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LUPUS ERITEMATOSO

SISTMICO
Jos D. Nieto Muriel
Reumatologa - UAC
Hospital Antonio Lorena
Febrero 2015
LES
Prototipo clsico de enfermedad multisistmica.
(Causa autoinmunitaria).

Que es el LES?
Enfermedad inflamatoria multisistmica de
etiologa desconocida con manifestaciones
clnicas y laboratoriales diversas y con curso y
pronostico variable.
Aberracin inmunolgica dada por la excesiva
produccin de autoanticuerpos alguno de los
cuales causan dao citotxico, mientras otros
participan en la formacin de complejos inmunes
resultando en una inflamacin inmune.
Rheumatology by Klippel & Diepe
La historia del Lupus se divide en
Periodo Clsico descripcin de
manifestaciones cutneas
Periodo Neoclsico reconoce la
naturaleza sistmica de la enfermedad
caracterizado por el hallazgo de cl. LE.
Periodo Postmoderno tcnicas de
biologa molecular y celular para encontrar
y comprender los aspectos inmunologicos
de la enfermedad
LES: Epidemiologa
Comienzo agudo o insidioso.
Enf. crnica Remisiones / activaciones.
A menudo febril. Lesiones en piel, articulaciones,
rin y membranas serosas.
Puede afectar a la totalidad de rganos.
Incidencia : 2.4 por 100,000
Prevalencia: 100 por cada 100,000 mujeres
Relacin Sexo 9 : 1
Infancia o > 65 aos relacin 2 : 1
Edad: 3 y 4 decada de la vida.
LES: Factores Genticos y
Epidemiolgicos
Rol de las Hormonas femeninas: Cromosona X.
Menopusicas con LES + TRH: riesgo leve a
moderado 1.35 de recaidas en relacin a las que
recibieron placebo. CD40 localizado en crom. X
Embarazo puede agravar LES.
Drogas: procainamida, hidralacina y quinidina.
Manifestaciones cutaneas y articulares.
Antecedente de enfermedad viral: E.Barr. (en nios,
99% tenan Ac antiEBV y el 100% de DNA EBV, en
pacientes con LES.
Radiacin Ultravioleta. Apoptosis de queratinocito.
Alteracin de ADN y proteina intracelulares >>> Ag
Cambios Epigenticos: hipometilacin del DNA
George C.Tsokos. SLE. N Engl J Med 2011;365:2110-21.
LES: Factores Genticos y
Epidemiolgicos
Cambios Epigenticos: hipometilacin del DNA.
Accesibilidad del DNA a factores de transcripcin y
asi a la expresin gentica es regulada por la
metilacin del DNA y modificaciones de Histonas
(acetilacin y metilacin).
Hidralazina y procainamida inhiben la metilacin del
DNA y pueden inducir LES en sanos.
Regiones reguladoras de algunos genes conocidos
de estar involucrados en la patognesis de enf.
(ITGAL, CD40LG, CD70 y PPP2CA) han sido
reportados de estar hipometilados en LES.
Reclutamiento de histonas deacetilasa 1 a la IL2
promueve supresin de su expresin.

George C.Tsokos. SLE. N Engl J Med 2011;365:2110-21.


LES: Factores Genticos y
Epidemiolgicos
Gentica: concordancia de 25 % en gemelos
monocigticos y 2% en gemelos dicigticos.
Identificados 8 loci susceptibles. Genes del
MHC: HLA-A1, B8 y DR3.
El genotipo del MHC determina cuales
molculas MHC estan disponibles a los
antgenos que estan presentes y as como los
Ag que pueden ser reconocidos por cel. T
Alelos nulos que causan una deficiencia de
componentes tempranos del complemento:
C1q, C2 o C4, son un fuerte factor de riesgo
para LES

George C.Tsokos. SLE. N Engl J Med 2011;365:2110-21.


Patogenesis
Patogenesis
LES: AutoAnticuerpos

Se han estudiado en piel y riones


El mas importante anti DNAds en nefritis lpica,
ademas reflejan actividad de enfermedad (no en
todos los pacientes). Altamente especifico de
LES. Presentes en el 70% de LES y solo 0.5%de
sanos o con otras EDTC
Se han detectado en Bx Renal: IgG unido a otros
antigenos (no DNA) Ro (un complejo de
ribonucleoproteina) La (RNA unido a proteina)
C1q (subunidad de C1 del complemento) y Sm
(partculas nucleares: varios diferentes
polipptidos).

