- 324-

CAPITULO XIX

EXAMEN DE LA FUNCIÓN ENDOCRINA:

ORGANOS REPRODUCTIVOS

INTRODUCCION

La función endócrina de los órganos reproductivos involucra las hormonas que controlan el eje hipotála-
mo-pituitaria-gónadas, así como la influencia de hormonas sexuales de origen adrenal. En el capítulo an-
terior se discutieron las hormonas gonadotróficas de origen pituitario. Los esteroides sexuales son sinteti-
zados por los ovarios, los testículos y las glándulas adrenales.

FUNCION REPRODUCTIVA EN EL VARON

La función de los testículos es, además de la producción de espermatozoides (ver Capítulo IX), la produc-
ción de andrógenos. Las células de Sertoli tienen un papel muy importante en la maduración del esperma-
tozoide y secretan inhibina, una glicoproteína que inhibe la secreción de FSH en la glándula pituitaria. Las
células Leydig o células intersticiales se encuentran alrededor de los túbulos seminíferos y son las res-
ponsables de la producción de andrógenos testiculares. La testosterona es esencial para la maduración de
los espermatozoides y para regular el mecanismo integrado entre células de Sertoli, células de Ley- dig,
epitelio seminífero, pituitaria e hipotálamo. En los hombres adultos la hormona liberadora de gonadotro-
finas y por ende LH y FSH, son producidas en forma pulsátil. Los valores más altos se encuentran en la
mañana y los más bajos al atardecer y por la noche. LH actúa sobre las células de Leydig para convertir
colesterol a pregnenolona y enseguida dar lugar a la formación de testosterona. La función exacta de FSH
en el varón todavía no es muy clara, pero se sabe que tiene alguna acción sobre las células de Sertoli.

Tanto las hormonas sexuales esteroides como la inhibina controlan la secreción de FSH y LH por un
mecanismo de retroalimentación.

ien-
Los andrógenos son esteroides que causan masculinización del tracto genital y desarrollo y mantenim
masa muscular, al
to de las características sexuales secundarias masculinas. También contribuyen a la
andrógeno se-
volumen óseo, al deseo y al desempeño sexual en el varón. La testosterona es el principal
y dehi-
cretado por los testículos. Otros andrógenos producidos por los testiculos como androstenediona
(DHT) en los tejidos perl-
droepiandrosterona pueden ser convertidos a testosterona y dihidrotestosterona
féricos.

(2-3%) y unidas a proteínas. Las proteínas

La testosterona y DHT circulan en el plasma en forma libre
transportadora de hormona sexual o no especifi-
transportadoras pueden ser específicas como la globulina
sea la testosterona biológicamente activa, repre-
cas como la albúmina. La testosterona biodisponible, o
senta un 35% del total y está formada por la testosterona libre y la testosterona unida a la albúmina.

i i
de la testosterona, androstenediona 1
y de hidroe-
incipales metabolii tos resultan del catabolismo
to la epites-
Pc patos e de esteroides conocidos como 17-cetosteroides (excep
por la vía renal.
tosterona). Estos metabolitos son excretados principalmente
 -325-

Durante el período de embriogénesis, el feto posee los conductos genitales para el desarrollo de los tractos
femenino (miilleriano) como masculino (wolffiano). Los conductos de Múiller tienen el potencial de dife-
renciarse en trompas de falopio, útero y parte superior de la vagina. Los conductos de Wolff se diferen-
cian en vas deferens, epidídimo y vesículas seminales. En el feto masculino, la testosterona es responsable
de mantener los conductos de Wolff y de la virilización del seno urogenital y genitales externos. Para que
haya un desarrollo sexual masculino normal no sólo es necesaria la producción de testosterona y su con-
versión a dehidrotestosterona, sino que deben haber receptores funcionales y la producción de una sustan-
cia inhibidora de los conductos de Miller (MIS), que es producida por las células de Sertoli en el testícu-
lo fetal. Hay varios defectos enzimáticos que dan lugar a una deficiencia de testosterona durante el desa-
rrollo fetal, que resultan en defectos como genitales ambiguos, seudohermafroditismo y deficiencia en el
desarrollo de las características sexuales secundarias.

Poco después del nacimiento, la concentración de testosterona aumenta y se mantiene elevada por unos
meses y luego cae a sus niveles basales alrededor del año de edad (menos de 1 nmol/L) y se mantiene baja
hasta que vuelve a aumentar durante la pubertad. Las concentraciones de androstenediona,
DHEA y
DHEA-S pueden comenzar a aumentar tan temprano como a los seis o siete años de edad. El
inicio de la
pubertad se asocia con elevaciones nocturnas de LH y en menor grado de FSH. En promedio
la pubertad
se completa entre los 16 y 19 años.

