Charcot-Marie-Tooth Disease - Genetics, Clinical Features, and Diagnosis - UpToDate

18/12/22, 21:56 Charcot-Marie-Tooth disease: Genetics, clinical features, and diagnosis - UpToDate
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Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth: genética,

características clínicas y diagnóstico
Autor: Dr. Peter B. Kang, FAAP, FAAN
Editores de sección: Douglas R. Nordli, Jr., MD, Helen V Firth, DM, FRCP, FMedSci, Jeremy M. Shefner, MD, PhD
Redactor adjunto: Richard P. Goddeau, Jr., DO, FAHA
Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nueva evidencia y se completa nuestro proceso de
revisión por pares .
Revisión de la literatura actual hasta: noviembre de 2022. | Última actualización de este tema: 20 de enero
de 2022.
INTRODUCCIÓN
Las neuropatías periféricas hereditarias se han clasificado según las características clínicas, el
modo de herencia, las características electrofisiológicas, los defectos metabólicos y los
marcadores genéticos específicos. Las neuropatías hereditarias primarias afectan
predominantemente a los nervios periféricos y producen síntomas de disfunción nerviosa
periférica.
Históricamente, las neuropatías hereditarias primarias se designaban con epónimos que tenían
la connotación de características clínicas específicas (p. ej., enfermedad de Charcot-Marie-Tooth
[CMT] o enfermedad de Dejerine-Sottas). Sin embargo, la variabilidad fenotípica resultó en una
confusión diagnóstica sustancial.
La clasificación de Dyck desarrollada en la década de 1970 ayudó a definir tipos específicos

basados en características clínicas y electrofisiológicas [ 1 ]. Muchas de las neuropatías
hereditarias primarias se dividieron en neuropatía sensorial motora hereditaria (HMSN) y
neuropatía autonómica sensorial hereditaria (HSAN). Sin embargo, el epónimo de la
enfermedad de Charcot-Marie-Tooth ha resurgido en popularidad, y hoy en día el término
"CMT" se considera sinónimo de HMSN.
CMT/HMSN es el foco de la revisión actual y, en aras de la simplicidad, se denominará CMT en el

resto de esta revisión. Este tema revisará la genética, las características clínicas y la evaluación
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de CMT. El manejo y el pronóstico se revisan por separado. (Consulte "Enfermedad de Charcot-

Marie-Tooth: tratamiento y pronóstico" .)
Las neuropatías autonómicas sensoriales hereditarias primarias, las neuropatías no incluidas

en esta clasificación y los trastornos que afectan tanto al sistema nervioso central como al
periférico se analizan en otra parte. (Consulte "Descripción general de las neuropatías
hereditarias" y "Neuropatías sensoriales y autonómicas hereditarias" y "Neuropatías asociadas
con trastornos hereditarios" .)
VISIÓN GENERAL
La CMT consiste en un espectro de trastornos causados por variantes patogénicas en varios

genes cuyos productos proteicos se expresan en mielina, uniones comunicantes y/o estructuras
axonales dentro de los nervios periféricos [ 2 ]. Se ha asociado una variedad de tipos de
variantes patogénicas con CMT, incluidas duplicaciones y deleciones de genes completos, así
como variantes patogénicas puntuales [ 3,4 ]. Por ejemplo, la duplicación del gen PMP22 causa
CMT1A, el subtipo más común (aproximadamente 40 por ciento en total).
La asociación de distintas variantes patogénicas dentro de un mismo gen con diversos

fenotipos clínicos es un hallazgo frecuente en este grupo de neuropatías periféricas. Esta
variabilidad sugiere que estos trastornos representan un espectro de fenotipos relacionados
causados por un defecto subyacente en la mielinización del sistema nervioso periférico y la
función axonal.
Las principales categorías de CMT son los tipos de CMT 1 a 7, así como una categoría ligada al
X, CMTX. Dentro de cada categoría, se asigna una letra a una enfermedad específica asociada
con un gen en particular (p. ej., CMT1A, CMT1B, etc.). La CMT es genéticamente heterogénea
con numerosos genes causales identificados hasta la fecha [ 5,6 ], pero la gran mayoría de los
casos se atribuyen a variantes patogénicas en solo cuatro genes: PMP22 , MPZ , GJB1 y MFN2 .
Esta distribución genética se describió por primera vez en una gran cohorte de 1024 pacientes
con CMT de los Estados Unidos [ 7 ] y se confirmó en una cohorte posterior de 1005 pacientes
de Japón [ 8 ]. La prevalencia global estimada de CMT es de 40 por 100 000 [9 ], que varía de 10
a 82 por 100 000 en diferentes informes [ 10 ]. No hay predisposición étnica conocida [ 6 ]. Los
tipos 1 y 2 de CMT representan, con mucho, la mayor proporción de pacientes, como se
documenta en varios estudios, incluidos los de Rusia [ 11 ] y Francia [ 12 ].
La presentación inicial más común de CMT es debilidad distal y atrofia que se manifiesta con
pie caído y pie cavo. Los síntomas sensoriales a menudo están presentes pero tienden a ser

menos prominentes. Más adelante en el curso, se producen deformidades en los pies, como
dedos en martillo, junto con debilidad y atrofia de las manos ( tabla 1 ).
La evaluación diagnóstica, a pesar de la amplia disponibilidad de pruebas genéticas, todavía se

centra en la electromiografía (EMG) en muchos casos. Las pruebas genéticas son clave para
confirmar el diagnóstico después de la EMG. Sin embargo, puede ser apropiado omitir la EMG e
ir directamente a las pruebas genéticas en un paciente con un fuerte historial familiar de CMT
confirmado, especialmente cuando un pariente tiene una variante patogénica conocida.
CMT1
CMT1 se caracteriza por desmielinización de nervios periféricos y un patrón de herencia

autosómico dominante. CMT1A, debido a la duplicación del gen PMP22 , representa
aproximadamente del 70 al 80 por ciento de los casos de CMT1 [ 11,13 ]. Los pacientes
afectados suelen presentarse en la primera o principios de la segunda década [ 14 ]. Los
lactantes con esta variante patogénica pueden ser sintomáticos, pero estos casos
generalmente se clasifican como neuropatía hipomielinizante congénita o enfermedad de
Dejerine-Sottas. (Consulte 'CMT3' a continuación).
● Las primeras quejas pueden incluir tobillos torcidos frecuentes causados por debilidad
muscular distal o dificultad para correr y mantenerse al día con sus compañeros. Los
hallazgos físicos pueden incluir arreflexia, pie cavo y debilidad y atrofia distal de las
extremidades inferiores.
● A menudo se produce atrofia del músculo distal de la pantorrilla, lo que provoca la clásica
"deformidad de la pata de cigüeña", que tiende a volverse más prominente con la
progresión de la enfermedad. Caminar es torpe debido tanto a la debilidad muscular
como a la pérdida sensorial. La pérdida sensorial progresa gradualmente y puede
detectarse en el examen físico a través de la pérdida de propiocepción y vibración.
● Los cambios tardíos incluyen atrofia de los músculos intrínsecos de la mano y el pie. El
agrandamiento palpable de los nervios periféricos puede ocurrir como consecuencia de la
hipertrofia nerviosa. Además, la cifosis o la escoliosis pueden desarrollarse en etapas
posteriores de la enfermedad.
● La deambulación puede verse significativamente afectada, pero la pérdida completa de la

deambulación es poco común. La esperanza de vida es normal.

● La exacerbación de la enfermedad puede ocurrir durante el embarazo, un efecto que

puede estar mediado por el aumento de la progesterona plasmática [ 15 ]. (Consulte
'Administración' a continuación).
Los estudios de conducción nerviosa (NCS, por sus siglas en inglés) muestran una disminución
severa de la velocidad de conducción tanto en los nervios motores como sensoriales,
típicamente con valores inferiores al 60 por ciento de lo normal. El patrón de ralentización suele
ser uniforme, sin bloqueo de conducción ni dispersión temporal. En algunos casos, las
respuestas sensoriales pueden estar ausentes. El enlentecimiento de la velocidad de
conducción nerviosa está presente incluso en lactantes asintomáticos [ 16 ]. El examen de
electromiografía con aguja (EMG) suele ser normal. Con frecuencia, existe poca correlación
entre los hallazgos electromiográficos y clínicos, ya que estos últimos probablemente se deban
principalmente a una disfunción axonal secundaria [ 4,17,18 ].
La biopsia del nervio sural muestra desmielinización que afecta principalmente a las fibras
nerviosas grandes. Los bulbos de cebolla son un rasgo característico; reflejan desmielinización
y remielinización repetidas y representan células de Schwann, colágeno y fibroblastos
redundantes. Pueden presentarse cambios axonales secundarios.
Genética de CMT1 : CMT1 es causada por mutaciones en genes que se expresan en las células
de Schwann, las células mielinizantes del sistema nervioso periférico [ 4 ]. Los tipos más
comunes exhiben una herencia autosómica dominante y se han subdividido en tipos 1A, 1B, 1C,
etc. Sin embargo, también se presentan formas autosómicas recesivas y ligadas al cromosoma
X [ 19-22 ]. (Consulte 'CMT ligado a X' a continuación).
CMT1A : CMT1A se asocia con una duplicación de 1,5 Mb o, con menor frecuencia, con una
variante de un solo nucleótido del gen de la proteína de mielina periférica 22 ( PMP22 ) en el
cromosoma 17p11.2-p1; la duplicación conduce a la sobreexpresión de PMP22 , mientras que
las variantes de un solo nucleótido alteran la distribución de la proteína [ 3,23,24 ].
Curiosamente, los pacientes con una deleción de 1,5 Mb en este sitio desarrollan neuropatía
hereditaria con parálisis por presión. (Consulte "Neuropatías sensoriales y autonómicas
hereditarias" .)
Los pacientes con variantes de un solo nucleótido suelen tener manifestaciones clínicas más
prominentes. En estos pacientes, PMP22 se acumula parcialmente en las células de Schwann en
lugar de insertarse en la vaina de mielina, como ocurre con la duplicación de genes [ 24 ].
Además de los hallazgos típicos discutidos anteriormente, los pacientes con CMT1A pueden
tener apnea del sueño asociada [ 25,26 ]. En un informe, 13 familiares asintomáticos de un
paciente índice con CMT y apnea del sueño fueron investigados por estos trastornos. Once de
los 14 (incluido el paciente índice) tenían duplicaciones de PMP22 en el cromosoma 17; los 11
también tenían apnea del sueño [ 25 ].
Neuropatía hereditaria con riesgo de parálisis por presión : la neuropatía hereditaria con
riesgo de parálisis por presión (HNPP; neuropatía tomaculous), una neuropatía desmielinizante
episódica recurrente, es un trastorno autosómico dominante asociado con deleciones de PMP22
y variantes de un solo nucleótido que es alélica de CMT1A. Los pacientes afectados típicamente
se presentan con parálisis nerviosas aisladas en áreas frecuentemente afectadas por
compresión o trauma leve. Los síntomas aparecen por primera vez en la segunda década en la
mayoría de los pacientes, pero pueden ocurrir en niños más pequeños o retrasarse hasta la
tercera década [ 27-29 ]. Las parálisis de un solo nervio típicamente aparecen secuencialmente,
se resuelven en días o meses y pueden estar asociadas con déficits motores persistentes en
varias distribuciones nerviosas.
Los nervios afectados con mayor frecuencia son aquellos en sitios comunes de trauma o
atrapamiento e incluyen los nervios axilar, mediano, radial, cubital y peroneo, junto con el plexo
braquial. Otros hallazgos pueden incluir afectación de nervios craneales, sordera
neurosensorial y escoliosis. En una serie de 70 pacientes, la afectación nerviosa en episodios de
parálisis se produjo con las siguientes frecuencias [ 28 ]:
● Nervio peroneo: 36 por ciento

● Nervio cubital: 28 por ciento
● Plexo braquial – 20 por ciento
● Nervio radial – 13 por ciento
Los fenotipos atípicos de HNPP incluyen una polineuropatía que se asemeja a la polineuropatía
desmielinizante inflamatoria crónica [ 30 ] y presentaciones que involucran debilidad
generalizada y calambres musculares [ 31 ], dolor musculoesquelético [ 32 ] o dolor lumbar con
síntomas radiculares [ 33 ]. Se han informado lesiones de la sustancia blanca del sistema
nervioso central en pacientes aislados, así como en varios miembros de una familia numerosa
con HNPP [ 34,35 ].
HNPP da como resultado una ralentización focal de las velocidades de conducción nerviosa
motora. La biopsia del nervio sural muestra engrosamiento focal de la mielina (tómacula) en el
microscopio óptico. Estas lesiones se ven mejor con preparaciones de fibras molidas y aparecen
como engrosamientos agrandados en forma de salchicha de la vaina de mielina [ 36 ].
HNPP es un trastorno autosómico dominante asociado con variantes patogénicas del gen
PMP22 . En aproximadamente el 80 por ciento de los casos de HNPP, hay una deleción de 1,5
Mb en el cromosoma 17p11.2 que da como resultado una expresión reducida de PMP22 [ 28,37-
39 ]. La deleción corresponde a la región duplicada de PMP22 presente en CMT1A.

