LUPUS

El Lupus eritematoso es una enfermedad autoinmune sistémica, inflamatoria, multifactorial y

heterogénea con un amplio espectro de manifestaciones clínicas con afectación multiorgánica, de
evolución variable. Se caracteriza por la producción de auto-anticuerpos, especialmente anticuerpos
antinucleares (ANA), que resultan en la formación de inmunocomplejos (IC) que determinan el daño
tisular mediado por complemento.

Las enfermedades autoinmunes sistémicas asientan sobre una base genética e inmunopatológica
específica donde comparten mecanismos efectores y de injuria tisular que pueden asemejarlas unas a
otras, pero cada enfermedad tiene identidad propia y es diferente en su expresión clínica final,
diagnóstico y pronóstico, más allá de que compartan un esquema terapéutico similar para tratarlas.

Lupus:

 No es hereditario, pero existe agrupación familiar

 Evolución crónica como toda enfermedad autoinmune
 Periodos de actividad y periodos de remisión

En relación a su mecanismo inmunopatogénico, la clasificación del Lupus contempla cuatro subtipos:

 Lupus sistémico: el Lupus eritematoso sistémico representa el 70% de los pacientes con Lupus;
de estos casos el 35% cursa con riesgo de órgano vital, mientras que la otra mitad son formas
leves a moderadas sin riesgo de vida.
 Lupus cutáneo: forma de la enfermedad limitada a piel y mucosas, puede tener diferentes
grados de asociación con formas sistémicas como el Lupus eritematoso sistémico.
 Lupus inducido por medicamentos: asociado a administración de fármacos como, por ejemplo,
la Hidralazina, la Quimidina, el Captopril y la Carbamazepina, entre otros. La presencia de
anticuerpos anti histona característica pero no exclusiva. Habitualmente este tipo de Lupus
remite 3 meses después de retirar el fármaco asociado.
 Lupus neonatal: asociado a la transmisión vertical transplacentaria madre e hijo de
autoanticuerpos, especialmente, Anti-Ro de tipo IgG. Es un cuadro de muy alta prevalencia en
madres con Lupus eritematosos sistémico y evoluciona a la resolución espontánea hacia el
séptimo mes de vida, coincidiendo con el aclaramiento de los autoanticuerpos maternos.
Una de cada quince madres con anticuerpos Anti-Ro, tendrá a su hijo con manifestaciones
cutáneas de Lupus, y de ellos solo solo el 2% tendrá complicaciones a nivel cardiaco.

Lupus cutáneo
Se subclasifica en agudo, subagudo y crónico o discoide.
 Lupus cutáneo agudo: asociado siempre al Lupus eritematoso sistémico (LES).
 Lupus cutáneo subagudo: asociado a LES en el 50% de los casos.
 Lupus cutáneo crónico o discoide: es el que presenta menor asociación con el LES, con
una tasa cercana al 5%
El LES es el tipo de Lupus más frecuente, con una tasa del
70%

El LES y el Lupus eritematoso cutáneo crónico o discoide son los que con mayor frecuencia afectan a la
mucosa bucal.

Epidemiologia del Lupus:

 Afecta aproximadamente a 5.000.000 de personas en el mundo

 Tiene una relación mujer - hombre 9:1.
 Afecta preferentemente a mujeres entre los 15 y 44 años, mientras que, en los varones, la
prevalencia es mayor entre la 4ta y la 6ta década.
 En el mundo, el Lupus, es más frecuente en mujeres afroamericanas, hispanas, asiáticas e
indígenas americanas que en mujeres caucásicas. La enfermedad es más grave en la etnia negra.

Manifestaciones clínicas:

Las manifestaciones clínicas del Lupus eritematoso, su curso y su pronóstico, son enormemente
heterogéneos. Dependiendo del tipo de Lupus, el espectro de la enfermedad, varia ampliamente,
oscilando desde la afectación cutánea y/o mucosa hasta la afectación sistémica.
El Lupus eritematoso cutáneo, especialmente la variable discoide, se limita a piel y mucosa bucal, nasal,
genital y conjuntiva, mientras que el sistémico posee potencial de afectación mucocutánea y sistémica
que involucran múltiples órganos como el SNC, renal, musculo-esquelético y cardiovascular.

A lo largo de todo este espectro, se pueden encontrar diferentes tipos de lesiones en las mucosas que
abordaremos durante el desarrollo de esta presentación.

Signos y síntomas del Lupus eritematoso:

 Caída del cabello

 Fatiga extrema y crónica
 Síndrome de Raynaud
 Sensibilidad al sol
 Fiebre inexplicable (sin causa aparente)
 Depresión
 Pérdida de memoria
 Pérdida de peso
 Adenopatías
 Mialgia
Patogenia del Lupus eritematoso:

Es multifactorial. La interacción de factores genéticos, ambientales, hormonales e inmunológicos

asociados a la presencia de anticuerpos patógenos e inmunocomplejos, conducen a la injuria celular y
tisular presentes en los pacientes con Lupus.

Entre los factores genéticos asociados al Lupus eritematoso ha sido establecida una tasa de
concordancia genética en gemelos homo o monocigotos entre el 14 al 57%. Se entiende por
concordancia genética a la probabilidad de que ambos individuos tengan la característica o rasgo
fenotípico, cuando esta se presenta en uno de ambos. Dado que los gemelos monocigotos tienen el ADN
idéntico, podríamos pensar, que deberían desarrollar las mismas enfermedades determinadas
genéticamente en el 100% de los casos. Esto último no es así, porque el fenotipo no es únicamente la
expresión del genotipo, si no que es, la expresión del genotipo siempre en función del ambiente. Por lo
tanto, la influencia del ambiente (que claramente puede no ser la misma en ambos individuos) establece
la variabilidad de la tasa de concordancia para la enfermedad.
Como dijimos antes, si bien el Lupus no es hereditario, ha sido establecida la agrupación familiar,
observándose una elevada incidencia entre familiares. Además, se observo que más del 20% de
familiares en 1er grado, sin la enfermedad, revelan autoanticuerpos circulantes y otras anormalidades
inmunorregulatorias.
En el Lupus eritematoso existe asociación genética con la región del HLA-DR2 y HLA-DR3. En algunos
trabajos también se ha descripto la asociación con el HLA-1, HLA-B8 y HLA-B7.

