LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

• Enfermedad inflamatoria crónica, multisistémica, de naturaleza autoinmune y de etiología desconocida

• Hay daño tisular y celular por autoanticuerpos, puede afectar casi cualquier órgano
• Amplio espectro de manifestaciones clínicas
• No tiene curso lineal la enfermedad, cursa con brotes o exacerbaciones de la enfermedad intercalados con
periodos de inactividad

Epidemiología

• Va en incremento, más prevalente de afrocaribeños y afroamericanos.

• Predomino mujeres en edad fértil
• Relación mujer / hombre 9:1
• Lupus en hombre es menos frecuente pero más grave y agresivo, más manifestaciones de serosas (pericarditis,
pleuritis, serositis, etc.). En mujeres hay más manifestaciones articulares y mucocutáneas.
• En niños hay mayor tasa de nefritis lúpica y mayor mortalidad
• Las manifestaciones más comunes son las articulares y mucocutáneas
• Nefropatía varia prevalencia, más frecuente en latinos y afroamericanos
• Anti-DNA – predictor de nefritis lúpica o anemia hemolítica.
• Anticoagulante lúpico predictor de SAF
• Supervivencia a 10 años 92% gracias al tratamiento, las muertes se generan por complicaciones del tratamiento
/infecciones oportunistas por la inmunosupresión). Otra causa común de muerte es trombosis.
• Población latina e hispánica manifestaciones viscelares son más comunes que en caucásicos

Etiopatogenia

El individuo necesita susceptibilidad genética para que la desarrolle, pero esta no es suficiente, se necesitan de
disparadores ambientales para activar los genes y que se produzcan autoanticuerpos.

• Fase preclínica: Hay autoanticuerpos no específicos, ej. ANAS.

• Fase clínica: Autoanticuerpos específicos; Anti DNA, ENAS, Anti SM. Hay alteraciones clínicas, como consumo del
complemento.

Genética

• Variantes genéticas asociadas a LES:

o Relacionadas con genes involucrados en la función del sistema inmune
o Activación de antígenos foráneos
o Producción de auto antígenos
o Activación de respuesta inmune innata
o Activación de respuesta inmune adaptativa
Mutaciones de gran impacto en LES

• HLA DRB 1503

• IRF5
• STAT4
• BLK Tirosin protein kinasa
• BANK1
• PDCD1
• MECP2
• TNFSF4

Deficiencias de alto riesgo de proteínas del complemento C1q, C2, C4. Principalmente vía clásica.

Vías epigeneticas: mecanismos los cuales son modificados fácilmente por factores ambientales.

Hay 3 que se han estudiado:

• Metilación del DNA – más importante, cuando se metila un gen del DNA este se “apaga”, no se va a transcribir,
pero cuando se desmetila este se activa, pero si es un gen que tiene un polimorfismo para lupus puede ayudar a
la activación de la enfermedad.
• MicroRNAs
• Modificación de las histonas

Predominancia femenina y hormonas sexuales en LES

• Relación 9:1
• Más frecuente en mujeres de edad fértil
• Actividad de LES empeora con el embarazo
• Síndrome de Klinefelter (47XXY) aumentado 14 veces en pacientes con LES. Ellos tienen más estrógeno que
testosterona. La prolactina y estrógenos incrementan riesgo de Lupus ya que estimulan la activación linfocítica,
generan mayor activación de linfocitos B y T.
• Eventos celulares y moleculares relacionados con la ovulación
• Anticonceptivos orales:
o Los que tienen alta carga de estrógenos (ya casi no se usan) había riesgo muy alto de Lupus.
o Mayor riesgo de flare (recaída por lupus)
• Prolactina
• Quiebra de la tolerancia inmune de células B reactivas de alta afinidad.
• Embarazo
• Incremento de flare y exacerbación del LES con el embarazo
Disparadores

Fisiopatología

• Fotosensibilidad
• Luz IV induce apoptosis en queratinocitos – se liberan activos que son altamente inmunogenicos (particulas de
dna, rna) captados por células de langerhans que lo presentan a linfocitos.

Manifestaciones clínicas

• Enfermedad multisistemica que puede afectar casi cualquier órgano. Puede ir de manifestaciones leves a
manifestaciones viscerales severas, principalmente nefritis lúpica que es la más común

Síntomas constitucionales: (95%)

• Fiebre, malestar general, astenia, adinamia, fatiga, pérdida de peso, linfadenopatías, mialgias generalizadas,
altralgias. TODO paciente con síndrome febril prolongado debe ser estudiado para ver si tiene enfermedades
autoinmunes (LUPUS).