George C.Tsokos. SLE. N Engl J Med 2011;365:2110-21.


LES: AutoAnticuerpos
LES: Dao Tisular

Mediado por Ac: Anti DNAds, pero por si solos no no


determinan un punto crtico de dao tisular
1. Anti DNAds migran a los nucleosomas formando
un complejo que migra por el torrente depositndose
en la membrana basal glomerular, activan el sistema
de complemento iniciando la glomerulonefritis
2. Ac anti DNAds y/o antinucleosoma entran al rin
unidos a proteinas, aqu producen un efecto
patognico directo sobre celulas renales.
LES: Papel de los LT

Auto Ac pueden estar presentes en sanos sin


causar dao
Ac tipo IgG se unen con gran afinidad al DNAds
no asi IgM.
Unin de Ac a Ag en superficie de Linf B, estimula
la proliferacin celular. A > afinidad > proliferacin
Este proceso ocurre en linf. B que han sido
estimulados por LT (colaborador)
En fases tempranas de la enfermedad los
signos y sntomas pueden ser sutiles o
sugerir otra enfermedad

Artritis Reumatoide Enfermedad de Lyme


Sindrome Antifosfolpido Esclerosis Mltiple
Erupciones polimorfas Prpura trombtica
solares trombocitopnica
Enfermedad de Still Enfermedad de Weber-
Fiebre Reumtica Christian
Sarcoidosis Enfermedades Virales
Crioglobulinemia Vasculitis
Fibromialgia
CRITERIOS PARA LA CLASIFICACION
LES (ARA-1997)
CRITERIO DEFINICION

Eritema fijo, plano o elevado, en prominen-


1. Erupcin malar
cias malares,respeta surcos nasolabiales

2. Erupcin Placas eritematosas elevadas con


....Discoide descamacin queratosica adherente.
3. Foto Erupcin cutnea secundaria a una reaccin
....Sensibilidad anormal a la luz solar
Ulceracin oral o nasofaringea, generalmente
4. Ulceras orales
indolora.
No erosiva que afecta 2 o mas articulaciones
5. Artritis
perifricas.

6. Serositis Pleuritis o Pericarditis


7. Proteinuria persistente >0.5g/dl o >3+ si no se
Compromiso cuantifica. O cilindros celulares: Eritrocitarios,
....Renal. de Hb, granulares, tubulares o mixtos.
8. Convulsiones, psicosis
Compromiso (en ausencia de agentes provocadores o
....Neurolgico. transtorno metablico conocido)
9. Anemia hemoltica con reticulocitosis,o
Compromiso leucopenia<4000/mm3,linfopenia<1500/mm3
....Hematolgica (en dos o mas ocasiones).
Trombocitopenia < 100,000/mm3
10. Trastorno Ac antifosfolipidos positivos
......Inmunolgico Anti-ADNds, anti-Sm,
Serologa falsa positiva para sifilis
11. Titulo anormal de ANA mediante
Anticuerpos inmunofluorescencia o una tcnica equivalente
......Antinucleares en cualquier momento.
Hallazgos Clnicos
Manifestaciones Clnicas mas frecuentes
Sntomas Generales

Sntomas constitucionales
Linfadenopatas (ms o menos
generalizadas)
Esplenomegalia.
Fiebre: sntoma relevante, que suele
acompaar a los brotes.
Compromiso Cutneo

Establece Dx y Actividad de la enfermedad


Exantema Malar, exantema discoide, cianosis acra,
eritema periungueal, livedo reticularis, exantema
maculopapulares.
Alopecia, asociado sobre todo a cambios
inflamatorios de piel cabelluda es signo de LES
Tener en cuenta la fotosensibilidad y los efectos de
luz UV sobre estructuras dermoepidrmicas.
Paniculitis, lesiones de membranas mucosas.