Aproximadamente el 20 por ciento de los pacientes con HNPP tienen variantes de un solo
nucleótido o pequeñas deleciones en PMP22 , y se han descrito casos esporádicos con
deleciones de novo [ 28,39-41 ]. Las variantes patógenas de PMP22 pueden ralentizar la
conducción nerviosa al interrumpir las uniones de mielina [ 42 ]. En un informe de siete niños
con PMP22deleciones y HNPP de inicio temprano, un polimorfismo Ile92Val coexistente en el
gen LITAF estuvo presente en seis niños, lo que sugiere que este polimorfismo conduce a un
fenotipo HNPP de inicio temprano cuando se acompaña de una deleción PMP22 [ 29 ].
En las pruebas de electrodiagnóstico, los pacientes con HNPP generalmente mostrarán signos
de una neuropatía desmielinizante incluso cuando estén asintomáticos, incluido el síndrome
del túnel carpiano subclínico. Debería haber múltiples signos de desmielinización si se estudian
suficientes nervios [ 43 ]. Dependiendo de la presentación clínica, puede tener sentido realizar
estos estudios antes de enviar las pruebas genéticas.
El tratamiento de HNPP es conservador y consiste principalmente en estrategias para evitar

traumatismos leves y compresión en sitios vulnerables. Esto puede implicar adaptaciones
especiales en la escuela o el trabajo.
CMT1B : CMT1B, originalmente conocida como atrofia muscular peronea, es causada con
mayor frecuencia por variantes de un solo nucleótido en el gen de la proteína cero de la mielina
( MPZ ) en el cromosoma 1q22, que causa la sobreexpresión de la principal proteína estructural
de la mielina [ 44,45 ]. MPZ es uno de los cuatro genes que causan la gran mayoría de los casos
de CMT. Parece haber tres subgrupos fenotípicos distintivos de variantes patógenas de MPZ [
46-48 ]:
● Una neuropatía desmielinizante grave de aparición temprana con velocidades de

conducción nerviosa muy lentas (<10 m/segundo)
● Una neuropatía axonal de inicio tardío con velocidades de conducción nerviosa
ligeramente reducidas o normales, clasificada como CMT2I (consulte "Subtipos adicionales
de CMT2" a continuación)
● Una forma intermedia dominante de CMT, DI-CMTD [ 49,50 ]
La mielinización normal de los nervios periféricos depende de una dosis estricta de MPZ , y la
sobreexpresión puede ser perjudicial [ 51,52 ]. Los ratones transgénicos que contienen copias
adicionales del gen MPZ manifiestan una neuropatía desmielinizante dependiente de la dosis [
51 ]. En seis individuos con CMT1 de una familia, el análisis comparativo de hibridación del
genoma reveló una mayor dosis de genes, estimada en cinco copias, del gen MPZ completo y
los genes que lo acompañan [ 53 ]. También se han identificado variantes patogénicas de los

intrones del gen MPZ que interrumpen el empalme normal de proteínas en un pequeño número de
familias con CMT1B [ 54 ].
MPZ normalmente se expresa en la membrana celular de las células de Schwann y juega un

papel importante en la adhesión a la membrana de mielina [ 55,56 ]. En una familia con CMT1B,
el análisis de fluorescencia in vitro demostró que la MPZ mutante estaba localizada en el
retículo endoplásmico y el aparato de Golgi en lugar de en la membrana celular [ 57 ]. Además,
la adhesividad de las células que expresaban MPZ mutante disminuyó en comparación con los
controles.
Subtipos CMT1 adicionales
● La CMT1C está causada por variantes patogénicas en el gen del factor de necrosis tumoral
alfa ( LITAF ) inducido por lipopolisacáridos, también conocido como SIMPLE , que se
encuentra en el cromosoma 16p.13.1-p12.3 [ 58,59 ]. LITAF se expresa ampliamente y
codifica una proteína que puede desempeñar un papel en las vías de degradación de
proteínas. El agrupamiento de variantes patogénicas asociadas con CMT1C sugiere que un
dominio de LITAF puede ser importante en la función de los nervios periféricos. A
diferencia de otros genes conocidos que causan CMT1, el nivel de expresión de LITAFla
transcripción no cambió durante el desarrollo o en respuesta a la lesión pulmonar, lo que
sugiere un nuevo mecanismo potencial de perturbación de los nervios periféricos que da
como resultado una neuropatía desmielinizante.
● La CMT1D está causada por variantes patogénicas en el gen de respuesta de crecimiento

temprano 2 ( EGR2 ) en el cromosoma 10q21.1-q22.1 [ 60 ].
● CMT1E se caracteriza por un fenotipo clásico de CMT y pérdida auditiva neurosensorial [

61 ]. La causa son las variantes de un solo nucleótido en el gen PMP22 [ 62 ].
● La CMT1F está causada por variantes patógenas en el gen de la luz del neurofilamento (
NEFL ) en el cromosoma 8p21 [ 63 ]. Las variantes patogénicas en un mismo gen pueden
causar una forma axonal clasificada como CMT2E. (Consulte 'CMT2' a continuación).
● El síndrome de Roussy-Levy, descrito por primera vez en 1926, es un fenotipo CMT1 con
manifestaciones que incluyen temblor postural, ataxia de la marcha, atrofia muscular
distal, pie cavo, arreflexia y pérdida sensorial distal leve [ 64,65 ]. Las pruebas genéticas de
los miembros de la familia original identificaron una variante sin sentido heterocigótica
para el dominio extracelular del gen MPZ , lo que indica la enfermedad CMT1B [ 64 ]. Sin
embargo, las pruebas en otra gran familia con el mismo fenotipo encontraron una

duplicación parcial en el cromosoma 17p11.2, lo que indica que también es alélica con
CMT1A [ 65 ].
CMT2
CMT2 se caracteriza principalmente por daño axonal y un modo de herencia autosómico

dominante. Una revisión sistemática de estudios epidemiológicos encontró que CMT2
representa del 12 al 36 por ciento de todos los casos de CMT [ 10 ].
La lesión axonal se refleja en amplitudes motoras disminuidas en los estudios de conducción

nerviosa, con signos de reinervación crónica en la electromiografía con aguja (EMG). La biopsia
del nervio sural muestra degeneración axonal sin características hipertróficas; la
desmielinización con formación de bulbo de cebolla no ocurre o es mínima [ 66 ]. Estas
características distinguen a CMT2 de CMT1 [ 66 ].
Las manifestaciones clínicas clásicas de CMT2 incluyen debilidad distal, atrofia, pérdida
sensorial, disminución de los reflejos tendinosos profundos y deformidad variable del pie [ 67 ].
El inicio de los síntomas suele ser en la segunda o tercera década de la vida, un poco más tarde
que en la CMT1. El curso clínico es similar al de CMT1, pero los síntomas sensoriales, con
pérdida de vibración y propiocepción, pueden ser más prominentes, y los nervios periféricos no
se agrandan palpablemente. Pueden ocurrir ulceraciones tróficas distales en los pies.
Una forma de inicio temprano de CMT2 se vuelve clínicamente evidente antes de que el niño
cumpla los cinco años de edad. La debilidad progresa rápidamente, con pérdida de fuerza
debajo de las rodillas hacia la segunda década. Los síntomas sensoriales están presentes pero
eclipsados por la debilidad motora. La deambulación a menudo se pierde cuando el niño llega a
la mitad de la adolescencia.
Se han descrito posibles formas de inicio tardío de CMT2 que se presentan entre los 35 y los 85
años (mediana de edad 57) en seis familias [ 68 ]. Los hallazgos electrofisiológicos fueron
principalmente los de afectación axonal. Es probable que las formas de inicio tardío sean
genéticamente heterogéneas. La herencia autosómica dominante se demostró en dos de las
familias, mientras que los patrones de herencia no estaban claros en las cuatro familias
restantes.
Genética de CMT2 : las variantes patogénicas autosómicas dominantes son responsables de
la mayoría de los casos de CMT2, aunque puede ocurrir una herencia autosómica recesiva [ 69-
71 ]. Sin embargo, la base genética de CMT2 se describe de forma incompleta. Un estudio
retrospectivo de una clínica de neuropatía publicado en 2012, en los albores de la era de la
secuenciación de próxima generación, informó que, de 115 pacientes con CMT2, se

identificaron variantes patogénicas en solo el 25 por ciento [ 72 ].
Hay muchos subtipos diferentes de CMT2, como se analiza en las secciones siguientes.
CMT2A : CMT2A es el fenotipo de CMT2 más común y representa aproximadamente el 20 %

de los casos de CMT axonal y el 5 % de todos los casos de CMT [ 47 ]. El gen más comúnmente
implicado en CMT2A es la proteína de fusión mitocondrial mitofusin 2 ( MFN2 ) [ 67,73-76 ]. El
modo de herencia es autosómico dominante en la mayoría de los casos. Sin embargo, algunos
estudios sugieren que algunas variantes patogénicas de MFN2 causan una forma de CMT de
aparición temprana con herencia autosómica recesiva aparente [ 77,78 ].
Un informe inicial identificó una variante patogénica en el gen 1B del miembro de la familia de
la kinesina ( KIF1B ) en una sola familia japonesa [ 79 ], pero esta variante patogénica no se ha
confirmado en otras familias CMT2A y puede representar un polimorfismo raro benigno [ 80 ].
Subtipos adicionales de CMT2 — Otros subtipos de CMT2 son raros y difíciles de
diagnosticar [ 47 ]:
● CMT2B se caracteriza por compromiso sensorial predominante; se asigna al cromosoma

3q21.3 y se asocia con variantes patogénicas en la proteína 7 asociada a RAS ( RAB7 ) [
81,82 ].
● La CMT2C se caracteriza por debilidad de los músculos distales, parálisis de las cuerdas
vocales, deterioro sensorial leve y neuropatía axonal [ 83,84 ]. Se asigna al cromosoma
12q24.1 y se asocia con variantes patogénicas en el gen TRPV4 [ 85,86 ] . Las variantes
patogénicas de TRPV4 también causan atrofia muscular espinal distal congénita y atrofia
muscular espinal escapuloperonea.
● La CMT2D se caracteriza por debilidad y atrofia predominantes en las manos con un locus
en el cromosoma 7p15 [ 87 ]. Se han identificado variantes patogénicas asociadas en el
gen de la glicil ARNt sintetasa ( GARS ) [ 88 ].
● CMT2E es causada por variantes patogénicas en el gen NEFL vinculado al cromosoma 8p [

89-91 ]. En varias familias con CMT2E, los estudios electrofisiológicos mostraron
características consistentes con una neuropatía mixta axonal y desmielinizante, mientras
que los estudios patológicos revelaron una axonopatía con axones gigantes, acumulación
de neurofilamentos desorganizados y desmielinización secundaria significativa [ 92 ].
Otras variantes patogénicas en el gen NEFL provocan una neuropatía predominantemente
desmielinizante clasificada como CMT1F. (Ver 'CMT1' arriba.)