Musculoesqueléticas: (95%) Articulare; artralgias o artritis.

 • Artritis lúpica: es episódica, oligoarticular, simétrica, migratoria. Puede simular una artritis reumatoide, rara vez
causa erosiones óseas y deformidades. Una forma particular de deformidades por compromiso del tejido de
soporte de las estructuras articulares es conocida como artropatía de Jaccoud (5 – 10%) poco frecuente. A
diferencia de la AR no hay compromiso erosivo articular si no que hay lesión de los tendones, ligamentos y
estructuras de sostén de la articulación que son afectadas por la inflamación. Esta artropatía es reversible las
deformidades, a diferencia de la AR.
• NOTA: Muchas mujeres jóvenes hacen su debut con artritis y se confunde con AR, por el eso en mujeres en edad
fértil con clínica de artritis siempre hay que descartarse LES.
• Mialgias – miopatía lúpica. Hay elevación de enzimas musculares, afectación fuerza muscular, inflamación y dolor
muscular.
• Fibromialgia
• Necrosis avascular: más en la cabeza del fémur y humero, secundaria a la enfermedad de base o al manejo de
corticoesteroides.

Compromiso hematológico: (85%) citopenias; leucopenia, trombocitopenia o anemia aislada.

• Anemia (50%) normo normo, anemia de enfermedad crónica asociada a la liberación de citoquinas, como TNF-
alfa, que frenen la eritropoyesis.
• (5 – 10%) de los casos puede existir anemia autoinmune hemolítica por Anticuerpos calientes, asociada a ictericia,
elevación de LDH, relacionada con anticuerpos que se unen a la pared del glóbulo rojo y que estos al pasar por el
sistema retículo – endotelial, específicamente bazo, van a ser fagocitadas por los macrófagos presentes allí por lo
tanto generando hemolisis severa.
• Leucopenia – la más frecuente es linfopenia (menor a 1000/mm3), también puede existir, aunque es menos
común neutropenia (menor a 2500/mm3).
• Trombocitopenia (25 – 50%) de los pacientes.

Síndrome de Evans: Anemia hemolítica con trombocitopenia autoinmune.

• Anticoagulante lúpico (30%) y asociación con síndrome anti fosfolípidos.

• Velocidad de sedimentación globular (VSG): acelerada en periodos de actividad, a diferencia de los niveles de PCR
cuya respuesta como reactante de fase aguda es defectuosa en los pacientes con enfermedad activa. Por lo tanto,
VSG sirve más como marcador de actividad inflamatoria, muy pocos pacientes con LES elevan PCR. Si se sospecha
de LES, pero tiene elevada la PCR se podría pensar mejor que el paciente está cursando con un proceso infeccioso.

Compromiso cutáneo: (80%) mucocutáneas. Hay específicas y no específicas.

• Lupus cutáneo agudo:

o Eritema malar (40%) “eritema en alas de mariposa” – Se diferencia de la rosácea porque se respeta y no
hay lesión en los surcos nasogenianos.
o Ulceras orales - no dolorosas, localizadas en paladar duro, relacionadas con episodios de actividad de la
enfermedad, cuando el paciente está en remisión las ulceras desaparecen.
o Generalizado: las mismas lesiones de eritema malar, pero están en todas las áreas fotoexpuestas
(antebrazos, piernas) son muy fotosensibles.
• Lupus cutáneo subagudo:
o Lesiones anulares: Lesiones de tipo anular que se juntan unas con otras que tienen borde activo y están
localizadas en dorso y espalda.
o Lesiones papuloescamosas: lesiones psoriasiformes, parecidas a la psoriasis; con eritema, descamación,
placas de distribución simétrica y muy fotosensible. Las cuales tienen por lo general una distribución
simétrica en hombro, cuello y espalda, y son lesiones fotosensibles. Positividad para anticuerpos Anti-Ro
(90%). Estas lesiones por lo general no dejan cicatriz.
 • Lupus cutáneo crónico: No hay asociación directa con él LES sistémico, a diferencia de los pacientes con LES
cutáneo agudo que un 90% hacen manifestaciones sistémicas, los pacientes con LES cutáneo crónico solo un 5%
hace manifestación visceral. Subtipo más frecuente es la discoide: Lesiones circulares, con bordes eritematosos,
hiperpigmentados, escamosos y ligeramente elevados con centros atróficos y despigmentados donde existe
destrucción permanente de los apéndices dérmicos. Si salen en área de cuero cabelludo deja alopecia
permanente. Son cicatrízales. Salen por lo general en la cara, pabellón auricular, cuero cabelludo.
Otra variedad es la paniculitis lúpica; la reacción inflamatoria ocurre en el tejido celular subcutáneo,
específicamente a nivel del tejido graso. En tejido adiposo se produce un área de induración dolorosa, y
eritematosa, cuando cicatriza tiende a formar ulceras que empiezan a drenar material gaseoso y que luego genera
cicatriz definida. Se ubican en regiones donde hay mucho tejido graso.
Otras variedades de LES cutáneo crónico son: Lupus túmidos, lupus pernio que ocurre en las palmas de las manos
y está relacionado con el frio, lupus verrugoso.