Existen varias anormalidades que afectan el tracto reproductivo masculino y se pueden

dividir en cuatro
categorías: 1. Hipogonadismo hipogonadotrófico, 2. Hipogonadismo hipergonadotrófi
co, 3. Defectos en
la acción de los andrógenos, 4. Impotencia. Algunas de ellas son causa de infertilidad en
el varón. Tam-
bién es importante considerar la ginecomastia.

HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROFICO
Esta es una condición causada por una disminución de la estimulación del testículo por deficiente canti-
dad de hormonas del hipotálamo o de la pituitaria. Entre las causas se deben considerar: panhipopi
tuita-
rismo congénito o adquirido, síndromes hipotalámicos, deficiencia de hormona liberadora
de gonadotrofi-
nas, hiperprolactinemia, anorexia, malnutrición y causas latrogénicas. Todas estas pueden
producir dismi-
nución de los niveles de gonadotrofinas y de testosterona. La forma más común de hipogona
dismo hipo-
gonadotrófico es la deficiencia de hormona liberadora de gonadotrofina que se acompaña de
anosmia y se
hereda en forma autosómica dominante (síndrome de Kallmann).

HIPOGONADISMO HIPERGONADOTROFICO

En estos pacientes el defecto primario es testicular. Tienen concentraciones bajas de testosterona y niveles
elevados de LH y FSH. Entre las causas se deben considerar: irradiación de los genitales, defectos cromo-
sómicos, enfermedades testiculares, defectos enzimáticos en la síntesis de andrógenos, uso de algunos
medicamentos y agenesia testicular. El envejecimiento también se asocia con insuficiencia gonadal,
lo
cual ocurre en un 20% de los hombres mayores de 60 años.

* Mullerian inhibiting substance

 - 326-

DEFECTOS EN LA ACCIÓN DE LOS ANDROGENOS

Existen varias condiciones en este grupo, la más común es el síndrome de feminización testicular. Estos
pacientes tienen un hábito femenino y desarrollan tejido mamario, tienen testículos y una vagina ciega. Se
cree que este trastorno tiene su origen en un defecto en el receptor de andrógenos. Las concentraciones de
testosterona son iguales o mayores que las encontradas en hombres normales. La testosterona puede servir
como sustrato para la formación de estrógenos dando lugar a concentraciones elevadas de estrógenos en
estos pacientes. Las concentraciones de LH también se encuentran aumentadas posiblemente por resisten-
cia del sistema hipotálamo-hipofisiario a la inhibición por andrógenos. Otra condición en este grupo es la
deficiencia de 5-alfa reductasa, estos pacientes tienen también genitales ambiguos.

En los pacientes que tienen criptorquidia o genitales ambiguos es esencial la identificación de las gónadas
abdominales para llevar a cabo un diagnóstico y tratamiento correctos. Recientemente se ha propuesto la
medición de MIS como un examen para la detección de tejido testicular. La mejor indicación para el uso
de este examen es la diferenciación entre criptorquidismo y anorquidismo en niños con un fenotipo nor-
mal pero testículos no descendidos.

IMPOTENCIA

La impotencia o como actualmente se le llama, disfunción eréctil, es la incapacidad persistente para

des-
arrollar o mantener una erección suficiente para el coito y la eyaculación en 50% o más de los
intentos.
Existe una amplia variedad de condiciones orgánicas y psicológicas que pueden afectar el deseo sexual y
la capacidad de erección y eyaculación. Las causas más comunes son de origen psicogénico.
Otras causas
son de origen vascular, diabetes mellitus, hipertensión, uremia, enfermedad neurológica, hipogonad
ismo,
hipertiroidismo, hipotiroidismo, neoplasias o uso de medicamentos y cirugía de próstata. El médico debe
efectuar una cuidadosa historia clínica y si no hay una explicación obvia se pueden efectuar mediciones
de testosterona, LH y TSH. Raramente la hiperprolactinemia es causa de impotencia.

GINECOMASTIA

La ginecomastia es un crecimiento benigno del tejido glandular mamario en el varón y se puede encon-
trar en distintas edades. Esta condición se asocia con un aumento en la relación estrógenos/andrógenos.
Cuando se encuentra en el recién nacido es el resultado de las altas concentraciones de estrógenos que
atraviesan la placenta. Cuando se encuentra en la pubertad, es generalmente autolimitada y puede ser de-
bida a un nivel bajo de testosterona o de DHT. Cuando se encuentra en hombres adultos y viejos puede
ser consecuencia de insuficiencia testicular o aumento del tejido adiposo corporal que favorece la aroma-
tización periférica de testosterona a estradiol.

