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Fisiopatología de los trastornos de la glándula suprarrenal Fisiopatología TM 2017 Dr. Patricio Henríquez H.

Glándula suprarrenal

La glándula suprarrenal puede considerarse como dos glándulas distintas: la corteza suprarrenal y la médula suprarrenal,
que poseen distinta función, morfología y origen embriológico.

La corteza suprarrenal responde ante cuadros Hormonas de la corteza


de estrés crónico (manejo de tono vascular y • Glomerulosa:
metabolismo de la glucosa), mientras que la Mineralocorticoides
médula responde al estrés agudo (Aldosterona)
(catecolaminas). • Fascicular: Glucocorticoides
Control de la secreción hormonal (Cortisol)
• Reticular: Andrógenos
• Glomerulosa: Aumenta con Angiotensina II y (DHEA, DHEA-S [sulfato],
concentración de K+. androstenodiona).
• Fascicular y Reticular: Control hipofisiario
(ACTH). Hormonas de la médula
• Médula: Sistema nervioso simpático (Ach). • Catecolaminas
(epinefrina, norepinefrina).
Eje hipotalámico hipofisiario

La secreción de CRH se promueve por:

• Estrés neurogénico: Estrés situacional.


• Estrés de medio interno: Concentraciones
alteradas de variables fisiológicas
(osmolaridad, glucosa).
• Estrés inmunológico: Inflamación (MQI en
SNC).
• Ritmo circadiano: Liberación predominante en
las primeras horas de la mañana, disminuye
en la noche. El ritmo circadiano del cortisol
está dado principalmente por el ritmo de la Eje hipotálamo-hipófisis-
CRH. adrenal
La CRH estimula la síntesis de POMC
De las hormonas producidas
(propiomelanocortina) en el hipotálamo. Éste es
en la corteza suprarrenal, sólo
un polipéptido precursor de varias proteínas,
el cortisol ejerce feedback
entre ellas:
negativo corto (hipófisis) y
• ACTH: En la corteza suprarrenal, estimula la largo (hipotálamo). La ADH
captación de LDL por aumento de expresión tiene la capacidad de
de LDL-R, la expresión de enzimas estimular la secreción de
involucradas en la esteroidogénesis, y la ACTH en la hipófisis.
proliferación celular. Consecuentemente, el cortisol
• MSH: Produce hiperpigmentación. también inhibe la secreción de
• LPH (lipocortina): Suprime inflamación ADH.
• Β-endorfina: Analgésico.
Hormona primaria: Cortisol
Síntesis de hormonas suprarrenales Hormona secundaria: ACTH
Hormona terciaria: CRH
Las hormonas de la corteza suprarrenal son
derivados del colesterol, el cual es aportado por
el LDL. La enzima que inicia la cadena de síntesis es la colesterol desmolasa, cuya expresión está bajo control de la
ACTH. Esta enzima transforma el colesterol el pregnenolona, que seguirá distintas rutas metabólicas según la expresión
diferencial de enzimas en cada zona de la corteza. La zona glomerulosa es el único tejido que posee aldosterona sintasa,
por lo que sintetiza aldosterona. Sin embargo, carece de 17α-hidroxilasa, la cual encauza la vía hacia la síntesis de
cortisol y andrógenos. Como es de esperar, esta enzima sí está presente en las zonas fascicular y reticular (recordar que
la vía de síntesis de hormonas esteroidales posee metabolitos intermediarios comunes).

Glucocorticoides: Mecanismo de acción

Al ser hormona lipofílica (hidrofóbica), atraviesa


la membrana plasmática. En el citoplasma, el
receptor de glucocorticoide (GR) está
secuestrado por una chaperona (Hsp90). Al
liberarse de ella, se une al cortisol e ingresa al
núcleo, donde el complejo actúa como factor de
transcripción. Este mecanismo se conoce como
efecto genómico. Se ha visto que también
existen efectos no genómicos, los cuales
estarían ligados a la activación de IP3, Ca+2 y
PKC.
Los efectos del cortisol son pleiotrópicos,
siendo su cantidad particularmente grande. Sin
embargo, el más notable es la mantención de la
glicemia normal en ayuno prolongado,
influenciando el metabolismo intermediario.

Efectos de los glucocorticoides

Mantención de la glicemia: El cortisol es un hiperglicemiante, en cuanto aumenta la gluconeogénesis hepática.


Además, promueve la lipólisis y proteólisis en tejido adiposo y músculo respectivamente, con lo que aumentan los ácidos
grados, glicerol, y aminoácidos en sangre. Estos son sustratos para la gluconeogénesis hepática.