Esclerodactilia Telangiectasias ESP / EMTC


Otras lesiones cutneas y mucosas

Ulceras orales
Alopecia, alopecia areata
Lupus tumidus
Urticaria
Fenmeno de Raynaud
Vasculitis (Fig. 7)
Eritema multiforme
Liquen plano
Prpura
Otras lesiones cutneas y mucosas

Vasculopata livedoide
Ndulos subcutneos
Infartos ungueales
Lesiones pioderma-like
Paniculitis (lupus profundo)
Calcinosis
Lesiones ampollosas
Mucinosis papulonodular
Alteraciones Musculoesquelticas

Artritis es la manifestacin ms frecuente.


Raro que progrese a erosiones y deformidad.
Artralgias frecuentes. Migran en 24-48 hrs,
afectan grandes y pequeas articulaciones.
Inflamacin suele ser leve, afectando tejidos
blandos periarticulares. No produce limitacin
funcional.
Tenosinovitis y bursitis. En ocasiones nodulos
en tendones sobre todo manos.
Fibromialgia es un problema frecuente y
probablemente contribuye a la sensacin de
astenia.
La miopata es poco frecuente en el Lupus.
Alteraciones Hematolgica
Frecuente

ERITROCITOS : Anemia
La mas comn: multifactorial
normoctica y normocrmica
Debida generalmente a inflamacin crnica
La anemia hemoltica autoinmune es poco
frecuente
Sepresenta en el 9 22% de LES.
Puede ser manifestacin inicial de LES 2 6 %
Defectos de Clulas Blancas
Leucopenia
< 4,000 clulas
Se observa en el 50 %

Leucopenia severa (< 2,000) es infrecuente

Ha mostrado significativa asociacin con rash


drmico, linfopenia y titulos elevados de antiDNA
tambien: anemia, fatiga, artritis, VSG
El conteo diferencial suele ser normal (50%) de los
casos. Se ve : neutrfilos no segmentados +
incremento de granulocitos maduros
Eosinofilia
Es infrecuente en pacientes con LES sin infeccin
parasitaria concomitante, reaccin alrgica.
Otros han asociado (10 14%) eosinofilia (> 3%)
persistente (17 24%) con lesiones extensas de piel
Basfilos
Reduccin moderada correlaciona con lesin LES
Disminucin absoluta se relacin inversa con
AntiDNA y niveles de complejos inmunes circulantes
Relacin directa con nivel de complemento srico.

Contienen altos niveles de IgE en su superficie (LES)


Linfopenia (<1,000)
Unode los ms comunes hallazgos de LES
Mecanismo no es claro
Ac anti-Linfocitos
Distribucin de subgrupos de linfocitos

Anormalidades de la funcin de linfocitos

84% en etapa aguda


Asociado con VSG
Corrrelacionado con:
actividad de la enfermedad
fiebre, poliartrritis y compromiso del SNC

baja prevalencia de trombopenia y/o anemia hemoltica

Linfopenia no ha mostrado influencia adversa sobre la


sobrevida de los pacientes con LES
Trombocitopenia
< 100,000 plaquetas
Prevalencia de 7 a 52 % (14.5%)
Grados de trombocitopenia son variables
Sangrado anormal : lesiones purpricas
Severa es infrecuente

Leve puede aparecer en actividad LES

Coesxisten otras anormalidades de


laboratorio (<50,000)
Tiempo de sangra prolongado
Disminucin de retraccin del coagulo
Trombocitopenia
Se ha encontrado correlacin entre ACA y otros
Ac antifosfolpidos con trombocitopenia y con
prpura trombocitopenia crnica inmune
Estudio prospectivo 19 pac con plaq <100,000
revelo 2 grupos
Pacientes trombocitopnicos solo durante signos de
enfermedad severa multisistmica
Pacientes trombocitopenicos crnicos e intermitentes
signos leves de actividad en otros sistemas
No parece ser un factor de riesgo significativo
para pobre pronstico
PTI

Especial relacin con LES


3 a 15% desarrollan LES
Pacientes con ANA (+) titulos altos, anti
Ro/La LES
Notable la asociacin anti Ro/La con
trombocitopenia en LES
Clnica:
<50,000: sangrado espontneo o prpura
calidad de las plaquetas y edad son
importantes
Compromiso Cardiaco