La ginecomastia también se desarrolla a consecuencia de uso excesivo de alcohol, marihuana o al uso de

ciertos medicamentos.

MEDICION DE TESTOSTERONA

Existe un ritmo circadiano para la producción de testosterona, los valores más altos se encuentran durante
la mañana, pero este patrón va desapareciendo ha medida que avanza la edad. Se pueden encontrar valores
bajos de testosterona durante periodos de stress fisiológico, por ejemplo durante una enfermedad, el me-
canismo de este fenómeno no se conoce.
 -327-

Clínicamente uno de los mejores indicadores de mayor actividad de testosterona O de su precursor andros-
tenediona es el crecimiento excesivo de pelo llamado hirsutismo. El hirsutismo dependiente de andróge-
nos esta restringido a las áreas sensitivas a andrógenos como la barbilla, el bigote y el pecho, en pa
hirsutismo que no depende de andrógenos, además de estas zonas involucra el abdomen, los brazos, as
piernas y la frente, en estos últimos casos la etiología más común en la mujer es el ovario poliquístico. En
estas pacientes la concentración de testosterona libre generalmente se encuentra elevada.

En general se prefieren las mediciones de testosterona libre en el suero que la medición de testosterona
total porque tienen mejor correlación con la actividad biológica de esta hormona. El rango normal de tes-
tosterona libre en varones normales oscila entre 56 y 240 pg/mL y en mujeres fértiles entre 1.5 y 11.4
pg/mL.

FUNCION REPRODUCTIVA EN LA MUJER

Los ovarios constituyen las gónadas femeninas, tienen dos funciones: producción de óvulos y secreción
de las hormonas sexuales: progesterona y estrógenos. En el período neonatal los ovarios poseen aproxi-
madamente 400,000 folículos primordiales, cada uno de los cuales contiene un óvulo inmaduro. Durante
la vida reproductiva de la mujer adulta 300 a 400 folículos alcanzarán su madurez. En cada ciclo mens-
trual se produce un folículo maduro aproximadamente en el día 14. En el folículo maduro rodeando el
oocito se distinguen tres capas de células: la teca externa, la teca interna y las células granulosas. Las cé-
lulas de la teca interna producen andrógenos, que son transportados a las células granulosas adyacentes
donde son aromatizados para formar estrógenos. Después de la ovulación, las células tecales y de la gra-
nulosa proliferan para formar las células lúteas que son ricas en lípidos y que forman el cuerpo lúteo. Las
células lúteas producen estrógenos y progesterona. Si hay fertilización del óvulo y desarrollo de embara-
zo, el cuerpo lúteo persiste y contínua produciendo estrógenos y progesterona. Si no hay embarazo, el
cuerpo lúteo entra en un proceso regresivo y eventualmente es reemplazado por tejido cicatricial. En las
mujeres adultas existe un sistema de retroalimentación finamente coordinado entre el hipotálamo, la ade-
nohipófisis y los ovarios. FSH sirve para estimular el crecimiento folicular y LH estimula ovulación y la
secreción de progesterona por el cuerpo lúteo en desarrollo.

Los estrógenos son hormonas sexuales responsables del desarrollo y mantenimiento de los Órganos sexua-
les y características sexuales secundarias femeninas y junto con la progesterona participan en la regula-
ción del ciclo menstrual y del crecimiento del útero y las mamas, así como del mantenimiento del emba-
razo. Los estrógenos también tienen un efecto sobre la homeostasis del calcio disminuyendo la reabsor-
ción del hueso y en niñas prepuberales acelerando el crecimiento lineal. La pérdida de estrógenos
a largo
plazo produce osteoporosis.