Efectos hemodinámicos: Promueven el aumento de la cantidad de receptores a las sustancias vasoconstrictoras, como
catecolaminas y AT-II (aumento de la sensibilidad). La falta de glucocorticoides provoca vasopleja, incapacidad de
contraer los vasos.

Regulación inmunológica: En condiciones normales, los glucocorticoides modulan la inflamación y la inmunidad


adaptativa (linfocitos T) para que la respuesta inmune no sea excesiva. Se usan farmacológicamente como
antiinflamatorios e inmunosupresores potentes. Produce neutrofilia (aumento de la cantidad de neutrófilos en la sangre).

Sistema Nervioso: Aumenta la exitabilidad, induce vigilia y atención. El estrés, inicialmente, potencia la concentración en
una tarea específica (para superar una situación compleja o de peligro). Sin embargo, un exceso de corticoides, ya sea
farmacológico o por patología, puede producir depresión e incluso psicosis.

Metabolismo del Calcio: Suprime osteoblastos y osteoclastos, además de la absorción renal e intestinal de calcio.
Disminuye la formación de hueso (recordar que el hueso se forma remodelándose, lo que requiere actividad tanto
osteoblástica como osteoclástica) y la actividad del Calcitriol. Una falta de glucocorticoides causa hiperglicemia, pues se
liberan los osteoclastos (son necesarios a concentraciones fisiológicas para mantener una adecuada actividad
osteoclástica).

Secreción gástrica: Promueve la secreción de ácido, e inhibe la formación de la barrera mucosa gástrica (favorece la
aparición de úlceras si están crónicamente aumentados).

Sistema endocrino: Disminuye la secreción de FSH, LH, TSH y PRL (prolactina), a concentraciones fisiológicas. En
dosis farmacológicas, pueden suprimir su secreción.

Mineralocorticoides: Síntesis

La síntesis de aldosterona requiere de ACTH (efecto permisivo), pues ésta promueve la formación de pregnenolona, el
primer sustrato de la vía de las hormonas esteroidales. La angiotensina II, y altas concentraciones de K +, gatillan
directamente la síntesis de aldosterona. Esta hormona provoca reabsorción electrogénica de Na+ en el riñón (no lo
acompaña un anión), por lo que también se excretan cationes como H + y K+ para mantener el equilibrio electroquímico. De
esta forma, la aldosterona causa alcalosis e hipokalemia. El aumento de la reabsorción de sodio y agua, aumentan la PAM,
especialmente en la arteria renal, lo que disminuye la síntesis de renina (ver Sistema renina-angiotensina-aldosterona).
Mecanismo de acción

Es similar a los glucocorticoides, su


receptor (MR) está secuestrado por la
chaperona Hsp90, pero además está
presente la enzima 11β-hidroxi esteroide
deshidrogenasa 2 (11β-HSD2). En
esencia el receptor es afín tanto para
glucocorticoides como para
mineralocorticoides, y la concentración
plasmática de cortisol es 1000 veces
mayor a la de aldosterona. La manera de
dar especificidad para la aldosterona es Efectos genómicos de aldosterona
mediante esta enzima que degrada • Expresión de ENaC (membrana apical c. principal túbulo colector)
cortisol, transformándolo en cortisona. En • Expresión bomba Na/K (membrana basal c. principal túbulo colector)
un exceso de cortisol, sin embargo, la Efectos no genómicos
enzima se satura, por lo que puede
• Aumenta actividad de bomba Na/K
activar a la enzima como si fuera un
• Aumenta actividad de intercambiador Na/H (apical)
mineralocorticoide.

Shunt Cortisol-Cortisona

En algunos tejidos, la cortisona formada por la


11β-HSD2 suprarrenal puede ser reconvertida a
cortisol, mediante la actividad de la 11β-HSD1.
Esto ocurre en el hígado y el tejido adiposo (entre
otros), y se conoce como producción
extraadrenal de cortisol. Algunas condiciones
aumentan esta producción extraadrenal:

Obesidad: Pues existe tejido adiposo


aumentado.

Alcoholismo: Se potencia la producción de


cortisol hepático.

Notar que la 11β-HSD2 no es exclusiva de la


glándula suprarrenal.

