Tutor: Moisés Alberto Charaja Vildoso

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 Generalidades

• Los opioides se utilizan desde hace miles de años con fines analgésicos. Se tienen
referencias de su uso en el antiguo Egipto. En 1806 el alemán Friederich Serturner
aisló por primera vez el principio activo del opio dándole el nombre de morfina, en
referencia a Morfeo, dios de los sueños en la literatura griega.
• Son fármacos que ejercen su acción a través de la fijación a receptores específicos
que fueron identificados en los años setenta.
• En 1975 se identificaron los ligandos endógenos para estos receptores.
• Existen 3 receptores opioides en el ser humano: Mu, Delta, Kappa.
• La morfina es el opioide de referencia con diferentes vías de administración.
• Tienen utilidad en el dolor agudo y en el crónico oncológico y no oncológico.

2
 ORIGEN

Los opiáceos son conocidos desde hace mucho tiempo como sustancias
naturales, que se encuentran en el zumo de las semillas de la adormidera o
papaver somniferum. El zumo seco y fermentado se denomina opio y contiene
una mezcla de alcaloides opiáceos.
En 1805 Friedrich Wilhelm Sertürner publicó sus experimentos acerca del
aislamiento del «principium somniferum».
Posteriormente El «principium somniferum» comenzó a denominarse morphium
y posteriormente morfina siguiendo la propuesta de Gay-Lussac

3
 ORIGEN

Por su parte, la heroína nació en un intento de mejorar el perfil de seguridad de

la morfina, un alcaloide del opio, aunque inicialmente no se desarrolló como
un agente analgésico.
La diacetilmorfina, nombre técnico de esta droga, fue sintetizada en 1874 por el
químico Alder Wright, en el St. Mary’s Hospital Medical School de Londres, al
tratar la morfina con ácidos orgánicos, pero, a pesar de comprobar su capacidad
para disminuir la presión arterial y la frecuencia respiratoria, este agente no
despertó el suficiente interés clínico, ni cuando, en los siguientes años, se
demostró, en pacientes tuberculosos, que calmaba la tos y facilitaba el sueño.
Finalmente, Heinrich Dreser, investigador de la compañía farmacéutica Friedrich
Bayer & Co., se interesó por la diacetilmorfina, a la que consideró más potente
para el alivio del dolor y con un perfil de seguridad más aceptable que la morfina.
En 1895 logró su producción industrial, siendo comercializada en 1898
únicamente para calmar la tos. Dreser describió este fármaco como una “droga
heroica”, por lo que el nombre comercial aportado por Bayer fue “Heroína”. Este
fármaco adquirió un rápido éxito comercial, siendo utilizado ampliamente en
todo el mundo, especialmente como antitusígeno.

4
 Endorfinas

https://en.wikipedia.org/wiki/Endorphins

¿Quién descubrió las endorfinas?

El doctor Roger Guillemin, que descubrió estos péptidos opiáceos y su
mecanismo de producción, lo que le valió el Premio Nobel de Medicina y
Fisiología en 1975, estuvo en Madrid para participar en el simposio sobre
Mecanismos neurofísiológicos y farmacológicos del dolor. En 1975, Hughes y
Kosterlitz (Aberdeen) descubrieron la existencia de los péptidos opioides
endógenos.

• La existencia de un receptor especifico para sustancias de tipo alcaloide de origen vegetal no solo en
mamífero sino también en otros vertebrados inferiores hizo pensar a la comunidad científica que este
receptor debía desempeñar algún papel fisiológico importante en la atenuación del dolor.
• Por otra parte, su presencia requeriría la existencia de un ligando endógeno, un neurotransmisor que
se debería parecer en su estructura química a la de la morfina para poder explicar su acción a través
del mismo receptor. Esta suposición se vio apoyada por el hecho de que el efecto analgésico inducido
por stress o por un estimulo eléctrico en el cerebro era revertido por la naloxona, un conocido
antagonista opioide.
• En la búsqueda de ese ligando endógeno del receptor opioide, en 1975 se aisló, a partir de cerebro de
cerdo, un factor que inhibía la liberación de acetilcolina de los nervios que inervan el intestino delgado
y las contracciones del vaso deferente de ratón, demostrándose que ambos efectos eran bloqueados
por la naloxona.
• Cuando este factor se caracterizo molecularmente, se comprobó que en realidad eran dos
pentapéptidos que tan solo diferían en el aminoácido carboxi-terminal, Metionina o Leucina,
pasándose a denominar Met-encefalina y Leu-encefalina.
• Tras la caracterización de las encefalinas, se han descubierto muchos otros péptidos con actividad

5
 opioide. Así, se observo que la secuencia peptídica de la Met-encefalina ,uno de cuyos fragmentos
presentaba actividad opioide, denominándose b-endorfina. Años después, se identificaron dos péptidos
endógenos que contenían en su extremo la secuencia de la Leu encefalina, y se denominaron dinorfina
A y alfa-neoendorfina.
• Junto a estos peptidos propios de mamíferos, se encontraron otros en la piel de anfibios, las deltorfinas
y dermorfina. A la familia de compuestos opioides se han incorporado recientemente dos peptidos mas,
las endomorfinas 1 y 2.

5
 • Compuesto que actúa
Opioide sobre los receptores
opioides

• Alcaloide natural
Opiáceo derivado del opio.

• hace referencia a las

tres familias de
Endorfina péptidos opioides
endógenos

• Medicamentos
inductores del sueño
Narcótico (modificado el término
para indicar que tiene
implicancias legales.

Katzung B.G.(Ed.), (2017). Basic & Clinical Pharmacology, 14e. McGraw Hill.

6
• A diferencia de la actividad analgésica de las leuencefalinas y metencefalinas, es tema
de controversia si existe una acción analgésica de la dinorfina A por medio de su
unión a los receptores ĸ de opioides. La dinorfina A también se encuentra en el asta
dorsal de la médula espinal. Se producen niveles aumentados de dinorfina en el asta
dorsal después de la lesión y la inflamación del tejido.
• Este nivel elevado de dinorfina se propone para aumentar el dolor e inducir un
estado de sensibilización e hiperalgesia de larga duración.
• Dinorfinas parecen tener un rol como agentes antipruriginosos.

• Cada Tipo básico tiene subtipos: m1, m2, d1, d2, k1, k2 y k3

• SON RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G con distintos ligandos endógenos que

producen acciones similares y otras distintas.

• En 1973, los grupos de investigación liderados por Snyder (Baltimore),

Terenius (Uppsala) y Simon (Nueva York) descubrieron casi simultáneamente
la existencia de receptores opioides.

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 CLASIFICACION ORIGEN
Naturales Semisintéticos Sintéticos
• Derivados Fenantreno Oximorfona Morfinanos
Morfina Hidromorfona Naloxona
Codeína Tramadol Naltrexona
• Derivados benzilisoquinolina Buprenorfina Nalbufina
Papaverina Oxicodona Fenilheptilaminas
Tebaína Metadona
Fenilpiperidinas
Meperidina
Fentanilo
Remifentanilo
Alfentanilo
Sulfentanilo

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 CLASIFICACIÓN
AGONISTA ANTAGONISTA

• Tramadol
• Codeína
• Propoxifeno
• Dehidrocodeína
Débiles
PARCIAL PURO PURO

• Buprenorf • Morfina • Nalbufina • Naloxona

Fuertes ina • Fentanilo • Pentazocina • Naltrexona
• Oxicodona
• Metadona
• Hidromorfina
• Meperidina

2013 no diferencia en la calidad de la analgesia. (ser lo menos invasivos)

Agonista: Se une a receptores (afinidad) y desencadenas reacciones que llevan a la

producción de un efecto
Antagonista: Presenta afinidad pero carecen de actividad intrínseca.

a) agonistas puros con accion agonista

fundamentalmente sobre receptores  
b) agonistas-antagonistas, son opioides agonistas
sobre receptores  pero que ejercen un efecto
agonista parcial o incluso antagonista sobre
receptores  . El efecto final que este tipo de
farmacos produzcan, dependera del grado de
afinidad sobre cada uno de los tipos de receptores;
c) agonistas parciales: poseen una actividad

9
intrinseca menor que los agonistas puros, pudiendo
comportarse como antagonistas en presencia de
ellos;
d) existe, por ultimo, un grupo de farmacos con
afinidad por los receptores opioides pero que
carecen de actividad intrinseca. Son los antagonistas
puros que presentan mayor afinidad por
receptores  pero tambien sobre receptores   

9
 RECEPTORES

Como consecuencia de la activacion de

Agonistas puros:

receptores  producen analgesia, euforia, depresion

respiratoria, estrenimiento, nauseas, vomitos y
retencion urinaria. El hecho de que la activacion de
receptores  origine tal variedad de efectos se
traduce, a nivel practico, en un serio inconveniente
puesto que el efecto analgesico deseado se
acompana de numerosos efectos colaterales no
deseados. Pero es que ademas hay que tener en
cuenta la tolerancia que acompana a la
administracion repetida de farmacos opioides; la
velocidad con que se desarrolla no es homogenea

10
para todos los efectos, sino que afecta mas
rapidamente a las acciones depresoras (analgesia,
depresion respiratoria, sedacion e hipotension). Se
produce tolerancia cruzada entre los farmacos
opioides que activan un mismo tipo de receptor por
lo que, cuando se manifiesta tras la administracion de
un agonista  existe la posibilidad de continuar el
tratamiento con un farmaco opioide que tenga accion
agonista sobre otro tipo de receptores.