● CMT2F se caracteriza por un fenotipo clásico de CMT con un locus en el cromosoma

7q11.23 [ 93 ] y está asociado con variantes sin sentido en el gen de la proteína 1 de
choque térmico de 27 kDa ( HSPB1 ) [ 94 ].
● CMT2I es un fenotipo de CMT clínicamente distinto de inicio tardío asociado con variantes
patogénicas en el gen MPZ y caracterizado por polineuropatía axonal, compromiso
sensorial prominente, anormalidades pupilares y pérdida de audición [ 46,95-98 ].
● CMT2K es una forma de CMT axonal con herencia autosómica dominante o recesiva
causada por variantes patogénicas en el gen GDAP1 [ 99-101 ]. También se han
identificado variantes patogénicas en GDAP1 en pacientes con CMT4A, una forma
desmielinizante. (Consulte 'CMT4' a continuación).
● CMT2L se caracteriza por un fenotipo clásico de CMT y se asigna al cromosoma 12q24.23 [

102 ] y está asociado con variantes patogénicas en el gen de la proteína de choque
térmico 8 ( HSPB8 ) [ 103 ].
● La CMT2M está causada por variantes patogénicas en el gen DNM2 [ 104,105 ]. DNM2
también se ha asociado con una forma autosómica dominante de CMT intermedia,
conocida como DI-CMTB [106,107 ] .
● CMT2P se caracteriza por un fenotipo CMT axonal clásico. Designado originalmente como
CMT2G y asignado al cromosoma 12q12-q13 [ 108 ], el locus de la enfermedad se reasignó
posteriormente a 9q33.3-q34.1 y la causa se relacionó con variantes patogénicas en la
repetición rica en leucina y el motivo alfa estéril que contiene 1 ( gen LRSAM1 ) [ 109 ].
● CMT2S está causado por variantes truncadas y sin sentido en el gen IGHMBP2 y se
caracteriza por debilidad lentamente progresiva, atrofia muscular y pérdida sensorial sin
compromiso respiratorio significativo [ 110,111 ]. Las variantes patogénicas en IGHMBP2
también son la causa de la atrofia muscular espinal con dificultad respiratoria tipo 1 (
SMARD1 ). (Consulte "Atrofia muscular espinal", sección "Atrofia muscular espinal con
dificultad respiratoria tipo 1" .)
● La CMT2T está causada por variantes patogénicas del gen MME , que se identificaron en
10 pacientes no emparentados de Japón con CMT2 autosómica recesiva de inicio tardío [
112 ]. El fenotipo axonal de inicio tardío para las variantes patogénicas bialélicas se
confirmó en una cohorte de España [ 113 ].
● La CMT2 causada por una variante patógena del gen de la ATP sintasa 6 ( MT-ATP6 )
codificada mitocondrialmente, que aún no tiene una designación de letra de subtipo, se
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caracteriza por el inicio en la primera a la segunda década, gravedad variable, una

neuropatía motora pura inicial que evoluciona a una neuropatía axonal
predominantemente motora en la tercera o cuarta décadas, y debilidad temprana de la
pierna proximal independientemente de la presencia de debilidad distal [ 114 ]. El
deterioro clínico rápido puede ocurrir en el contexto de una enfermedad infecciosa febril.
En una cohorte de 270 pacientes con un fenotipo clínico compatible con CMT2, se
identificó una variante patogénica en el gen MT-ATP6 en el 1 por ciento.
● La CMT2DD es causada por variantes patogénicas dominantes en ATP1A1 que están

asociadas con la disfunción de la bomba de sodio-potasio, lo que lleva a debilidad de las
extremidades distales con fuerza proximal conservada, pérdida de la sensibilidad
vibratoria, pérdida axonal en estudios electrofisiológicos y edad variable de inicio desde la
niñez hasta la edad adulta [ 115 ].
CMT LIGADO AL X
Hay formas dominantes ligadas al X y recesivas ligadas al X de CMT que involucran diferentes
loci [ 71 ]. Juntas, las formas ligadas al X representan aproximadamente del 10 al 15 por ciento
de todos los casos de CMT.
CMTX1 : CMTX1, la forma dominante de CMT ligada al cromosoma X, es la segunda forma más
común de CMT después de CMT1A y representa del 7 al 12 por ciento de todos los casos de
CMT [ 13,71,116,117 ]. Es la forma más común de CMT ligada al cromosoma X y representa
aproximadamente el 50 por ciento de los casos ligados al cromosoma X [ 118 ]. (Ver 'CMT1'
arriba.)
CMTX1 es causado por variantes patogénicas en el gen de la proteína de unión beta 1 ( GJB1 ),
también conocido como gen de la conexina 32, en el cromosoma Xq13.1 [ 20-22,66 ]. El gen se
expresa en las células mielinizantes de Schwann, pero no se incorpora a la vaina de mielina [
119 ]. Se cree que la mayoría de las variantes patogénicas de GJB1 causan discapacidad por una
pérdida de la función de la proteína de unión comunicante conexina 32 [ 120 ].
Los síntomas de CMTX1 son más prominentes y comienzan antes en los hombres [ 121 ], que
generalmente se presentan en la infancia o más tarde en la niñez con problemas de la marcha
(p. ej., caminar de puntillas, caminar con los pies planos, caídas, dificultad para correr); algunos
se presentan en la infancia con deformidades en los pies (pes planus o pes cavus) [ 122 ]. Las
características menos comunes incluyen temblor, debilidad en las manos y sordera
neurosensorial. Sin embargo, todos los pacientes permanecen ambulatorios. Los reflejos se

pierden en los tobillos en todos los casos, mientras que los reflejos rotulianos se conservan en
aproximadamente la mitad de las mujeres. La neuropatía puede ser asimétrica y, por lo tanto,
simular una neuropatía inmunomediada adquirida [ 47 ].
Los niños y adultos jóvenes con CMTX1 pueden experimentar manifestaciones transitorias del
sistema nervioso central, como debilidad de las extremidades (p. ej., hemiparesia, cuadriparesia
o monoparesia), disartria, disfagia, ataxia o combinaciones de déficits [ 123-126 ]. En la
presentación de estos episodios similares a un accidente cerebrovascular, la resonancia
magnética nuclear (RMN) cerebral generalmente muestra lesiones reversibles en secuencias
potenciadas por difusión, T2 y recuperación de inversión atenuada por líquido (FLAIR) en la
sustancia blanca profunda, predominantemente en las regiones cerebrales posteriores o
esplenio del cuerpo calloso. En algunos casos, la naturaleza de los ataques transitorios y la
apariencia de las lesiones cerebrales asociadas en la resonancia magnética recuerdan a la
encefalomielitis diseminada aguda. (Ver "Encefalomielitis diseminada aguda (ADEM) en niños:
Patogénesis, características clínicas y diagnóstico", sección sobre 'Neuroimágenes' .)
Otros informes han descrito pacientes con CMT ligada al cromosoma X, principalmente CMTX1,
que desarrollaron características clínicas y desmielinización del sistema nervioso central
compatibles con un diagnóstico de esclerosis múltiple [ 127 ]. (Consulte "Evaluación y
diagnóstico de la esclerosis múltiple en adultos" y "Patogenia, características clínicas y
diagnóstico de la esclerosis múltiple pediátrica" .)
La fisiopatología típica de CMTX1 incluye características tanto de desmielinización como de

pérdida de axones, y esto se refleja en los estudios neurofisiológicos. Las velocidades de
conducción nerviosa se reducen moderadamente, pero no en el mismo grado que en la CMT1
autosómica dominante [ 128 ]. Histológicamente se observa desmielinización y pérdida axonal,
pero la formación de bulbos de cebolla es mínima.
Subtipos de CMTX adicionales
● CMTX2 es la forma recesiva ligada al cromosoma X que se asigna a Xp22 [ 129,130 ]. En la

familia descrita, las hembras portadoras no se vieron afectadas. En los hombres, el
fenotipo fue notable por el inicio infantil, atrofia y debilidad de los músculos de la parte
inferior de la pierna, arreflexia y pie cavo. La discapacidad intelectual estaba presente en
algunos. Los estudios electrofisiológicos demostraron tanto desmielinización como
afectación axonal. No se ha identificado ningún gen causante [ 131 ].
● CMTX3 también es recesivo ligado al cromosoma X y está causado por una inserción de 78
kb en el cromosoma Xq27.1 que se origina en el cromosoma 8 [ 118,129,130,132 ]. En dos
familias descritas, el fenotipo fue notable por un inicio juvenil, atrofia distal con debilidad
e inteligencia normal, con desmielinización y características axonales según estudios

electrofisiológicos [ 129,130 ]. En una tercera familia, la gravedad de la enfermedad fue
variable entre los varones afectados, con velocidades de conducción nerviosa que variaron
ampliamente [ 118]. Los síntomas comenzaron en las piernas durante la primera década
de la vida y la afectación del brazo siguió aproximadamente 10 años más tarde en dos
tercios de los pacientes. El dolor y la parestesia fueron frecuentemente los primeros
síntomas sensoriales. No se observaron signos piramidales, temblor ni hipoacusia. Las
mujeres portadoras solían ser asintomáticas. Una serie de 11 familias demostró un inicio
temprano que incluía deformidad del pie durante la infancia, debilidad grave en las manos
y progresión rápida durante la infancia, con características principalmente
desmielinizantes en las pruebas electrofisiológicas [ 133 ].
● El síndrome de Cowchock (CMTX4; CMT con sordera y discapacidad intelectual) es una

forma rara de CMT axonal ligada al cromosoma X de inicio infantil [ 134 ]. Los varones
afectados demostraron debilidad muscular severa asociada con sordera y discapacidad
intelectual. Las mujeres demostraron solo anomalías menores relacionadas con la
conducción nerviosa sensorial, la electromiografía y la audición. El trastorno es causado
por variantes patogénicas en el gen 1 ( AIFM1 ) del factor inductor de la apoptosis asociado
a las mitocondrias en el cromosoma Xq26 [ 135 ].
● CMTX5 es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X con sordera y neuropatía óptica

que se informó en una familia coreana [ 136 ]; la enfermedad es causada por variantes
patogénicas en el gen de la fosforribosil pirofosfato sintetasa 1 ( PRPS1 ) [ 137 ].
● CMTX6 es un trastorno dominante ligado al cromosoma X descrito en una familia de

Australia y caracterizado por una forma de CMT motora y sensorial con predominio axonal
con inicio en la infancia y progresión gradual de la enfermedad en los varones afectados [
138 ]. Las hembras portadoras eran levemente sintomáticas o asintomáticas. La causa son
variantes patogénicas en el gen de la piruvato deshidrogenasa quinasa 3 ( PDK3 ).
CMT3
Dos trastornos, el síndrome de Dejerine-Sottas y la neuropatía hipomielinizante congénita, se

clasifican como CMT3. Estas son neuropatías periféricas graves de inicio temprano que se cree
que son causadas por la incapacidad de las células de Schwann para producir mielina normal,
lo que da como resultado una mielina delgada y mal formada. En el examen histológico, los
pacientes con síndrome de Dejerine-Sottas tienen vainas de mielina delgadas y formación de
bulbos de cebolla grandes, mientras que aquellos con neuropatía hipomielinizante congénita

muestran esencialmente ausencia de mielina sin evidencia de inflamación, ruptura de mielina o

bulbos de cebolla.
Históricamente, el síndrome de Dejerine-Sottas y la neuropatía hipomielinizante congénita se

consideraban entidades clínicas e histológicas distintas. Sin embargo, sus etiologías genéticas
se superponen considerablemente y la distinción entre las dos enfermedades se vuelve
borrosa.
Síndrome de Dejerine-Sottas: el síndrome de Dejerine-Sottas es una neuropatía

desmielinizante grave que se presenta en la primera infancia con hipotonía. El fenotipo se
caracteriza por retraso en el desarrollo motor, pérdida sensorial importante, debilidad distal
seguida por debilidad proximal, reflejos ausentes, ataxia y enlentecimiento profundo de las
velocidades de conducción nerviosa a ≤10 m/segundo. La escoliosis aparece temprano y
progresa con el tiempo, y se desarrollan contracturas. La progresión es lenta y, a menudo, se
mantiene la deambulación durante la vida adulta [ 139 ]. Aunque el síndrome de Dejerine-
Sottas aún se puede distinguir clínicamente de la CMT clásica y la neuropatía hipomielinizante
congénita, la superposición genética con estos otros fenotipos ha desdibujado los límites entre
estos subtipos de neuropatías hereditarias [ 140 ].
Se han descrito formas autosómicas recesivas y varias formas heterocigóticas dominantes del
síndrome de Dejerine-Sottas, que afectan genes que también están involucrados en CMT1 y
CMT4. Incluyen variantes patogénicas en el gen PMP22 (que también se encuentra en CMT1A) [
52,66,141,142 ], el gen MPZ (que también se encuentra en CMT1B) [ 52,66 ] y el gen EGR2 (como
quizás ocurre en CMT1C) [ 143,144 ]. En una serie de nueve pacientes, por ejemplo, se
produjeron cuatro nuevas variantes de un solo nucleótido en PMP22 y dos en MPZ ; dos casos
fueron autosómicos dominantes [ 52 ]. Herencia recesiva que involucra al PRX(la causa de
CMT4F) se describió en tres pacientes no relacionados con neuropatía de Dejerine-Sottas [ 145
].
Neuropatía hipomielinizante congénita: la neuropatía hipomielinizante congénita se