Hipercortisolismo: Síndrome de Cushing

El exceso de cortisol puede producirse tanto por producción aumentada fisiológicamente, o por administración exógena de
cortisol. Bajo estos criterios, distinguimos varias etiologías del síndrome de Cushing:
ACTH dependiente
• Enfermedad de Cushing: Adenoma hipofisiario hiperproductor de ACTH. No confundir con el síndrome de
Cushing, que se refiere a un aumento de cortisol en general.
• Producción ectópica de ACTH.
• Producción ectópica de CRH.
ACTH independiente
• Adenoma o carcinoma suprarrenal productor de cortisol.
• Hiperplasia suprarrenal pigmentada primaria
• Receptores anómalos: Receptores mutados sensibles a otras hormonas (GIP, LH, AT-II, ADH)
• Iatrogénico: Secundario a glucocorticoides exógenos (hidrocortisona, idéntico a cortisol fisiológico)

Corticoides de uso farmacológico

En los glucocorticoides farmacológicos, lo que se busca es mantener el efecto glucocorticoide, pero sin tener efectos
mineralocorticoides (el cual es un efecto adverso).
La hidrocortisona, como se observa en el cuadro, tiene
muchos efectos mineralocorticoides, ya que el cortisol es
muy afín al receptor de mineralocorticoides (recordar que
la hidrocortisona es cortisol en sí), en cambio los
fármacos de potencia intermedia y alta tienen menos
efectos mineralocorticoides. Se utilizan como:

• Inmunosupresores/antiinflamatorios en enfermedad
autoinmune.
• Reemplazo hormonal en insuficiencia suprarrenal.

Cushing: Clínica

Exceso de cortisol

• Hiperglicemia: ya que se estimula la


gluconeogénesis.
• Hiperlipidemia: Hay un aumento de la liberación de
ácidos grasos, por tanto, el hígado produce más
triglicéridos en el plasma, es así como estos
pacientes con Cushing presentan
hipertrigliceridemia.
• Obesidad androide: Es una obesidad central, en la
cual el individuo tiene aumentada la grasa en el
abdomen, pero las extremidades se hallan
delgadas, esto es debido a que la grasa del
abdomen casi no tiene receptores de cortisol, por
tanto, la grasa se acumula allí (recordar que el
cortisol estimula la lipolisis). Lo mismo ocurre en
los huecos supraclaviculares (encima de las
clavículas) y el dorso (dorso de búfalo).
• Atrofia de la piel y aparición de estrías:
Generalmente estrías violáceas, porque se
translucen los capilares abajo.
• Supresión de ADH: El cortisol suprime la ADH, por tanto, aumenta la diuresis y se produce hipernatremia.

Efecto Mineralocorticoide

El cortisol en exceso satura la 11βHSD2, por tanto, se generan efectos mineralocorticoides, tales como: Retención de Na +
(Aumenta la HTA), hipokalemia, alcalosis (Por la pérdida de protones).

Exceso de andrógenos

En el hombre esto no se va a notar, debido a que ya produce mucha testosterona en el testículo, por otra parte, la mujer
sufrirá una notable androgenización manifestada en hirsutismo (Bigotes, barba, y pelos en el pecho), irregularidad
menstrual hasta el punto de amenorrea (ya que los andrógenos suprimen el ciclo menstrual), Astenia (debilidad o fatiga
general). El acné se produce tanto en hombres como mujeres, ya que los andrógenos maduran las glándulas sebáceas.
Cabe decir que esto ocurre sólo en un hipercortisolismo ACTH dependiente.

Enfermedad de Cushing (Hipercortisolismo ACTH-dependiente)

Se presenta una hipersecreción de ACTH a partir de un adenoma hipofisiario, lo que hace que la corteza suprarrenal
secrete un exceso de cortisol. Si al paciente se le administra glucocorticoides en dosis muy altas, se suprime la secreción
de ACTH, ya que las células corticotropos. todavía presentan receptores de glucocorticoides, aunque estos hayan perdido
sensibilidad, por tanto, en dosis muy altas de glucocorticoides tienen la capacidad de ser disminuida su acción.
Producción ectópica de ACTH

Si hay un tumor ectópico que produce ACTH, se produce un exceso de cortisol. Estas células tumorales al no pertenecer
al eje de regulación hipotálamo-hipófisis, no hacen un feedback negativo, de tal modo, si a estos pacientes se les
administran altas dosis de corticoides, no les pasará absolutamente nada. En lo que respecta a la ACTH endógena, esta
se hallará suprimida.

Producción ectópica de CRH

Un tumor productor de CRH estimulará la producción de ACTH en


la hipófisis, la que a su vez estimulará la producción de cortisol en
la corteza suprarrenal. Si se administra una dosis alta de
glucocorticoides en este caso, SI VA A SUPRIMIR, porque se
utiliza la ACTH que produce la hipófisis y está es regulada por los
niveles de cortisol. Otra cosa que hay que considerar es que, en
condiciones fisiológicas normales, las hormonas hipotalámicas
nunca están en el plasma, sino que sólo se encuentran en el
sistema portal-hipofisiario (por tal motivo, es imposible medirlas en
circulación periférica), sin embargo, en tumores productores de
CRH, se encontrará CRH en la circulación periférica.