10
 MORFINA

CODEINA Y
HEROÍNA
DIHIDROCODEINA

DEXTROPROPOXIFENO
AGONISTAS PETIDINA
PUROS

METADONA FENTANILO

SUFENTANILO

• El farmaco opioide prototipo de este grupo es la

morfina. Su potente efecto analgésico aumenta
con la dosis pero tambien la aparicion de efectos
adversos (estrenimiento, retención urinaria,
depresion respiratoria, etc.), siendo este
frecuentemente el factor que limita su utilizacion.
• La heroina es tambien un potente analgesico,
pero su gran accion adictogena hace que en la
mayor parte de los paises no se haya autorizado
su uso en esta indicacion.
• La petidina es 10 veces menos potente que la
morfina y, a su accion opioide, hay que anadir sus

11
 propiedades anticolinergicas, cardiotoxicas y otros
efectos adversos (nerviosismo, temblor muscular,
convulsiones, desorientacion o alucinaciones),
probablemente relacionados con su metabolito
norpetidina, que limitan extraordinariamente su
utilizacion.
• El fentanilo es 50 a 150 veces mas potente que la
morfina. Su gran liposolubilidad facilita su acceso
al SNC y la rapidez de su accion; el hecho de que
ademas produzca escasa cardiotoxicidad es otro
factor que explica el amplio uso que de este
farmaco se hace actualmente, tanto en anestesia
como en el tratamiento del dolor.
• Mas recientemente, se ha introducido en
terapeutica el sufentanilo que es 2 veces mas
liposoluble que el anterior y con una potencia
analgesica 10 veces mayor.
• La metadona es ligeramente mas potente que la
morfina pero no hay un buen paralelismo entre su
acción analgesica y el efecto depresor de la
respiracion, de tal forma que la administracion de
dosis repetidas, produce acumulacion del farmaco
e intensa depresion respiratoria. En tratamiento
cronico la semivida de eliminacion se prolonga,
debido a la fijacion de la metadona a los tejidos,
siendo posible aumentar el intervalo entre dosis.
• Un analogo de la metadona, el dextropropoxifeno,
posee moderada accion analgesica y toxicidad

11
 elevada (cardiaca, depresión respiratoria,
convulsiones y alucinaciones) en las que tambien
interviene su metabolito norpropoxifeno, por lo
que su uso es muy reducido.
• El tramadol presenta una afinidad moderada
sobre receptores  y aun menor, sobre y  por
lo que su accion analgesica es moderada y no
totalmente antagonizable por naloxona, lo que
probablemente este relacionado con el hecho de
que en ella participen otros mecanismos como la
activacion de sistemas serotonergicos y
noradrenergicos.
• Codeina y dihidrocodeina presentan un efecto
analgesico muy inferior al de la morfina lo que se
debe a su menor afinidad por receptores  esto
consecuentemente se traduce en un menor grado
de efecto depresor sobre el SNC. Ambos farmacos
presentan acción antitusigena, producen
estrenimiento, nauseas, vomitos, mareo e
inestabilidad, pero no farmacodependencia. Su
efecto analgesico puede ser util si se asocian
antipireticos o AINEs

11
 PENTAZOCINA

AGONISTAS
ANTAGONISTAS

BUTORFANOL

• La activacion de receptores  produce analgesia

pero la accion es menor que la producida por los
agonistas  ademas hay que tener en cuenta la
inespecificidad de los farmacos de este grupo,
que pueden ejercer una accion agonista parcial e
incluso antagonista sobre receptores  
• El conjunto de sus efectos no incluye la depresion
respiratoria, que es poco importante, ni la
hipertonia a nivel de aparato digestivo. Sin
embargo, pueden dar lugar a
• nauseas, vomitos, mareo, vertigos, ansiedad y
pseudoalucinaciones.

12
• Aunque pueden llegar a producir
farmacodependencia, esta no es cruzada con los
farmacos agonistas puros de receptores  
expuestos en el apartado anterior.
• En este grupo se incluyen: pentazocina con
eficacia analgesica solo moderada, 3 veces menos
potente que la morfina, y a la que se unen efectos
disforicos, taquicardia y aumento de consumo de
O2 por lo que esta contraindicada en el angor y en
el infarto de miocardio.
• Butorfanol y nalbufina, ambos con mayor potencia
analgesica que pentazocina y, en el caso de la
Nabulfina, ademas hay que tener en cuenta que
produce escasos efectos psicomimeticos y carece
de los efectos cardiovasculares senalados
anteriormente.

12
 AGONISTA BUPRENORFINA
PARCIAL

• La buprenorfina posee una potencia analgesica

20-30 veces mayor que la morfina, debido
fundamentalmente a su afinidad por receptores
 aunque tambien se une a receptores  
• Su interaccion con ambos tipos de receptores es
muy firme por lo que, si se produce dependencia
es mas lenta, y el sindrome de abstinencia tarda
en aparecer y es de moderada intensidad.
• Esta fuerte fijacion a los receptores opiodes
explica que, en caso de intoxicación aguda, los
antagonistas como la naloxona, actuen con
dificultad lo que hace necesario otras medidas de

13
 reanimacion del paciente.
• Los efectos colaterales que acompanan a la
administracion de buprenorfina, son los descritos
para los farmacos anteriormente expuestos
aunque en algunos casos, como en el de la
depresion respiratoria o la farmacodependencia,
su aparicion sea mas lenta y ademas, produzca
sintomas disforicos menos frecuentemente, su
efecto astringente sea menor y carezca de efectos
cardiovasculares.

13
Las unión de opioide con receptor hace que se liberen las subunidades
alfa: inhiben el AMP cíclico
Gama + Beta: inhiben los canales de calcio y aumentan la actividad de los canales de
potasio.

Tienen actividad sobre varios tipos de canales de K y Ca.

Además sobre NMDA
TRPV

Al inihibir el influjo de calcio evitan la liberación de:

- Sustancia P
- Glutamato
- Peptido relacionado al gen de la calcitonina

Ante una inflamación hay una up regulation del receptor Mu (IL -4)

14
TOLERANCIA
1. Fosforilación del receptor
2. Internalización del receptor y/o secuestro
3. Downregulation del receptor (menor población)

Los receptores opioides son sustratos para las kinasas del receptor ligados a de
proteínas G. La fosforilación lleva a una mayor afinidad a moléculas de arresto.
Estos complejos de Arrestin-Receptor evitan la unión de la Prot G con el receptor y
promueven la internalización por la vía dependiente de clathrin.
La unión de arrestin con el receptor promueve la internalización de los receptores y la
endocitosis, lo cual parece un mecanismo protector contra la tolerancia.

15
En este estudio 2017 en indios, malaya y chinos la genética inminu innata contribuye a la
variabilidad de requerimiento de opioides en el postoperatorio.

16
 • Dopamina.

CÉLULAS OFF CÉLULAS ON

• Serotonina. • Glutamato.
• Norepinefrina. • Sustancia P.
• Opioides. ANALGESIA
• Acetil colina.
GLOBAL

La función de los opiáceos es como transmisores de inhibición de la vía

descendente inhibitoria. También afectan a otras estructuras supraespinales de
procesamiento del dolor, en particular el sistema límbico y talámico que alteran
la valoración emocional del dolor, es decir, sigue siendo el dolor percibido, pero
ya no se siente más como desagradable o amenazante.
El sistema nervioso se compone de muchos tipos de neuronas diferentes, que
difieren en tamaño, forma, función y la naturaleza química de los
neurotransmisores liberados de sus terminales para transportar información a
otras neuronas. La morfina, por una acción sobre los μ receptores, inhibe la
liberación de varios neurotransmisores diferentes, incluyendo la acetilcolina,
glutamato y la sustancia P.

17
MECANISMO DE ACCIÓN

Video: Nosotros producimos varios tipos de opioides endógenos, éstos son

cadenas cortas de aminoácidos, que son capaces de activar a los receptores
opioides, los más conocidos son las encefalinas, encefalinas y dimorfinas al
receptor kapa. Los receptores opioides son proteínas transmemebrana de 7
segmentos, acoplados a una proteína G inhibitoria. Cuando el receptor es
activado por un opioide, la protína Gi, se disocia, y va a producir una disminución
de los niveles de AMP cíclico, y un incremento en los niveles de GmP cíclico, a su
vez inducirá la salida de potasio, por los canales de potasio, lo que genera que la
célula pierda carga positiva, dejando el potencial de membrana más negativo.
Además impide el ingreso de cargas positivas a la célula. Para entender bien la
acción de los fármacos opioides, vamos a ver de cerca lo que pasa a nivel de la
sinapsis cada péptido opioide tiene su receptor específico, las encefalinas
activaran el receptor mu, las endorfinas el receptor opioide delta, Podemos
observar este mecanismo de acción de cerca, a nivel de la sinapsis de las
neuronas en la médula espinal, en lo que denominamos la primera neurona,
Cuando llega el estímulo nervioso (doloroso) a la terminal sináptica, se genera
una entrada de sodio a través de canales iónicos de sodio, cuando el estímulo
doloroso es mayor, también se permite el ingreso de calcio, éste último estimula
la liberación de uno de los neurotransmisores principales para el dolor: el

18
glutamato. El glutamato tiene receptores en la neurona postsináptica, tiene dos
tipos de receptores, iónicos y metabotrópicos, AMPA y NMDA, que al activarse
permiten el ingreso de sodio y calcio a la neurona postsináptica. Estos iones al ser
positivos van a permitir que el potencial de membrana (en reposos negativo),
disminuya su negatividad, alcanzando el umbral de despolarización y produciendo
un potencial de acción y así se continúa transmitiendo el estímulo doloroso, hasta
áreas superiores del SNC. Entonces por ejemplo las endorfinas o fármacos como la
morfina, al unirse en este caso a su receptor mu, como dejeimos anteriormente la
acción de los receptores produce la salida de potasia, negativizando la célula,
limita el ingreso de calcio, po lo tanto, ingresa menos calcio, y por lo tanto, se
estimula muy poco glutamato. A nivle de la célula postsináptica, sale el potasio,
hiperpolariza la membrna, menos glutamato, menos calcio, no se trasmite el
dolor. A nivel de SNC, lo deprimen.

18
• Aunque el consumo de opioides en nuestro pais
se ha multiplicado por diez desde 1984 (0,27
Kg/millon de habitantes) a 1991 (2,94 Kg/millon
de habitantes), todavia nos encontramos
• muy por debajo del consumo del resto de paises
desarrollados del mundo.
• Este bajo consumo se debe a diferentes causas. La
defectuosa formacion medicos y otros
profesionales de la salud, a las oficinas de
farmacia, a la regulacion a que dichos
medicamentos estan sometidos por el estado, asi
como a los temores y mitos por parte de los

19
 enfermos y familiares.
• En una revision sistematica basandose en estudios
cuyo objetivo fuera el uso de opioides a largo
plazo en el DCNO. Concluyeron que un gran
porcentaje de pacientes abandona el tratamiento
debido a efectos adversos menores (nauseas,
vomitos, cefalea y constipacion) y menos por
ineficacia analgesica. No existen evidencias
concluyentes en cuanto a la mejoria en la calidad
de vida o en el estado funcional.
• Otro factor de gran repercusion clinica es el riesgo
del mal uso de estos farmacos, preocupante sobre
todo en EEUU, donde se ha producido un
incremento de consumo de 96 mg de morfina (o
su equivalente) al dia en 1997 a 710 mg por
persona en 2010.
• Dado que el empleo ilicito de opioides tiene
importancia en la actualidad, con los
consiguientes perjuicios personales y para la
sociedad, es natural que con frecuencia sea
confusa la distincion entre esos usos y el empleo
licito para analgesia.
• Los medicos y demas profesionales dedicados al
tratamiento del dolor deben asumir el liderazgo en
la educacion a sus colegas en cuanto al empleo
apropiado y racional de estos farmacos, dejando
muy claras sus indicaciones y conociendo sus
efectos indeseables, sobre todo los referentes a la

19
 farmacodependencia.
• En los ultimos anos se han desarrollado varias
guias y recomendaciones de uso de opiáceos en el
DCNO en diversas sociedades cientificas de los
paises desarrollados. El objetivo de estas guias es
fomentar un buen uso de los opiaceos evitando el
abuso y mal uso, minimizando los danos y
perjuicios asociados a los mismos.