presenta al nacer con hipotonía profunda y contracturas. Las velocidades de conducción están
ausentes o son extremadamente lentas. Las dificultades para alimentarse y la dificultad
respiratoria a menudo conducen a la muerte en la infancia [ 146 ]. Sin embargo, se han
informado varios casos que exhibieron una mejora espontánea en la función motora con el
aumento de la edad [ 147-149 ]; un paciente se recuperó por completo a los cuatro meses [ 147
].
La neuropatía hipomielinizante congénita es genéticamente heterogénea. Se cree que la

mayoría de los casos son causados por variantes patogénicas en PMP22 o MPZ [ 149-152 ]. Se

han descrito otras variantes patogénicas en EGR2 [ 60 ] y MTMR2 [ 153 ]. La transmisión genética
en la mayoría de los casos es autosómica dominante, pero se han informado casos raros
autosómicos recesivos.
CMT4
CMT4 es un grupo heterogéneo de rápida expansión de neuropatías sensoriales motoras

desmielinizantes autosómicas recesivas. Estas formas autosómicas recesivas de CMT son raras,
clínicamente más graves y es menos probable que resulten de variantes patogénicas en las
proteínas estructurales de la mielina que las formas autosómicas dominantes. Las personas
con CMT4 tienen un fenotipo típico de CMT de debilidad muscular distal y atrofia asociada con
pérdida sensorial y deformidades del pie (es decir, pie cavo) [ 154 ]. Las velocidades de
conducción suelen ser lentas (<40 m/segundo) en los estudios de conducción nerviosa.
Se describen varios subtipos de enfermedad CMT4 según criterios electrofisiológicos,

patológicos y genéticos.
● Se identificó CMT4A en familias consanguíneas tunecinas. Se presenta en la primera

infancia con debilidad distal y pérdida sensorial leve [ 155 ]. La neuropatía es rápidamente
progresiva. Los pacientes a menudo están incapacitados en la cuarta década. Hay
hipomielinización, pérdida de fibras mielinizadas y bulbos de cebolla laminares basales.
Las velocidades de conducción se reducen moderadamente. La enfermedad se ha
mapeado en el cromosoma 8q13-q21.1. Se han identificado variantes patogénicas en el
gen GDAP1 [ 156,157 ]. GDAP1 parece expresarse predominantemente en las neuronas,
pero no en las células de Schwann, y se localiza en las membranas mitocondriales [ 158 ].
Este hallazgo sugiere que las anomalías mitocondriales pueden causar CMT4A [ 158]. Cabe
destacar que ha habido varios informes de pacientes con variantes patogénicas recesivas
de GDAP1 que tienen características tanto de desmielinización como de pérdida axonal, lo
que sugiere que algunos de estos pacientes tienen una fisiología mixta [ 159,160 ].
● CMT4B se divide en varios subtipos:
• CMT4B1 se describió por primera vez en una familia italiana consanguínea [ 161,162 ].
La enfermedad se presentó en pacientes de 2 a 4 años de edad con debilidad distal y
proximal con pérdida sensorial moderada y afectación frecuente de los nervios
craneales [ 163 ]. Las características histológicas incluyeron pérdida de fibras de
mielina, desmielinización y remielinización segmentaria y numerosos bulbos de
cebolla; las vainas de mielina plegadas focalmente estaban presentes en los nervios

periféricos. La velocidad de conducción era lenta. El gen causal MTMR2 está en el

cromosoma 11q22-23 [ 164 ]. La enfermedad CMT4B1 es más grave que la CMT4B2
debido a un inicio más temprano y un retraso más frecuente en los hitos motores, el
uso de sillas de ruedas y la afectación respiratoria [ 165 ].
• CMT4B2 comparte las mismas características morfológicas en la biopsia de nervio que

CMT4B1, pero generalmente es menos grave y difiere en la edad de inicio y la
presentación clínica [ 165 ]. El gen SBF2 causante está en el cromosoma 11p15 [
166,167 ]. La edad de inicio osciló entre los 4 y los 13 años [ 166-170 ]. La debilidad
distal fue prominente en la presentación, y la debilidad proximal se desarrolló solo
después de varios años. Las velocidades de conducción nerviosa motora se
ralentizaron de manera similar. El glaucoma de aparición temprana era una
característica de algunas familias [ 167,169,170 ]. También se informó sobre una familia
italiana con CMT4B2 [ 171,172 ].
• CMT4B3, descrito en una familia coreana, tiene un fenotipo similar aunque menos
grave en comparación con CMT4B1 y CMT4B2 [ 173 ]. Está causada por variantes
patogénicas heterocigóticas compuestas en el gen SBF1 en el cromosoma 22q13.33. El
gen SBF1 es estructuralmente similar al gen SBF2 asociado con CMT4B2.
● CMT4C se describió por primera vez en familias argelinas con deformidades espinales
graves y debilidad en la infancia y la adolescencia [ 174-176 ] y luego se informó en varios
orígenes étnicos, incluidos europeos, afroamericanos, nativos americanos, chinos, indios,
japoneses, coreanos y noruegos. poblaciones [ 177-182 ]. La escoliosis es una
manifestación variable pero a veces grave que puede requerir corrección quirúrgica a una
edad temprana. La pérdida de fibras mielínicas y algunos bulbos de cebolla clásicos están
presentes en la patología nerviosa. La velocidad de conducción del nervio motor se hace
más lenta. CMT4C parece representar aproximadamente el 20 por ciento de los casos de
CMT desmielinizante autosómica recesiva y está asociado con variantes patogénicas en el
gen SH3TC2 en el cromosoma 5q32 [ 183,184].
● CMT4D también se conoce como neuropatía motora y sensorial hereditaria-Lom (HMSNL)

y es una de las formas autosómicas recesivas más comunes. Ocurre en grupos romaníes
divergentes que descienden de una pequeña población fundadora [ 185 ]. CMT4D es una
neuropatía de inicio temprano que se presenta con debilidad y desgaste muscular,
deformidades esqueléticas, pérdida sensorial y reducción severa en las velocidades de
conducción nerviosa. La sordera neural se desarrolla durante la segunda o tercera década
de la vida. Se produce una velocidad de conducción nerviosa motora lenta y hay bulbos de
cebolla en los nervios periféricos. La variante patogénica fundadora involucra al gen
NDRG1 en el cromosoma 8q24.3 [ 186 ]. NDRG1se expresa de manera ubicua, con niveles
particularmente altos en las células de Schwann, y puede desempeñar un papel en la
detención del crecimiento y la diferenciación celular.
● CMT4E corresponde a una neuropatía hipomielinizante congénita causada por una

variante sin sentido homocigota en el gen de respuesta de crecimiento temprano 2 ( EGR2
) en el cromosoma 10q21-22 [ 60 ]. La debilidad distal está presente al nacer. Las vainas de
mielina son delgadas o están ausentes y hay bulbos de cebolla.
● CMT4F se encontró en una gran familia libanesa consanguínea [ 187 ]. El inicio es en la

niñez temprana, con debilidad muscular distal y pérdida sensorial severa. Los estudios de
conducción nerviosa revelaron la ausencia total de cualquier respuesta evocada sensorial
o motora en las extremidades superiores e inferiores. La patología nerviosa mostró un
agotamiento severo de las fibras mielinizadas y múltiples bulbos de cebolla pequeños. El
gen defectuoso ( PRX ) codifica la periaxina, una proteína de las células mielinizantes de
Schwann [ 145,187 ].
● La CMT4G, originalmente denominada "neuropatía sensitiva y motora hereditaria - Russe"

y descrita en familias romaníes, se caracteriza por la aparición de debilidad en las piernas
en la infancia seguida más tarde por debilidad en los brazos [ 188,189 ]. Las
manifestaciones acompañantes incluyen pérdida sensorial distal con arreflexia, pie cavo.
El trastorno está causado por variantes patogénicas en el gen de la hexoquinasa 1 ( HK1 ) [
190 ].
● La CMT4H se describió en familias libanesas y argelinas como una forma grave de CMT
que aparece en los dos primeros años de vida [ 191 ]. Las principales características
incluyen marcha inestable, pérdida de reflejos, escoliosis y neuropatía desmielinizante
grave [ 191 ]. Es causada por variantes patogénicas en el gen FGD4 en el cromosoma
12p11.2 [ 192,193 ].
● CMT4J se identificó por primera vez en cuatro pacientes no relacionados como una forma
grave de CMT de inicio en la infancia [ 194 ]. La patología nerviosa de un paciente mostró
pérdida axonal y evidencia de desmielinización y remielinización. En un informe posterior,
dos hermanos con CMT4J de inicio en la edad adulta desarrollaron una parálisis asimétrica
progresiva que clínicamente se parecía a una enfermedad de la motoneurona [ 195 ]. Las
pruebas neurofisiológicas mostraron una denervación grave y generalizada, mientras que
la patología nerviosa de un hermano reveló una pérdida grave de las fibras nerviosas
mielinizadas [ 195 ]. En estas familias, CMT4J fue causada por variantes patogénicas en el
gen FIG4 en el cromosoma 6q21 [ 194 ].

Además de estos subtipos de CMT4 designados, un estudio de dos familias con CMT4
genéticamente indefinido identificó variantes del gen SURF1 como la causa probable [ 196 ]. En
los individuos afectados se desarrollaron características adicionales como acidosis láctica,
anomalías en las imágenes de resonancia magnética cerebral y ataxia cerebelosa en
consonancia con el papel de este gen como factor de ensamblaje del complejo IV de la cadena
respiratoria mitocondrial.
Una nueva forma de CMT autosómica recesiva se ha asociado con variantes patogénicas en
MCM3AP . Se encontró que cuatro familias tenían principalmente neuropatías axonales,
mientras que otra familia tenía principalmente neuropatías desmielinizantes, y siete de los
nueve individuos afectados tenían una discapacidad intelectual de leve a moderada [ 197 ].
HMSN/CMT 5, 6 Y 7
Los tipos 5, 6 y 7 de neuropatía sensorial motora hereditaria (HMSN, por sus siglas en inglés) se
utilizaron en la clasificación de Dyck de 1975, pero estos trastornos se conocen más
comúnmente por los síntomas asociados:
● HMSN 5 se refiere a pacientes con paraparesia espástica autosómica dominante con

neuropatía sensorial.
● HMSN 6 se refiere a pacientes con atrofia óptica dominante o recesiva y neuropatía

sensorial motora.
● HMSN 7 se refiere a pacientes con retinitis pigmentosa y neuropatía sensorial motora.
CMT INTERMEDIO
La CMT intermedia es una variante poco común de CMT caracterizada por una fisiología mixta
de desmielinización axonal. Se sabe que varias formas de CMT ligadas al cromosoma X tienen
estas características. Ha habido controversia entre los expertos con respecto a la existencia y
clasificación de esta forma de CMT [ 198,199 ], especialmente para los subtipos autosómicos y,
por lo tanto, siempre que sea posible, estas entidades se agrupan con las categorías más
tradicionales de CMT descritas anteriormente. Los genes exclusivos de la CMT intermedia se
indican a continuación.
Este grupo intermedio se distingue además de CMT1 por la ausencia de hipertrofia nerviosa
observada clínicamente [ 200 ]. Los estudios de conducción nerviosa (NCS) generalmente

revelan velocidades de conducción motora del nervio mediano de 25 a 45 m/segundo, aunque

los valores pueden variar entre diferentes laboratorios.
● La CMT intermedia dominante tipo A (DI-CMTA) se ha relacionado con un locus en el