Durante el ciclo menstrual normal existe un mecanismo muy coordinado entre el hipotálam
o, la glándula
pituitaria y los ovarios. Los cambios hormonales que modifican funcional y estructuralmente a
los ovarios
y al útero siguen un patrón cíclico que se caracteriza por una concentración elevada de FSH al
inicio de la
fase folicular la cual declina hasta el momento de la ovulación. LH comienza a aumentar
alrededor de la
mitad de la fase folicular. Un poco antes de la ovulación aumenta dramáticamente la secreción de
estró-
genos lo cual estimula al hipotálamo y desencadena la producción de LH. Esta marcada elevación
de LH
es un buen indicador de que se va a desarrollar una ovulación, la cual ocurre de 10 a 12 horas
después que
LH alcanza su pico máximo. La ovulación ocurre alrededor del día 14 del ciclo menstrual
; después de la
ovulación los niveles de estradiol declinan, pero la concentración de progesterona continúa
aumentando.
 - 328-

Durante la fase lútea hay un incremento de la producción de progesterona y junto con los estrógenos in-
hiben la secreción de LH y FSH. Si no ocurre ovulación, no se forma el cuerpo lúteo y no se observan los
aumentos cíclicos de progesterona. Si ocurre embarazo, la gonadotrofina coriónica mantiene el cuerpo
lúteo y la progesterona continúa aumentando. La figura 18.1 en el capítulo anterior ilustra estos cambios.

El ciclo menstrual ovulatorio normal ocurre en promedio cada 28 días, sin embargo en mujeres normales
la duración del ciclo puede variar entre 25 y 30 días. La ausencia de sangrado menstrual (amenorrea) tra-
dicionalmente se considera primaria (mujeres que nunca han menstruado) o secundaria (mujeres que han
menstruado y que luego dejan de hacerlo). La amenorrea es un trastorno común en la población general.

AMENORREA PRIMARIA

Se considera amenorrea primaria cuando no se ha iniciado una menstruación periódica espontánea a la

edad de 16 años, independiente de que ya existan características sexuales secundarias. Cerca del 40% de
las mujeres fenotípicas que tienen amenorrea primaria, tienen síndrome de Turner (cariotipo 45X) o dis-
genesia gonadal pura (cariotipo 46XX o XY). La segunda manifestación más común es agenesia O disge-
nesia del conducto de Múller con ausencia de la vagina y el útero y la tercera causa más frecuente es fe-
minización testicular (deficiencia de receptores de andrógenos en individuo con cariotipo XY). Hay otras
causas menos frecuentes de amenorrea primaria. En toda paciente con sospecha de amenorrea primaria
debe considerarse un desarrollo retardado de la pubertad.

Cuando la pubertad se encuentra atrasada en una niña, es útil la medición de gonadotrofinas (LH y FSH)
para fines de diagnóstico. Los valores bajos indican insuficiencia pituitaria, mientras que las concentra-
ciones elevadas indican insuficiencia gonadal. En el primer caso se completan estudios de función pituita-
ria y radiografías de la base el cráneo. En el segundo caso están indicados estudios cromosómicos.

AMENORREA SECUNDARIA
La amenorrea secundaria se define como la ausencia de menstruación periódica por lo menos durante 6
meses en mujeres que previamente han tenido menstruaciones regulares o por 12 meses en mujeres que
han padecido de oligomenorrea (menstruación infrecuente que ocurre menos de 9 veces por año). Con
pocas excepciones, las causas de amenorrea primaria y secundaria se traslapan. El embarazo y la lactan-
cia son las causas más frecuentes de amenorrea y deben excluirse antes de considerar condiciones patoló-
gicas. Entre las causas de amenorrea secundaria deben considerarse las siguientes (Cuadro No. 19.1).

Es conveniente separar las pacientes con amenorrea secundaria en las que tienen y las que no tienen
hirsutismo y exceso de andrógenos.

Las pacientes con exceso de andrógenos se presentan con grados variables de exceso de pelo en la cara, el
tórax, el abdomen y las piernas; acné y obesidad. La amenorrea debido a un exceso de andrógenos puede
ser debida a un inicio tardío de hiperplasia corticoadrenal, a un síndrome de Cushing dependiente de
ACTH o a un síndrome de ovario poliquístico. Es importante distinguir el síndrome de ovario poliquísti-
co, que se considera un trastorno de origen hipotalámico, de la hipertecosis ovárica, una condición no
neoplásica caracterizada por la presencia de islotes de células tecales luteinizadas en el estroma ovárico.
En esta condición se encuentran niveles elevados de testosterona, androstenediona y dihidrotestosterona
 - 329-

derivados de la secreción ovárica y por lo tanto la androgenización es mayor que la que se ve en mujeres
con ovarios poliquísticos.