19
Aunque la elección del opioide mas util en cada una
de las situaciones debe ser valorada de forma
individual, consideramos validas las siguientes
recomendaciones:
Dolor monofásico, agudo y severo: opioide de
accion corta y muy potente (morfina o fentanilo
intravenosos).
Dolor agudo de menor intensidad: buprenorfina
sublingual, morfina oral, en solucion o tabletas de
accion corta; aunque tambien deben ser valoradas
las formas farmaceuticas de morfina de liberacion
sostenida, que mantienen niveles estables durante

20
12 horas.
Dolor de intensidad moderada, agudo o cronico:
opioides menores como codeina, tramadol que
pueden administrarse solo a asociados a AINEs,
oxicodona.
Dolor cronico estable: agonistas puros de
receptores  de efecto prolongado: fentanilo o
buprenorfina por via transdermica, aunque tambien
pueden utilizarse, por via oral, la morfina sin olvidar
la via espinal.

20
• La morfina se absorbe bien por via oral pero,
debido a su alto grado de extracción hepatica
(0,7), tiene una biodisponibilidad mas bien baja
(15 a 64%) y muy variable de una persona a otra,
lo que obliga a individualizar la dosis.
• Tras su administracion, se distribuye
rapidamente en el organismo, variando su
volumen de distribucion entre 1,5 Y 4,7 L/kg.
• Alrededor del 36% de morfina esta unida a
proteinas, fundamentalmente albumina.
• Se detectan concentraciones elevadas de
morfina en distintos tejidos, principalmente

21
 hepatico y renal, pero el paso al sistema nervioso
central es escaso ya que es uno de los opioides
mas hidrofilicos, alcanzandose bajas
concentraciones en liquido cefalorraquideo (LCR),
tanto de morfina (17,5% de las plasmaticas)
como de su metabolito activo morfina-6-
glucuronido (M6G; 15% de las plasmaticas); estas
concentraciones, sin embargo, son suficientes
para producir el efecto analgesico.
• El aspecto mas importante de la farmacocinetica
de la morfina, tanto cuantitativa como
cualitativamente, es su metabolismo. La mayor
parte del farmaco administrado (90%) es
metabolizado en el higado; lo hace
principalmente por glucuronidacion que origina
los compuestos M3G y M6G, Y en menor grado
por N-desmetilacion formandose normorfina.
• Los glucuronidos de morfina son mayoritarios en
el plasma de los pacientes que reciben morfina, y
poseen actividad farmacologica: La M6G posee
actividad analgesica e incluso mayor potencia
que la morfina, por lo que posiblemente
contribuye alefecto analgesico final de la
morfina.
• El metabolito mayoritario y clasicamente
denominado inactivo, M3G, podria ser capaz de
antagonizar algunos efectos de M6G, incluida la
analgesia, aunque es un aspecto discutido,

21
 Logicamente la produccion de metabolitos es
mayor cuando se emplea la via oral; la
abundancia de metabolitos, pues, influira en la
eficacia analgesica por via oral y parenteral, que
podría depender de unos indices de
concentraciones plasmaticas
"morfina/metabolitos" diferentes, dada la
probable actividad farmacologica de los
glucuronidos y su mayor produccion por via oral.
• Se ha sugerido tambien, de modo indirecto, la
importancia del metabolito M6G en la analgesia
producida por morfina, por las diferencias en los
indices de potencia analgesica de morfina entre
las vias oral (dosis unica y multiples) y parenteral.
En estudios de dosis unicas se ha establecido un
indice de potencia oral/parenteral de 1:6,
mientras que con dosis múltiples de morfina oral,
el indice de potencia es mas favorable, entre 1:2 y
1:3.
• La mayor produccion de M6G con dosis repetidas
podria ser la causa de la mayor potencia de
morfina oral tras dosis multiples.
• El aclaramiento plasmatico de morfina se realiza
fundamentalmente por metabolismo hepatico y
es muy variable, entre 7 y 20 mUkg/min.
• La excrecion de los metabolitos y morfina se
realiza por via renal, recogiendose en orina en
forma de morfina, M6G y M3G el 4,3, 13,7 Y

21
 56,6% de la dosis administrada, respectivamente.
• La semivida de eliminacion es muy variable, con
un valor medio de 3 horas para la morfina y algo
mayor para los metabolitos (2,5 a 7 h).
• Al contrario de lo que ocurre en la insuficiencia
hepatica, en la que gracias a la conservacion de la
capacidad de conjugacion no se observan
modificaciones importantes de la farmacocinetica
de morfina, la presencia de insuficiencia renal
favorece la acumulacion de los metabolitos sin
afectar practicamente la de morfina.
• Asimismo, se ha involucrado a la acumulacion
del metabolito M6G en la aparicion de efectos
toxicos que se producen en presencia de
insuficiencia renal.

21
• A pesar de que la absorcion en el tracto
gastrointestinal es adecuada, ya se ha
comentado que la biodisponibilidad por esta via
es baja y variable por el fenomeno de primer
paso.
• Por via oral hay que distinguir tres tipos de
formulaciones en Espana. La morfina de
liberacion simple alcanza la concentración
máxima plasmática entre 1,5 Y 2 h de la
administración..
• La morfina de liberacion retardada y la de
liberacion controlada tienen una absorción mas

22
 prolongada, tardando en alcanzarse las
concentraciones plasmaticas maximas entre 3 y
3,5 h tras la administracion.
• La semivida de eliminacion en el compartimiento
periferico es similar a la de morfina de liberación
simple, recomendándose un intervalo de
administracion de 8-12 h para la de liberacion
retardada y de 12 h para la de liberacion
controlada.
• El incremento de la concentración plasmática tras
una dosis es muy variable pero similar para ambas
formulaciones, aproximadamente de 3,5 nmol/L
por cada mg administrad.
• Existe ademas una morfina de liberación
ultralenta, cuyas concentraciones máximas en
plasma se alcanzan aproximadamente a las 6 h,
pero durante 9 h las concentraciones son
superiores al 75% de las máximas

22
• Por via intramuscular y subcutanea las
concentraciones plasmaticas maximas se alcanzan
entre los 30-60 min de la administracion, y la
duracion del efecto es de 4 a 6 h .
• Para tratamientos de larga duracion se
recomienda la infusion subcutanea por su eficacia
y comodidad.
• Tras la administracion por via intravenosa, el
efecto analgesico maximo se consigue
rapidamente pero la duracion de dicho efecto es
corta (2-3 h), por lo que si se precisa efecto
mantenido debe utilizarse el sistema de infusion

23
 continua o el de analgesia controlada por el
paciente.
• La mayoria de los sistemas permiten combinar la
infusion continua con la administración rapida de
bolos .

23
Por via espinal la cinetica es muy distinta: se
alcanzan altas concentraciones en LCR que se
mantienen durante varias horas (hasta 24 h) debido
a la escasa liposolubilidad del farmaco
que le obliga a permanecer mas tiempo en el
espacio raquideo; sin embargo, pasa tambien a la
circulacion general en concentraciones suficientes
para producir efectos sistemicos.

24
 FENTANILO

• Por ser un farmaco muy lipofilico, la

administracion intravenosa de fentanilo produce
un paso muy rapido al SNC pero su efecto
desaparece tambien muy rapidamente (30 min
aproximadamente).
• La administracion repetida, favorece la
acumulacion del farmaco en tejidos lo que
prolonga su semivida de eliminacion y por tanto
su efecto.
• Actualmente se dispone de nuevas vias de
administracion mas comodas y aplicables en el
dolor cronico,, que permiten una mayor

25
prolongacion de su efecto y favorece su uso en
tratamientos prolongados.

25
Este es el caso de la via transdermica con la que se logra una buena aunque lenta
absorcion, alcanzandose niveles terapeuticos estables a las 12-16 horas de la
aplicacion del parche, que se mantienen durante 48-72 horas. La concentracion
de fentanilo en sangre disminuye lentamente (con una semivida de 16-22 horas)
despues de la retirada del parche, disponible con sistema matricial de 25, 50 y
100μg.h-1, se metabolica principalmente por el higado, siendo su principal
metabolito el norfentanilo sin actividad analgesica, siendo su principal
metabolito el norfentanilo sin actividad analgesica.

26
Existen en el mercado fentanilo en forma de citrato
(OTFC) absorbible a traves de mucosa oral ,las
presentaciones de 200, 400, 800, 1.200 y 1.600
microgramos en comprimidos
para chupar con aplicador bucofaringeo integrado.
OTFC se incorpora en una matriz edulcorada que se
disuelve en la boca permitiendo su rapida absorcion
de una parte de la dosis
directamente a traves de la mucosa oral. El 25% del
total de la concentracion de fentanilo cruza la
mucosa bucal y entra en el sistema sanguineo. El
75% restante pasa al sistema gastrointestinal

27
(efecto de primer paso), de este 75% el 1/3 tiene una
absorcion lenta gastrointestinal y el 50% restante del
total se pierde en el metabolismo y no se absorbe.

27
 BUPRENORFINA

Es un farmaco con accion agonista-parcial, es una

oripavina con anillo C altamente derivada de la
tebaina, y baja afinidad sobre el receptor ORL-1.con
potencia de 20-30 veces con respecto la morfina.
Practicamente limitado a su empleo en el dolor
cronico en la formulación para parche, aunque
existen formas de administracion: oral en
comprimidos, sublingual, parenteral (intramuscular,
intravenosa lenta).
La administracion de buprenorfina por via sublingual
produce un aumento significativo en la
biodisponibilidad del farmaco con respecto a la via

28
oral, lo que da lugar a un efecto analgesico que se
mantiene durante 6-8 horas por lo que normalmente
se administra en dosis de 0,4 mg/8 horas.