Pericarditis
hallazgo frecuente, correlaciona con actividad de la
enfermedad. Puede ser masivo. Responde a dosis
altas de corticoides
Miocarditis defectos de conduccin y arritmias,
cardiomegalia c/s falla cardiaca congestiva
Endocarditis presencia de vegetaciones (15-60%)
(Lidman-Sacks) asociado con SAF
Enfermedad de arteria coronaria
mujeres entre 30-50 aos tiene riesgo 50 veces >
(otros factores: hipercolesterolemia, HTA, obesidad,
falla ovarica precoz, uso de corticoides
Compromiso Pulmonar

Dolor Torcico Pleurtico


Dolor msculo-esqueltico

Pleuritis : efusin pleural (50 70%).

bilateral / leve moderada


inilateral / masiva
Infeccin de Vas Respiratorias
Neumonitis Aguda
Neumonitis Crnica
Compromiso Pulmonar

Hipertencin Pulmonar
Sindrome de Pulmones Encogidos
Hemorragia Pulmonar
Otros desrdenes pulmonares
BOOP

Hipoxemia aguda reversible

SDRA

Anticuerpos antifosfolpido
Hipertensin Pulmonar

12 %
Sntomas severos - rara complicacin de
LES
leve a moderada hipertensin pulmonar
Disnea, dolor torcico, tos no productiva
crnica
Fatiga, debilidad, palpitaciones, edema ascitis
Dx : ecocardiografa
Lupus Neuropsiquitrico
2do lugar causa de morbi-mortalidad
20 a 80 % afectados (45%)*
Cambios sutiles (deterioro del juicio / pobre memoria de corto plazo)*
stress - GC

Alguna evidencia de compromiso de SNC est presente en el


ataque LES (50%) y 75 - 80% en el 1 ao de la enf. puede no
aparecer hasta muchos aos despus
Frecuencia de manifestaciones de LES-NP en nios y
adolescentes es < que en adultos
8 veces > en mujeres
Alto riesgo en mujeres negras

Rheum Dis N Am 2002, 28: 561


*Dubois, LES
Manifastaciones
Neuropsiquiticas

Neurolgicas Psiquitricas
Convulsiones Sndrome orgnico
ACV Cerebral
Desrdenes Psicosis
de
Movimiento Psiconeurosis
Cefalea Disfuncin
Mielitis transversa Neurocognitiva
Neuropata craneal Cambios de

Neuropata perifrica personalidad


Pseudotumor cerebri
Rheumatology by Klippel and Dieppe
Manifestaciones Gastrointestinales

Leve compromiso G-I es comn


30 40% hepatomegalia o esplenomegalia al
momento del Dx
Dolor Abdominal crnico, prdida de peso y
malestar son quejas frecuentes y a menudo se
resuelven con GC
Se han descrito ulceras orales
Dolor Abdominal
Vasculitis de vaso pequeo
Fibrosis retroperitoneal raro
Pancreatitis
Isquemia intestinal crnica
Infarto esplnico
Compromiso Gastrointestinal

Enfermedad Heptica
Hepatomegalia ocurre en 30%
Se ha visto infiltracin grasa (GC)

Ictericia es raro

Hepatitis granulomatosa es rara


Compromiso Gastrointestinal
Hepatitis lupoide
jvenes con hepatitis + evidencia de LES
Relacin con LES es controversial
Subgrupo de pac con hepatitis crnica activa
con hipergammaglobulinemia y autoAc (ANA,
AMA, ASMA), pero NO antiDNAds
Puede iniciar con episodio de hepatitis viral
aguda
Ictericiaprolongada
Fiebre intermitente

Hepatoesplenomegalia

Areas de fibrosis, degeneracin nodular y


necrosis por partes, infiltracin de linfocitos y
cel plamticas
Compromiso Renal
Una de las ms serias complicaciones del LES.
Encima de dos tercios de pacientes tienen
compromiso renal en algn momento de su
enfermedad
80% de pacientes tienen GN clinicamente
aparente y 10-20% de pacientes desarrollan
IRCT
La nefritis lpica es la principal causa de
morbimortalidad en pacientes con LES
Las manifestaciones de la nefritis lpica son
proteiformes, encontrndose entre la
proteinuria asintomtica y la GNRP.
De las varias clases histolgicas , la
glomrulonefritis membrano proliferativa
(GNMP) lleva a peor pronstico, resultando en
11-48% de pacientes con IRCT a los 5 aos
Proterinuria 100 %
Sindrome Nefrtico 45 a 65 %
Cilindros Granulosos 30 %
Cilindros Hemticos 10 %
Hematuria Microscpica 80 %
Hematuria Macroscpica 1a2%
Disminucin de la funcin renal 40 a 80 %
Disminucin rpida funcion renal 30 %
Falla Renal Aguda 1a2%
Hipertensin 15 a 50 %
Hiperkalemia 15 %
Anormalidades Tubulares 60 a 80 %