Los factores inmunológicos incluyen:

 Defectos en la apoptosis
 Hiperreactividad de células B
 Presencia de autoanticuerpos
 Presencia de Inmunocomplejos
 Defectos en el aclaramiento de inmunocomplejos formados por material derivado de células
apoptóticas

Dentro de los factores ambientales asociados al desarrollo del Lupus se incluyen:

 Radiación UV
 Virus
 Fármacos: hidralazina, procainamida, isoniacida, clorpromacina, metildopa y minociclina
 Otras sustancias: tabaco, sílice y tricloroetileno

La relación de los factores hormonales con el desarrollo de la enfermedad, fue establecida bajo la
observación de una mayor incidencia de la enfermedad en mujeres en edad reproductiva y por la mayor
agresión durante los ciclos menstruales, en los periodos postparto y en la gestación.
Los estrógenos y la prolactina ejercen influencias en el sistema inmunológico, modulan la
autoinmunidad, aunque queda por dilucidar el mecanismo preciso de dicha acción. Los estrógenos
suprimen la respuesta mediada por células y amplifican la inmunidad humoral, por otra parte, los
estrógenos causan la pérdida de la tolerancia y facilitan la sobrevida de los linfocitos B autorreactivos a
través de la sobreexpresión de Bcl-2 y de la producción de factores de sobrevida.
La prolactina incrementa la inmunidad tanto humoral como celular y estimula la expresión de linfocitos
T CD40 y el rescate de linfocitos B autorreactivos.

Basándose en los hallazgos del trabajo de Kato y colaboradores, en 2018 fue propuesto el siguiente
modelo de patogenia para el Lupus eritematoso.
En primer lugar, habíamos comentado, que en el
Lupus eritematoso existe una eliminación
defectuosa de las células apoptóticas, esto tiene
como resultado la formación de vesículas de
membrana derivadas de la apoptosis. Estas
vesículas contienen ADN de doble cadena que
induce la producción de interferón de tipo 1 a
través de la vía cGAS-STING, en los macrófagos y en
las células no hematopoyéticas.
El interferón de tipo 1 secretado, promueve a los
linfocitos B y T, a producir autoanticuerpos e
inmunocomplejos que causan daño tisular en varios
órganos.
El daño tisular producido en el Lupus eritematoso, promueve la apoptosis de las células dañadas,
resultando en una mayor generación de vesículas de membrana derivadas de la apoptosis que
desencadenan y perpetuán un bucle de retroalimentación positiva de la producción de interferón de
tipo 1 y un mayor daño tisular.

Como dijimos antes, las formas clínicas de Lupus eritematoso con repercusión en la mucosa bucal son el
LES y el Lupus eritematoso discoide.

Lupus eritematoso sistémico (LES)

 Es la forma más grave (puede cursar con artritis, depresión de la medula ósea, vasculitis,
erupciones cutáneas)
 Afecta fundamentalmente órganos internos, especialmente los riñones
 Periódicamente aparecen erupciones cutáneas en la mitad superior del tronco y de la cara

Lupus eritematoso discoide

 Es la forma más leve de evolución crónica

 El 90% evolucionan con lesiones mucocutáneas y no desarrollan LES
 Afecta área facial, cuero cabelludo, pabellones auriculares, tronco y mucosa bucal
 Suele observarse perdida de anexos y áreas de alopecia residual
 Eritema, descamación y zonas de atrofia circunscriptas por bordes elevados
El Lupus, puede manifestarse en la mucosa bucal con la presencia de:

 Manchas blancas lineales y/o radiales

 Manchas rojas por atrofia y eritema
 Erosiones

En la semimucosa labial, suele observarse:

 Signo de Grinspan o signo de invasión cutánea (descripto más adelante)

Otro signo que puede acompañar a las manifestaciones citadas es la ausencia de saliva o xerostomía.

En ambas imágenes, podemos observar

en la semimucosa labial el signo de
invasión cutánea o signo de Grinspan. En
una primera etapa, en la semimucosa
labial, suele observarse la presencia de
escamas, eritema, fisuras, atrofia y
costras que remeda el aspecto de las
Queilitis crónicas, pero finalmente, se
produce el avance de las lesiones de la semimucosa hacia la piel del labio. Este avance de las lesiones
desde la semimucosa hacia la piel del labio se lo conoce como signo de Grinspan o de invasión cutánea.
Este signo constituye una consideración importante en el diagnostico diferencial con las Queilitis
crónicas. En el Lupus, las lesiones de la semimucosa exceden el límite de la misma y avanzan sobre la
piel del labio, a diferencia de lo que sucede en las Queilitis crónicas potencialmente malignas, en donde
se produce el fenómeno contrario dado que se produce la metaplasia del epitelio de la semimucosa en
piel (esto hace parecer que la piel del labio invadiera los límites de la semimucosa, es decir, la antítesis
de lo que se observa en el Lupus con afectación labial).

Aquí podemos observar las características

descriptas anteriormente, que constituyen el
cuadro clínico conocido como signo de Grinspan
o signo de invasión cutánea.

En estas fotos clínicas de mucosa y semimucosa labial,

podemos observar distintas lesiones elementales con las
que puede manifestarse el Lupus.
Cuando el Lupus se manifiesta con manchas
blancas que establecen un patrón lineal o
radial, como podemos observar en estas
imágenes, correspondientes a la mucosa yugal,
pueden ser difíciles de diferenciar del Liquen
Plano Bucal, por lo que corresponde
considerarlo como diagnostico diferencial
cuando se establece un diagnóstico presuntivo
de Lupus.

En estas imágenes correspondientes a

paladar, podemos observar erosiones y
lesiones blancas (manchas y queratosis)
especialmente en la imagen de la derecha,
correspondientes a Lupus eritematoso con
afectación bucal.