Producción primaria de cortisol

En un tumor productor de cortisol, en términos generales, aunque


en la imagen dice que se suprime a dosis alta de corticoides, esto
no es posible, ya que el tumor es el que produce un exceso de
cortisol, y este no se puede “inhibir” a sí mismo. Lo que si va a
haber es atrofia de los corticotropos (al estar casi inhibida la producción de ACTH).

Perdida del ritmo circadiano de Hipercortisolismo

Tanto el cortisol como la ACTH se producen en


pulsos, los cuales duran poco menos de una hora.
Si se mide la concentración de ACTH y cortisol en el
plasma, se van a tener diferentes concentraciones
en el tiempo, estas hormonas suben y bajan a lo
largo del día, por esta razón no sirve medir cortisol
en el plasma, ya que las concentraciones difieren
dependiendo del momento en que se tomen (Incluso
el mismo pinchazo en la clínica genera un aumento
del cortisol, ya que esto produce un estrés). Sin
embargo, suele haber mayor secreción alrededor de
las 8 AM y en la noche ambas hormonas tienden a
bajar. Una de las características de los tumores
productores de ACTH o Cortisol, es que se pierde el
ritmo circadiano, habiendo picks desordenados y
manteniéndose la producción de cortisol durante todo el día (ya sea en la noche como el día).

Estudio Hipercortisolismo

Pseudocushing: Cuando hay un exceso de cortisol, pero sin hipercortisolismo.

• CLU 24 horas (Cortisol libre urinario): Parte del cortisol ultrafiltra en la orina, por tanto, se le toma una orina de 24
horas al paciente, y se mide cuanto cortisol produjo en un día completo. Independientemente de los pulsos en el ritmo
circadiano, el total de cortisol que produce un Cushing va a ser mucho más alto. Pacientes con pseudocushing también
pueden presentar un cortisol urinario alto, por tanto, estos pacientes se deben someter a la segunda prueba:
• Test de supresión con 1 mg DEX
23 hrs (Test de Nugent):
Si se da un 1 mg de Dextametasona
a las 23:00 pm, lo que debería
pasar con un paciente normal, es
que al otro día a las 8 am, tenga el
cortisol más bajo, porque este se
está suprimiendo.
Punto de corte: 1.8 ug/dL de cortisol.
• < 1.8 ug/dL = paciente normal.
• > 1.8 ug/dL = paciente con Cushing
(Ya sea ACTH dependiente como
independiente).

Si un paciente tiene tanto el CLU


como el Test de Nugent positivo, es
Cushing. Ahora para saber si es
ACTH dependiente o independiente
se realizan las siguientes pruebas:

ACTH plasmática

• ACTH baja o suprimida: Hipercortisolismo ACTH independiente.


• ACTH normal o elevada: Hipercortisolismo ACTH dependiente.

Test de supresión con 8 mg DEX 23 horas (Dosis alta)

• ACTH se suprime: Hipercortisolismo ACTH dependiente (Tumor en la adenohipófisis o tumor ectópico de CRH).
• ACTH permanece igual (no se suprime): Hipercortisolismo ACTH independiente (Tumor ectópico de ACTH).

Manejo del Hipercortisolismo

Generalmente con dieta, el Cushing produce diabetes e hipertensión, por tanto, a estos pacientes hay que tratarlos como
tales es decir dieta hiposódica, hipoglucídica, hipolipídica e hiperproteica (ya que se pierden proteínas por atrofia de la piel
y músculos). También hay que aumentar la ingesta de potasio y calcio, debido a los efectos mineralocorticoides y porque
los corticoides suprimen la absorción intestinal y renal de calcio.

Hay fármacos que suprimen la esteroidogénesis, lo que ayuda a bajar los niveles elevados de cortisol, sin embargo, la gran
mayoría de los hipercortisolismo son por tumores por lo que hay que hacer una extracción tumoral.

Insuficiencia suprarrenal: Etiología

Cuando se produce una falla en la producción de cortisol, se tiene una insuficiencia suprarrenal, esta puede ser primaria o
secundaria:

• Primaria: Falla en la glándula suprarrenal


• Secundaria: Déficit de producción de ACTH en la hipófisis.

Causas de ISR primaria:

• Enfermedad de Addison: Destrucción autoinmune de la corteza suprarrenal.


