El

dolor es un componente de cualquier proceso patológico clínico y el tratamiento

del dolor es el objetivo clínico primario.

Opioide se refiera a los compuestos con relación estructural a productos
encontrados en el opio.

Los opiodes naturales se derivan de la resina de la amapola, papaver somniferum.

Opioide endógeno
Muchos de los cuales son péptidos, son ligandos naturales para los receptores
opiodes que se encuentran en animales.

El termino endorfina se utiliza como sinónimo con el termino péptido opioide
endógeno, o a péptidos opioides específicos ej: Endorfina B.

Narkotikos se utilizaba para referirse al estupor que significa: Disminución notable
de la actividad de las funciones intelectuales. Acompañada de la apariencia de la
aniquilación total de las mismas.
Inicialmente se refiere a fármacos que causaban sueño.

Receptores sobre los que actúan los opioides son mu, delta y kappa.

Sistemas opioides endógenos agonistas y receptores
Un opioide endógeno es una sustancia encontrada en el encéfalo que actúa a través
de receptores opiodes.

El sistema opioide endógeno o las endorfinas actúan inhibiendo el dolor tiene que
ser fármacos agonistas. Porque un agonista aumenta la función fisiológica que hace
nuestro sistema. Aumenta la disminución del dolor.

Las familias que se han encontrado son encefalinas endorfinas y dinorfinas.
Cada una derivada de una proteína precursora grande diferente, la pro-
opiomelanocortina preproencefalina y preprodinorfina, respectivamente y cada
esta codificada por el gen correspondiente.
Y cada una produce diferentes componentes endógenos.

pro-opiomelanocortina da origen a la endorfina.
Proencefalina da origen a la met-encefalina y a la leo-encefalina.
Prodinorfina da origen a la diendorfina a y b y a la neoendorfina.
Sustancias que nosotros producimos que actúan sobre receptores opioides.

Mecanismo de acción de los opioides: Disminucion de la entrada de calcio a través
de canales de voltaje dependiente, incrementa la conductancia de canales de K que
produce una hiperpolarizacion y disminuye el potencial de acción y disminuye la
exitabilidad neuronal.

Inhiben la cascada de señalización producida por el AMPc.
Si se produce este boqueo habrán muchos efectos adversos el uso de opioides se
tiene que limitar bastante.
Lo mas 5 dias, 6 dias cuando se trata de enfermedades crónicas que tiene un
pronostico terminal como un cáncer, que causa mucho dolor, se combinan AINES
con opioides para evitar la saturación de receptores.

Efectos de la activación aguda y crónica de los receptores opioides.

Desensibilización: La ocupación aguda de agonistas de receptores ocasiona la
activación de la señalización intracelular.

La adquirimos al instante con las horas.

Con estos fármacos apenas se ocupo el receptor ya hay desensibilización.

En casos de activación transitoria minutos a horas, puede observarse un fenómeno
de tolerancia aguda o desensibilización, que es especifico para el receptor y
desaparece en un tiempo paralelo a la eliminación del agonista.

Si en el hospital se le aplica a un paciente una dosis de morfina, si el paciente dice
no se me calmo el dolor (esto actúa en minutos tendría que actuar ). El paciente le
dice no me funciono siento el dolor muy fuerte no se le puede dar otro opioide ni
poner dosis mas altas del mismo porque los receptores ya están desensibilizados.

La desensibilización a corto plazo probable4mnete incluye la fosforilacion de
receptores lo que da origen al desacoplamiento del receptor de la proteína G o a la
internalización del receptor.

Cuando hay dolor hay un fenómeno a la par del dolor que es un fenómeno
psicológico no es que el dolor sea psicológico hay dolor pero el componente
psicológico tiene una influencia muy fuerte en el mecanismo del dolor es decir, si la
persona esta teniendo además del dolor un sufrimiento, rompimiento amoroso etc,
va a sentir mas dolor, el componente psicológico hay que vendérselo al paciente
¨Le voy a inyectar algo que es mas fuerte esto si le va a calmar el dolor¨
El componente placebo es muy importante.

Tolerancia La administración sostenida de un agonista opioide días a semanas
ocasiona perdida progresiva del efecto farmacológico.

Se da en varios días.

El termino tolerancia se refiere a la disminución de la eficacia aparente de un
fármaco con la administración continua o repetida de un fármaco y que después de
la eliminación del agonista desaparece a lo largo de varias semanas.