Podemos observar la presencia de erosiones y

manchas rojas por atrofia y eritema. Si bien los
labios, las mucosas yugales y el paladar son los
sectores topográficos de más frecuente
afectación, cualquier otro sitio de la mucosa
bucal, puede ser afectado por el Lupus.

De los descripto anteriormente, surge que, debido a las características de presentación del Lupus
eritematoso bucal, deben considerarse como diagnósticos diferenciales al Liquen plano bucal,
Leucoplasia y Queilitis crónica, en función de las lesiones elementales presentes y su localización.

Además de las manifestaciones descriptas del Lupus, en la mucosa bucal existen otras de fácil
observación en la consulta odontológica como el rash en alas de mariposa, que es un signo
característico de la enfermedad.
En estas imágenes se observan otras manifestaciones con las que puede presentarse el Lupus, entre las
que se incluyen el ya citado rash malar en alas de mariposa, lesiones maculopapulares, alopecia,
queratoconjuntivitis, presencia de adenopatías y la fotosensibilidad.
Otra manifestación frecuentemente asociada
al Lupus eritematoso es el Fenómeno de
Raynaud, es un trastorno vasoespástico que
causa la reducción del suministro de sangre en
los dedos de las manos y pies, y
ocasionalmente de otras áreas.

El Fenómeno de Reynaud es un acrosíndrome

vascular que comprende la Enfermedad de
Reynaud (o Fenómeno de Reynaud primario)
donde el fenómeno es idiopático, como también, el Síndrome de Raynaud (o Fenómeno de Reynaud
secundario) frecuentemente asociado a los trastornos del tejido conectivo o colagenopatías, tales como
el Lupus eritematoso.
En casos extremos, la forma secundaria puede progresar a necrosis o gangrena.
Se denominan acrosíndromes vasculares al conjunto de las perturbaciones de la micro circulación del
territorio cutáneo de las extremidades, responsables de un cambio en el color o temperatura de los
tegumentos de forma duradera o reversible. La mayor parte de los acrosíndromes vasculares ocasionan
un impedimento funcional para los enfermos y representan también un signo de alerta que permite
detectar más precozmente una enfermedad subyacente.

En el fenómeno de Raynaud se describen 3 fases que suceden cronológicamente. La fase sincopal o

isquémica corresponde a la vasoconstricción de las arteriolas digitales, observándose en consecuencia la
piel pálida y blanca, debido a la menor circulación sanguínea. Esta fase es brusca y suele estar precedida
por parestesia; se caracteriza por un aspecto exhaue del territorio implicado y puede durar de unos
minutos a un cuarto de hora, suele acompañarse de un dolor más o menos intenso.
La fase asfíctica o de cianosis es caracterizada por el color azulado de la piel debido a la hipoxia, puede
cursar con parestesia y dolor pulsátil de las extremidades. Por último, se observa la fase resolutiva,
eritematosa o de hiperemia reactiva, caracterizada por la instalación de un color rojo vivo de los
tegumentos, con sensación de calor y escozor intenso. Es una manifestación producto de una
vasodilatación reaccional postisquémica.

El LES es una enfermedad autoinmune compleja que puede presentarse con una amplia variedad de
manifestaciones clínicas que incluyen, a las ya vistas, la vasculitis.
El término vasculitis engloba un conjunto de enfermedades, cuya característica principal es la
inflamación de los vasos sanguíneos, como consecuencia de esa inflamación, se produce una
disminución del flujo vascular e incluso una interrupción completa del mismo. Las vasculitis se
caracterizan por presencia de infiltrado celular en la pared vascular de polimorfonucleares y como
consecuencia, necrosis de la pared de los vasos.
Los síndromes vasculíticos se pueden agrupar en formas primarias, donde el proceso fisiopatológico
involucra directamente a los vasos sanguíneos y formas secundarias, en las cuales la inflamación
vascular ocurre como complicación de una enfermedad subyacente, principalmente enfermedades
autoinmunes, o desencadenadas por factores exógenos como drogas, infecciones o neoplasias.
La prevalencia de las vasculitis en el LES oscila entre 11 y 20%, el espectro clínico es variado y se debe al
compromiso inflamatorio de vasos de todos los calibres.
La inflamación vascular está asociada al depósito de complejos inmunes en la pared vascular.
Entre los anticuerpos que se han relacionado a la presencia de vasculitis, se encuentran los Anticélula
endotelial, que se han documentado hasta en un 80% de los pacientes con LES. Los anticuerpos
Anticitoplasma de neutrófilos también pueden estar involucrados en la fisiopatología de las vasculitis en
el LES y son positivos en el 20% de los pacientes.
La vasculitis cutánea es más frecuente que la vasculitis visceral.

En estas imágenes podemos observar diferentes lesiones asociadas a la vasculitis. En casos extremos, la
vasculitis puede progresar a necrosis o gangrena.

Diagnóstico de Lupus:

Lamentablemente no existe un único estudio que sea el patrón de oro o gold standard para establecer el
diagnostico del Lupus eritematoso, por lo tanto, el diagnostico debe ser realizado sobre la base del juicio
clínico del profesional, quien reconociendo la constelación de síntomas y signos característicos sumado
a los hallazgos de laboratorio en un contexto clínico apropiado y descartando otros diagnósticos
diferenciales razonables, establecerá el diagnostico de certeza.
Frente a la sospecha clínica de Lupus, se deben solicitar estudios de laboratorio generales, que incluyen
el examen hematológico y el examen de orina, sumado a estudios de laboratorio inmunológico, que
desarrollaremos mas adelante.