28
• Con la forma farmaceutica para administracion
transdermica se mantienen niveles terapeuticos
durante tres dias.
• Tras la aplicacion la buprenorfina se absorbe a
traves de la piel. La liberacion continua de
buprenorfina a la circulacion sistemica se realiza a
traves de un sistema basado en un polimero se
une altamente a proteinas plasmaticas(96%), es
metabolizado en el higado a
Ndesalquilbuprenorfina (norbuprenorfina) y a
metabolitos glucuronido conjugados.
• Dos tercios del farmaco se eliminan inalterados

29
 por las heces y un tercio se elimina sin cambios o
de alquilado por via urinaria. Se ha demostrado
que la buprenorfina atraviesa las barreras
hematoencefalica y placentaria.
• La farmacocinetica de la buprenorfina en parche
transdermico y tras la aplicacion única de 35 μg/h
o 70 μg/h, se encontraron concentraciones
plasmaticas que al cabo de 1 dia (35 μg/h) o de
medio día (70 μg/h) se alcanzaron las
concentraciones plasmaticas clínicamente
eficaces, 100  g/ml, manteniendose durante todo
el tratamiento. Para las 3 dosis se demostró una
liberacion constante y lineal.

29
 OXICODONA

• Oxicodona es un derivado semisintetico de la

tebaina, un alcaloide del opioide es una base
debil, con un pK de 8,5. Su lipofilia es algo
superior a la de morfina. Su union a proteínas no
se ha determinado, es un agonista opioide puro
con afinidad por los receptores  y   La
estructura quimica de oxicodona (14 hidroxi-
7,8dihidroxicodeinona) difiere de la de codeina en
lo mismo que oximorfona difiere de morfina.
• En la molecula de oxicodona, en comparacion con
la de morfina, el grupo OH en la posicion 3 se ha
reemplazado por un grupo CH3, y el grupo OH en

30
 la posicion 6 se ha reemplazado por un oxigeno.
• Hay un enlace simple en lugar de un doble enlace
entre el C7 y el C8, y existe un grupo OH ligado al
C14.
• A pesar de haber sido empleada durante unos 80
anos, las propiedades farmacológicas basicas y la
toxicologia de oxicodona han sido escasamente
estudiadas.
• Su mecanismo de accion analgesica es analogo al
de otros opioides mayores.
• En comparacion con morfina, oxicodona posee
una biodisponibilidad mayor por via oral de
aproximadamente entre un 60% y un 87%.
• En lo referente a su metabolizacion, una gran
proporcion de oxicodona sufre una
Ndealquilacion a noroxicodona durante el primer
paso y aproximadamente el 8-14% de la dosis se
excreta como oxicodona libre a las 24 h de la
administracion. Tambien sufre una
Ndemetilacion a oximorfona, que posee
propiedades analgesicas y podria contribuir al
efecto analgesico de oxicodona. Sin embargo,
recientemente se ha demostrado que los niveles
de oximorfona libre en plasma tras la
administracion de oxicodona son despreciables, y
en orina se ha encontrado principalmente en
forma conjugada.
• En un estudio las concentraciones plasmaticas de

30
 oxicodona fueron aproximadamente 20 veces
superiores a las de oximorfona, y la mayoria de
efectos clinicos opioides se correlacionaron mas
con los niveles plasmaticos de oxicodona que con
los de oximorfona. Noroxicodona, por el contrario,
carece de efecto analgesico. La potencia
analgesica del metabolito glucuronido de
oxicodona no se ha evaluado.
• Al interaccionar con los receptores, la afinidad por
el receptor mu es entre 1/10 Y 1/40 la de morfina
y 4 veces la de meperidina.
• Oxicodona causa elevacion de los niveles sericos
de prolactina, tipico efecto comun a los agonistas
opioides.
• Tambien se ha comprobado la ausencia de
liberacion histaminica.

30
• Es un opioide ciclohexano , en su forma habitual
es una forma racemica en proporción 1:1, de sus
dos enantiomeros , el (+) y el (-) tramadol. Es un
agonista que se fija a receptres  y a receptores  
y .
• Inhibe tambien la recaptacion de serotonina y
noradrenalina en las terminaciones nerviosas
presinapticas.
• Su biodisponibilidad oral con una dosis unica es
del 68%,pero con dosis repetidas por via oral
aumenta hasta el 90-100%, lo que explica su
mayor eficacia pero tambien incidencia de efectos

31
 secundarios a medio plazo, por lo que ha de
esperarse un tiempo antes de plantear el aumento
de la dosis.
• El 80% es metabolizado por el higado.
• Se excreta por via renal en un 90%, siendo la
semivida de eliminacion de 5 horas.
• Es efectivo como monoterapia o asociado a
paracetamol o AINEs en el dolor moderado o
moderado-severo. Puede emplearse como
adyuvante a los AINEs o paracetamol durante
crisis dolorosas.

31
• El paracetamol inhibe la biosintesis de
prostaglandinas a nivel central y no periferico
pues carece de efecto antiinflamatorio. (a parte
de otros mecanismos de accion que se están
debatiendo actualmente)
• El tramadol inhibe la recaptacion de
noradrenalina y serotonina El tramadol activa los
receptores mu opioides
• La combinacion tiene la ventaja de que
proporciona el inicio de accion rapido del
paracetamol y la duracion de accion larga del
tramadol.

32
• Se ha demostrado que la combinacion de
tramadol/paracetamol tiene eficacia terapéutica
en una variedad de procesos dolorosos, como el
dolor de espalda cronico, la artrosis y el dolor
posoperatorio.
• Sus efectos secundarios son coherentes con los de
sus componentes individuales desde el punto de
vista cualitativo.
• Con la administracion de dosis multiples, la
combinacion de tramadol/paracetamol tiene una
menor incidencia de acontecimientos adversos
que el tramadol en monoterapia y parece tener un
mejor perfil de riesgo-beneficio.

32
• La metadona es agonista opiaceo sintetico,
fuerte relacionado estructuralmente con la
morfina. La metadona es una mezcla racemica
siendo el isomero L el responsable de los efectos
analgesicos. El D-isomero de la metadona tiene
mucho menos efecto analgesico y carece de la
actividad depresora respiratoria y de la
responsabilidad de la adiccion, pero tiene
efectos antitusivos.
• La metadona es el agente mas frecuentemente
utilizado en los programas de abstinencia a
opiaceos y mantenimiento con supervision

33
 medica y es un analgesico efectivo para el alivio
del dolor agudo o cronico.
• El tratamiento con metadona esta estrictamente
regulado debido a que induce la dependencia a
opiaceos.
• El tratamiento eficaz de metadona requiere
tratamiento individualizado del paciente, incluido
el apoyo psicosocial integral y el acceso a los
servicios medicos y de rehabilitacion.
• La metadona se considera un agente de segunda
linea en el tratamiento del dolor agudo cronico.
• La metadona es util en pacientes que han
desarrollado tolerancia a otros agonistas
opiaceos o han desarrollado efectos secundarios
graves.
• Otros beneficios de la metadona en el
tratamiento de dolor cronico incluyen la falta de
metabolitos activos, alta biodisponibilidad
despues de la administracion oral y rectal.
• La metadona es un potente agonista del receptor
μ-opioide. Los receptores opiáceos incluyen μ
(mu), kappa (kappa) y delta (delta), que han sido
reclasificados por la Union Internacional de
Farmacologia subcomite como OP1 (delta), OP2
(kappa) y OP3 (μ). Estos receptores estan
acoplados con la G-proteina (proteina de union a
nucleotidos de guaninareceptores) y funcionan
como moduladores, tanto positivos como

33
 negativos, de la transmisión sinaptica a traves de
proteinas G que activan proteinas efectoras. Los
sistemas-proteina G de opioides incluyen ciclasa
adenilato-monofosfato de adenosina ciclico
(AMPc) y fosfolipasa3 C (PLC)-inositol 1,4,5
trifosfato (Ins (1,4,5) P3)-Ca 2).
• Los isomeros opticos de la metadona difieren en
sus afinidades de union para los receptores de
opiaceos. El R-isomero de metadona tiene una
mayor afinidad por los receptores μ1 y μ2 que la
S-metadona o el racemato. Parece que
Rmetadona tiene un patron de union al receptor
similar a la morfina, mientras que la S-metadona
no contribuye a los efectos opioides de la
metadona racemica. Los isomeros de metadona y
el racemato tienen bajas afinidades para los
receptores delta y kappa. La metadona puede
administrarse por via oral, rectal o parenteral.
• La metadona es bien absorbida (41-99%) despues
de la administracion oral. El inicio de la accion se
produce a los 30- 60 minutos despues de una
dosis oral y dentro de 10-20 minutos de la
administracion parenteral.
• Tras la administracion rectal, el alivio del dolor se
observa a los 30 minutos y dura hasta 8 horas.
• La metadona se distribuye ampliamente en los
tejidos debido a sus propiedades basicas y
lipofilicas. Debido a la lenta liberacion de los

33
 sitios de union de tejidos, ocurren
concentraciones sericas prolongados y efectos
acumulativos.
• La metadona se une extensamente a la alfa-1-
glucoproteina acida. Los estados de enfermedad
como el cancer y otros medicamentos que actuan
sonre las concentraciones sericas de alfa-1-
glucoproteina acida pueden alterar la respuesta a
la metadona.
• La metadona posee una fase de distribucion, con
una vida media de 2-3 horas y una vida media de
eliminacion de 15-60 horas. En pacientes adultos,
la R-metadona tiene una semi-vida de
eliminacion vida que la S-metadona (37,6 horas y
28,6 horas, respectivamente).
• Tambien se observan diferencias significativas en
el aclaramiento medio. Los ninos de 1-18 anos de
edad tienen una semi-vida de eliminacion de 19
horas. En el periodo postnatal (del nacimiento a 7
dias), la semi-vida de eliminacion de la metadona
en los lactantes es de 53 horas. Se han reportado
semi-vidas de eliminacion de hasta 120 horas en
los pacientes que recibieron dosis repetidas de
metadona.
• Los efectos depresivos despues de la sobredosis
pueden persistir durante 36 a 48 horas