Tolerancia cuando el familiar llama y dice dra: con una tableta de las que le receto
antes el estaba controlado, pero ahora ya no se controla ese dolor le puedo dar
dos? Eso significa que el paciente desarrollo tolerancia, esto ocurre con todo tipo
de drogas es cuando el paciente dice yo tengo que tomar mas de esto para sentir el
efecto que tuve los primeros días.

Esta tolerancia se refleja por la disminución del efecto máximo alcanzable o en la
desviación a la derecha de la curva dosis-efecto.


Dependencia se desarrolla durante un estado de tolerancia, se observa el
fenómeno de dependencia.

Constituye un estado de adaptación manifestado por síndrome de abstinencia
especifico para el receptor clase farmacológica y que es ocasionado por la
interrupción de la exposición al fármaco o por la administración de un antagonista.

Incluye agitación, hiperanalgesia, hipertemia, hipertensión, diarrea, dilatación
pupilar, liberación de todas las hormonas hipofisiarias y de la medula suprarrenal,
síntomas afectivos: disforia, ansiedad y depresión. Lo puede llevar al suicidio.

Adicción Es un patrón conductual caracterizado por uso compulsivo de un
fármaco o droga y los esfuerzos intensos para obtenerla y utilizarla.

Los efectos positivos de recompensas de los opioides se refiere a algo que el
apaciente va a sentir, que produce cambios al nivel del cerebro se adquiere con el
tiempo eje: una relación afectiva buscamos estar con esa persona porque genera
en nosotros un efecto de recompensa. se consideran el componente fundamental
para el inicio del uso recreativo de los opioides.

La propiedad de recompensas positiva en seres humanos y animales esta sujeta al
desarrollo de la tolerancia.

Mecanismos de la analgesia inducida por opioides.
Las acciones analgésicas de los opioides después de administración sistémica
representan acciones en el cerebro, la medula espinal, en algunos casos la
periferia.

Uso de los opioides:
El uso principal es para analgésicos será el uso clínico, tendrán un efecto clínico en
la motivación mas alegre, alteran el estado afectivo puede sentir euforia excitación,
alteran varios procesos autonómicos, hormonales, motores.

Analgesia: fármacos similares a la morfina producen analgesia, somnolencia,
cambios en el estado de animo y confusión mental. Cuando se administra en dosis
terapéuticas a individuos con dolor, el dolor se vuelve menos intenso o desaparece
por completo. Algunos reportan que el dolor siempre esta presente pero es ma
tolerables y se encuentra mas cómodos.

Respiración: se supone que es el efecto adverso mas marcado. Los efectos de la
respiración se demuestran con facilidad, pero rara vez ocurre depresión
respiratoria significativa contribuyan.

Causa primaria de morbilidad a consecuencia de opioides. Sobredosis.

Morfina y agonistas con relación a ella:
Se pueden clasificar en grandes grupos los alcaloides de la morfina: el fenantreno y
la benzilisoquinolinas son los grupos químicos principales encontrados en la
morfina.

Morfina casi ya no se usa, su biodisponibilidad es muy baja.
Cuando se une al acido glucuronico se vuelve mas activa.
Sigue cinética de primer orden, se eliminara rápido, su uso es para dolor moderado
o severo.

Codeína su eficacia es del 60% por vía oral.
Viene combinada casi siempre y se orienta al dolor leve a moderado.
Será muy raro encontrarla sola. Los jóvenes mochileros siempre andan buscando
codeína.

Heroína es mucho mas liposoluble que la morfina lo que permite que penetre en el
tejido encefálico con mayor facilidad.

Levorfanol: Agonista opioide disponible en la serie de morfinanos. El
dextroisomero del levorfanol es el dextrofano no tiene acción analgésica, Tiene
afinidad por todos los receptores opioides mor, kor y dor. Se usa por via
intravenosa, intra muscular, oral. Provoca menos nauseas y vomito que la morfina.
Se metaboliza con menor rapidez el efecto dura de 12 a 16 horas una vida media
muy larga.

Meperidina: agonista mor predominante, produce acciones analgésicas potentes,
se absorbe por todas las vías disponibles, la concentración plasmática máxima
ocurre después de 45 minutos de administrado, no debe administrarse a personas
que toman inhibidores de la monóxidasa puede producir reacciones graves
síndrome serotoninergico. La marca mas conocida es el meperedol

Loperamida: Al igual que el defenoxilato es derivado piperidinico disminuye la
mortalidad gastrointestinal por efecto de músculos circulares y longitudinales del
intestino, en el control de la diarrea crónica.
Este no causara adicción ni tiene efecto analgésico y tiene venta libre.