Los hallazgos más frecuentemente encontrados en pacientes con Lupus son:

 Anemia: es la alteración hematológica más frecuente en el LES y está presente en un 50 a un

80% de los pacientes, asociándose a la actividad de la enfermedad, por lo que se considera un
signo de valor pronostico. La anemia, en el Lupus, puede ser multifactorial, aunque la más
característica es la anemia de enfermedades crónicas. Otros tipos de anemia que pueden
presentarse son: anemia hemolítica autoinmune, anemia hemolítica microangiohepatica,
anemia hemolítica por crioaglutininas, anemia por deficiencia de hierro, etc. La anemia
hemolítica autoinmune, cuando se presenta, constituye un criterio hematológico de peso en el
diagnostico del Lupus.
 Trombocitopenia: suele ser común, su causa suele ser autoinmune y se asocia a la disminución
de la sobrevida. Se presenta aproximadamente entre el 8 y el 32% de los pacientes, siendo grave
solo en el 10%. Puede ser la primera manifestación de la enfermedad en el 3 al 16% de los
pacientes.
 Leucopenia: ocurre entre un 20 a un 60% de los pacientes lúpicos, se puede deber a
neutropenia y/o linfopenia. Se observa con mayor frecuencia en los pacientes menores a 50
años y se encuentra relacionada a daño renal y anticuerpos SM.
 Proteinuria: se presenta en pacientes con compromiso de la función renal.

En la solicitud para el laboratorio inmunológico para el diagnostico del Lupus se consideran:

 Anticuerpos Antinucleares (ANA): son un amplio grupo de autoanticuerpos que reconocen

macromoléculas integradas en la estructura del núcleo celular y algunos componentes
citoplasmáticos. La detección de ANA con un titulo mayor o igual a 1:80 en células Hep-2 (células
de líneas epiteliales humanas derivadas de carcinoma laríngeo) constituyen en todos los casos el
criterio principal a considerar en el diagnostico de la enfermedad. El método que se utiliza para
la identificación de los ANA en células Hep-2 es por convención la Inmunofluorescencia
indirecta. Actualmente se han desarrollado nuevas técnicas para la detección de estos
anticuerpos, la primera sigue siendo considerada el estándar de oro.
Otras enfermedades autoinmunes sistémicas cursan con ANA positivo, como la enfermedad
mixta del tejido conectivo, esclerosis sistémica, dermato-polimiositis, síndrome de Sjögren y la
artritis reumatoidea. Pueden cursar también con ANA presentes, pero a título bajo, otras
enfermedades autoinmunes órgano específicas (tiroiditis y hepatopatías autoinmunes),
enfermedades infecciosas, neoplasias, enfermedades inflamatorias intestinales, medicamentos
(betabloqueantes, isoniacida, sulfasalazina) y otras entidades nosológicas como la cirrosis,
insuficiencia renal y la fibromialgia. También pueden estar presentes anticuerpos ANA en el 25%
de mujeres mayores de 65 años, sin enfermedad autoinmune, pero con comorbilidades
asociadas.
 Anticuerpos AntiDNA de doble cadena (Anti-dsDNA): son inmunoglobulinas dirigidas contra el
ADN puro o en complejo con proteínas como las histonas que poseen una alta especificidad en
el diagnostico del LES. Su utilidad clínica se fundamenta en el apoyo diagnostico frente a un
paciente con sospecha de LES y como método de seguimiento dado que puede anticipar
recaídas de la enfermedad. Otro aspecto a tener en cuenta dentro de la utilidad clínica de estos
anticuerpos es que pueden estar presentes un año antes o más de las primeras manifestaciones
clínicas. Además, tienen una alta asociación con la actividad de la enfermedad, especialmente
con la nefritis lúpica, el compromiso hepático y neurológico.
 El complemento C3 y C4: en relación al estudio del complemento que incluimos en el
laboratorio inmunológico, debemos considerar que puede estar disminuido en casos de nefritis
lúpica, pero puede estar en un rango normal cuando la injuria se produce en otro órgano. La
disminución del complemento está relacionada más con la actividad que con el diagnostico del
LES, con una sensibilidad del 75% para C3 y 41% para C4. Durante décadas se ha considerado
que la actividad del sistema del complemento por inmunocomplejos, es uno de los paradigmas
etiopatogénicos de la enfermedad. La disminución de la concentración sérica de los
componentes C3 y C4 del sistema, así como la de la actividad de la vía clásica, se han
interpretado como resultante de un consumo anormalmente elevado durante los periodos de
actividad.
 Anticuerpos Antifosfolípidos: también son conocidos como AFL o APL, son un grupo
heterogéneo de anticuerpos de isotipo IgG, IgM e IgA, dirigidos contra fosfolípidos, contra
complejos de fosfolípidos- proteínas o proteínas de unión a fosfolípidos, localizados en las
membranas de células endoteliales, plaquetas y demás células involucradas en la cascada de la
coagulación.
Suelen aparecer en varias patologías autoinmunes tales como el LES, la enfermedad mixta del
tejido conectivo y la vasculitis sistémica, entre otras.
La demostración de su presencia forma uno de los criterios diagnósticos del síndrome anti-
fosfolípidos; los anticuerpos antifosfolípidos considerados dentro de los criterios diagnósticos
para el LES son: Ac. Anti-cardiolipinas, Ac. Anti- β2GP1 (se dice anti beta 2 glicoproteína 1) y
el anticoagulante lúpico.
 Anticuerpos de antígenos extraíbles nucleares (Anti-ENAs): la detección de los mismos, es
importante porque orientan al clínico a discriminar entre distintos tipos de enfermedades
autoinmune sistémicas y así llegar al diagnostico e incluso, en algunos casos, brindar
información acerca del pronóstico de la enfermedad.
Dentro del grupo de los Anti-ENAs se incluyen: Anti-Sm, Anti-RNP, Anti-topoisomerasa o Anti-Ro,
Anti- JO1 y Anti-La.
Los anticuerpos Anti-Sm (Smith) son altamente específicos de la presencia de LES, en esta misma
línea de detección, pueden observarse también, la presencia de Anti- Ro, Anti-La, Anti- NRP en
pacientes con LES.

Perfil hematológico
Las alteraciones hematológicas son comunes en los pacientes con LES.
El compromiso hematológico puede diferenciarse según se asocie a:
- El compromiso de las líneas celulares (evidenciado con la presencia de leucocitopenia,
trombocitopenia y anemia)
- Alteraciones relacionadas con el compromiso de la coagulación

El compromiso en la coagulación se asocia con manifestaciones trombóticas y hemorrágicas.