33
• La metadona experimenta una N-desmetilacion
en el higado a traves del citocromo P450 (CYP)
3A4, con una posible participacion de CYP 2C9 y
CYP 2C19 para ocasionar 2-etiliden-1 ,5-dimetil-3
,3-difenilpirrolidina (EDDP).
• La metadona tambien se metaboliza en el tracto
gastrointestinal, donde es un sustrato de la P-
glicoproteina. El transporte de la metadona a
traves de la pared intestinal puede ser aumentada
en presencia de inhibidores de la glicoproteina P
tales como verapamilo o quinidina.
• La administracion simultanea con agentes que

34
 inhiben o inducen estas enzimas puede afectar la
respuesta al tratamiento con metadona.
• En el caso de una administracion cronica, la
metadona puede inducir la actividad del CYP3A4
y de su propio metabolismo.
• La eliminacion fecal representa la mayoria de la
excrecion de la metadona. La excreción urinaria,
que se considera una ruta de menor importancia,
se lleva a cabo r filtracion glomerular.
La excrecion urinaria es dependiente del pH y
aumenta a pH <6. A medida que el pH disminuye,
esta ruta de eliminacion se vuelve clinicamente
significativa. La metadona puede presentar una gran
variabilidad en las concentraciones plasmaticas entre
pacientes con la misma dosis. Para prevenir los
sintomas de abstinencia se requieren por lo general ,
niveles valle de metadona > 200-400 ng / ml..
En el subgrupo de pacientes que son metabolizadores
rapidos de metadona se pueden requerir dosis> 80
mg / dia para mantenerse estables. En estos
pacientes la monitorizacion farmacocinetica de los
niveles de metadona puede ser util para determinar
los ajustes adecuados de la dosis . Se aconseja un
juste de la dosis y su seguimiento en las mujeres
embarazadas debido a un aumento en el
metabolismo de la metadona durante el embarazo.

34
• Tapentadol, 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-
methilpropyl)phenoles el primer miembro de
una nueva clase propuesta de sustancias
farmacologicas llamada los analgesicos MOR-
NRI, El tapentadol, 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-
2-methilpropyl)phenol se trata de un analgesico
de ultima generacion, de accion central a traves
de dos mecanismos: agonista opioide de los
receptores opiodes μ y en mayor medida
inhibidor de la recaptacion de la noradrenalina
(NA) en las sinapsis.
• Estudios in vitro han observado una debil accion

35
 inhibitoria de la recaptacion de serotonina, pero
probablemente dicho efecto no contribuya a su
accion analgesica. La molécula de tapentadol
tiene una afinidad por el receptor opiode μ en
humanos 18 veces mayor que la morfina; sin
embargo, es de 2 a 3 veces menos potente que la
morfina (por ejemplo la dosis equianalgesica de
morfina oral para un paciente tomando 100 mg
de tapentadol oral seria de 40 mg). A nivel de la
medula espinal y cerebro potencia su efecto
analgesico al producir un incremento en los
niveles de NA, con la consiguiente activacion de
los receptores α-2-adrenergico.
• Estudios en animales han mostrado que la
naloxona (antagonista opiode μ) inhibe
parcialmente el efecto analgesico del tapentadol;
no obstante, la administracion de yohimbina
(antagonista α-2) inhibe por completo su efecto
analgesico (la administracion de un inhibidor de la
serotonina, como la ritanserina, no altera el efecto
analgesico del tapentadol).
• Para poder entender el mecanismo de accion del
tapentadol es necesario recordar la interaccion
entre las vias ascendentes responsables de la
percepcion del dolor y las vías descendentes
inhibitorias, que suprimen la transmision
nociceptivo.
• El estimulo nociceptivo es recibido por las

35
 neuronas de segundo orden en la medula espinal,
desde donde se proyecta via tracto espinotalamico
hacia el tallo encefalico, talamo, corteza cerebral y
sistema limbico. La activacion de receptores
opiodes μ pre y postsinapticos inhibe la liberacion
de neurotransmisores implicados en la
nocicepcion y ocasiona una depolarizacion
postsinaptica de las neuronas de segundo orden.
Por otra parte, la neuronas de la sustancia gris
periacuaductal y de la region rostral ventromedial
del bulbo inhiben las respuestas de las neuronas
nociceptivas del APME (Asta posterior de la
medula espinal) a los estimulos dolorosos,
utilizando como neurotransmisores mediadores la
NA y la serotonina.
• El tapentadol no posee metabolito activo. Es
metabolizado a traves del citocromo CYP2C9 y
CYP2C19 en N-desmetiltapentadol, que
posteriormente sufre un proceso de
glucuronidacion a tapentadol-O-glucuronido
(mediado por la enzima uridin-difosfato
glucuronil transferasa).
• Tapentadol y sus metabolitos se excretan casi
exclusivamente (99%) por via renal, con una
semivida de eliminacion de 4 horas.
• El tapentadol fue aprobado para su uso clinico en
Europa en el ano 2010. Se presenta en
comprimidos de 50mg, 75mg o 100mg cada 4 – 6

35
 horas. Puede darse una segunda dosis oral una
hora despues de la inicial, si fuera necesario en el
Dia 1 .
• La dosis maxima en 24h en el Dia 1 es de 700mg
,los dias posteriores de 600mg. Dosis mas altas
no se han estudiado y por tanto no se
recomiendan.

35
• Una alternativa para evitar la mala tolerancia y
depencia potencial de los opioides y efectos
gastrointestinales de los AINEs
• Los efectos secundarios mas comunes del
tapentadol son nauseas (30%), mareos (24%),
vomitos (18%) y somnolencia (15%).
• Alteraciones Gastrointestinales: mejor tolerancia
comparado con oxicodona y bien tolerado mas
alla de 90 dias. Los problemas asociados
conmumente a opiaceos ( constipacion, nauseas y
vomitos) son mucho menores con tapentadol.
• Alteraciones Respiratorios: Es mas frecuente en

36
 ancianos o pacientes debilitados o aquellos que ya
presentan hipoxia, hipercapnia, obstruccion de via
aerea superior, dosis terapéuticas moderadas
pueden significativamente deprimir la ventilacion
pulmonar.
• Debe ser empleado solo bajo supervision medica
cuidadosa a la menor dosis efectiva en estos
pacientes.
• Somnolencia, mareos/vertigo, cefalea
• Es un nuevo analgesico con amplio espectro en
modelos de dolor cronico y agudo y posiblemente
un mejor perfil de tolerancia.

36
 MITOS Y VERDADES
mito
DE LOS OPIODES
Mito

verdad
Mito

verdad

Verdad

37
 ¿Mito o Verdad?

Todo dolor de elevada intensidad puede

ser resuelto con una dosis adecuada de
opioide.

38
 Mito
Dolor Neuropático

Estado de hipersensibilidad del dolor asociado a daño del SN

Amplificación sensorial producido por cualquier estímulo
Dolor espantoso al tacto como quemazón alfileres aguja, aplastamiento continuo o
bandas de dolor quemante.
Manifestación de plasticidad anormal (sensibilización periférica central y periférica)
Puede ser Central o periférico
Se relaciona a enfermedades que ocasionan daño en el SNC
Neuropatía tóxica metabólica (diabética)
Infecciones virales
Infección de herpes zóster
ACV
Lesión medular
Esclerosis múltiple
20-35% de las personas con lumbalgia crónica padecen DN. (se relaciona a
gravedad).
Solo deben usarse en el tratamiento del dolor agudo cuando la gravedad
del dolor justifica esa elección, y los medicamentos no opioides u otras
terapias no proporcionarán un alivio adecuado del dolor.

Al considerar la terapia para pacientes con dolor crónico no canceroso,

recomendamos la optimización de la farmacoterapia no opioide y la terapia no

39
farmacológica, en lugar de un ensayo de opioides (recomendación fuerte)

39
 ¿Mito o Verdad?

El inicio de un opioide se realiza con una

dosis de carga (Kg/peso), y luego una
dosis de mantenimiento constante.

El dolor varía según el tipo de lesión o procedimiento quirúrgico; datos demográficos del
paciente; factores culturales / étnicos; antecedentes de consumo de alcohol, drogas o
opioides; e historial de ansiedad o depresión

40
 MITO
BASES FARMACOLÓGICAS:
• Polimorfismo genético en los receptores.
• Actividad variable según el subtipo de receptor.
• Diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas.
• Tolerancia cruzada incompleta

• Webster LR, Fine PG. Review and Critique of Opioid Rotation Practices and Associated Risks of Toxicity. Pain Med. 2012;13(4):562-570.
• Mercadante S., Bruera E.Opioid switching in cancer pain: from the beginning to nowadays. 2016. : {http://dx.doi.org/

41
Este artículo 2005 en la revista anales de emergencia médica se aprecia que con esta
dosis 50% de los pacientes aún sentían dolor valorado como intenso. En este siguiente
estudio 2007 en annals for emergency medicine compararon dos dosis de morfina sin
diferencia en la mejoría del dolor sin embargo las dosis de 0,15 repartida a demanda del
paciente si mejoró la analgesia en 90% de los pacientes.

42
¿Mito o Verdad?

Los opioides no deben usarse en

pacientes que presenten
alteraciones respiratorias.

43
MECANISMOS DE ALIVIO A LA DISNEA:
• Depresión del centro respiratorio.
• Alteración de la percepción central.
• Prolonga las respiraciones.
• Alteran la actividad de los receptores opioides
periféricos en el pulmón.
• Disminuyendo la ansiedad.

44
 Hayley Barnes, Julie McDonald, Natasha Smallwood, Renée Manser

Hay algunas pruebas de muy baja calidad que muestran algunos efectos
beneficiosos de la administración de 2016 opiáceos orales o parenterales para
paliar la disnea, aunque el número de participantes incluidos fue pequeño. No se
encontraron pruebas para apoyar la administración de opiáceos nebulizados.

45
¿Mito o Verdad?