Fentanilo y fármacos relacionados: Fentanilo es un opioide relacionado con las
fenilpiperidinas es una de las drogas mas decomisadas a nivel de aeropuerto y de
aduanas las acciones de este y sus derivados: sufentanilo, remifentanilo y
alfentanilo son similares a los otros agonistas mor. En la practica clínica se utiliza
mas en anestesia general. El efecto termina rápido después de administración de
dosis pequeñas. El fentanilo y aufentanilo son fármacos importantes en la practica
anestésica por su breve tiempo para alcanzar el efecto anestésico máximo, rápido
terminación del efecto después de administración de dosis pequeñas y minimos
efectos depresores sobre el miocardio, se puede utilizar en el tratamiento por
dolor intenso pero su uso principal es en anestesia por vía intravenosa, intratecal o
epidural.

Metadona: agonista mor de acción prolongada tiene propiedades farmacológicas
similares a la morfina, actividad analgésica similar a la morfina. Se encuntra en
presentación como Rubidexol.

Propoxifeno: Tiene relación estructural con la metadona, sus efectos analgésicos
residen en el D-isomero, tiene actividad antitusígena, puede combinarse con otros
fármacos como paracetamol o ASA.

Tramadol: Analogo sintetico de la codeína agonista débil mor, los efectos
analgésicos se producen por inhibición de la noradrenalina y serotonina para
tratamiento del dolor leve a moderado= misma eficacia que la morfina para
tratamiento del dolor intenso=menos eficaz se utiliza en el trabajo de parto,
aunque puede causar depresión respiratoria en el recién nacido. Efectos
secundarios nauseas, vómitos, mareos, resequedad de la boca, sedación y cefalea.

Antitusigenos de acción central:
Dextrometorfano (D-3-metoxi-N-metilmorfina)
Es un D-isomero de la codeína, no tiene propiedades adictivas o analgésicas, no
actúa sobre receptores opioides actua a nivel central al elevar el umbral de la tos.
Hace que disminuya

Antagonistas Opioides
El opioide es un fármaco agonista que lo que hara es aumentar la acción de las
endorfinas.
Un antagonista lo que hace es sustituir al fármaco, Si no se ha activado el sistema
opioide endógeno, el perfil de efectos antagonistas de opioides depende de la
presencia o ausencia de un agonista opioide exógeno y del grado en cual se
desarrolla dependencia física a un opioide.

Se utilizan el tratamiento de la sobredosis de opioides. No tienen actividad
intrínseca.
Naloxona mas utilizado en Honduras. Se utiliza cuando un paciente llega con
intoxicación pero solo si el receptor endógeno esta ocupado por un opioide.

Autocoides Capitulo 37


Los lípidos de las membranas proporcionan el sustrato para la síntesis de
eicosanoides y factor activador de plaquetas.
Son tres tipos: Prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos.

Los eicosanoides son metabolitos acidos araquidónico que incluyen:
prostaglandinas, prostaciclina, tromboxanos, leucotrienos, lipoxinas, epoxilinas.
Alteran muchas funciones fisiológicas importantes los analgésicos.

Eicosanoides y el factor activador de plaquetas PAF derivados de lípidos
contribuyen a: inflamación, al tono del musculo liso, hemostasia, trombosis,
trabajo de parto, secreciones gastrointestinales. Son moléculas que no permanecen
almacenadas.
Zonas donde hay dolor van a predominar las enzimas prostaglandinas d sintasa,
prostaglandina b sintasa. A predominar receptores DP DP2.

Los receptores de protanoicos se clasifican asi:

Ip, epp2, ep4 y dp1: Se consideran receptores que producen relajación, si se trata
de árbol broquial va a producir relajación.

Tp, ep1, fp: van a producir contracción si hablamos de vasos sanguíneos va a ser
vasoconstricción.

Ep3: Inhibidor en general.

Dp2: Familia de receptores con diversas funciones.

Isomeros cox: es el termino para referirse a la ciclohoxigenasa 1 y cox 2 estas
enzimas se ubican en forma consecutiva pero en cantidades diferentes de nuestro
organismo.

Cox-1: se expresa de manera constitutiva en la mayor parte de células y se
considera la fuente predominante de prostonoides para el mantenimiento de las
funciones como: citoprotección del epitelio gástrico.

Cox-2: presenta regulación ascendente por citosinas, lesiones o factores de
crecimiento y es la principal fuente de formación de prostanoides durante la
inflamación en el cáncer y en cualquier tipo de dolor es las que mas contribuye al
dolor y la inflamación.