Hasta aquí hemos descripto lo referente al compromiso de las líneas celulares, veamos ahora,
cuales son las alteraciones relacionadas al compromiso de la coagulación y que pueden
asociarse tanto a manifestaciones trombóticas como hemorrágicas.

Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (SAF)

El SAF es una enfermedad autoinmune sistémica que se caracteriza por la presencia de eventos
tromboembólicos, morbilidad en el embarazo y títulos elevados de anticuerpos antifosfolípidos.
Del total de pacientes con SAF, aproximadamente el 50%, presentan la enfermedad en forma
aislada, mientras que el 50% restante padecen otra enfermedad autoinmune entre las que se
encuentran el LES, con una tasa que oscila entre el 40 al 80% de casos, la artritis reumatoidea y
la esclerodermia siguen en orden decreciente.
La fisiopatogenia del SAF es compleja y está caracterizada por un estado de hipercoagulabilidad
manifestada por trombosis arterial, venosa y de pequeños vasos, acompañada de alteraciones
en el embarazo.
El tratamiento de estos pacientes se basa en la administración de anticoagulantes y por lo
tanto, esto debe ser considerado si programamos la realización de una biopsia.

Los individuos con niveles elevados de Ac. Antifosfolípidos (aFL) presentan frecuentemente
alteraciones de la coagulación. Si bien tradicionalmente se ha descripto la asociación de aFL con
episodios trombóticos, estos Ac también pueden estar dirigidos contra la protrombina (FII) y
acelerar su depuración por el sistema mononuclear fagocítico, asociándose de esta forma, a
diátesis hemorrágica y desencadenando el síndrome de anticuagulante lúpico-
hipoprotrombinemia.

Por lo tanto, cuando se evalúa el perfil de coagulación de un paciente con Lupus, no podemos
dejar de considerar el Síndrome del anticoagulante lúpico- hipoprotrombinemia (LAHS). Este
síndrome es un trastorno caracterizado por el déficit adquirido del factor II de la coagulación
(protrombina) junto con la presencia de anticoagulante lúpico.
La manifestación clínica del LAHS varía enormemente en cuanto a su gravedad y puede causar
una grave diátesis hemorrágica que ponga en peligro la vida del paciente. El LES y las infecciones
virales constituyen las enfermedades más frecuentemente asociadas al LAHS.

En este cuadro con el que concluimos, se resumen los criterios diagnósticos del LES
 ESCLERODERMIA
La Esclerodermia es una enfermedad del tejido conectivo de etiología autoinmune, caracterizada por
cambios degenerativos e inflamatorios que conducen a la fibrosis, con engrosamiento y adherencia de
los tegumentos a los planos profundos dificultando su plegamiento.

La afectación cutánea le otorga sello característico a esta patología y de este hecho deriva su nombre
(sklero: duro; derma: piel).

Puede existir compromiso de la membrana sinovial, de los tendones, los músculos y de los órganos
internos (tracto GI, pulmón, riñón y corazón)

 El curso de la enfermedad es lento, progresivo y muy variable dado que su espectro puede
variar entre la afectación leve a severa dependiendo del tipo y compromiso de órganos
existente.
 Edad de presentación: 30 a 50 años
 Relación mujer-hombre: 4:1
Si bien la Esclerodermia es considerada una enfermedad fibrótica prototípica, no debemos olvidar que
este no es su único rasgo considerable. La Esclerodermia está caracterizada por una tríada de rasgos
distintivos que incluyen: la vasculopatía, la fibrosis y la autoinmunidad. La vasculopatía se establece
como respuesta a la lesión del endotelio vascular; la fibrosis está asociada a la proliferación anómala de
fibroblastos que determina la síntesis y el depósito de colágeno; la autoinmunidad, determinada por la
susceptibilidad genética en los individuos que expresan los HLA-DRB1, HLA-DQB1 y HLA-DQA1.

Etiología:

 La etología exacta se desconoce

 No se hereda, sin embargo, la predisposición genética juega un rol
importante
 Existen factores ambientales que pueden contribuir como
desencadenantes. En este contexto se ha establecido relación
entre la exposición a radiación y el contacto con ciertas sustancias
y la aparición de cuadros clínicos similares a la esclerodermia; este
es el caso, por ejemplo, del cloruro de polivinilo o PVC por la manipulación del mismo durante la
polimerización. Otro ejemplo es el sílice, la Esclerodermia es 25 veces más frecuente en los
mineros expuestos al mismo y en las personas que realizan limpieza con chorro de arena.
Otras sustancias han sido relacionadas a la Esclerodermia, como la silicona de prótesis mamarias
defectuosas que vierten al exterior esta sustancia, la parafina administrada mediante
inyecciones para fines estéticos y algunos fármacos como la Bleomicina, la Pentazocina, la
Carbidopa, algunos anestésicos locales, la Cocaína y algunos disolventes orgánicos como el
Tricloretileno y los Hidrocarburos aromáticos.

La acumulación de factores predisponentes como resultado de la interacción de factores genéticos y

ambientales induce a las alteraciones fenotípicas en las células inmunes, en las células del endotelio
vascular y en los fibroblastos intersticiales.

Para comprender acabadamente este complejo proceso repasaremos a continuación unos conceptos
básicos:
Una célula clave en la fisiopatología de la esclerodermia es el Miofibroblasto, estos son fibroblastos con
propiedades contráctiles que producen una gran cantidad de moléculas de matriz extracelular
profibróticas como el colágeno tipo I. En esta tabla se resumen algunas propiedades de los mismos que
fundamentan su participación en condiciones de normalidad en el proceso de cicatrización de las
heridas y permiten deducir por qué la sobreexpresión de estas células contribuye a la aparición de los
signos clínicos característicos en los pacientes con esclerodermia.