• Otras manifestaciones mucocutáneas: Ulceras orales, alopecia areata, alopecia (no cicatrizal a excepción que sea
generada por LES discoide), urticaria, fenómeno de Raynaud (3 fases: palidez, cianosis, eritema. Estas fases están
relacionadas con el proceso de vasoconstricción severa y luego con el fenómeno de vasodilatación compensatoria
cuando resuelve la crisis), vasculitis (no es tan frecuente), eritema multiforme, liquen plano, púrpura, vasculopatía
liedoide, nódulos subcutáneos, infartos ungueales, lesiones pioderma, calcinosis, mucinosis papulonoduar.

Cardiopulmonares:

• Pericarditis: más frecuente y menos severa. Puede estar asociada a pleuritis, dando lugar a derrame pleural
generalmente de tipo simétrico. Este derrame puede ser bilateral o unilateral, tienden a hacer exudados y hay
pleocitosis neutrofilica, es decir que hay elevación de los neutrófilos, cuando hay derrame pericárdico y derrame
pleural se conoce como poliserositis.
• Miocarditis: Puede llevar a falla cardiaca, también puede existir pancarditis que es la inflamación conjunta del
pericardio, del miocardio y del endocardio, es muy grave, emergencia médica ya que puede llevar a una
miocardiopatía dilatada y una falla cardiaca severa.
• Endocarditis: vegetaciones valvulares asépticas, se conocen como endocarditis verrguosa atípica.
• Endocarditis verrugosa atípica o de Libman-Sacks: Se observa con mayor proporción en las válvulas mitrales y
aorticas. Esta lesión se asocia con la presencia de anticuerpos antifosfolipidicos.
• Arritmias
• Pleuritis
• Derrame pleural
• Neumonitis: compromiso neumónico que conoce como neumonía de organización, típica neumonía de un
paciente con neumonía bacteriana, presentan fiebre, dolor pleurítico, disnea, tos pero a diferencia de la neumonía
bacteriana en estos pacientes no hay origen infeccioso no todo va ser por una respuesta de sistema inmunológico
que lleva a la aparición de consolidaciones a nivel alveolar similares a la de los pacientes con neumonía bacteriana.
• Hemorragia pulmonar: Episodios de sangrado y hemoptisis severa.
• Enfermedad pulmonar intersticial

Compromiso renal (30 – 50%)

Nefritis lúpica

• 50% pacientes latinoamericanos

• 30% población europea con LES

Tiende a presentarse en los primeros dos años de la enfermedad, puede aparecer como debut, pero lo más usual es que
inicie con manifestaciones articulares y mucocutaneas y en los primeros años aparezca la nefritis lúpica.

Principales hallazgos de laboratorio:

 • Proteinuria ˃ 500 mg/24h – sedimento urinario activo (cilindros granulosos, eritrocitarios, hialinos, asociados a
la presencia de nefritis lúpica, sobretodo los granulosos) (orina espumosa)
• Velocidad de sedimentación acelerada
• Anemia (Hb ˂ 11)
• ANAs positivos
• Títulos altos de anticuerpos anti-DNA y anti-SM
• Disminución del complemento (C3 y C4)

➢ Glomerulonefritis lúpica – depósitos de los complejos inmunes a nivel del glomérulo

➢ Nefritis tubulointersticial (50%)

Hasta 75% en grado IV

Infiltración linfocitos T, escasos B y plasmocitos

Atrofia tubular y fibrosis intersticial

• Vascular: microangiopatía trombotica

Gastrointestinales

Hasta el 50% de los pacientes tiene alguna manifestación gastrointestinal durante el curso de su enfermedad

• Ulceras orales • Síndrome de intestino irritable (20%)

