OPIOIDES Y SUS

RECEPTORES
Thalía Ortega
R1 Anestesiología

Septiembre, 2023.
Opioides
Preguntas a resolver

¿De dónde vienen los opioides?

¿Qué son?
¿Cómo se clasifican?
¿Cuáles son sus receptores?
¿Cómo funcionan?
¿Cuáles son sus efectos?
Historia de los opioides
Línea del tiempo

1817
S. XX
Principio activo S. XIX
Aparecen los
“MORFINA” Intervenciones
primeros
quirúrgicas
Agonistas -
antagonistas
sintéticos

Se aisla la
500 codeína del opio 1901 Katawa lo inyecta
0 a. en el subaracnoideo
C
Su
mer
ios
cult
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con
fine
Opioides y opiáceos
Opiode: cualquier sustancia natural o sintética que produce efectos similares a la
morfina y que tiene un antagonista.
Opiáceo: término más antiguo, designado a productos sintéticos, con estructura no
peptídica
Estructura morfina
Se determino en 1902, es un
fenantreno, con 2 anillos planos,
2 alifáticos; estructura en T.
Clasificación
Receptores opioides
Receptores acoplados a proteína Gi.
Incluye 4 miembros
Receptores opioides

Activados por ligandos endógenos.

Los cuatro receptores están ampliamente distribuidos en SNC, SNP, células
endocrinas e inmunitarias.
Receptores opioides

El receptor mu es el mediador principal de la acción de los

opioides.
Los receptores kappa y delta actúan de manera indirecta o
directa modulando la acción del receptor mu.
Después de la activación del receptor mu, se puede externalizar
el receptor delta, siendo éste un nuevo enfoque al control del
dolor.
Los receptores NOP inhiben el efecto analgésico relacionado
con la activación de receptores opioides, se considera un sistema
antiopiode.
Opioides endógenos
Se conocen cerca de 30 péptidos opioides endógenos que activan los receptores opioides convencionales.
Derivan de 3 precursores: proencefalina, prodinorfina y popiomelanocortina (POMC).
El precursor del ligando del receptor NOP es distinto, la proorfanina FQ, también llamada, pronociceptina.
El papel fisiológico de las endorfinas es muy extenso, afectando no solo al sistema nervioso, sino también al cardiovascular, digestivo y respiratorio.
Mecanismos de acción celular

VIDEO DE COMO FUNCIONAN

Analgesia periférica y sistema inmune

Los precursores de los opioides y orfanina-FQ se expresan en las células del sistema inmunitario.
La POMC se ha identificado en los leucocitos, mientras que el ARNm de la proencefalinas están
presentes en linfocitos T, B, macrófagos y mastocitos. Relevancia en caso de dolor inflamatorio.
Los receptores opioides sintetizados en el ganglio de la raíz dorsal se pueden activar por opioides
derivados del sistema inmune.
En caso de inflamación, la función periférica de receptores opioides aumenta debido a:
Un aumento en el transporte axonal a la periferia.
Un pH elevado.
Un desarrollo de aferencias primarias en los tejidos inflamatorios.
Por tanto, el acceso a los ligandos opioides a los receptores opioides aumenta en caso de Primer nivel de modulación del
inflamación. mensaje nociceptivo.
Control de la analgesia opioide en la médula y el tronco cerebral
Los 4 tipos de receptores están presentes en las neuronas de la
médula espinal.
Los receptores mu se expresan en la capa 2 de Rexed, con
dendritas en dirección rostrocaudal y axones a las capas I o III y
IV..
La activación del receptor mu debe inhibir estas células y así
bloquear el paso de la información nociceptiva en la vía
polisináptica.
La liberación de opioides en la médula espinal es la última etapa
de la modulación del mensaje nociceptivo.
Los opioides intervienen en todos los niveles.
El sistema más estudiado es la vía descendente que une el núcleo
del rafe magno (NRM), la sustancia gris periacueductal (SGPA)
y el asta dorsal.
La analgesia opioide se obtiene estimulando el NRM o el SGPA.
Propiedades farmacodinamias
Hiperalgesia inducida por opioides
Cuadro de tolerabilidad a los opioides con la necesidad de
aumentar la dosis para que sea eficaz.
Parece existir para todos los opioides; las hipótesis
fisiopatológicas son complejas, evocando causas periféricas,
medulares y supramedulares que involucran principalmente a los
receptores NMDA, así como a citocinas, dinorfina y serotonina.
El remifentanilo tiene una acción específica de activación del
receptor NMDA, que en combinación con su cinética de acción
aumenta más este fenómeno.
Puede prevenirse con rotación de opioides, la asociación de
analgésicos no morfínicos o anestesia local.
También se recomiendan antihiperalgésicos asociados a los
opioides (antagonistas del receptor NMDA - Ketamina),
inhibidores de la cox 2, propofol.
Acciones psicomotrices y psicoafectivas

Psicomotrices Psicoafectivas

Euforia, sensación de
bienestar con
General Sedación depresión de
emociones y
agresión.