cromosoma 10q24.1-q25.1, pero aún no se ha identificado el gen causante [ 201 ].
● La CMT intermedia dominante tipo C (DI-CMTC) está causada por variantes patogénicas en
el gen de la tirosil-tRNA sintetasa ( YARS ) [ 202,203 ].
Varios tipos de CMT intermedia se heredan de manera autosómica recesiva, incluidos los
asociados con variantes patogénicas en GDAP1 , KARS y PLEKKHG5 . Consulte la sección CMT4
anterior para obtener detalles sobre RI-CMTA ( GDAP1 ). (Ver 'CMT4' arriba.)
● La CMT intermedia recesiva tipo B (RI-CMTB) está causada por variantes patogénicas en el
gen de la lisil-tRNA sintetasa ( KARS ) [ 204 ].
● La CMT intermedia recesiva tipo C (RI-CMTC) está causada por variantes patogénicas en la
homología pleckstrina y el dominio RhoGEF que contiene el gen G5 ( PLEKHG5 ) [ 205,206 ].
EVALUACIÓN Y DIAGNÓSTICO
Una historia completa y un examen físico siguen siendo el núcleo de la determinación y

evaluación de los casos de CMT (consulte 'Cuándo sospechar CMT' a continuación). Las pruebas
genéticas son clave para confirmar el diagnóstico después de las pruebas de
electrodiagnóstico. En un paciente con antecedentes familiares de CMT confirmado, puede ser
apropiado pasar por alto las pruebas de electrodiagnóstico a favor de las pruebas genéticas
inmediatas, especialmente cuando un pariente tiene una variante patogénica conocida. Sin
embargo, los patrones de herencia pueden oscurecerse debido a la expresión altamente
variable de CMT, de modo que los familiares oligosintomáticos pueden escapar a la detección [
207 ]. Además, la CMT esporádica es común y puede ser causada por variantes patogénicas de
novo.
A pesar de la amplia disponibilidad de pruebas genéticas, las pruebas de electrodiagnóstico

siguen siendo importantes en muchos casos. Las pruebas genéticas prematuras pueden
resultar en el uso inapropiado de recursos costosos en pacientes que resultan tener otros
diagnósticos, como pie cavo idiopático.
La biopsia de nervio rara vez se realiza hoy en día en la evaluación diagnóstica de CMT. Sin
embargo, aún puede desempeñar un papel cuando la presentación clínica es atípica y/o los

hallazgos de la electromiografía (EMG) son equívocos. En décadas pasadas, la biopsia de nervio

era una herramienta diagnóstica clave para esta evaluación.
Varias técnicas de imagen están emergiendo como posibles modalidades de diagnóstico para
las enfermedades neuromusculares, incluida la CMT. Por ejemplo, la ecografía nerviosa puede
distinguir la CMT1A de otros subtipos [ 208 ]. (Consulte "Ultrasonido diagnóstico en
enfermedades neuromusculares", sección "Hallazgos en neuropatía" .)
Cuándo sospechar CMT : incluso en ausencia de antecedentes familiares claros de

neuropatía, las características que aumentan la sospecha de una neuropatía hereditaria
incluyen [ 47 ]:
● Síntomas lentamente progresivos

● Deformidades del pie (pie cavo y dedos en martillo)
● Ausencia de síntomas sensoriales positivos a pesar de una clara afectación sensorial
Sin embargo, una característica de presentación clave, el pie cavo, también puede estar
presente de forma aislada como un fenómeno idiopático, a veces hereditario. Por lo tanto, es
importante examinar a un paciente con pie cavo en busca de otras características de CMT antes
de realizar más pruebas de diagnóstico. Un estudio de cohorte retrospectivo de niños con pie
cavo evaluados en un laboratorio de EMG pediátrico encontró que el diagnóstico de CMT se
correlacionaba con la presencia de uno o más de los siguientes [ 209 ]:
● Debilidad
● Atrofia muscular distal
● anomalías de la marcha
● déficits sensoriales
● Reflejos distales ausentes
● Antecedentes familiares de pie cavo y CMT
Por lo tanto, los pacientes con varias de estas anomalías deben ser remitidos para EMG,
seguido de pruebas genéticas según lo indicado.
Los pacientes con pie cavo aislado y ninguna de las otras características clínicas asociadas con
CMT deben ser monitoreados para el desarrollo de esas características, pero no requieren EMG
ni pruebas genéticas.
Estudios de electrodiagnóstico : la EMG es el siguiente paso en la evaluación una vez que un
historial y un examen físico completos han llevado al médico a sospechar la presencia de CMT.
Cuando la realizan neurofisiólogos capacitados y experimentados, la EMG es un estudio de

diagnóstico eficiente y altamente informativo que puede confirmar o refutar la presencia de

una polineuropatía compatible con el diagnóstico de CMT y determinar la fisiología probable de
la neuropatía. Para la mayoría de los pacientes sin antecedentes familiares de CMT, es
importante realizar una EMG antes de las pruebas genéticas, ya que la ausencia de una
neuropatía indicaría que las pruebas genéticas para CMT son innecesarias, mientras que la
fisiología de una neuropatía detectada en la EMG ayudará a guiar la interpretación de pruebas
genéticas posteriores.
En algunas situaciones, se pueden justificar pruebas genéticas inmediatas (en lugar de EMG),
como cuando el paciente tiene un miembro de la familia afectado que ya tiene una variante
patógena conocida de CMT o si la CMT1A parece probable según las características clínicas o los
antecedentes familiares. CMT1A es el tipo más común de CMT, y la prueba genética es muy
simple y rápida.
Una prueba de EMG generalmente involucra dos componentes, estudios de conducción

nerviosa (NCS) y el estudio de EMG con aguja; este último también se conoce como examen con
aguja. La parte NCS de la prueba puede detectar signos de desmielinización (a través de
velocidades de conducción lentas, latencias distales prolongadas, latencias de respuesta F
prolongadas, bloqueo de conducción y/o dispersión temporal) y pérdida axonal (a través de
potenciales nerviosos de baja amplitud). Sin embargo, los potenciales nerviosos de baja
amplitud pueden ser compatibles con varios tipos diferentes de enfermedades
neuromusculares. Por lo tanto, estos hallazgos, si están presentes, deben correlacionarse con
anomalías neurogénicas en el examen EMG con aguja para confirmar la presencia de una
neuropatía axonal. En algunos casos, habrá características tanto de desmielinización como de
pérdida axonal, que se ha descrito en ciertos subtipos de CMT. En otros, el EMG puede ser
normal,
Pruebas y asesoramiento genéticos : las pruebas genéticas son un componente clave de la
evaluación diagnóstica de CMT y son necesarias para la confirmación de diagnósticos
específicos de subtipos.
El asesoramiento genético debe estar disponible para todos los pacientes y familias con
sospecha de neuropatía hereditaria [ 47 ]. Se debe proporcionar información sobre las pruebas
genéticas y sus implicaciones. Las pruebas prenatales para embarazos con mayor riesgo son
posibles para algunos tipos de CMT si ya se conoce la variante patogénica en la familia [ 210 ].
La detección genética para familiares asintomáticos de un paciente diagnosticado con CMT es

una opción, pero la evaluación del riesgo depende de varios factores, incluida la precisión del
diagnóstico, la determinación del modo de herencia para la familia individual y la identificación

de una variante patógena específica en un afectado. relativo por pruebas genéticas

moleculares [ 210 ].
Sanger y la secuenciación de próxima generación : un estudio histórico publicado en 2011

aclaró la distribución genética de los subtipos de CMT [ 7 ]. Este estudio examinó a 787
pacientes con diagnóstico clínico de CMT entre 1997 y 2009, entre los cuales se identificaron
variantes patogénicas específicas en el 67 por ciento. Los subtipos de CMT identificados con
mayor frecuencia fueron CMT1A ( duplicación de PMP22 ), CMTX1 (variante patogénica GJB1 ),
neuropatía hereditaria con riesgo de parálisis por presión ( deleción PMP22 ), CMT1B ( variante
patogénica MPZ ) y CMT2A (variante patogénica MFN2 ).variante patógena). Juntos, estos cinco
subtipos representaron el 92 por ciento de los casos de CMT genéticamente definidos. Todos
los demás subtipos de CMT y variantes patogénicas asociadas representaron cada uno menos
del 1 por ciento de la CMT definida genéticamente.
El punto de partida de este estudio de la era de la secuenciación de Sanger fue que las pruebas
genéticas en la mayoría de los casos deberían centrarse solo en PMP22 , MPZ , GJB1 y MFN2 , ya
que estos cuatro genes eran responsables de la gran mayoría de los casos de CMT. Esta
priorización de los genes que se analizarán se ha vuelto algo menos relevante desde 2011, ya
que los paneles de prueba de secuenciación de próxima generación (NGS, por sus siglas en
inglés) han reducido drásticamente el costo.
En la era anterior a que los paneles de NGS estuvieran ampliamente disponibles, los amplios
paneles de pruebas genéticas basados en la antigua tecnología de secuenciación de Sanger
eran prohibitivamente costosos e incluían una gran cantidad de genes que estaban asociados
con menos del 1 por ciento de los casos [ 211 ].]. Con la llegada de NGS, ahora es solo un poco
más costoso probar 100 o más genes que probar un puñado en uno de estos paneles. Sin
embargo, tanto la EMG como el conocimiento sobre la distribución de variantes patogénicas
siguen siendo importantes para la interpretación de los resultados de las pruebas genéticas. La
temida variante de significado desconocido aparece en los informes de NGS con tanta
frecuencia, si no más, que en los antiguos paneles de secuenciación de Sanger, y la capacidad
de proporcionar una interpretación clínica para tales informes de pruebas genéticas es una
habilidad crítica entre los médicos que no se aprecia adecuadamente. . La variante patogénica
más común de todas, la PMP22duplicación, no se detecta de manera confiable mediante la
tecnología NGS de lectura corta y, por lo tanto, es importante saber exactamente qué tipos de
variantes patogénicas se identificarán con cualquier prueba genética que se ordene.
Pruebas genéticas enfocadas : hemos utilizado una estrategia algorítmica de pruebas
genéticas enfocadas para la CMT dirigida por la edad de inicio, los hallazgos electrodiagnósticos
y el patrón de herencia [ 7 ]. Con el tiempo, este algoritmo se ha vuelto menos relevante para la
selección de pruebas de diagnóstico con la ahora amplia disponibilidad de paneles de

secuenciación de próxima generación que se pueden complementar con pruebas de
deleción/duplicación, pero aún brinda información útil con respecto a la interpretación de
pruebas genéticas. resultados, especialmente cuando se informa una o más variantes de
significado desconocido en un gen potencialmente causal.
El algoritmo es como sigue:
● Para los pacientes con velocidades lentas de conducción del nervio motor en las
extremidades superiores (cubital) (>15 a ≤35 m/segundo) y un fenotipo clásico de CMT (es
decir, caminar antes de los 15 meses de edad), pruebe primero la duplicación de PMP22
(CMT1A). Si es negativo y no hay transmisión de hombre a hombre en el pedigrí, realice la
prueba de GJB1 (CMTX1) seguida de MPZ (CMT1B), o solo de MPZ si hay transmisión de
hombre a hombre. Si son negativos, analice variantes de un solo nucleótido en
LITAF/SIMPLE (CMT1C), PMP22 (CMT1E) y EGR2 (CMT1D). Si todos son negativos y no hay
padre o hijo afectado, realice una prueba de formas recesivas de CMT.
● Para pacientes con velocidades de conducción nerviosa motora muy lentas (≤15
m/segundo) y retraso en la marcha (15 meses de edad o más), pruebe tanto la duplicación
de PMP22 (CMT1A) como las variantes patogénicas de MPZ (CMT1B). Para los pacientes
que caminaron antes de los 15 meses de edad, pruebe primero la duplicación de PMP22 ,
seguida de la variante patógena MPZ . Si las pruebas de duplicación de PMP22 y de variante
patógena de MPZ son negativas, realice la siguiente prueba para la secuenciación de
PMP22 (CMT1E). Si es negativo, continúe con la prueba de variantes de un solo nucleótido
en LITAF/SIMPLE (CMT1C), PMP22 y EGR2(CMT1D). Si todos son negativos y no hay padre o
hijo afectado, realice una prueba de formas recesivas de CMT.
● Para los pacientes que tienen una ralentización intermedia de las velocidades de
conducción nerviosa motora (>35 a ≤45 m/segundo) con un fenotipo clásico de CMT de
inicio en la infancia y sin transmisión de hombre a hombre, prueba de GJB1 (CMTX1)
seguida de MPZ si es negativa ( CMT1B); si hay transmisión de hombre a hombre, prueba
solo para MPZ . Si todos son negativos y no hay padre o hijo afectado, realice una prueba
de formas recesivas de CMT.
● Para pacientes con ralentización intermedia de las velocidades de conducción nerviosa