Las enzimas son especificas o predominan en diferentes células. Cada celula va a
producir dos prostanoides principales.

Tromboxano A2 derivado de la Cox-1 plaquetas.

Productos de las lipooxigenasas
Las lipooxigenasas son una familia de enzimas sin grupo hemo, que contiene hierro
que catalizan la oxigenación de ácidos grasos polienicos a los correspondientes
hidroperóxidos lipídicos.

La via LOX da origen a la síntesis de leucotrienos, que desempeñan función
importante en el desarrollo y persistencia de la respuesta inflamatoria bronquial.

Activadores de lox: eosinofilos, monocitos, células cebadas, leucocitos
polimorfonucleares.

Inhibidores de los eicosanoides: Inhibición de la PLA
Ca+2 + cadmudolina = PLA
Glucocorticoides inhiben a toda las cascada de eucosanoides. No se recomiendan
recetar con AINES
ASA y tnsaid
Cox-1 y cox-2 difieren en su sensibilidad a la inhibición por ciertos fármacos
antiinflamatorios.
Lo que ha conducido al desarrollo de fármacos inhibidores de cox-2 o coxib.

Cox-2 es dominante en sitios de inflamación, mientras que cox-1 es la principal
fuente de prostaglandinas citoprotectoras del tubo digestivo.

Las Cox-2 ofrecen ventajas sobre la seguridad gastrointestinal, pero se acompañan
de una gama de riesgo cardiovasculares porque bloquean los prostanoides que
producen cardioproteccion: Infarto miocardio, apoplejía, hipertensión pulmonar y
sistémica, insuficiencia cardiaca congestiva, muerte cardiaca súbita.

Algunas funciones endgenas:
COX 2 = PGI2= Cardioporteccion.
COX1= Txa2= activación plaquetaria.
Proliferación vascular, remodelamiento, hipertensión, aterogenesis, función
cardiaca.

Antagonistas de los receptores de leucotrienos e inhibidores selectivos de LOX.

Zileuton= inhibidor de la 5-lox
Los antagonistas selectivos del receptor cis-lt: zafirlukast: pranlukast,
montelukast: se usan para alergia y acompañando al tratamiento del asma para
evitar la inflamación bronquial. Es menos eficaz que los corticoides
Tiene eficacia establecida en el asma leve a moderada.
Pero es menos eficaz que los corticoides inhalados.

Efectos farmacológicos de los eicosanoides:

Cardiovascular
Pge2, pge1, pgd2: En los lechos vasculares, vasodilatación por activación de ep1 y
ep3.

Pgd2: Rubor facial, obstrucion nasal, hipotensión.

Pgi2: relaja el musculo liso vascular, hipertensión, taquicardia refleja.

Txa2: vasoconstrictor potente invitro.

Plaquetas
Concentraciones bajas de pge2: incrementa la agregación plaquetaria, a través de
ep3.

Altas concentraciones de pge2: Inhiben la agregación plaquetaria. Ip o ep3
acoplado a gs.

Principal producto de cox-1 en plaquetas: Txa2 limitado por semivida corta.
Induce un cambio de forma plaquetario.

 Inflamación e inmunidad
Eicosanoides son muy importantes en la respuesta inflamatoria e inmunitaria.
Los leucotrienos son proinflamatorios, las lipoxinas antiinflamatorios,
prostanoides ejercen ambas actividades.

Cox-2 es el principal fuente de protanoides formados durante y después de la
respuesta inflamatoria.
PGE2 y Pgi2: son prostanoides proinflamatorios predominantes, incrementan la
permeabilidad vascular y flujo sanguíneo hacia la región inflamada.

El txa2 puede incrementarse durante la acción entre plaquetas y leucocitos.
La pgd2 puede contribuir a la resolución de la inflamación.
Las prostaglandinas inhiben la proliferación y función de leucocitos y suprimen la
respuesta inmunitaria.

El LTB4 se libera por estimulación es un activador potente y un factor
quimiotactico para: Los neutrófilos, linfositos T, eosinofilos, monocitos y células
dendríticas. Receptores del BLT1.

El LTB4 favorece la aterogenessis: formación de placas de ateromas. estimula la
agregación de los eosinofilos y favorece la generación de superoxido.
Favorece la adhesión de los neutrófilos a la células del endotelio vascular,
migración, transendotelial. Estimula la síntesis de citosinas proinflamatorias de
macrófagos y linfocitos.