Agitación Disforia, sensación

Raro psicomotriz de malestar, ansiedad
(ancianos, niños) y alucinaciones.
Acción respiratoria
Depresión respiratoria

Disminuyen de manera dependiente de la dosis la respuesta

de los centros respiratorios bulbares a los estímulos
hipoxémicos e hipercápnicos.
El efecto sobre el dióxido de carbono es más rápido e intenso.
El estímulo hipoxémico es más prolongado. El suministro de
oxígeno aumenta el riesgo depresión respiratoria.
Siempre va acompañada de una disminución del estado de
alerta y sedación.
La depresión respiratoria es la principal causa de muerte en
intoxicación con opioides.
El efecto depresor respiratorio es más intenso si el opioide es
liposoluble.
Causan bradipnea, respiración de Cheyene Stokes al deprimir
los centros bulbares implicados en la regulación de la
frecuencia respiratoria.
Rigidez torácica, broncoconstricción, disminución de la tos

La rigidez es inducida por una acción central.

La broncoconstricción por acción directa sobre el músculo liso bronquial debido
a la liberación de histamina (morfina, petidina).
La depresión de la tos es inhibida desde dosis bajas, este efecto no es paralelo a
la depresión de la respiración.
Acción cardiovascular

Provocan una bradicardia sinusal por estimulación del nervio vago.

Los opioides liberadores de histamina crean vasodilatación arteriola y venosa
dosis dependiente.
No tienen efecto en la contractibilidad miocárdica en pacientes con corazón
sano.
Acción en tubo digestivo
Náuseas y vómitos, incidencia del 20-60%, su
mecanismo es periférico y central (área
postrema) por lo que cualquier estímulo
adicional, como las aferencias vestibulares
durante la deambulación, aumenta el riesgo. La
acción periférica es por retraso del vaciamiento
gástrico por atonía de las fibras longitudinales
del estómago y la hipertonía del píloro.
Existe además una reducción de las
contracciones propulsadas del intestino
delgado y del colon, el tono del esfínter anal
está aumentado y la sensación de distensión
rectal disminuida.
Acción en el ojo

Miosis por estimulación del núcleo

parasimpático del nervio motor ocular común.
La miosis se antagoniza por atropina, naloxone
y gangliopléjicos.
Acción en aparato urinario

Aumentan el tono de fibras circulares del esfínter vesical y disminuyen el tono y

la actividad de las fibras longitudinales, favoreciendo la retención urinaria.
Acción en el feto

Está expuesto a depresión respiratoria en caso de administración a la madre.

Uso clínico
Agonistas opioides utilizados en ANESTESIA

Se utilizan de manera IV o espinal.

Fentanilo, sufentanilo, alfentanilo y remifentanilo,
tienen efectos analgésicos similares a los observados
con la morfina, aunque son mucho más potentes.
No liberan histamina, ofreciendo estabilidad
cardiovascular.
Farmacocinética
El plazo y la duración de los opioides IV dependen de la semivida
de equilibrio en el sitio de acción (t 1/2 Keo) y la semivida
relacionada con el contexto clínico.
Semivida en el sitio de acción
La t 1/2 Keo es de 5 minutos para el fentanilo y sufentanilo y de 1
minuto para alfentanilo y remifentanilo.
La fracción difusible es la fracción libre y no ionizada. Depende del
grado de fijación a las proteínas plasmáticas y del pKa.
Los morfínicos son bases débiles. La difusión de la base no unida a
las proteínas depende de dos factores: liposolubilidad y volumen
del compartimento central.
Su difusión por la barrera hematoencefálica es pasiva, según el
gradiente de concentración y es más rápido entre más liposoluble.
Los más liposolubles son el fentanilo y el sufentanilo.
Farmacocinética