motora (>35 a ≤45 m/segundo) y CMT de inicio en la edad adulta, pruebe primero las
variantes patógenas de MPZ (CMT1B). Si es negativo y no hay transmisión de hombre a
hombre, pruebe a continuación para GJB1 (CMTX1); si hay transmisión de hombre a

hombre y ningún progenitor o hijo afectado, realizar pruebas para formas recesivas de
CMT.
● Para los pacientes con velocidades de conducción nerviosas motoras normales en las
extremidades superiores (>45 m/segundo) o velocidades de conducción nerviosas
motoras inobtenibles y potenciales de acción musculares compuestos que tienen un inicio
de síntomas en la infancia o síntomas graves en la niñez, primero realice una prueba de
MFN2 (CMT2A). Para pacientes con un fenotipo clásico o inicio en la edad adulta y sin
transmisión de hombre a hombre, primero prueba para GJB1 (CMTX1) seguido si es
negativo por MPZ (CMT1B); si hay transmisión de hombre a hombre, prueba solo para MPZ
. Si la prueba para GJB1 y/o MPZ es negativa, la siguiente prueba para MFN2.
Independientemente de la edad de inicio o la gravedad, las pruebas para otras formas de
CMT2 pueden ser apropiadas si las pruebas para CMT2A, CMTX1 y CMT1B son negativas.
Para los pacientes con un inicio motor puro en las extremidades superiores mayor que en
las extremidades inferiores, pruebe a continuación para GARS (CMT2D); para otras
presentaciones, prueba tanto para NEFL (CMT2E) como para GDAP1 (CMT2K). Si todos son
negativos y no hay padre o hijo afectado, analice formas recesivas de CMT axonal.
● La neuropatía hereditaria con propensión a parálisis por presión (HNPP) se distingue de

otras formas de CMT por un fenotipo distinto que incluye episodios focales de debilidad o
pérdida sensorial (consulte 'Neuropatía hereditaria con propensión a parálisis por presión'
más arriba). Los estudios electrofisiológicos muestran un patrón distintivo de neuropatía
sensoriomotora que puede ayudar a establecer el diagnóstico [ 28,212]. Se produce una
neuropatía sensitiva generalizada con velocidad de conducción más lenta y prolongación
de las latencias motoras distales, estas últimas a menudo incluyen hallazgos sugestivos de
síndrome del túnel carpiano. La velocidad de conducción motora se reduce solo
levemente y las latencias de las ondas F se prolongan. Estos cambios son indicativos de
una desaceleración desproporcionada de la conducción nerviosa distal. También se
presenta una neuropatía por atrapamiento superpuesta pero independiente con
enlentecimiento focal en los sitios de compresión con debilidad aguda. Cuando estas
características están presentes, pruebe la deleción de PMP22 y las variantes de un solo
nucleótido.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
El diagnóstico diferencial de CMT incluye una larga lista de otras neuropatías dependientes de
la longitud con etiologías hereditarias, así como neuropatías periféricas adquiridas de diversas
causas [ 47,207,210 ].
Condiciones hereditarias
● El pie cavo idiopático puede causar algo de dolor en el pie y dificultades para andar y
hace sospechar de CMT. Sin embargo, esta condición no implica una neuropatía
detectable. La electromiografía (EMG) puede ayudar a diferenciar los dos diagnósticos
posibles para un paciente que presenta pie cavo pero pocos o ningún otro síntoma o
signo asociado de CMT. Las pruebas genéticas no están indicadas si la EMG no muestra la
presencia de una neuropatía [ 209 ].
● La polineuropatía amiloide familiar (PAF) representa un grupo de trastornos

multisistémicos autosómicos dominantes comunes asociados con polineuropatía. A
diferencia de CMT, FAP generalmente se presenta en la vejez con dolor progresivo y
pérdida sensorial.
● La ataxia de Friedreich es un trastorno autosómico recesivo. Casi todos los pacientes

presentan ataxia de las extremidades y de la marcha. Los reflejos tendinosos profundos
finalmente se pierden en la mayoría de los pacientes. Las manifestaciones adicionales
pueden incluir atrofia óptica, disfagia, disartria, debilidad motora, pérdida distal del
sentido de la posición y la vibración, reducción de la agudeza visual, pérdida de la
audición, disfunción de la vejiga, cifoescoliosis, miocardiopatía y diabetes mellitus. Los
fenotipos atípicos incluyen aquellos con enfermedad de inicio tardío, reflejos conservados,
espasticidad de las extremidades inferiores y/o ausencia de miocardiopatía. (Ver "Ataxia
de Friedreich" .)
● La enfermedad de Refsum es un trastorno autosómico recesivo causado por variantes

patogénicas en el gen PHYH , que representa aproximadamente el 90 por ciento de los
casos, o en el gen PEX7 . El inicio de los síntomas varía desde la infancia hasta la mediana
edad. Las características clínicas iniciales típicamente incluyen deterioro de la visión
debido a retinosis pigmentaria y anosmia. Posteriormente se desarrollan hipoacusia
neurosensorial, ataxia, polineuropatía periférica, ictiosis y defectos de la conducción
cardiaca. La neuropatía se parece a la CMT desmielinizante debido a la presencia de pie
cavo, curso progresivo y características desmielinizantes [ 207 ]; los estudios de
conducción nerviosa a menudo muestran una velocidad de conducción más lenta. El
análisis del líquido cefalorraquídeo muestra una concentración elevada de proteínas sin
aumento de células. (Ver "Trastornos peroxisomales", sección sobre 'Enfermedad de
Refsum' .)
● La enfermedad de Krabbe es un raro trastorno autosómico recesivo causado por la

deficiencia de galactocerebrosidasa. La mayoría de los pacientes con enfermedad de

Krabbe presentan síntomas dentro de los primeros seis meses de vida; aproximadamente
el 10 por ciento se presenta más adelante en la vida, incluida la edad adulta. Una
neuropatía sensorial motora periférica ocurre en todos los pacientes, pero las formas de
inicio temprano están dominadas por síntomas relacionados con la disfunción del sistema
nervioso central, que incluyen irritabilidad, retraso o regresión del desarrollo, espasticidad
de las extremidades, hipotonía axial, reflejos ausentes, atrofia óptica y microcefalia.
Eventualmente aparecen convulsiones y espasmos extensores tónicos. (Ver "Enfermedad
de Krabbe" .)
● La leucodistrofia metacromática (MLD) es una enfermedad de almacenamiento

lisosomal autosómica recesiva causada por variantes patogénicas en el gen de la
arilsulfatasa A ( ARSA ). La neuropatía periférica ocurre en todas las formas y puede ser
una característica de presentación, particularmente en la forma infantil tardía. La forma
infantil tardía de MLD se presenta desde los 6 meses hasta los 2 años; los primeros signos
incluyen regresión de las habilidades motoras, dificultad para caminar, ataxia, hipotonía,
respuestas plantares extensoras, atrofia óptica y neuropatía periférica. La forma juvenil de
MLD se presenta entre los 3 y los 16 años de edad con alteración de la marcha, deterioro
intelectual, ataxia, signos de neurona motora superior y neuropatía periférica. Pueden
ocurrir convulsiones. (Consulte "Leucodistrofia metacromática" .)
● La ataxia-apraxia ocular tipo 1 (AOA1) es un trastorno autosómico recesivo causado por

variantes patogénicas en el gen APTX . Se caracteriza por ataxia cerebelosa, apraxia
oculomotora, atrofia cerebelosa y una neuropatía sensitivomotora axonal grave que
puede parecerse a la CMT. Las manifestaciones adicionales incluyen hipoalbuminemia y
elevación del colesterol total sérico. (Consulte "Ataxia-telangiectasia", sección sobre
"Diagnóstico diferencial" .)
● La adrenomieloneuropatía (AMN) es una forma de adrenoleucodistrofia, un trastorno

ligado al cromosoma X causado por variantes patogénicas en el gen ABCD1 . La AMN se
presenta típicamente en hombres adultos entre 20 y 40 años de edad. La manifestación
principal es la disfunción de la médula espinal con paraparesia espástica progresiva,
control anormal del esfínter y disfunción sexual. La disfunción gonadal puede preceder a
las anomalías motoras. La mayoría tiene insuficiencia suprarrenal. La AMN también puede
presentarse como un trastorno cerebeloso progresivo. (Consulte "Adrenoleucodistrofia
ligada al cromosoma X y adrenomieloneuropatía", sección sobre 'Adrenomieloneuropatía'
).
● Las neuropatías motoras hereditarias distales (dHMN) son un grupo de trastornos

raros genéticamente heterogéneos que se caracterizan por una debilidad motora distal
lentamente progresiva y una neuropatía dependiente de la longitud [ 47 ]. Se distinguen

de la CMT por la ausencia de compromiso sensorial.
● Las variantes patogénicas bialélicas en la SORD causan una neuropatía

predominantemente motora hereditaria [ 213 ]. Las personas afectadas se han clasificado
como portadoras de dHMN o CMT2, según el caso individual.
● Las neuropatías autonómicas y sensoriales hereditarias (HSAN, por sus siglas en

inglés) ocurren con mucha menos frecuencia que la CMT. La característica principal de
estas condiciones es la pérdida de fibras grandes mielinizadas y amielínicas. La HSAN tipo
I, la forma más común, se caracteriza por la degeneración del ganglio de la raíz dorsal y
las neuronas motoras, lo que conduce a la pérdida sensorial distal y, más tarde, a la atrofia
y debilidad de los músculos distales y a la sordera neural variable. Puede ocurrir necrosis
ósea y amputación distal espontánea. Los síntomas a menudo comienzan en la primera
infancia, pero pueden retrasarse hasta la tercera década. (Consulte "Neuropatías
sensoriales y autonómicas hereditarias", sección sobre 'HSAN1' ).
● La enfermedad de Brown-Vialetto-van Laere es una afección autosómica recesiva

caracterizada por sordera neurosensorial, neuropatías craneales, incluida la parálisis
bulbar, y signos de enfermedad de la neurona motora. El gen asociado es SLC52A3 ,
anteriormente conocido como C20ORF54 , que codifica un transportador de riboflavina [
214 ]. Algunas personas afectadas mejoran con la terapia con riboflavina.
● Un síndrome autosómico recesivo deficiente en biotina se ha asociado con variantes

bialélicas en SLC5A6 [ 215 ]. Los pacientes pueden presentar retraso en el crecimiento,
retraso en el desarrollo y convulsiones. Sin embargo, el fenotipo en pacientes con
síntomas más leves incluye una neuropatía motora que puede responder a la terapia con
biotina , ácido pantoténico y ácido lipoico.
● Las distrofias musculares distales son un grupo heterogéneo de miopatías genéticas

raras ( tabla 2 ) caracterizadas por debilidad que comienza distalmente en los brazos
y/o piernas y progresa gradualmente hasta afectar los músculos proximales. Casi todas las
formas de miopatía distal pueden presentarse ya en la segunda década, aunque el inicio
suele ser entre los 40 y los 60 años.
● Varios trastornos mitocondriales están asociados con la neuropatía periférica:
• La encefalopatía neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE) es un trastorno

multisistémico caracterizado por dismotilidad gastrointestinal grave y progresiva y
caquexia, ptosis, oftalmoplejía u oftalmoparesia, polineuropatía simétrica y
leucoencefalopatía asintomática. La edad de inicio, el orden de presentación de los

síntomas y la tasa de progresión de la enfermedad son muy variables.
• La neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa (NARP) se caracteriza por una