Hasta hace poco tiempo se creía que el origen de los fibroblastos o miofibroblastos activados en los
tejidos fibróticos era resultado de la expansión y activación de los fibroblastos residentes. Sin embargo,
estudios recientes han demostrados que los miofibroblastos surgen de diversas fuentes celulares
mediante la diferenciación y activación de las células residentes en el tejido a través de la transición
epitelial a mesenquimal, a través de la transición endotelial a mesenquimal, a través de la transición de
fibroblasto a miofibroblasto, de la transición de pericito a mesenquimal y por diferenciación de células
del músculo liso. La transición epitelial-mesenquimatosa ha sido vinculada hace ya varios años a la
diferenciación celular y a la invasión en tumores. Más recientemente la transición epitelial-
mesenquimatosa ha sido fuertemente asociada a la fibrosis renal y pulmonar en modelos preclínicos. La
contribución de la transición epitelial-mesenquimatosa en el desarrollo de las patologías fibróticas,
incluida la esclerodermia, continúa siendo estudiada hoy en día.
Patogenia:

La fibrosis de la esclerodermia se caracteriza por la

acumulación excesiva de proteínas de la MEC incluido el
Colágeno tipo I y III por parte de los fibroblastos activados o
miofibroblastos que conduce al desarrollo de cicatrices
patológicas y a la pérdida de función de los órganos
afectados. Estas células surgen como diferenciación de las
células progenitoras residentes y del reclutamiento y
diferenciación de células de origen hematopoyético (como
los fibrocitos circulantes) que en conjunto contribuyen a
incrementar la población de miofibroblastos en el tejido
afectado.

La fisiopatología de la esclerodermia inicia con la lesión e inflamación vascular y culmina con la fibrosis.
Dado que la mayoría de los factores genéticos están relacionados con la inmunidad y la inflamación, la
activación aberrante del sistema inmunológico después de la exposición a ciertas influencias
ambientales parece ser el primer paso del proceso de la enfermedad. De acuerdo con este concepto, los
autoanticuerpos específicos de la enfermedad ya estarían presentes antes de la aparición de los
primeros síntomas clínicos asociados a la esclerodermia como por ejemplo el fenómeno de Reynaud, los
dedos edematizados y la rigidez matutina. Se cree que las células endoteliales atacadas por
autoinmunidad y/o factores ambientales sufren dos destinos distintos: la muerte celular y la activación
celular. Los vasos sanguíneos lesionados se reparan de manera anormal porque la neovascularización y
la remodelación vascular están muy deterioradas lo que lleva al desarrollo de cambios estructurales
específicos en la esclerodermia, especialmente en los vasos pequeños.
Por otra parte, las células endoteliales activadas funcionan de manera anormal promoviendo la
inflamación y la fibrosis tisular. La lesión vascular inicial es provocada por el ataque autoinmune y la
acción de factores ambientales.

La lesión vascular da lugar a anomalías estructurales y funcionales en la vasculatura que son

característica de la esclerodermia. Las anomalías estructurales se clasifican en: estenosis arteriolar,
dilatación capilar y pérdida capilar que son atribuibles a una alteración en la angiogénesis y la
vasculogénesis. Las anomalías funcionales incluyen: disfunción endotelial debido principalmente a la
baja disponibilidad de óxido nítrico, la expresión alterada de moléculas de adhesión celular que inducen
la infiltración de células TH2 y TH17 mastocitos y macrófagos, la transición endotelial a mesenquimal
activada que conduce a cambios vasculares fibroproliferativos y fibrosis tisular, al deterioro del sistema
de coagulación fibrinólisis que promueve el depósito de fibrina intravascular y a la formación excesiva
de especies reactivas del oxígeno. Estos cambios vasculares, eventualmente, inducen a la activación de
fibroblastos intersticiales en múltiples órganos. La activación de los fibroblastos es la consecuencia final
de la cascada en la esclerodermia.

La interrupción de la arquitectura del tejido afectado debido a la fibrosis, es orquestada por la síntesis
excesiva de os fibroblastos y la deposición de proteínas de la MEC. La activación de los fibroblastos
residentes es fundamental para el desarrollo y progresión de la fibrosis. La fibrosis, al igual que la
curación de las heridas, es promovida por la activación de los fibroblastos, la proliferación y migración
de estas células en el lugar de la lesión y la deposición de proteínas de la matriz como la fibronectina y el
colágeno. En las heridas los fibroblastos o miofibroblastos activados se inactivan, aunque el mecanismo
por el que estas células se eliminan o inactivan del lugar afectado sigue siendo aún controvertido y
pueden incluir tanto la apoptosis como la desactivación.

Sin embargo, en patologías fibróticas como la esclerodermia estas células persisten y promueven un
microambiente profibrótico rico en MEC y factores de crecimiento. En los órganos afectados hay
muchos miofibroblastos que producen cantidades excesivas de MEC.

Un factor de crecimiento
clave implicado en la
activación de los
fibroblastos dérmicos en la
esclerodermia es el factor
de crecimiento
transformante beta un
potente inductor de la
MEC que incluye un
sistema de auto activación
a través de la señalización
autocrina del factor de
crecimiento transformante
beta.
En general los fibroblastos en la esclerodermia mantienen su estado activado a través del sistema de
auto activación y un bucle de retroalimentación al interactuar con otros tipos de células lo que
finalmente conduce a la remodelación fibrótica irreversible de múltiples órganos.

En estas tablas se resumen las alteraciones estructurales y funcionales características de la lesión

vascular inicial en la esclerodermia.

Alteraciones estructurales Alteraciones funcionales

Dilatación capilar Sobreexpresión de moléculas de adhesión
Pérdida capilar Liberación de citoquinas
Estenosis arteriolar Activación plaquetaria y depósito de fibrina
intravascular.