Los opioides producen alucinaciones

46
 VERDAD
• Una complicación poco frecuente. (menor a
4%)
• Puede deberse a:
• Alteración en la regulación de dopamina, a
la alta.
• Metabolitos. Morfina 3 glucorónido
• Neurotoxicidad.
• Dosis altas.
• Alucinaciones visuales y auditivas
Sivanesan E., Gitlin M., Candiotti K. Opioid-induced Hallucinations: A Review of the Literature, Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment. October
2016 • Volume 123 • Number 4. 836-843

Es una complicacy{on rara esta revisi{on Sistema{tica solo se encontraron 16 art{iculos,

la mayor{ia series de casos, descritas en pacientes con comorbilidadees que
predisponen a halucinaciones (terminals con cáncer). Se asociaba principalmete a
morfina (y morphine-3-glucoronide) sin embargo se han descrito con mplicating
fentanyl, methadone, tramadol, hydromorphone, buprenorphine, pentazocine, and
oxycodone.(fecuente con meperidina anticolinérgico)

47
¿Mito o Verdad?

Los opioides pueden producir dolor

48
 VERDAD

• Sensibilización central.
• Aumenta dinorfina espinal GRPC.
• Facilitación de la sensibilidad del dolor.
(células off)
• Glutaminérgico (NMDA).
• Dosis altas.
Sivanesan E., Gitlin M., Candiotti K. Opioid-induced Hallucinations: A Review of the Literature, Pathophysiology,
Diagnosis, and Treatment. October 2016 • Volume 123 • Number 4. 836-843

49
 ¿CUÁLES SON LOS
EFECTOS ADVERSOS?

50
 ¿Mito o Verdad?

En el uso prolongado de opioides, cada

vez se necesita más dosis para causar el
mismo efecto analgésico.

51
TOLERANCIA
• La tolerancia a alguna sustancia se produce cuando, como resultado
de su administración continuada, el sujeto presenta menor
sensibilidad a ella.
• Así, la dosis habitual de la sustancia produce menos efectos, por lo
que se necesitan dosis más altas para producir los mismos efectos.

Hernández G., Cruz S. Mecanismos de tolerancia analgésica a los opioides. Salud Mental, vol. 28, núm. 3, junio, 2005, pp. 22-31.

Uso cr{onico de morfina se desarrollar{a primero tolerancia a la sedación,

náuseas y vómitos, luego a la depresión respiratoria y a la analgesia y no se
produce a la miosis y constipaci{on.

52
 ¿Mito o Verdad?

Cuando un opioide débil produce

efectos adversos, los opioides potentes
no pueden usarse pues dichos efectos
serían mayores.

53
TOLERANCIA CRUZADA
INCOMPLETA
La tolerancia cruzada, implica que
cuando una persona ha desarrollado
tolerancia a una droga, la hace extensiva
también a todas las drogas de su mismo
grupo farmacológico o similares.
Incompleta.

• Webster LR, Fine PG. Review and Critique of Opioid Rotation Practices and Associated Risks of Toxicity. Pain Med. 2012;13(4):562-570.
• Mercadante S., Bruera E.Opioid switching in cancer pain: from the beginning to nowadays. 2016. : {http://dx.doi.org/

Esto es debido a que los receptores se agotan y dejan de funcionar por lo que si
cambiamos a otro opioide que actúa sobre otro tipo de receptores que están
vírgenes, mejoraremos la calidad analgésica por menor dosis. Es la
llamada Tolerancia cruzada incompleta. La base racional de la sustitución opioide es
el desarrollo de tolerancia cruzada incompleta, fenómeno complejo mediado por
diferencias en la afinidad por receptores, diferencias en la eficacia del agonista sobre el
receptor, procesos adaptativos de modulación y desensibilización de receptores y
antagonismo del receptor NMDA(13

54
55
Abordaje integral
Físico Espiritual

Paciente
y familia

Social Afectiva

56
Enfoque personalizado que incluye:
Medicamentos.
Técnicas.
Terapias no farmacológicas.

57
Crisis de opioides: La prescripción inapropiada de opioides durante el periodo
perioperatorio, particularmente después del alta, es una causa importante de la
denominada crisis de opioides.

Situación de empleo de opioides en Latinoamérica: El dolor postoperatorio

agudo se convierte en dolor crónico en el 25% - 50% de los pacientes. Esto se
reconoce cada vez más, no solo por el problema de salud pública que representa,
sino también porque los enfoques previos para manejarlo han contribuido
sustancialmente a la epidemia de opioides

58
Menor a Mayor a
3 meses 3 meses

59
Aunque la elección del opioide más útil en cada una de las situaciones debe ser valorada de forma
individual, consideramos válidas las siguientes recomendaciones:

• Dolor monofásico, agudo y severo: opioide de acción corta y muy potente (morfina o fentanilo
intravenosos).

• Dolor agudo de menor intensidad: buprenorfina sublingual, morfina oral, en solución o tabletas de
acción corta; aunque también deben ser valoradas las formas farmacéuticas de morfina de liberación
sostenida, que mantienen niveles estables durante 12 horas.

• Dolor de intensidad moderada, agudo o crónico: opioides menores como codeína, tramadol que
pueden administrarse sólo a asociados a AINEs, oxicodona.

• Dolor crónico estable: agonistas puros de receptores μ, de efecto prolongado: fentanilo o

buprenorfina por vía transdérmica, aunque también pueden utilizarse, por vía oral, la morfina sin olvidar
la vía espinal.

60
 Los tres siguientes criterios son importantes en la selección de estos pacientes:

• Evaluación psicofísica previa, descartando historial adictivo y confirmando que no se trata

de un dolor psicógeno. Hay que hacer una correcta valoración y clasificación del dolor

• El dolor debe ser de intensidad moderada-severa o muy severa

• Dolor refractario a otros tratamientos o imposibilidad de utilizar otros analgésicos.

OBJETIVOS:
1. Establecer objetivos del tratamiento
2. Valorar las expectativas del paciente
3. Informar al paciente y solicitar consentimiento
4. Estratificación del riesgo en pacientes

Los objetivos deseables serian: lograr un alivio del dolor con mejoria funcional y
minimos efectos secundarios.Los resultados deberian medirse mediante escalas
numericas (0-10), evaluacion funcional mediante índices.

Se debe explicar al paciente, que el objetivo no es eliminar el dolor, sino mejorar

en la funcion o reduccion de la intensidad del dolor de un 30 % como minimo.

valorar periódicamente el tratamiento y ser siempre el mismo facultativo el

responsable. Es conveniente realizar un periodo de prueba de cuatro a seis
semanas y evaluar el cumplimiento de objetivos prefijados

•Bajo riesgo: Son aquellos con patología física diagnosticada, correlación clínica con el
diagnóstico, con comorbilidad psicológica leve, comorbilidad médica leve, ausencia de
historia familiar o personal de abuso de sustancias, > 45 años, alto nivel de tolerancia al
dolor, pacientes motivados con predisposición a participar en terapias multimodales.
•Moderado riesgo: Son aquellos con patología física diagnosticada, correlación clínica
con el diagnóstico, con comorbilidad psicológica moderada, comorbilidad médica
controlada, antecedente de historia familiar o personal de abuso de sustancias, baja
tolerancia al dolor pero sin hiperalgesia, dolor intenso que implique > de 3 regiones
anatómicas.

61
•Alto riesgo: Dolor difuso sin signos o síntomas objetivos que implica > de 3 regiones
anatómicas , comportamientos anómalos relacionados con drogas, historia de mal uso,
abuso o adicción, dependencia o tolerancia y alcoholismo, trastornos psicológicos
mayores, menores de 45 años, dolor 2º a VIH, elevada intensidad del dolor, no
predispuestos a participar en terapias multimodales.

61
.Recomendaciones antes de administrar un opiáceo .Evaluación exhaustiva
……………………………………………………………………………………….
-Realizar una historia clínica y exploración exhaustiva para determinar el tipo, causa y
naturaleza
del dolor.
-Evaluación del dolor: intensidad, localización, factores que lo agravan o alivian,
tratamientos
previos y tipo de dolor (nociceptivo, neuropático, mixto).
-Debe establecerse un diagnóstico clínico antes de iniciar la terapia con opioides, y no
debería
ser inespecífico como un dolor lumbar o gonalgia.
-Evaluación del estado general y la funcionalidad a corto y largo plazo: comorbilidades,
medicación habitual, estado emocional, función cognitiva, tareas domésticas, patrones de
sueño, actividad y calidad se xual.
-Evaluar las posibles contraindicaciones relativas al uso de estos fármacos como:
enfermedades
respiratorias, renales, hepáticas crónicas, trastornos cognitivos o psicopatológicos y
dificultades
sociales o absolutas como una reciente adicción a fármacos.

62
-Evaluar actividad ocupacional, apoyo social, actividad social, consumo de alcohol, tabaco y
antecedente de adicción a fármacos o sustancias ilícitas.
-Antes de iniciar un tratamiento con opiáceos se debería usar una herramienta par determinar
el riesgo de adicción. Sin embargo, la mayor parte de las herramientas disponibles no han sido
estudiadas en profundidad ni validadas.
-Programas de prescripción controlada(PPC): existe evidencia de que los programas de
prescripción controlada reducen el abuso de prescripción de opiáceos y las visitas a varios
especialistas en busca de fármacos (doctor Shopping). Sin embargo, la evidencia de que los PPC
disminuyen las visitas a los servicios de urgencias , sobredosis por opiáceos o incluso las muertes
es baja.
-Test screening urinario: Tanto al inicio como durante el seguimiento de una terapia con
opiáceos debería realizarse un screening para detectar presencia de fármacos y sustancias
ilícitas. Sin embargo, la información obtenida de estos tests es limitada si los pacientes toman la
medicación tal como está prescrita o si son metabolizadores rápidos.
Además como es muy difícil correlacionar la concentración del fármaco en orina con la dosis
administrada por el paciente, el médico responsable no puede asegurar mediante este test que
el paciente ha tomado de forma adecuada la dosis prescrita, sin embargo, sí puede revelar si
están tomando sustancias ilícitas o si no están tomando el tratamiento.

63
 USO RACIONAL
• ¿A quién?.
• ¿Cuánto?.
• ¿Cómo?.
• ¿Qué?.
• Efectos adversos.

64
DOLOR AGUDO

65
66
 ¿CUÁNDO?
Analgesia
Multimodal
Cuarto

Intervencionismo
WHO Expert Committee on the Selection and Use of Essential Medicines. The selection and use of essential medicines: report of the WHO Expert Committee, 2003 (including the 13th model list of essential medicines).
Geneva, World Health Organization, 2003 (WHO_TRS_920.pdf, accessed 7 September 2011).

La oms propone dos escalones en el dolor moderado, debido a efectos y pocos estudios
en niños no recomienda el empleo de opioides débiles.