• Nauseas • Enteropatía perdedora de proteínas
• Vomito • Pseudoobstrucción intestinal crónica
• Dolor abdominal • Pancreatitis
• Hepatitis vírica
Neuropsiatricas

No son tan frecuentes, cuando se presentan pueden ser muy severas

Centrales Periféricas
Meningitis aséptica Síndrome de Guillain-Barre
Enfermedad cerebrovascular Neuropatía auntonómica
Síndrome desmielinizante Mononeuropatía
Cefalea Miastenia Gravis
Trastorno del movimiento Neuropatía Craneal
Convulsiones Plexopatía
Mielopatía Polineuropatía
Estado confusional agudo
Trastorno de ansiedad
Disfunción cognitiva
Distimia
Psicosis

Diagnostico

• Se necesitan de 4 o más criterios, en forma sucesiva o simultanea durante cualquier periodo de observación.
• Además, se requiere de al menos 1 criterio clínico y 1 criterio inmunológico. Ej: si tiene 4 criterios inmunológicos,
pero ni 1 clínico NO se puede diagnosticar LES, a eso se le conoce como autoinmunidad benigna, probablemente
en algún momento evolucionara a LES pero por el momento no se puede hacer el DX.
• ANA + ˃ 98% de los pacientes, también se pueden encontrar en otras enfermedades autoinmunes e incluso en
población sana.

Clínicos Inmunológicos
Lupus cutáneo agudo ANA
Lupus cutáneo crónico Anti DNA
Alopecia Anti-sm
Artritis Anticuerpos antifosfolípidos
Serositis Complemento bajo
Renal Coombs directo positivo
Neurológico
Anemia hemolítica
Leucopenia
Trombocitopenia

• ANA por inmunoflorencia indirecta, permite ver el patrón y lo títulos, el patrón más común para lupus es
HOMOGENEO.
• ˃ 4 criterios (1 clínico, 1 inmunológico)
• Biopsia renal con nefritis lúpica + ANA o Anti DNA positivos
Diagnostico diferencial

• Enfermedad metastásica
• Artritis reumatoide
• Enfermedad mixta del tejido conectivo
• Esclerodermia
• Infección
• Glomerulonefritis debido a otras causas
• Linfoma
• Vasculitis, etc.

Tratamiento

• Evitar exposición luz solar y usar bloqueador

• Ejercicio aeróbico moderado
• Evitar sobrepeso (peso ideal)
• Prohibición del consumo de tabaco
• Evitar estrés
• Prevención o tratamiento de osteoporosis en tratamientos esteroideos crónicos: Vit D + Calcio + bifosfonatos.
• Consultar con ginecólogo para tratamiento anticonceptivo (evitar su uso sobre todo los que tengan base
estrogénica)

Farmacológico

• AINES: artritis, altralgias

 • Antimaláricos: fatiga, artritis y dermatitis. (hidroxicloroquina 200 – 200 mg/día o cloroquina en su defecto 250
mg/día)
o Si la calidad de vida es baja a pesar de estas medidas:
▪ Glucocorticoides a bajas dosis – prednisolona 0,07 – 0,3 mg/kg/día (5 – 10 mg/día)
• Manifestaciones clínicas potencialmente letales del lupus se tratan con:
o Glucocorticoides
o Agentes citotóxicos (asociado a GC)
o Inmunosupresores (asociado a GC)
o Metilprednisolona 60 mg/día VO o 1 gr/día IV por 3 días. En forma de pulsos
o Ciclofosfamida 7 – 25 mg/kg cada mes X 6 (agente citotóxico, pulsos asociados a GC)
o Micofenolato de mofetilo 2 – 3 gr/día (inmunosupresor, mantenimiento remisión, menos toxicidad que
la ciclofosfamida)
o Azatioprina 2 – 3 mg/kg/día

Tratamientos opcionales

• Plasmaféresis
• Gammaglobulina IV
• Depleción linfocitaria B con anticuerpos monoclonales (rituximab)
• Trasplante de células madre hematopoyéticas

El último que se creo es el belimumab, que bloquea a BLyS e inhibe la supervivencia de las células B, incluyendo células B
autorreactivas y reduce la diferenciación de células B a células plasmáticas productoras de inmunoglobulinas (Ig).

Rituximab: anticuerpo monoclonal que se una al receptor CD 20 del linfocito B e induce apoptosis del linfocito. Si no hay
células B no hay autoanticuerpos.

Ya lo pacientes no mueren tanto de Lupus si no por la inmunosupresión del tratamiento que los hace más susceptibles a
infecciones.