El volumen del compartimento central (V1) es

determinante de la cantidad de moléculas que se
difunden en el SNC. Cuanto más reducido está
el V1 más elevada es la concentración inicial
del medicamento en este compartimento.
Índice de difusión: fracción difusible x
liposolubilidad/1
Fracción difusible e índice de difusión
Semivida de eliminación, volumen de distribución y
aclaramiento plasmático
La semivida de eliminación es proporcional al
volumen de distribución (Vd) e inversamente
proporcional al aclaramiento total.
El volumen de distribución de los morfínicos es el
músculo, debido a su vascularización.
Semivida contextual
Es un parámetro farmacocinético derivado de una
simulación por computadora a partir de parámetros
farmacocinéticos conocidos. Su definición es el
tiempo de disminución del 50% en el compartimento
central tras duraciones variables de perfusión.
Este dato refleja la acumulación de opioide en el
organismo.
Semivida contextual
Farmacología de la vía espinal
El espacio peridural e itratecal están
relacionados entre sí y con el SNC y el
plasma.
Su biodisponibilidad por esta vía depende
de su capacidad hidrofóbica (más
hidrofóbica menos biodisponibles) siendo
la morfina el de mayor bipodisponibilidad
local y por tanto con mayor acción
específica.
Fentanilo

Su gran volumen de distribución es

responsable de su larga semivida de
eliminación, corriendo el riesgo de
Fentan Norfentanilo
acumulación en caso de dosis altas, dosis ilo
Isoenzima 3A4

repetidas o administración prolongada.

Se metaboliza en el hígado por la
isoenzima 3A4 del citocromo P450 y se
convierte en norfentanilo, que es inactivo
y se excreta en orina.
Su unión a proteínas es del 80-85%
Fentanilo
Farmacocinéticas particulares

Vía transdérmica
Existe el fentanilo transdermico para casos de dolor
crónico.
Por vía transcutánea tiene una constante de velocidad de
absorción lenta, con almacenamiento cutáneo en la capa
córnea de la epidermis, creando un “reservorio” y
alcanzando su equilibrio en 24hr, con una semivida de
eliminación alrededor de 20 horas.
Vía iontoforética (Ionsys)
Consiste en una ionización intermitente del fentanilo en
un repertorio colocado sobre la piel, permitiendo la
administración transcutánea de bolos de fentanilo.
Los datos cinéticos del dispositivo muestran un valor
máximo a los 15 minutos (0,5- 1,5 ng/ml) y una semivida
de absorción de 15 minutos.
Sufentanilo

Tiene un volumen de distribución mayor que el fentanilo,

explicando un descenso plasmático más rápido y
profundo, con una semivida corta en el compartimento
central.
Su duración de acción es más corta que el fentanilo y en
caso de perfusión continua presenta una acumulación
significativa en el organismo con una extensión del efecto
tras la interrupción de la administración.
Alfentanilo

Su volumen de distribución es mucho más

pequeño que el del fentanilo, por tanto, una
semivida más corta, ausencia de recirculación y
acumulación en los músculos.
Es metabolizado en hígado por el citocromo
P450, alterando en casos de insuficiencia
hepatocelular, disminución del gasto cardiaco,
interferencias medicamentos con la cimetidina y
eritromicina, etc.
Se recomienda su uso en procedimientos cortos.
Remifentanilo

De potencia similar al fentanilo y 20-30 veces mayor que el alfentanilo.

Es metabolizado por colinesterasas no específicas presentes en numerosos tejidos.
Su metabolito principal es 1000 veces menos potente.
La dosis debe reducirse en los ancianos y adaptarse a la masa magra de los obesos.
Tiene un volumen de distribución pequeño, con un aclaramiento total de
40ml/kg/min.
La semivida contextual es de 3 minutos, sin importar la duración de la perfusión.
Útil en intervenciones de corta duración y cirugías complejas por su rápido
despertar, sin embargo, debido a su cinética y su acción específica sobre el receptor
NMDA, expone un dolor postoperatorio intento después de una cirugía compleja.
La prevención del dolor postoperatorio se basa en la disminución de dosis de
remifentanilo, así como analgésicos morfínicos y no morfínicos, anestesia 3
locorregional y ketamina. m
i
n.
Farmacocinética de los morfínicos en
ANESTESIA
Agonistas opioides utilizados en
ANALGESIA
Morfina
Es una base débil, difundiendo lentamente a la BHE, tras su absorción se
une a la albúmina. Se metaboliza por el citocromo CYP2D6 y después
por glucuronoconjugación.
Su semivida de eliminación en el adulto joven es de 2 hr.
Sus metabolitos son la morfina-3-glucurónido (M3G) y la morfina-6-
glucurónido (M6G).
El M3G es más abundante y no tiene acción analgésica pero puede causar
toxicidad neurológica en animales.
El M6G tiene una acción analgésica dos veces mayor que la morfina y una
semivda de eliminación mucho más prolongada. Siendo clínicamente
significativo en caso de administración crónica.
Se elimina por orina en forma de M3G.
Morfina
Administraciones particulares

Periférica: administración intraarticular postoperatoria.