En el musculo traqueal y bronquial:
Participan varios eucosanoides txa2, pgf2a y pgd2 producen contracción.
Pge2 y pg12 produce relajación. Pgd2 prostananoide broncocontrictor primario de
importancia en los seres humanos.
Los leucotrienos actúan principalmente en el musculo liso en las vías respiratorias
y son miles de veces mas potentes que la histamina in vitro como in vivo.

Útero
Los fragmentos de tejido uterino no relacionado con el embarazo se contrae por
acción de pgf2a y txa2 pero la prostaglandinas del grupo E producen relajación.
La sensibilidad a la respuesta contráctil es mas prominente antes de la
menstruación.
La relajación es mas evidente a la mitad del ciclo.

La COX-2 predomina durante la cicatrización de ulceras. No se debe de dar aines
cuando el paciente tiene gastritis no habrá citoprotección va haber mayor
producción de acido y pepsinas.

Pacientes con ulceras deberán tomar opioides no tienen influencia sobre
prostaglandinas.

Riñón: se ubican pge2, pgi2, pgf2a, txa2: Desempeñan funciones complejas en el
riñon, medula y medula renal sintetizan prostanoides.

En el riñon Predomina la COX-2 produciendo pge2, pgi2 incrementan flujo
sanguíneo medular, inhiben la reabsorción medular de sodio, expresión de COX-2
medular aumenta cuando se consume mucha sal.

COX-1: Los productos derivados favorecen la excreción de sal por túbulos
colectores.

Ojos: a nivel de los ojos la pgf2a induce la contrición del musculo del esfínter del
iris y disminuye la presión intraocular al aumentar la salida de humos acuoso del
ojo.

El glaucoma del angulo abierto esta relacionado con perdida de la expresión de
COX-2 en el epitelio pigmentado de los cuerpos siliares.

Dolor
Son mediadores inflamatorios que incluyen leucotrienos y prostaglandinas
incrementan la sensibilidad de los nociceptores y potencian la percepción del
dolor. Pge2= ep1, ep4.
Pgi2=Ip.
Reducen el umbral para la estimulación de los nociceptores, produciendo una
sensibilización periférica.

A nivel central se expresa la COX-1 Y COX-2 en la medula espinal bajo condiciones
basales y liberan prostaglandinas en respuesta a estimulos dolorosos periféricos.

Pge2, pgd2, pgi2 y pgf2a: pueden incrementar la exitabilidad en la transmisión
neuronal del dolor a través de la medula espinal, produciendo hiperalgesia y
alodina.

Hueso
Las prostaglandinas son modulares potentes del metabolismo oseo.
COX-1 se expresa en el hueso sano.
COX-2 presenta regulación ascendente en situaciones como inflamación y durante
la tensión mecánica.
Pge2 estimula la formación de hueso al incrementar la osteoblastogénesis.
La resolución ósea también es mediada por pge2, mediante activación de
osteoclastos.

Factor activador de plaquetas: Al igual que los eicosanoides no se almacena en
las células, sino que se sintetizan en respuesta a la estimulación.

Esta sintetizado por: plaquetas, neutrófilos, monocitos, células cebadas,
eosinofilos, células mesangiales renales, células de la medula renal, células del
endotelio vascular.

El mecanismo de acción: extracelular ejerce su acción al estimular gpcr especifica.
El receptor paf dr acopla para la activación de la via pcl-ip3-ca+2 a través de Gq y
para la inhibición de la adenilciclasa, a través de gi.

La activación de pla2, c y d da origen a segundos mensajeros.
Prostaglandinas derivadas de AA, txa2, leucotrienos que serian mediadores
extracelulares de los efectos.

Cuando se liberan los eucosanoides se libera el paf tanbien.

Función normal y patológica del paf:
Se le percibe como un mediador en eventos patológicos y se le ha implicado en:
asma alérgica, choque endotoxico, pancreatitis aguda, ciertos canceres, inflamación
dérmica, enfermedades cardiovasculares inflamatorias. Ateroesclerosis.

Respuestas inflamatorias y alérgica: En las acciones proinflamatorias esta bien
identificado la participación del paf.

Su concentración se incrementa en un choque anafiláctico.

Pero el uso de antagonistas de paf en el tratamiento de trastornos inflamatorios y
alérgicos, inhiben de forma solo parcial el efecto.
Dado la complejidad de dichos transtornos.

Aun es estudio: Reproducción y parto: el paf esta participando en la ovulación,
implantación y trabajo de parto.