba la boca seca y disautonomías. La utilización de
sintomatología, con gradual desaparición de la nortriptilina en lugar de amitriptilina puede re-
misma en 2 a 3 semanas. ducir estos efectos anticolinérgicos.
• Clonidina: existe un elemento mediado por las • Carbamazepina: múltiples estudios doble ciego
fibras C simpáticas que se puede utilizar junto con y placebo controlados han demostrado que la
la clonidina (agonista alfa-2 adrenérgico) que es la carbamazepina
dolor puedecon
en pacientes ser útil
ND.en12 el manejo del
Sus efectos tóxi-
fentolamina. La clonidina se puede aplicar de
edigraphicco.scpuoedm
forma tópica, pero de esta forma la posología se en limitar su uso en algunos pacientes,
hace más complicada. Si falla la clonidina, se pero puede ser útil en pacientes con dolor
puede utilizar un anestésico local que garantice la urente o punzante.
disminución del dolor (mexiletina). • Fenitoína: la difenilhidantoína se ha utilizado
• Dolor de las fibras A-delta: el dolor de este tipo desde hace tiempo en el tratamiento del dolor
de fibras es más profundo y frecuentemente no causado por neuropatías. Algunos estudios do-
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ble ciego cruzados no han demostrado la efica- – Estiramiento tendinoso en caso de acorta-
cia de la fenitoína en pacientes con ND en miento del tendón de Aquiles.
comparación con el grupo placebo.67 Además – Uso de bifosfonatos en caso de osteopenia.
sus efectos adversos disminuyen su uso en pa- – Reconstrucción quirúrgicas, férulas y yesos en
cientes diabéticos, como es el caso de su habi- caso de requerirse.
lidad para suprimir la secreción de insulina,
misma que ha resultado en precipitación de d) Manejo de la neuropatía autonómica:
estado hiperosmolar y cetoacidosis diabética.
• Gabapentina: la gabapentina es un anticonvulsi- • Prevención y reversibilidad de la neuropatía
vo muy eficaz del cual su mecanismo de acción autonómica: ha quedado ya muy claro y esta-
no está bien estudiado. Adicionalmente posee blecido que un control glucémico estricto a
un efecto analgésico en la neuropatía dolorosa. largo plazo,70 buen control de lípidos, hiper-
En un estudio multicéntrico en los EUA,68 la tensión y el uso de antioxidantes e inhibidores
monoterapia con gabapentina fue eficaz en el de la ECA reducen el riesgo de neuropatía
manejo del dolor y en la interferencia en el sueño autonómica.57 También se ha observado que
asociada a ND periférica. También se observa- la mortalidad en pacientes con infarto agudo al
ron efectos positivos en el estilo y calidad de vida. miocardio está en función de la variabilidad
• Estimulación nerviosa transcutánea (electrote- entre latido y latido. Esto se puede reducir en
rapia): la electroterapia ocasionalmente puede un 33% con un tratamiento a corto plazo con
ser útil y es una de las terapias más benignas insulina.71 El trasplante exitoso de páncreas
contra la neuropatía dolorosa. Los electrodos se también ha reportado una mejoría en la res-
deben colocar en áreas estratégicas para iden- puesta y reconocimiento de los síntomas cau-
tificar las áreas sensitivas y así obtener el mayor sados por la hipoglucemia de la epinefrina en
alivio del dolor. pacientes con diabetes crónica y con neuropa-
• Analgésicos: rara vez los analgésicos son útiles en tía autonómica establecida. Se ha observado
el tratamiento de la neuropatía dolorosa, ya que que existe un componente metabólico rever-
más bien son utilizados por corto tiempo y en sible en pacientes con neuropatía autonómica
algunossíndromes autolimitados como en la pará- cardiaca temprana.72
lisis dolorosa del III NC que ocurre en los diabéti- • Hipotensión postural: el síndrome de hipotensión
cos. El uso de narcóticos contra el dolor crónico no postural es un mareo y síncope relacionados con
es muy popular debido al riesgo de adicción. la posición. Los pacientes que cursan con DM 2 y
• Calcitonina: en un estudio de diez pacientes de además con hipotensión ortostática son hipovolé-
casos y controles con ND dolorosa tratados con micos y tienen insuficiencia simpático-adrenal;
100U de calcitonina al día, el 39% de los estos dos factores contribuyen a la patogénesis de
pacientes refirieron un alivio casi total de la la hipotensión ortostática.73La hipotensión postu-
sintomatología. Esta mejoría se observó sólo ral en los pacientes con neuropatía autonómica
después de 2 semanas de tratamiento.69 diabética puede representar un problema de
difícil manejo. El aumentar la presión arterial en la
c) Tratamiento de las neuropatías de fibras largas: los bipedestación debe balancearse previniendo la
pacientes con neuropatía de fibras largas por lo hipertensión en la posición supina.
general son incoordinados y atáxicos, por lo que • Retorno venoso: en medida de lo posible se debe
tienen mayor incidencia de caídas en relación a de favorecer el retorno venoso de la periferia
pacientes sanos. Se han descrito las siguientes utilizando medias de cuerpo completo. La sola
recomendaciones para este tipo de pacientes: compresión de los miembros pélvicos es menos
efectiva, y esto refleja la capacidad del abdomen
– Entrenamiento de la marcha y la fuerza. sobre las piernas. A los pacientes se les debe
– Manejo del dolor (explicado anteriormente). instruir en colocárselas mientras están acostados y
– Uso de zapatos apropiados para las deformi- no retirarlas hasta que estén en posición supina.