Clasificación:

Esclerodermia localizada:

 Mejor pronóstico que el tipo sistémico dado que en ella no existe afectación visceral
 Afecta dermis y/o el tejido celular subcutáneo
 El subtipo de esclerodermia lineal ha sido asociado a anomalías neurológicas que incluyen la
atrofia progresiva hemifacial y crisis convulsivas

La morfea se manifiesta en forma de placas o parches de piel engrosada que pueden tener desde 1cm a
10cm de diámetro. Las placas pueden ser de color más oscuro o más claro que la piel circundante, por lo
tanto, lo habitual es que se destaquen. Además, por lo general, ocurre una pérdida de la capa de grasa
por debajo de las placas de morfea por lo que la zona suele verse ligeramente deprimida. Al igual que las
demás modalidades de Esclerodermia localizada, la morfea no afecta órganos internos.

La esclerodermia lineal se presenta como una franja de piel engrosada a lo largo de un brazo el sector
de una pierna. La capa de grasa subcutánea puede perderse de modo tal que el miembro afectado
puede verse más delgado que el que no lo está. En niños en crecimiento el brazo o pierna afectados
pueden ser más cortos comparados a los miembros que no han sido afectados.
Esclerodermia sistémica o esclerosis sistémica (limitada o Crest, difusa)

 Tiene una alta mortalidad, mayor que cualquier otra enfermedad reumática y es el tipo más
grave dentro del espectro de la esclerodermia.
 Es compromiso visceral constituye un rasgo distintivo y es importante en el dx, pronóstico y en
la clasificación de la enfermedad.
 Fibrosis de inicio rápido y de progresión lenta. Piel indurada y engrosada con disminución de los
pliegues y la ausencia de vello. Cambios en la apariencia facial; prurito, alteraciones en la
pigmentación. Limitación de movilidad de articulaciones debido al involucro cutáneo. Fatiga,
dolor musculoesquelético. Pérdida de peso.

En este cuadro se resumen las características más remarcables de la esclerodermia sistémica.

Síndrome de CREST

La forma sistémica limitada también es conocida como síndrome de CREST. CREST es un acrónimo de los
nombres en ingles de os 5 rasgos característicos principales:

 Calcinosis
  Fenómeno de Raynaud
 Esófago (hipomotilidad)
 Esclerodactilia
 Teleangiectasias

En este esquema se representan las

complicaciones orgánicas asociadas a la esclerosis
sistémica: la fibrosis y la cicatrización
descontrolada de la piel y órganos internos en la
esclerosis sistémica conduce a complicaciones
severas con riesgo de muerte. Entre paréntesis se
indica la frecuencia media de las complicaciones
específicas asociada a la enfermedad.

Manifestaciones bucales:

Las manifestaciones bucales incluyen:

 Labios: microstomía, surcos radiales en torno al orificio bucal, semimucosa rígida y atrófica
 Lengua: esclerosis, endurecimiento, frenillo lingual engrosado y de aspecto nacarado,
disminución de la movilidad, dificultad para la deglución, masticación y fonación
 Dientes: ensanchamiento del LP, patología periodontal, atrofia, teleangiectasias, xerostomía,
caries, calcinosis, reabsorción ósea (ap. Coronoides, cóndilo, etc.)

Seguidilla de fotos clínicas donde muestra la afectación de cada zona:

En estas imágenes clínicas podemos observar las modificaciones faciales que produce el avance de la
enfermedad

Sin dudas el compromiso cutáneo es característico de la esclerodermia y se manifiesta frecuentemente

con la presencia de esclerodactilia (manos), piel brillante y tensa que conduce a una pérdida de la
amplitud de los movimientos en el tronco y en las extremidades.

Como podemos observar en las manos el compromiso cutáneo y articular se manifiesta con atrofia del
pulpejo de los dedos, piel tensa y engrosada, esclerodactilia y dificultad para
pinzar.

En las manos también es frecuente detectar el signo de la plegaria cuando un

paciente intenta oponer las superficies palmares con las muñecas extendidas.
Es positivo cuando el paciente es incapaz de oponer las palmas, esto sugiere
patología articular o dérmica o acortamiento de los flexores del antebrazo.

En la esclerodermia son frecuentes las manifestaciones vasculares que quedan

en evidencia a través del Fenómeno de Reynaud, infartos periungueales y en el pulpejo de los dedos y
en los casos más graves gangrena por vasculopatía oblierativa.

El fenómeno de Reynaud en las enf. Autoinmunes sistémicas con compromiso bucal:

El fenómeno de Reynaud representa la manifestación clínica habitual y precoz en paciente con

esclerodermia. Pero como hemos visto no es exclusivo de esta entidad pudiendo aparecer en otras
colagenopatías. En pacientes con esclerosis sistémica se estima una prevalencia de este fenómeno del
95% y supone la manifestación inicial de la enfermedad en alrededor de 90% de los casos de la
esclerodermia sistémica limitada y alrededor de un 70% en la esclerodermia sistémica difusa. En
ocasiones puede preceder en muchos años a la afectación de la piel y los distintos órganos y tejidos. Sin
embargo, existe un subgrupo de pacientes con esclerosis sistémica que no presentan el fenómeno de
Reynaud, estos constituyen alrededor de un 5% del total de los casos y son predominantemente
varones; este hecho constituye un factor de mal pronóstico ya que se ha descripto en ellos un aumento
del riesgo de afectación miocárdica y de crisis renal esclerodérmica.

Enf. Autoinmune Frecuencia del fenómeno de Fenómeno de Reynaud como

Reynaud manifestación inicial
Esclerosis sistémica 95% 70-90%
Lupus eritematoso sistémico 30-40% Menor al 5%
Síndrome de Sjögren 13-30% 45%

Otra manifestación muy frecuente es la presencia de teleangiectasias (en piel de la cara y semimucosa,
manos y cutículas).

En estas fotos observamos el depósito de calcio en

los tejidos que recibe el nombre de calcinosis.

Manifestaciones viscerales:

 Hipertensión pulmonar. Fibrosis pulmonar

 Reflujo gastroesofágico, distensión abdominal, constipación, diarrea, incontinencia anorrectal
 Crisis renal
 Alteraciones del ritmo, defectos de conducción, disfunción autonómica o enfermedad
pericárdica. (a nivel cardiaco)

Síndrome de superposición:

Es importante considerar que en un mismo paciente pueden coexistir dos o más enfermedades
autoinmunes. Se denomina síndrome de solapamiento o superposición a la existencia simultánea de
manifestaciones clínicas y/o serológicas de dos o más enfermedades autoinmunes sistémicas.