combinación variable de retraso en el desarrollo, polineuropatía sensorial, ataxia,
retinopatía pigmentaria, debilidad muscular, epilepsia y demencia. El inicio en la niñez
tardía o en la edad adulta es más común.
Afecciones adquiridas : la neuropatía periférica adquirida puede ser idiopática o causada por
enfermedades sistémicas (p. ej., diabetes mellitus, infección crónica por VIH, hipotiroidismo,
deficiencias vitamínicas, neurosífilis y neuroborreliosis), mecanismos inflamatorios y mediados
por mecanismos inmunitarios (p. ej., polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica [CIDP
], vasculitis y neoplasia oculta) y toxinas (p. ej., alcohol, quimioterapia y metales pesados).
De estos, los más importantes para reconocer en el diagnóstico diferencial de la CMT son las
neuropatías inmunomediadas, particularmente CIDP [ 207 ]. CIDP es un trastorno de los nervios
periféricos y las raíces nerviosas con una serie de variantes. Tanto los componentes celulares
como humorales del sistema inmunitario parecen estar implicados en la patogenia de la CIDP y
sus variantes. La forma clásica de CIDP es bastante simétrica y la participación motora es mayor
que la sensorial. La debilidad está presente en los músculos proximales y distales. La mayoría
de los pacientes tienen reflejos globalmente disminuidos o ausentes. El curso puede ser
progresivo o recurrente-remitente. En algunos casos, CIDP puede imitar CMT [ 207]. Los
estudios de conducción nerviosa en CIDP típicamente muestran un enlentecimiento no
uniforme, no homogéneo con bloqueos de conducción parciales o completos. Este hallazgo
puede ayudar a diferenciar la CIDP de la CMT, ya que el enlentecimiento de la conducción
nerviosa en las formas desmielinizantes de la CMT suele ser difuso y homogéneo. (Consulte
"Polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica: etiología, características clínicas y
diagnóstico" .)
ADMINISTRACIÓN
El manejo de CMT actualmente es de apoyo; sin embargo, dicha terapia de apoyo puede
mejorar drásticamente la calidad de vida del paciente. La terapia modificadora de la
enfermedad específica no está disponible. Esto se revisa por separado. (Consulte "Enfermedad
de Charcot-Marie-Tooth: tratamiento y pronóstico" .)
ENLACES DE LA GUÍA DE LA SOCIEDAD

Los enlaces a las pautas patrocinadas por la sociedad y el gobierno de países y regiones
seleccionados de todo el mundo se proporcionan por separado. (Consulte "Enlaces de las
pautas de la sociedad: neuropatía" .)
INFORMACIÓN PARA PACIENTES
UpToDate ofrece dos tipos de materiales educativos para pacientes, "Lo básico" y "Más allá de
lo básico". Los artículos básicos para la educación del paciente están escritos en un lenguaje
sencillo, con un nivel de lectura de 5.º a 6.º grado , y responden a las cuatro o cinco preguntas
clave que un paciente puede tener sobre una afección determinada. Estos artículos son
mejores para los pacientes que desean una descripción general y que prefieren materiales
breves y fáciles de leer. Más allá de lo básico, las piezas de educación del paciente son más
largas, más sofisticadas y más detalladas. Estos artículos están escritos para un nivel de lectura
de grado 10 a 12 y son mejores para los pacientes que desean información detallada y se sienten
cómodos con la jerga médica.
Estos son los artículos de educación para pacientes que son relevantes para este tema. Le
recomendamos que imprima o envíe por correo electrónico estos temas a sus pacientes.
(También puede encontrar artículos de educación para pacientes sobre una variedad de temas
buscando "información del paciente" y las palabras clave de interés).
● Tema básico (consulte "Educación del paciente: enfermedad de Charcot-Marie-Tooth

(Conceptos básicos)" )
RESUMEN Y RECOMENDACIONES
● Definición y características compartidas : la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT)

es un espectro de trastornos hereditarios causados por variantes patogénicas en genes
que se expresan en la mielina y/o los axones de los nervios periféricos. Las características
comunes incluyen manifestaciones nerviosas motoras y sensoriales con debilidad en la
parte distal de la pierna, deformidades del pie (pie cavo, dedos en martillo) y déficits
sensoriales ( tabla 1 ). (Consulte 'Descripción general' más arriba).
● Evaluación y diagnóstico : una historia clínica y un examen físico completos siguen

siendo fundamentales para el diagnóstico y la evaluación de la CMT. Las pruebas
genéticas son clave para confirmar el diagnóstico después de las pruebas de
electrodiagnóstico. (Consulte 'Evaluación y diagnóstico' más arriba y 'Cuándo sospechar
CMT' más arriba).
● Diagnóstico diferencial : el diagnóstico diferencial de CMT incluye varias neuropatías

dependientes de la longitud con etiologías hereditarias, así como neuropatías periféricas
adquiridas de diversas causas. (Consulte 'Diagnóstico diferencial' más arriba).
● Trastornos específicos de CMT
• CMT1 : CMT1 es un trastorno desmielinizante caracterizado por atrofia del músculo de

la pantorrilla, deformidad del pie del pie cavo, dedos en martillo y pérdida de reflejos.
Los pacientes afectados típicamente se presentan en la primera o principios de la
segunda década, pero los bebés pueden presentar síntomas. La pérdida sensorial es
gradual e involucra principalmente la propiocepción y la vibración. Los cambios
posteriores incluyen atrofia de los músculos intrínsecos de la mano y el pie. Puede
ocurrir agrandamiento palpable de los nervios periféricos. La biopsia del nervio sural
muestra desmielinización de "bulbo de cebolla" que afecta principalmente a las fibras
nerviosas grandes. (Ver 'CMT1' arriba.)
El tipo más común de CMT1, CMT1A, es causado con mayor frecuencia por una
duplicación del gen PMP22 . La neuropatía hereditaria con predisposición a la parálisis
por presión (HNPP), una neuropatía desmielinizante episódica recurrente, es un
trastorno autosómico dominante asociado con deleciones de PMP22 y variantes de un
solo nucleótido que es alélica de CMT1A. La CMT1B es causada con mayor frecuencia
por variantes de un solo nucleótido en el gen de la proteína cero de la mielina ( MPZ ).
(Consulte 'Genética de CMT1' más arriba).
• CMT2 : CMT2, también llamada CMT axonal, se caracteriza por una pérdida sensorial
predominante junto con debilidad distal, atrofia, reflejos tendinosos profundos
disminuidos y deformidad variable del pie. El inicio de los síntomas suele ser en la
segunda o tercera década de la vida. La base genética de CMT2 es heterogénea,
aunque las variantes patogénicas de MFN2 parecen ser la causa más común. (Ver
'CMT2' arriba.)
• CMTX1 – CMTX1 es un trastorno axonal y desmielinizante dominante ligado al

cromosoma X, caracterizado por deterioro de la marcha y deformidades en los pies.
Los niños y adultos jóvenes con CMTX1 pueden experimentar episodios transitorios
similares a un accidente cerebrovascular. Está causada por variantes patogénicas en el
gen GJB1 o conexina 32 . (Consulte 'CMT ligado a X' más arriba).
• CMT3 : el síndrome de Dejerine-Sottas y la neuropatía hipomielinizante congénita,

clasificada como CMT3, son neuropatías periféricas graves de aparición temprana que
se presentan en la infancia con hipotonía. Son causados por varias variantes genéticas
, incluidos los genes PMP22 , MPZ y EGR2 que conducen a una mielina delgada y mal
formada. (Ver 'CMT3' arriba.)
• CMT4 : CMT4 es un grupo heterogéneo de neuropatías sensoriales motoras

desmielinizantes autosómicas recesivas raras. Las personas con CMT4 tienen un
fenotipo típico de CMT de debilidad muscular distal y atrofia asociada con pérdida
sensorial y deformidades del pie (p. ej., pie cavo). (Ver 'CMT4' arriba.)
• CMT intermedia : la CMT intermedia es una variante poco común caracterizada por
características clínicas e histológicas tanto axonales como desmielinizantes que son
"intermedias" entre CMT1 (principalmente desmielinizante) y CMT2 (principalmente
axonal). (Consulte 'CMT intermedio' más arriba).
RECONOCIMIENTO — El equipo editorial de UpToDate agradece a Robert P Cruse, DO, quien

contribuyó a las versiones anteriores de esta revisión del tema.
El uso de UpToDate está sujeto a los Términos de uso .
Tema 6220 Versión 35.0

GRÁFICOS
Características clínicas y genética de los tipos de enfermedad de Charcot-

Marie-Tooth (CMT) 1, 2, X, 3 y 4
Trastorno Gene Lugar Características clínicas
CMT1 Inicio en la primera o segunda

década
CMT1A PMP22 17p12 Predominan los síntomas motores

(caminar torpe)
CMT1B ZMP 1q23.3 Pérdida gradual de propiocepción
y vibración.
CMT1C LITAF 16p13.13
Deambulación generalmente
mantenida
CMT1D EGR2 10q21.3
Esperanza de vida normal
CMT1E PMP22 17p12 Agrandamiento palpable de los
nervios periféricos.
CMT1F NEFL 8p21 NCV reducido a <60% de lo normal
Roussy Levy ZMP 1q23.3 Características de CMT1 más:

Temblor postural y ataxia de la
PMP22 17p12 marcha
CMT2 Inicio en la segunda o tercera

década

CMT2A NMF2 1p36.2 Predominan los síntomas

sensoriales
CMT2B RAB7 3q21.3
CMT2C TRPV4 12q24.1
CMT2D GARS 7p15
CMT2E NEFL 8p
CMT2F HSPB1 7q11.23
CMT2H Desconocido 8q13-q23
CMT2I/2J ZMP 1q23.3
CMT2K GDAP1 ( 8q21.11

modificador JPH1
)
CMT2L HSPB8 12q24.23
CMT2M DNM2 19p13.2
CMT2N AARS1 16q22.1
CMT2O DYNC1H1 14q32.31
CMT2P LRSAM1 9q33.3-q34.1
CMT2S IGHMBP2 11q13.3
CMT2T MME 3q25.2
CMT2U MARTE1 12q13.3
Comienzo No conocida Inicio antes de los 5 años

temprano Rápida progresión de la debilidad
debajo de la rodilla.
Pérdida de la deambulación a
mediados de la adolescencia
NCV normal o levemente reducido
CMTX ligado al X
CMTX1 GJB1 Xq13.1 Características de CMT1 más:

Síntomas más prominentes en
los hombres.
Sintomático en la segunda
década
Pérdida de los reflejos del
tobillo.

NCV moderadamente
desacelerado
CMTX2 No conocida Xp22 Afecta solo a hombres

Inicio infantil con riesgo de
discapacidad intelectual
Puede tener fisiología tanto axonal
como desmielinizante.
CMTX3 Inserción de 78kb Xq27.1 Afecta solo a hombres

desde el Comienzo juvenil
cromosoma 8 Síntomas sensoriales prominentes
CMTX4 AIFM1 Xq26 Afecta principalmente a los

hombres, que tienen neuropatía
(síndrome de
axonal de aparición infantil con
Cowchock)
sordera y discapacidad intelectual.
Las hembras tienen síntomas
leves.
CMTX5 PRPS1 Xq22.3 Afecta solo a hombres

Sordera y neuropatía óptica
CMTX6 PDK3 Xp22.11 Afecta principalmente a los

hombres
Polineuropatía sensitivomotora de
predominio axonal
CMT3 Severo, inicio temprano
Síndrome de PMP22 17p12 Hipotonía en la primera infancia

Déjerine-Sottas Desarrollo motor retrasado
Pérdida sensorial inicial y debilidad
ZMP 1q23.3
distal
Ataxia
EGR2 10q21.3 NCV profundamente desacelerado
(10 m/segundo)
Neuropatía PMP22 17p12 Hipotonía profunda y contracturas

hipomielinizante al nacer
congénita Dificultades de alimentación
ZMP 1q23.3
Dificultad respiratoria
Muerte en la infancia
EGR2 10q21.3 NCV extremadamente lento o
ausente
CMT4

CMT4A GDAP1 8q21.11 Inicio en la primera infancia

debilidad distal
Pérdida sensorial leve
Rápidamente progresivo
Incapacidad en la primera década
CMT4B1 MTMR2 11q21 Inicio a la edad de 2 a 4 años

Debilidad distal y proximal
Pérdida sensorial moderada
Compromiso frecuente de los
nervios craneales
CMT4B2 SBF2 11p15.4 Inicio en las dos primeras décadas