dades (ortopédicos). • Terapia farmacológica: algunos pacientes con
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hipotensión ortostática pueden beneficiarse uti- • Antibióticos: la estasis intestinal promueve so-
lizando 9-alfa-fluorohidrocortisona; pero des- brecrecimiento bacteriano y éste precipitar la
graciadamente la sintomatología no mejora has- diarrea. El tratamiento contra esto básicamente
ta que desarrollan edema, además de que existe consiste en antibióticos de amplio espectro,
el riesgo de desarrollar falla cardiaca congestiva como tetraciclinas o trimetroprim con sulfame-
e hipertensión. Si la fluorohidrocortisona no toxazol. El metronidazol ha demostrado ser el
funciona, se pueden utilizar agonistas y antago- más efectivo y se debe continuar durante por lo
nistas adrenérgicos. La metoclopramida puede menos 3 semanas.
ser útil en pacientes con exceso de dopamina o • Colestiramina: la retención de ácidos biliares
con sensibilidad aumentada al estímulo dopami- puede ocurrir, y son altamente irritativos para la
nérgico. Los pacientes con exceso de receptores mucosa intestinal, por lo que se recomienda
alfa-2 adrenérgicos pueden responder al trata- quelar estas sales biliares con colestiramina, 4g
miento con yohimbina. En aquellos pacientes tres veces al día para mejorar los síntomas.
con aumento de los receptores beta-adrenérgi- • Difenoxilato con atropina: puede ser útil en el
cos puede ser de utilidad el propanolol. Una control de la diarrea, pero el megacolon tóxico
deficiencia de los receptores alfa-2 adrenérgicos puede ocurrir por lo que debe utilizarse con
puede ser tratada con un agonista alfa 2 como la mucho cuidado.
clonidina, que en este caso, paradójicamente • Dieta: los pacientes con pobre digestión, se ven
incrementa la presión arterial; se debe iniciar beneficiados con una dieta libre de gluten. Hay
con dosis pequeñas e incrementarla gradual-
que tener cuidado con ciertas fibras en pacien-
mente. Si las medidas anteriores fallaran, la
tes neuropáticos, ya que existe la posibilidad de
midodrina, un agonista alfa-1-adrenérgico en
formación de bezoares debido a la extasía
combinación con dihidroergotamina y cafeína
intestinal que presentan los pacientes con gas-
pueden ser de ayuda. En algunos pacientes existe
troparesia o constipación.
una hipotensión ortostática refractaria que pue-
• Cistopatía: los pacientes con vejiga neurogénica
de responder al uso de octeótrido administrado
deben de ser instruidos a palparse la vejiga en
subcutáneamente por las mañanas.
• Gastropatía: los desórdenes motores gastrointesti- busca de globo vesical, y si no pueden miccio-
nales son frecuentes y variados en los pacientes nar, realizar la maniobra de Credé para permitir
con DM tipo 274 y existe una pobre correlación el flujo de orina. Se pueden utilizar parasimpa-
entre los síntomas y la evidencia objetiva de un ticomiméticos del tipo del betanecol, pero no
defecto funcional u orgánico. El primer paso en el siempre se logra un vaciamiento total de la
manejo de la gastroparesia diabética consiste en vejiga. También se puede lograr una relajación
múltiples y escasas comidas. Además se debe de del esfínter con el uso de alfa-1 bloqueadores
disminuir la ingestión de grasas ya que retardan el como el doxazosin.12 Por último se puede reco-
vaciamiento gástrico. Se debe de mantener un mendar el autosondeo, siendo el riesgo de
buen control glucémico.75Se ha utilizado meto- infección relativamente bajo.
clopramida, cisaprida y domperidona, obtenién- • Disfunción sexual: la disfunción eréctil (DE)
dose mejores resultados con la primera. La eritro- ocurre en el 50-75% de los hombres diabéticos,
micina administrada en suspensión vía oral o en y ocurre más tempranamente que en la pobla-
forma de supositorio también puede ser de utili- ción general. La incidencia de DE en hombres
dad, ya que actúa sobre el receptor de motilina, diabéticos de entre 20 y 29 años es del 9% y
acortando el tiempo de vaciamiento gástrico.76 Si llega al 95% a la edad de 70 años. Inclusive la DE
edigraphic.com
estos fármacos fallan y persiste la gastroparesia puede ser el síntoma debutante de la diabetes.
puede ser necesario realizar una yeyunostomía. En más del 50% de los pacientes la DE se
• Enteropatía: la enteropatía ya sea que involucre el presenta a los 10 años del diagnóstico de diabe-
intestino delgado o el colon puede producir cons- tes y puede preceder a otras complicaciones. La
tipación crónica o diarrea explosiva, y el manejo etiología de la DE en pacientes diabéticos es
de estas complicaciones puede resultar difícil. multifactorial: neuropatía, enfermedad vascu-
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