67
 Analgesia Multimodal

WHO Expert Committee on the Selection and Use of Essential Medicines. The selection and use of essential medicines: report of the WHO Expert Committee, 2003 (including the 13th model list of essential medicines).
Geneva, World Health Organization, 2003 (WHO_TRS_920.pdf, accessed 7 September 2011).

La oms propone dos escalones en el dolor moderado, debido a efectos y pocos estudios
en niños no recomienda el empleo de opioides débiles.

68
¿A quién?

69
 ¿A QUIÉN?

Dolor
Agudo

Dificulta DX

El empleo de opioides está bien aceptado en el dolor agudo: postoperatorio, fracturas,

quemaduras, cólico renal, apendicitis (en numerosos estudios se ha demostrado que
signos como el de rebote no se afectan). Pero no todo es absoluto, el dolor
postoperatorio por ejemplo, en el caso de una colelap, cuando se siguen todas las
recomendaciones por ejemplo en el PROSPECT, no se emplea opioides. O en el caso de
la migraña que puede considerarse un dolor episódico y por lo tanto un dolor crónico no
oncológico, donde se debe limitar al máximo el uso de opioides.

70
 ¿A QUIÉN?
Dolor episódico

Dolor Incidental Dolor Irruptivo

Duración 20-30 min

Dolor crónico

Reagudización

En el caso de reagudizaciones del dolor oncológico, está bien indicado. Sin embargo en
el caso del dolor episódico, que incluye el dolor incidental (se conoce la causa que lo
origina) y el dolor irruptivo (sin causa), es parte de un dolor crónico, al no ser oncológico
el empleo de opioides está discutido.

71
¿CUÁNTO?

72
 ¿CUÁNTO?

• Dosis kilogramo/peso.
• Protocolos de dosificación.
• Titulación.

73
En este estudio 2017 en indios, malaya y chinos la genética inminu innata contribuye a la
variabilidad de requerimiento de opioides en el postoperatorio.

74
 NEUROFIRMA

MEMORIA
DEL DOLOR

Que variará n cada tipo de persona y en la persona a lo largo de la vida. No hay dos
dolores iguales y solo el que lo vive puede expresarlo. A esto se denominó la
neurofirma, que incluye las variables de experiencia, educación, genética, etc.

75
Este artículo 2005 en la revista anales de emergencia médica se aprecia que con esta
dosis 50% de los apcientes aún sentían dolor valorado como intenso. En este siguiente
estudio 2007 en annals for emergency medicine compararon dos dosis de morfina sin
diferencia en la mejoría del dolor sin embargo las dosis de 0,15 repartida a demanada
del paciente si mejoró la analgesia en 90% de los pacientes.

76
¿QUÉ OPIOIDE?

77
 ¿Qué opioide elegir?

• Intensidad del dolor.

• Edad.
• Enfermedades
• Adecuada concomitantes.
anamnesis.
• Riesgos de efectos secundarios.
• Adecuada exploración física.
• Empleo previo de opioides.
• Conocimiento y experiencia.
• Riesgo de dependencia, mal uso.
• Factores psicosociales.
• Disponibilidad.

National Opioid Use Guideline Group.Canadian Guideline for Safe and Effective Use of Opioids for Chronic Non-Cancer Pain . 2012

78
¿CÓMO?

79
 ¿CÓMO?

TITULACIÓN
Intensidad

Tiempo

• Stephen G., Barth L., Joy M. and Iosif A. Dose Escalation During the First Year of Long-Term Opioid Therapy for Chronic Pain. Pain Medicine 2015; 16: 733–
744.
• Aubrun F. Mazoit J., Riou B. Postoperative intravenous morphine titration. BJA 108 (2): 193-201 (2012)

Esta es una forma de determinar cuando usar opioides, según el grado de PEDRcepción
de dolor. In the immediate postoperative period i.v. titration is the best route for
administration as it allows for the fastest onset of effect and individualized
treatment. French section 5.1, p 405
In the postoperative care unit, giving 2 or 3 mg i.v. bolus doses of morphine at 5-
minute dose intervals, until adequate pain score is reached, with no limitation on
the number of doses given, was more effective and resulted in no more adverse
effects compared to the same boluses given at 10 minute intervals or when a
maximum of 5 boluses was allowed. ANZCA chapter 6.2.1, p 155.
Titrated doses should be reduced in patients over 85 years old French section
5.4, p 405 There is a 2 to 4 fold decrease in opioid requirements as patient
age decreases. ANZCA Section 4.1.3. p 61.

80
 Intensidad

Tiempo

• Stephen G., Barth L., Joy M. and Iosif A. Dose Escalation During the First Year of Long-Term Opioid Therapy for Chronic Pain. Pain Medicine 2015; 16: 733–
744.
• Aubrun F. Mazoit J., Riou B. Postoperative intravenous morphine titration. BJA 108 (2): 193-201 (2012)

81
 Vía oral Horario

Individual Vigilancia

Evaluación de la escalera analgésica de la OMS en su 20º aniversiario, 2006, Cancer Pain Release

82
 RECOMENDACIONES
Analgesia Empezar lento y seguir lento
Multimodal
La dosis
más baja

50mg MD
1- 4 semanas
1-3 días
X 3meses
R 90mg MD

Los fármacos de potencia más baja, de liberación inmediatia, la dosis más baja, de 1 a 3
días. Valorar riesgo beneficio de usar por 1-4 semanas en dolor agudo no emplear más
de 3 meses. Siempre en mente la analgesia multimodal incluyendo terapia
farmacológica y no farmacológica.

83
¿Cómo hacer el seguimiento?
• Hasta lograr dolor ¨tolerable¨ estrecho seguimiento.

• Dosis estable: Uso de concomitantes.

Intento de reducción de dosis.
Terapias invasivas.

• Vigilancia de la funcionalidad.
• Vigilancia de mal uso.
• Vigilancia de efectos adversos.

American College of Occupational and Environmental Medicine (ACOEM). Guidelines for the chronic use of opioid. 2011

84
DOLOR CRÓNICO

85
GUÍAS

86
¿A QUIÉN?

No
oncológico

87
• Dolor Agudo.
• Tramadol + paracetamol

88
 259 millones 60-89% de pacientes
• de prescripciones de opioides. • Presentará efectos adversos por el
(2012 EEUU). empleo de opioides.
• Ampliamente utilizados. • Tolerancia analgésica rápida y lenta
• Escalera de la OMS. a efectos adversos.
• Cuadriplicó la prescripción.

16000 muertes urgente

• Por sobredosis accidental. (2013 • Desarrollo y empleo de estrategias de prevención.
EEUU) • Rotación de opioides.
• Se triplicaron. • Estándares, mucha información de bajo nivel de evidencia

EMPLEO FRECUENTE DE OPIOIDES

Los analgésicos opioides son ampliamente utilizados para tratar tanto el dolor agudo
como el crónico asociado con intervenciones quirúrgicas o enfermedades crónicas como
el cáncer.
El empleo de la escalera analgésica de la OMS ha ampliado aún más su empleo, llegando
a emplearse como un marcador de adecuado control de dolor de los países en el atlas
que desarrolla esta misma organización.
PROBLEMÁTICA DEL EMPLEO DE OPIOIDES
Los opioides producen un espectro diverso de respuestas centrales y periféricas,
incluyendo depresión respiratoria, náuseas, sedación, euforia o disforia, disminución de
la motilidad gastrointestinal, y prurito.
A largo plazo uso de opioides puede ser problemático debido al rápido desarrollo de
tolerancia a los efectos analgésicos junto con el lento desarrollo de la tolerancia a
muchos de los efectos adversos de estos agentes.
Es la incapacidad para tolera estos efectos secundarios indeseables que, finalmente,
limita la escalada de dosis y la eficacia analgésica.
HERRAMIENTAS ACTUALES Y SUS DEFICIENCIAS
La rotación de opiodes es una práctica generalizada que basada en la tolerancia cruzada
entre opioides permite sortear las dificultades de su empleo a largo plazo.
Existe un amplio número de tablas equianalgésicas empleadas indistintamente para la
rotación de opioides, programas para dispositivos móviles, y las distribuidas por

89
farmacéuticas, que varían en los índices de conversión y las metodologías que emplean
para la rotación.
Varias revisiones han llamado recientemente la atención a las limitaciones inherentes a la
construcción de dichas tablas.

89
 Recomendaciones inicio y continuidad
No son de primera línea ni de uso rutinario

www.cdc.gov/drugoverdose/prescribing/guideline.html

Terapia no farmacológica y terapia farmacológica no opioide se prefieren para el dolor

crónico. Los médicos deben considerar los opioides terapia sólo si los beneficios
esperados tanto para el dolor como para la función son anticipado para superar los
riesgos para el paciente. Si se usan opioides, deben combinarse con terapia no
farmacológica y terapia farmacológica no opioide, según corresponda. Antes de
comenzar la terapia con opioides para el dolor crónico, los médicos debe establecer
objetivos de tratamiento con todos los pacientes, incluyendo metas realistas para el
dolor y la función, y debe considerar cómo La terapia con opioides se suspenderá si los
beneficios no superan riesgos. Los médicos deben continuar la terapia con opioides solo
si hay mejoría clínicamente significativa en el dolor y la función que supera los riesgos
para la seguridad del paciente. Antes de comenzar y periódicamente durante la terapia
con opioides, los médicos debe discutir con los pacientes los riesgos conocidos y los
beneficios realistas de la terapia con opioides y las responsabilidades del paciente y el
médico para manejo de la terapia.

90
 Selección, dosis, duración y seguimiento

Empezar lento y seguir lento

La dosis
más baja

50mg MD 1- 4 semanas

X 3meses
R 90mg MD

www.cdc.gov/drugoverdose/prescribing/guideline.html

Al iniciar la terapia con opioides para el dolor crónico, los médicos deben
prescribir opioides de liberación inmediata en lugar de liberación prolongada /
acción prolongada (ER / LA) opioides. Cuando se inician los opioides, los médicos
deben prescribir la dosis efectiva más baja. Los médicos deben tener cuidado al
prescribir opioides en cualquier dosis, deben reevaluar cuidadosamente la
evidencia de los beneficios y riesgos individuales al considerar aumentar la dosis
a ≥50 equivalentes de miligramos de morfina (MME) / día, y debe Evite aumentar
la dosis a ≥90 MME / día o justifique cuidadosamente la decisión de titular. dosis
a ≥90 MME / día. El uso prolongado de opioides a menudo comienza con el
tratamiento del dolor agudo. Cuando los opioides se utilizan para el dolor agudo,
los médicos deben prescribir la dosis efectiva más baja de opioides de liberación
inmediata y no deben prescribir una cantidad mayor de la necesaria durante la
duración esperada del dolor lo suficientemente severo como para requerir
opioides. Tres dias o menos a menudo será suficiente; Rara vez se necesitarán
más de siete días. Los médicos deben evaluar los beneficios y los daños con los
pacientes dentro de 1 a 4 semanas. de iniciar la terapia con opioides para el dolor
crónico o del aumento de la dosis. Médicos debe evaluar los beneficios y daños
de la terapia continua con pacientes cada 3 meses o con más frecuencia. Si los
beneficios no superan los daños de continuar con el opioide terapia, los médicos

91
deben optimizar otras terapias y trabajar con los pacientes para disminuir
gradualmente los opioides para reducir las dosis o disminuir y suspender los
opioides.