Lupus Nephritis Journal of the American Society of


Nephrology Volume 10 Number 2 February 1999
CLASIFICACION DE LA OMS

I.- Glomrulo normal


II.- Alteraciones puramente mesangiales
III.- GN Lupica Proliferativa Focal
IV.- GN Lpica Proliferativa Difusa
V.- GN membranosa
VI.- Esclerosente o terminal
Tipo I: glomrulos normales.
En el microscopio ptico se observan
glomrulos estrictamente normales o
hallazgos inespecficos

En la mayora de casos, en la
ultraestructura se encuentra depsitos
preferentemente mesangia-les, fusin
pedicelar focal, tumefaccin epitelial.
Tipo II: glomerulonefritis mesangial
pura.

Se observa refuerzo mesangial, con aumento


variable de la celularidad y/o de la matriz.
Vasos se encuentran dentro de la normalidad.
Ultraestructura muestra depsitos
electrodensos de Ig G y C3 en el mesangio.
La membrana basal glomerular es normal y
no se observa fusin de los podocitos.
Tipo III: glomerulonefritis
proliferativa focal.
Presencia de hipercelularidad focal, localizada
en la periferie del ovillo glomerular, con
necrosis fibrinoide, picnosis nuclear y
cariorrexis en estas reas necrticas.
Esta clase de lesin se observa en aprox. 70
% de glomrulos. Los no afectados son
pticamente normales o presentan discreta
proliferacin mesangial.
Depsito mesangial de IgG, IgA, IgM y
complemento en todos los glomrulos.
Ultraestructuralmente, las MBG son normales.
Tipo IV: glomerulonefritis membrano
proliferativa difusa.

Todos los glomrulos estn afectados,


aunque en diferente intensidad.
Hipercelularidad con proliferacin
endotelial, inflamacin aguda, cariorrexis,
necrosis fibrinoide y abundantes depsitos
en forma de asas de alambre.
Semilunas epiteliales con sinequias.
Depsitos de Ig y complemento
diseminados en el glomrulo.
Cuerpos hematoxinofilos.
Tipo V: glomerulonefritis
membranosa.
Puede ser pura o estar asociada a grados
variables de alteracin mesangial.
Las formas puras son similares a la GNF
membranosa idioptica.
Las formas mixtas se asocian a
alteraciones mesangiales y/o
subendoteliales.
Tipo VI: nefritis esclerosante.

Histolgicamente no difieren mucho de otras


GNF esclerosantes.
Sinequias del ovillo a la cpsula de Bowman,
engrosamiento difuso de las asas capilares,
colapso capilar y semilunas fibrosas. En el
intersticio de detectan fibrosis parcheada e
inflamacin crnica.
MBG engrosada y depsitos de Ig G, C 3 y
C1q.
Nefropatia lupica silente.

Varios autores han sealado la existencia


de lesiones glomerulares en personas sin
evidencia clnica ni analtica de
enfermedad renal.

Sedescriben lesiones tanto incipientes


como proliferativas difusas y
membranosas.
MANEJO DEL LES
Multidisciplinario
Mdico Internista
Nefrlogo
Dermatlogo
Gastroenterlogo
Neurlogo
Cardilogo
Hematlogo
Psiquiatra
Psicologo
Fisiatra
Enfermera
Servicio Social
MANEJO DEL LES

Medidas generales.
Evitar estrs.
Tratamiento de los factores de riesgo
cardiovascular.
Evitar exposicin solar y usar cremas
protectoras.
Dieta equilibrada.
Vit D, calcio y bifosfonatos si tratamiento
con CTC.
MANEJO DEL LES
GRACIAS POR
SU ATENCIN