Oral: su absorción es errática.
Subcutánea e intramuscular: efecto máximo 60 minutos después
de la inyección y duración de 4-6 horas.
Intravenosa: se usa como dosis de carga para dolor intenso en el
postoperatorio o en casos de urgencia.
Analgesia controlada por el paciente: se administra una dosis
predefinida con un intervalo e tiempo mínimo.
Vía peridural e intratecal: es hidrófila, por lo que permanece en el
LCR con posibilidad de difusión ostral y depresión respiratoria
tardía. Se recomienda en cirugía compleja de tronco.
También se puede usar de manera continua en dispositivos
implantadles para dolor crónico (oncológico)
Morfina
Factores de variación farmacocinética

Edad: en dosis de mantenimiento, puede reducirse en un 40% en personas de la

3era edad.
Insuficiencia renal y hepática: se requiere reducción de la dosis.
La morfina es el opioide de referencia.
Codeína

También llamada 3-metilmorfina, es un alcaloide

del opio con poca afinidad por los receptores
opioides.
El 10% de la codeína se metaboliza a morfina.
Tiene un menor efecto de primer paso hepático que
la morfina.
Se administra siempre asociada a paracetamol, y se
administra 3-4 veces por día.
Petidina

Se metaboliza en hígado produciendo un metabolismo activo, la normeperidina,

mismo que se puede acumular en caso de insuficiencia renal causando
alucinaciones y convulsiones.
Solo está disponible en solución inyectable, y su uso es infrecuente debido a su
semivida corta, requiriendo administración cada 3 horas.
Hidromorfona
Es un derivado sintético de la morfina, 6-8
veces más potente.
Su inicio de acción es después de 30 minutos,
con una semivida aproximada de 3 horas.
Su metabolismo hepático conduce a la
formación de H3G, inactivo.
Sus efectos son equivalentes a la de la
morfina, así como sus efectos secundarios.
Su indicación es en dolor oncológico
resistente o intolerante a la morfina, contando
con cápsulas de liberación prolongada de 4, 8,
16 y 24mg, en múltiples presentaciones.
Oxicodona
Agonista semisintético opioide puro de los receptores mu y kappa.
Diseñado para su liberación bifásica.
38% situado en la capa exterior, con una semivida de absorción de 37
minutos.
62% se absorbe gracias a un sistema de matriz hidrófoba más lento, con
una semivida de absorción de 6.2 horas.
Su biodisponibilidad oral es del 60%.
Se metaboliza en hígado a noroxicodona, sin actividad analgésica y
oximorfona, con actividad analgésica 10 veces más potente que la morfina.
Inicio de acción en la forma de liberación prolongada es de 7.99 +- 2.96 hr.
Su semivida de acción es de 2-8hr en liberación prolongada.
La insuficiencia hepática o renal requiere de adaptación de las posología.
La oxicodona tiene propiedades similares a las de la morfina.
Hay de liberación inmediata y de liberación prolongada.
Tramadol
Farmacocinética

Es un opioide sintético, análogo de la codeína.

Por vía oral su biodisponibilidad es del 70-90%.
La semivida de eliminación es de 5-7hr.
90% se metaboliza en el hígado y su metabolito, O-
demetil-tramadol (compuesto M1) es 3 veces más potente.
Se excreta por riñón.
Farmacodinamia
Doble mecanismo de acción, agonista parcial del receptor
mu, inhibición de la recaudación de la noradrenalina y
serotonina a través de los receptores adrenérgicos alfa2.
Uso clínico

Presentación por vía oral de liberación

inmediata de 50 y 100mg y liberación
prolongada.
Inyectable en ampolla de 100mg.
Formas pediátricas en solución bebible de
100mg/ml.
Se usa en dolor agudo y crónico.
Dosis recomendada de 50-100mg cada 4-
6hr, sin exceder 400mg por día.
Fentanilo transmucoso
Se indica a pacientes oncológicos previamente
tratados con morfínico, con dosis de 60mg
diarios de morfina, 25mcg de fentanil
trnascutaneo o 30mg de oxicodona.
Existe el dispensador de comprimidos,
administrándoselas en el carrillo dental. Se
disuelve en 15 minutos, sin masticar.
Absorción rápida inicial (25%), inicio de acción
(5-10min) y absorción prolongada del fentnailo
deglutido.
La concentración máxima plasmática se alcanza
a los 20-40 minutos y dura entre 1 y 3.5hr.
Fentanilo transmucoso