• Tuberculosis(TBC) suprarrenal, enfermedad con hongos (en pacientes con VIH normalmente).
• Hemorragia: Meningococcemia, que es cuando se produce una infección en la sangre por meningococos, lo que produce
hemorragia de la glándula suprarrenal.
• Metástasis: Hay muchos canceres que pueden metastizar a la corteza y llegar a producir insuficiencia suprarrenal.

LAS CAUSAS DE LA INSUFICIENCIA RENAL PRIMARIA ATACA LA CORTEZA COMPLETA, Por tanto, la ISR
primaria afecta las 3 funciones de la corteza suprarrenal, entonces se presenta insuficiencia ya sea de
mineralocorticoides, andrógenos y glucocorticoides.
Insuficiencia Suprarrenal Primaria: Clínica

Exceso de ACTH: Esto se debe a que no hay cortisol para suprimir la ACTH, por ende, la ACTH Sube infinitamente… y
este exceso produce hiperpigmentación con “plaquitas” denominadas melanoplaquias, las cuales son manchitas oscuras
que parecen lunares, suelen aparecer primero en la mucosa de la boca.

Déficit de Cortisol: Se produce hipoglicemia, debilidad muscular, náuseas, anorexia, astenia, neutropenia, hipotensión
porque hay una menor respuesta de sustancias vasoconstrictoras.

Insuficiencia Mineralocorticoidea: Hipotensión severa (menos absorción de sodio por aldosterona), lo que produce
hiperkalemia, kaliuresis disminuida.

El receptor MC1 de la hormona Melanocito-estimulante que produce hiperpigmentación es “primo” del receptor de la ACTH
(MC2), por tanto, al haber un exceso de ACTH, se produce un aumento de la síntesis de melanina en la piel.

Insuficiencia Suprarrenal Secundaria

Se da por una deficiencia de ACTH, la causa más


importante de esto es cuando un paciente está
tomando corticoides y los deja de tomar, como ese
paciente estaba usando corticoides exógenos, la
producción de la ACTH en la hipófisis se hallaba
suprimida, al suspender el tratamiento hay una
cantidad insuficiente de ACTH para estimular las
glándulas suprarrenales. Hay otras enfermedades
como el Síndrome Tubuloinfundibular, infarto
pituitario, Síndrome de Shehaan (infarto e isquemia
de la hipófisis) que también pueden producir ISR
secundaria.

Insuficiencia suprarrenal Secundaria: Clínica

Generalmente las ISR secundaria, afectan a todas las hormonas de la hipófisis (hipopituitarismo), de tal modo que estos
pacientes tienen más tendencia a la hipoglicemia ya que les falta tanto Cortisol como GH, dos hormonas que producen
glucosa. Los pacientes con ISR secundaria tienen menor tendencia a la hipotensión pero más compromiso metabólico.

LA ISR SECUNDARIA RESPETA LA FUNCIÓN MINERALOCORTICOIDES, en otras palabras, la función


mineralocorticoides está normal, porque esta no depende de ACTH Totalmente, es así que el déficit de ACTH afectará
la producción de glucocorticoides y andrógenos solamente (En la ISR primaria son las tres).
Crisis Addisoniana

Es una condición clínica extremadamente grave. Cuando un paciente que tiene insuficiencia suprarrenal, al faltarle los
corticoides, es sometido a una condición en la cual tiene que producir muchos corticoides (estrés, cirugía, quemadura
infección grave…etc) el paciente se queda sin corticoides y hace una insuficiencia suprarrenal aguda severa. Esto se
denomina Crisis addisoniana, la cual es una condición con alto riesgo de muerte.

• Se produce un shock distributivo resistente a volumen: Los vasos sanguíneos no responden a vasoconstrictores, por
ende, se vasodilatan en forma extrema, en consecuencia, cae la presión arterial y el paciente muere.
• Hipoglicemia
• Coma: Como el sistema nervioso central no tiene corticoides para funcionar, entonces hace compromiso de conciencia
grave y cae en coma, antes de esto el paciente presenta nauseas, vómitos y dolor abdominal cólico.

Insuficiencia Suprarrenal: Estudio

Medición de ACTH plasmática Prueba de ACTH: Al paciente se le coloca ACTH exógena, y se mide el cortisol
• Exceso de ACTH: ISR primaria en el plasma, en ambas insuficiencias (primaria y secundaria) los niveles de
• Falta de ACTH: ISR secundaria cortisol no suben, esto es debido a que en la ISR primaria se presenta una atrofia
de la corteza suprarrenal y en la ISR secundaria hay una atrofia en los
corticotropos de la hipófisis (por la falta de síntesis de ACTH). Es así, que esta
prueba se utiliza para diagnosticar la enfermedad.

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