Diagnóstico de la esclerodermia:

Es inicialmente clínico y se apoya en hallazgos de laboratorio y de otras explotaciones complementarias.

El desafío diagnóstico, en realidad, está representado por las etapas tempranas de la enfermedad, los
hallazgos de laboratorio a excepción de los estudios de la autoinmunidad no contribuyen al diagnóstico
de la esclerodermia, pero resultan imprescindibles en la monitorización clínica y terapéutica de los
pacientes, así como en el diagnóstico de determinadas complicaciones. En estos pacientes podemos
encontrar anemia de múltiples causas, leucopenia, linfopenia en especial en pacientes con síndrome de
solapamiento. También puede verse en algunos casos la elevación de la velocidad de sedimentación
globular o de la proteína C reactiva, esto sugiere generalmente la presencia de complicaciones
relacionadas o no con la enfermedad; en determinadas ocasiones esto se debe a la presencia de otra
colagenopatía asociada. Un descenso de los niveles del complemento puede aparecer también en los
casos de solapamiento con otras colagenopatías.

A fin de valorar la función renal es importante solicitar la creatininemia, el análisis general de orina con
proteinuria de 24hs.

La prevalencia de Ac antinucleares en la esclerodermia es del 90%, sin embargo, el hallazgo más

específico es el de Ac anti-centrómero y/o Ac anti-Scl 70. La Inmunofluorescencia indirecta sobre
células HEP2 es la herramienta de cribado habitual.

Los Ac anti-Centrómero son característicos de la esclerodermia sistémica limitada y resultan

infrecuentes en otras colagenopatías. Entre un 50-96% de pacientes con esclerosis sistémica limitada
tienen estos anticuerpos positivos frente a sólo un 10% en la esclerosis sistémica difusa. Su hallazgo en
pacientes con esclerosis sistémica limitada se relaciona a un mayor riesgo de teleangiectasias y
calcinosis, así como con un menor riesgo de afectación pulmonar.

Los Ac anti-Scl 70 se dirigen contra un antígeno nuclear extraíble denominado DNA topoisomerasa 1,
una enzima intracelular que participa en el desdoblamiento del ADN previo a la transcripción. Entre un
20-40% de pacientes con esclerosis sistémica difusa tienen presencia de estos Ac, siendo infrecuentes en
la esclerodermia sistémica limitada. Su hallazgo sugiere un mayor compromiso sistémico especialmente
pulmonar y cardíaco, así como un peor pronóstico.

Otros Ac muy específicos de la enfermedad y vinculados a las formas más severas son los Ac
antinucleolares entre los que cabe destacar los Ac anti RNA polimerasa I/III, antifibrilarina, anti-Scl-PM y
antiTh/To. Los Ac anti RNA polimerasa se dirigen contra una enzima que interviene en la transcripción
de genes que codifican el ARN ribosomal. Los pacientes con Ac antiRNA polimerasa I presentan formas
de esclerosis sistémica difusa de inicio y progresión rápida con frecuente afectación visceral. Los Ac
antiRNA polimerasa III se han encontrado también en pacientes con esclerosis sistémica difusa
relacionándose con afectación cutánea extensa y con un mayor riesgo de crisis renal. Los Ac anti-U3-
RNP van dirigidos contra la fibrilarina, una proteína del nucléolo que se encuentra aumentada en los
fibroblastos de los pacientes con esclerosis sistémica y se asocian con afectación pulmonar intersticial.
Los Ac anti-Scl-PM son característicos de un cuadro de solapamiento que cursa con miositis. Finalmente,
los Ac anti Th/To pueden detectarse en pacientes jóvenes que presentan esclerosis sistémica limitada
con afectación cutánea extensa, hipertensión pulmonar y un mayor compromiso gastrointestinal.
Dado que existe una elevada prevalencia
del Síndrome de Sjögren en la esclerosis
sistémica limitada y difusa suele agregarse
a los auto anticuerpos estudiados el anti-
Ro y el anti-La, especialmente si el
paciente cursa con xerostomía.

Dentro de los estudios complementarios la

capilaroscopia del lecho ungueal es la
técnica más usada y consiste en el estudio
de la microcirculación de pacientes con enfermedades del tejido conectivo. La microangiopatía es un
aspecto clínico patognomónico de la esclerodermia y la capilaroscopia permite identificar este daño
mediante patrones morfológicos específicos en las diferentes fases de la enfermedad. Se trata de una
técnica no invasiva que mediante un sistema óptico y una fuente de luz fría permite determinar la
morfología, el tamaño, la distribución y la densidad de los capilares, los cuales son fácilmente
visualizables en el lecho ungueal por la especial distribución de las papilas dérmicas. Se ha descripto un
patrón de anormalidad característico de la esclerosis sistémica presente en más del 95% de los
pacientes.

El patrón esclerodérmico se caracteriza por la combinación en grado variable de los siguientes hallazgos:
hemorragias, dilataciones, alteraciones de la arquitectura del lecho vascular con pérdidas de asas
vasculares o áreas a vasculares y neoformación de asas capilares o ramificaciones. El hallazgo de este
patrón tiene una sensibilidad del 80-97% y una especificidad del 89-97% para el dx de la esclerosis
sistémica. Sin embargo, pueden encontrase también dilataciones vasculares, hemorragias y
ramificaciones en otras colagenopatías, principalmente en pacientes con enfermedad mixta del tejido
conectivo y polimiositis.

Pronóstico:

 La supervivencia en pacientes con esclerodermia difusa ha mejorado significativamente

actualmente la sobrevida a 5 años es estimada en 80%.
 En pacientes con esclerodermia limitada la sobrevida a 5 años es del 90%.
 El involucro pulmonar es la causa más frecuente de la muerte.