Dispositivo intranasal, para accesos dolorosos

paroxísticos, con alivio a los 10 minutos.
Comprimido sublingual, dilución rápida de 1
minuto y una Max de 15-47 min.
Apareció en 2017 bajo el nombre de Zalviso.
Contiene glóbulos de 15 microgramos, se
puede autoadministrar por vía sublingual, con
un periodo refractario de 20 minutos.
Fentanilo transdérmico
Por difusión pasiva.
Se absorbe de manera continua a través de la
piel por 72hr; alcanzando una meseta a las 12-
24 horas, permaneciendo relativamente
estables hasta el siguiente parche a las 72
horas.
Parches de 12, 25, 50 y 100mcg/hr.
Se reserva para dolor crónico que necesita
dosis opioide con dosis definida y estable.
Iontoforesis
Ionsys

Mayor satisfacción del paciente que otros dispositivos.

Antiopioides
Agonistas-Antagonistas

Nalbufina
Farmacocinética: Las concentraciones
máximas IM y SC se obtienen en 30 minutos.
Poca biodisponibilidad oral, se metaboliza
por hígado y se elimina en orina.
Es antagonista de los receptores mu y
agonista de los receptores kappa.
Su efecto analgésico esta limitado a dosis de
0.3-0.5mg/kg a los 2-5 minutos IV y a los
15-20 minutos IM o SC. Duración de 4 horas.
Buprenorfina

Opioide sintético derivado de la tebaína.

Agonista del receptor mu, antagonista del receptor
kappa. La unción al receptor mu se disocia muy
lentamente, por lo que su depresión respiratoria es
poco antagonizada por la naloxone.
25-50 veces más potente que la morfina.
Biodisponibilidad del 75%. Bu Norbuprenorf
pre ina
Tras la administración sublingual de 0.4mg, alcanza nor
fina
su concentración plasmática máxima 1-2hr y una
analgesia que dura 6-8 horas.
Se une a proteínas en un 98% a alfa y betaglobulina.
El comprimido sublingual de 0.2mg o la ampolleta
inyectable de 0.3mg es la formulación para analgesia.
2/ 1/
3 3
Antagonistas
Naloxona
Se absorbe por vía oral pero se metaboliza por completo
en el hígado antes de alcanzar la circulación sistémica.
0,4mg IV con semivida de fase inicial de 4 minutos y
fase de eliminación de 64 minutos.
Su semivida de eliminación es menor a los opioides por
lo que expone recurrencia de depresión respiratoria.
Bloquea todos los receptores opioides, excepto el ORL1
y no tiene acción en ausencia de opioides.
Su acción es máxima en 2 minutos por vía IV, con un
efecto corto, de 45 minutos.
Existe riesgo de efecto de retirada brusco con despertar
repentino, agitación, dolor, taquipnea, taquicardia e
hipertensión arterial.
Evitar en insuficiencia coronaria, cardiaca o
hipertensión.
Requiere de una dosis inicial (0,05 a 0,3 mg IV) y una
dosis IM o perfusión continua (3,3microgramos/minuto).
Metilnaltrexona
Es el derivado cuaternario N-metilado de la natrexona.
Es muy poco liposoluble y no difunde BHE.
Se utiliza en estreñimiento en pacientes tratados con opioides a largo plazo, y está siendo
evaluada para la prevención del íleo postoperatorio.
Alvimopan
Es antagonista de los receptores mu, con un
peso molecular de 461. Por lo que evita la
absorción intestinal.
Su afinidad es 5 veces mayor a la naloxona.
Antagoniza los efectos gastrointestinales de
la morfina sin supresión de la analgesia, así
mismo acorta la duración del íleo
postoperatorio y disminuye las nauseas y
vomitos.
Cápsulas de 12mg pre y postoperatoria, dos
veces al día por 7 días, con no más de 15
cápsulas.
Bibliografía:
Fletcher, D. (2011). Farmacología de los opioides. EMC - Anestesia-
Reanimación, 37(2), 1-24. https://doi.org/10.1016/s1280-4703(11)71031-3