Debilidad distal inicial
Debilidad proximal después de
varios años.
CMT4B3 SBF1 22q13.33 Edad media de inicio 8 años

Debilidad en las piernas
lentamente progresiva y dificultad
para caminar
Arreflexia y pérdida sensorial
(vibración/posición afectada más
que dolor/temperatura)
Pie plano
CMT4C SH3TC2 5q32 Graves deformidades y debilidad

de la columna
Inicio en la infancia y la
adolescencia
CMT4D NDRG1 8q24.22 Neuropatía de aparición temprana

Debilidad muscular y desgaste
Deformidades esqueléticas
pérdida sensorial
Sordera neural en la segunda o
tercera década
NCV severamente reducido
CMT4E EGR2 10q21.3 Debilidad distal al nacer
CMT4F PRX 19q13.2 Inicio en la primera infancia

Debilidad muscular distal
Pérdida sensorial severa

Ausencia de respuesta sensorial y

motora evocada en NCV
CMT4H FGD4 12p11.21 Neuropatía desmielinizante severa

Marcha inestable
CMT4J FIG4 6q21 Inicio en la niñez o en la edad

adulta
Denervación generalizada
NCV: velocidad de conducción nerviosa.
Gráfico 72688 Versión 9.0

Distrofias musculares distales/miopatías
Edad
Creatina Músculo
habitual Debilidad
Escribe Herencia quinasa Locus/
de inicio inicial biopsia
sérica
(años)
Miopatía distal Autosómico 15 a 20 Piernas: Aumento de Miopático con 9p13.3

de Nonaka recesivo o compartimiento leve a vacuolas GNE
(miopatía esporádico anterior moderado, bordeadas
hereditaria con por lo
cuerpos de general <10
inclusión*) veces lo
normal
Distrofia Autosómico <20 Piernas: Aumentó de miopático, 2p13.3

muscular de recesivo o compartimiento 10 a 100 generalmente DISF
Miyoshi 1 esporádico posterior veces lo sin vacuolas;
(LGMD R2 ¶ ) normal gastrocnemio
a menudo
"etapa final"
Distrofia Autosómica >20 Piernas: Aumentó de miopático 11p14.3

muscular de recesiva compartimiento 20 a 50 veces ANO5
Miyoshi 3 posterior lo normal
(LGMD R12 Δ )
Miopatía distal Dominante >40 Manos: dedos y Normal o miopático; 2p13

de Welander autosómico extensores de ligeramente vacuolas TIA1
muñeca aumentado bordeadas en
algunos
casos
miopatía distal Dominante >35 Piernas: Normal o miopatía 2q31

Udd autosómico compartimiento ligeramente vacuolar TTN
anterior aumentado
Miopatía distal Dominante >40 Piernas: Normal o Miopatía 10q22.3

de autosómico compartimiento ligeramente vacuolar y q23.2
Markesbery- anterior aumentado miofibrilar LDB3
Griggs de
inicio tardío
Miotilinopatía Dominante >40 Piernas: Ligeramente Miopatía 5q31

distal autosómico compartimento incrementado vacuolar y
posterior > miofibrilar MIO

anterior
Miopatía distal Dominante <20 Patas: Ligeramente Cambios 14q12

de Laing autosómico compartimento aumentado a miopáticos MYH7
(MPD1) anterior; ≤3 veces lo moderados;
flexores del normal sin vacuolas
cuello
Miopatía distal Dominante 35 a 70 Piernas y 1 a 8 veces lo Vacuolas 5q31

con signos de autosómico manos normal bordeadas MATR3
cuerda vocal y asimétricas;
faringe (ALS21 disfonía
◊
) variable y
disfagia
Nueva Dominante >30 Manos o parte 1 a 4 veces lo distrófica; 8p22-q1

miopatía distal autosómico inferior de las normal vacuolas
finlandesa piernas bordeadas,
(MPD3) anteriores inclusiones
eosinofílicas
Miopatía distal Dominante 20 a 40 Manos Normal a 6 Cambios 7q32.1

de Williams autosómico veces lo normales o FLNC
(MPD4) normal miopáticos
Miopatía distal Dominante 15 a 50 Piernas: inferior 2 a 6 veces lo Vacuolas 19p13.3

con pie cavo y autosómico anterior y normal distróficas
arreflexia posterior; con borde
(neuromiopatía disfonía y
vacuolar) disfagia
Miopatía distal Dominante 35 a 60 Piernas 1 a 2 veces lo Vacuolas 5q35.3

con vacuolas autosómico inferiores normal distróficas SQSTM
bordeadas anteriores con borde
ANO5: gen de la anoctamina 5; DYSF: gen de la disferlina; FLNC: filamina C, gen gamma; GNE: gen
de UDP-N-acetilglucosamina 2-epimerasa/N-acetilmanosamina quinasa; LDB3: gen 3 de unión al
dominio LIM; LGMD, distrofia muscular de cinturas; MATR3: gen matrina 3; MPD1: miopatía distal 1;
MPD2: miopatía distal 2; MPD3: miopatía distal 3; MPD4: miopatía distal 4; MYH7: gen beta del
músculo cardíaco de la cadena pesada de miosina 7; MYOT: gen de la miotilina; SQSTM1: gen del
secuestrasoma 1; TIA1: gen de proteína de unión a ARN asociado a gránulos citotóxicos TIA1; TTN:
gen de la titina.
* La miopatía con cuerpos de inclusión hereditaria autosómica recesiva (HIBM o IBM2), también
conocida como miopatía con preservación del cuádriceps, y la miopatía distal de Nonaka son
trastornos alélicos causados por mutaciones en el gen GNE.

¶ LGMD tipo R2 (anteriormente LGMD 2B) co-localiza con distrofia muscular de Miyoshi 1.
Δ LGMD R12 (anteriormente LGMD 2L) co-localiza con la distrofia muscular de Miyoshi 3.
◊ En algunas familias, las mutaciones de MATR3 causan esclerosis lateral amiotrófica familiar.
Datos adicionales de:

1. Suominen T, Udd B, Hackman P. Udd miopatía distal. GeneReviews. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1323/
(Consultado el 18 de enero de 2011).
2. Guergueltcheva V, Peeters K, Baets J, et al. Miopatía distal de predominio en miembros superiores causada por
haploinsuficiencia de filamina C. Neurología 2011; 77:2105.
3. Schessl J, Kress W, Schoser B. Mutaciones novedosas de ANO5 que causan hiper-CK-emia, debilidad muscular de la
cintura escapular y distrofia muscular tipo Miyoshi. nervio muscular 2012; 45:740.
4. Hackman P, Sarparanta J, Lehtinen S, et al. La miopatía distal de Welander es causada por una mutación en la
proteína de unión al ARN TIA1. Ann Neurol 2012; 73:500.
5. Johnson JO, Pioro EP, Boehringer A, et al. Las mutaciones en el gen Matrin 3 causan esclerosis lateral amiotrófica
familiar. Nat Neurosci 2014; 17:664.
6. Bucelli RC, Arhzaouy K, Pestronk A, et al. Mutación en el sitio de empalme de SQSTM1 en miopatía distal con vacuolas
bordeadas. Neurología 2015; 85:665.
7. Herencia mendeliana en línea en el hombre .
Adaptado con permiso de: Orrell RW, Darras BT, Griggs RC. Distrofia facioescapulohumeral, síndromes escapuloperoneos y
miopatías distales. En: Trastornos neuromusculares en la infancia, la niñez y la adolescencia: el enfoque de un clínico, Jones
HR, De Vivo DC, Darras BT (Eds), Butterworth Heinemann, Philadelphia 2003. p.701. Copyright © 2003 Elsevier.
Gráfico 51980 Versión 15.0


Charcot-Marie-Tooth Disease - Genetics, Clinical Features, and Diagnosis - UpToDate

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18/12/22, 21:56 Charcot-Marie-Tooth disease: Genetics, clinical features, and diagnosis - UpToDate

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Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth: genética,

La clasificación de Dyck desarrollada en la década de 1970 ayudó a definir tipos específicos

CMT/HMSN es el foco de la revisión actual y, en aras de la simplicidad, se denominará CMT en el

de CMT. El manejo y el pronóstico se revisan por separado. (Consulte "Enfermedad de Charcot-

Las neuropatías autonómicas sensoriales hereditarias primarias, las neuropatías no incluidas

La CMT consiste en un espectro de trastornos causados ​por variantes patogénicas en varios

La asociación de distintas variantes patogénicas dentro de un mismo gen con diversos

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La evaluación diagnóstica, a pesar de la amplia disponibilidad de pruebas genéticas, todavía se

CMT1 se caracteriza por desmielinización de nervios periféricos y un patrón de herencia

● La deambulación puede verse significativamente afectada, pero la pérdida completa de la

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● La exacerbación de la enfermedad puede ocurrir durante el embarazo, un efecto que

● Nervio peroneo: 36 por ciento

39 ]. La deleción corresponde a la región duplicada de PMP22 presente en CMT1A.

El tratamiento de HNPP es conservador y consiste principalmente en estrategias para evitar

● Una neuropatía desmielinizante grave de aparición temprana con velocidades de

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MPZ normalmente se expresa en la membrana celular de las células de Schwann y juega un

Subtipos CMT1 adicionales

● La CMT1D está causada por variantes patogénicas en el gen de respuesta de crecimiento

● CMT1E se caracteriza por un fenotipo clásico de CMT y pérdida auditiva neurosensorial [

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CMT2 se caracteriza principalmente por daño axonal y un modo de herencia autosómico

La lesión axonal se refleja en amplitudes motoras disminuidas en los estudios de conducción

secuenciación de próxima generación, informó que, de 115 pacientes con CMT2, se

CMT2A : CMT2A es el fenotipo de CMT2 más común y representa aproximadamente el 20 %

● CMT2B se caracteriza por compromiso sensorial predominante; se asigna al cromosoma

● CMT2E es causada por variantes patogénicas en el gen NEFL vinculado al cromosoma 8p [

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● CMT2F se caracteriza por un fenotipo clásico de CMT con un locus en el cromosoma

● CMT2L se caracteriza por un fenotipo clásico de CMT y se asigna al cromosoma 12q24.23 [

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caracteriza por el inicio en la primera a la segunda década, gravedad variable, una

● La CMT2DD es causada por variantes patogénicas dominantes en ATP1A1 que están

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La fisiopatología típica de CMTX1 incluye características tanto de desmielinización como de

Subtipos de CMTX adicionales

● CMTX2 es la forma recesiva ligada al cromosoma X que se asigna a Xp22 [ 129,130 ]. En la

e inteligencia normal, con desmielinización y características axonales según estudios

● El síndrome de Cowchock (CMTX4; CMT con sordera y discapacidad intelectual) es una

● CMTX5 es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X con sordera y neuropatía óptica

● CMTX6 es un trastorno dominante ligado al cromosoma X descrito en una familia de

Dos trastornos, el síndrome de Dejerine-Sottas y la neuropatía hipomielinizante congénita, se

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muestran esencialmente ausencia de mielina sin evidencia de inflamación, ruptura de mielina o

Históricamente, el síndrome de Dejerine-Sottas y la neuropatía hipomielinizante congénita se

Síndrome de Dejerine-Sottas: el síndrome de Dejerine-Sottas es una neuropatía

Neuropatía hipomielinizante congénita: la neuropatía hipomielinizante congénita se

La neuropatía hipomielinizante congénita es genéticamente heterogénea. Se cree que la

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CMT4 es un grupo heterogéneo de rápida expansión de neuropatías sensoriales motoras

Se describen varios subtipos de enfermedad CMT4 según criterios electrofisiológicos,

● Se identificó CMT4A en familias consanguíneas tunecinas. Se presenta en la primera

● CMT4B se divide en varios subtipos:

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periféricos. La velocidad de conducción era lenta. El gen causal MTMR2 está en el

• CMT4B2 comparte las mismas características morfológicas en la biopsia de nervio que

● CMT4D también se conoce como neuropatía motora y sensorial hereditaria-Lom (HMSNL)

● CMT4E corresponde a una neuropatía hipomielinizante congénita causada por una

● CMT4F se encontró en una gran familia libanesa consanguínea [ 187 ]. El inicio es en la

La CMT consiste en un espectro de trastornos causados por variantes patogénicas en varios