91
 Analgesia Multimodal

www.cdc.gov/drugoverdose/prescribing/guideline.html

Terapia no farmacológica y terapia farmacológica no opioide se prefieren para el dolor

crónico. Los médicos deben considerar los opioides terapia sólo si los beneficios
esperados tanto para el dolor como para la función son anticipado para superar los
riesgos para el paciente. Si se usan opioides, deben combinarse con terapia no
farmacológica y terapia farmacológica no opioide, según corresponda. Antes de
comenzar la terapia con opioides para el dolor crónico, los médicos debe establecer
objetivos de tratamiento con todos los pacientes, incluyendo metas realistas para el
dolor y la función, y debe considerar cómo La terapia con opioides se suspenderá si los
beneficios no superan riesgos. Los médicos deben continuar la terapia con opioides solo
si hay mejoría clínicamente significativa en el dolor y la función que supera los riesgos
para la seguridad del paciente. Antes de comenzar y periódicamente durante la terapia
con opioides, los médicos debe discutir con los pacientes los riesgos conocidos y los
beneficios realistas de la terapia con opioides y las responsabilidades del paciente y el
médico para manejo de la terapia.

92
 Intensidad

Tiempo

National Opioid Use Guideline Group.Canadian Guideline for Safe and Effective Use of Opioids for Chronic Non-Cancer Pain . 2012

1. Políticas de desarrollo (gubernamental, financiamiento).

2. Acceso a medicamentos.
3. Educación.

93
 Intensidad

Tiempo

National Opioid Use Guideline Group.Canadian Guideline for Safe and Effective Use of Opioids for Chronic Non-Cancer Pain . 2012

94
¿CUÁLES SON LOS EFECTOS
ADVERSOS?

95
 EFECTOS ADVERSOS

http://www.changepain-emodules.com/index?modulesId=7&languagesId=3

96
 Más frecuentes

Kalso E, Edwards JE, Moore RA, McQuay HJ. Opioids in chronic non-cancer pain: systematic review of efficacy and safety. Pain. 2004;112:372-380.

Metaanálisis en dolor crónico no oncológico

97
 DEPRESIÓN RESPIRATORIA:
• Incidencia 0,09-0,5%.
• Receptores μ-opioides son los principales.
• Depresión del centro respiratorio.
• Virgen a opioide.
• Dosis repetidas por dolor intenso

Dahan A., Aarts L., Smith T. Incidence, Reversal, and Prevention of Opioid-induced Respiratory Depression. Anaestesiology. January 2010.

La depresión respiratoria (RD) es sin duda el evento adverso opioide más grave, pero en
general la RD es más preocupante cuando se requieren grandes dosis de opioides en un
paciente sin tratamiento previo con dolor intenso (especialmente si este dolor dura poco
o se resuelve por sí solo). . Sin embargo, como con la mayoría de los otros efectos
secundarios, los pacientes se vuelven rápidamente tolerantes al efecto del opioide en el
centro respiratorio. La RD es, en el mejor de los casos, difícil de inducir después de
establecida la terapia. Pero difícil no significa imposible.

98
¿TOLERANCIA, DEPENDENCIA O
ADICCIÓN?

99
 La tolerancia a alguna sustancia se produce cuando, como
resultado de su administración continuada, el sujeto presenta
menor sensibilidad a ella.
Así, la dosis habitual de la sustancia produce menos efectos,
por lo que se necesitan dosis más altas para producir los
mismos efectos.

Hernández G., Cruz S. Mecanismos de tolerancia analgésica a los opioides. Salud Mental, vol. 28, núm. 3, junio, 2005, pp. 22-31.

Uso cr{onico de morfina se desarrollar{a primero tolerancia a la sedación,

náuseas y vómitos, luego a la depresión respiratoria y a la analgesia y no se
produce a la miosis y constipaci{on.

100
 DEPENDENCIA

Dependencia física y psicológica a opioides, sustancias que se encuentran en

algunos analgésicos que necesitan receta médica y en drogas ilegales como la
heroína

101
 DEPENDENCIA

REFUERZO REFUERZO
POSITIVO NEGATIVO

EUFORIA
ABSTINENCIA

MAL USO MAL USO

DESORDEN DE MAL USO DE OPIOIDES

102
TRASTORNO POR MAL USO DE SUSTANCIAS

103
Estado de sensibilización nociceptiva originado tras la
exposición a opioides que conlleva a un aumento de la
percepción del dolor en ausencia de una progresión de la
enfermedad de base.

Veronica P. Carullo, Ingrid A. Fitz-James, Ellise S. Delphin. Opioid-induced hyperalgesia: A diagnostic dilema. Journal Journal of Pain & Palliative Care
Pharmacotherapy
Volume 29, 2015 - Issue 4

104
HIO Diagnóstico

Veronica P. Carullo, Ingrid A. Fitz-James, Ellise S. Delphin. Opioid-induced hyperalgesia: A diagnostic dilema. Journal Journal of Pain & Palliative Care
Pharmacotherapy
Volume 29, 2015 - Issue 4

105
HIO Diagnóstico

• En el contexto de una intoxicación.

• En UTI.
• Postoperatorio.

Veronica P. Carullo, Ingrid A. Fitz-James, Ellise S. Delphin. Opioid-induced hyperalgesia: A diagnostic dilema. Journal Journal of Pain & Palliative Care
Pharmacotherapy
Volume 29, 2015 - Issue 4

106
 Más frecuentes
Estreñimiento
Somnolencia
Sequedad de boca
Reducción de la actividad
Neurológicas
Sueño
Urinarias
Prurito
Mioclonias y otros
Endocrino
Inmunodeficiencia

Pacientes con efectos adversos (%)

Kalso E, Edwards JE, Moore RA, McQuay HJ. Opioids in chronic non-cancer pain: systematic review of efficacy and safety. Pain. 2004;112:372-380.

Metaanálisis en dolor crónico no oncológico

107
 Tratamiento

Reducción Rotación Retiro o

de dosis de opioide reversión

Sintomático

Metaanálisis en dolor crónico no oncológico

108
¿CÓMO ROTAMOS?

109
 ANALGESIA E. ADVERSOS

• Webster LR, Fine PG. Review and Critique of Opioid Rotation Practices and Associated Risks of Toxicity. Pain Med. 2012;13(4):562-570.
• Comprehensive N, Network C. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Adult Cancer Pain. 2014.

110
111
 Cambio de opioide o su vía de administración por otro con
el objetivo de mejorar los resultados.

Empleamos esta definición por ser la más frecuentemente empleada y la que se

adapta mejor a nuestra práctica clínica.

112
 EQUIANALGESIA

Fine PG, Portenoy RK, et al., Opioid Rotation JPSM 2009;38:418. 2009;38:418-425.

En el marco de la investigación, este ha sido estandarizada a 10 mg de morfina

parenteral.

113
TOLERANCIA

Disminución en la capacidad de respuesta, la cual se adquiere

después de un contacto repetido con un fármaco.
• Se caracteriza por la necesidad de aumentar las dosis sucesivas para
provocar efectos o duración a los logrados al inicio.
• Cruzada cuando sucede con fármacos del mismo grupo.
• Incompleta.

Gloria P. Mecanismos de tolerancia analgésica a los opioides. Vol28,num3,junio2005,pp.22-31

114
 HIPÓTESIS

.Quigley C. Opioid switching to improve pain relief and drug tolerability. Cochrane Database Syst Rev. 2004;3:CD004847

BASE FARMACOLÓGICA
Polimorfismo genético en los receptores.
Actividad variable según el subtipo de receptor.
Diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas.

115
TOLERANCIA CRUZADA INCOMPLETA

Cambios complejos en las proteínas de

membrana:
Down regulation de receptores
Up regulation factores pro-dolor
Que se pueden modificar con la retirada.
Revertirse con la exposición a otro opioide.
Influye la dosis y el tiempo de exposición.
J. González, H. et al. Med Clin (Barc). 2010;135(13):617–622

116
 INDICACIONES FRECUENCIA
Dolor mal controlado. (15,2–64,4%),

Efectos secundarios intolerables (28,8–51%),

Dolor mal controlado con efectos 15,4–56,8%

secundarios intolerables debido al
tratamiento analgésico.
Conveniencia (dificultad para la ingesta, 4,2–22,2%
motivos socioeconómicos y deseo del
paciente, entre otros

J. González, H. et al. Rotación de opioides: una alternativa en el tratamiento del dolor refractario en pacientes
con cáncer Med Clin (Barc). 2010;135(13):617–622

117
 INDICACIONES
Efectos intolerables durante ajuste de la dosis.
Mala eficacia analgésica a pesar de ajuste de la dosis agresiva

Interacciones problemáticas entre fármacos

Preferencia o necesidad de una vía de administración diferente
Cambio en el estado clínico (por ejemplo , la preocupación por el
abuso de drogas , el desarrollo del síndrome de mala absorción)

Las consideraciones financieras o de medicamentos - sobre la

disponibilidad

Entornos clínicos que sugieren que se benefician de un opiáceo con

diferentes propiedades farmacocinéticas.

Quigley C. Opioid switching to improve pain relief and drug tolerability. Cochrane Database Syst Rev. 2004;3:CD004847

118
119
 Conclusiones

• De formar parte de una terapia multimodal

• La terapia con opioides requiere titulación
• Requiere conocimiento sobre los efectos adversos y su tratamiento
• Requiere seguimiento y paciencia
• Informar adecuadamente

120
Maestría en Cuidados Paliativos y Manejo del dolor

121