CUADRO No. 19.1

CAUSAS DE AMENORREA SECUNDARIA

Trastornos ováricos
Sindrome de ovario poliquístico
Tumores del ovario
Insuficiencia ovárica prematura
Terapia con antimetabolitos

Trastornos uterinos
Sinequias postraumáticas del útero
Agentes progestacionales

Trastornos adrenales
Hiperplasia adrenal tardía
Sindrome de Cushing
Tumores adrenales virilizantes
Insuficiencia corticoadrenal

Trastornos tiroideos
Hipotiroidismo
Hipertiroidismo

Trastornos pituitarios
Hiperprolactinemia
Panhipopituitarismo

Trastornos hipotalámicos
Tumores
Enfermedades infiltrativas
Trastornos nutricionales
Ejercicio excesivo
Stress

Causas ¡atrogénicas
Antidepresores
Antisicóticos
Antihipertensivos
Medicamentos con actividad estrogénica
Medicamentos con toxicidad para el ovario.

El hirsutismo, que es derivado de una mayor cantidad de andrógenos, debe distinguirse de la hipertricosis
que es un crecimiento excesivo de vello o pelo que no depende de una hipersecreción de andrógenos. Para
una mayor discusión sobre este problema consultar esta referencia.

La elevación de prolactina, ya sea iatrogénica o inducida por un tumor secretor de prolactina, puede resul-
tar en oligomenorrea o amenorrea. Cerca de un tercio de las mujeres sin una causa aparente de ameno-
rrea, tienen elevada la concentración de prolactina. Se cree que la hiperprolactinemia inhibe la liberación
de LH y FSH.

El término virilización se utiliza para designar la presencia de hipertrofia del clítoris, engrosamiento de la
voz, retracción del pelo, calvicie, aumento de la líbido, disminución de la grasa corporal e irregularidades
 - 330-

menstruales o amenorrea. Contrario al hirsutismo, que generalmente esta asociado con concentraciones
normales o ligeramente elevadas de los andrógenos séricos, la virilización se asocia con incrementos mar-
cados de los andrógenos de origen ováricos y adrenales.

MEDICION DE ESTROGENOS

Aunque se han identificado más de 30 diferentes estrógenos, en la práctica clínica sólo se utilizan la me-
dición de estradiol, estrona y estriol, este último es un metabolito de estradiol. Durante la fase folicular del
ciclo menstrual, la secreción ovárica de estrógenos representa un tercio de la producción total de estróge-
nos. El ovario secreta casi todo el estradiol, mientras que la mayor parte de estrona se forma por conver-
sión periférica de androstenediona y estradiol. En mujeres postmenopáusicas casi toda la producción de
estrógeno proviene de la conversión de androstenediona en la glándula adrenal. En mujeres premenopáu-
sicas el estradiol es el estrógeno más abundante, en cambio en mujeres postmenopáusicas predomina la
estrona.

En los hombres cerca de un tercio de todo el estradiol es producido por los testículos, que también produ-
cen pequeñas cantidades de estrona, el resto se origina por conversión de testosterona fuera de los testícu-
los, es decir que los testículos indirectamente son responsables de la producción de la mayoría de estróge-
nos en el varón.

La medición de la concentración de estrógenos en el suero y en la orina tiene menor utilidad que las me-
diciones de LH y FSH para evaluar los trastornos menstruales o de fertilidad. Esto se debe a que los efec-
tos de los estrógenos sobre las características sexuales secundarias en la mujer y sobre la maduración de
las células de la mucosa cervical y vaginal son mejores indicadores clínicos. Algunos clínicos utilizan la
medición de estrógenos para confirmar la menopausia, otros consideran que la medición de FSH es un
mejor indicador de la reserva ovárica de estrógeno. La medición de estrógenos, sin embargo, es de utili-
dad en la evaluación de estados hiperestrogénicos.

El estradiol es el más potente de los estrógenos y se encuentra presente en concentraciones menores de 50

pg/mL en el período preovulatorio, dicha concentración aumenta durante la segunda mitad de la fase foli-
cular alcanzando un pico de 150 a 500 pg/mL el día previo al día de la elevación de LH. El incremento
súbito de LH en la mitad del ciclo puede estar relacionado con el aumento progresivo de los niveles de
estrógenos.

Después que aumenta LH, el estradiol sérico cae abruptamente casi a niveles preovulatorios pero luego se
mantiene entre 100 y 200 pg/mL durante la fase lútea.

Durante la menopausia, la concentración de estradiol disminuye progresivamente hasta un nivel de un

15% de los niveles premenopáusicos y la estrona se convierte en el principal estrógeno. La concentración
de estrona en mujeres postmenopáusicas es de unos 35 pg/mL.

Algunos varones con tumores de las células de Leydig muestran características sexuales secundarias fe-
meninas, estos pacientes tienen valores elevados de estrógenos. En los hombres la concentración normal
de estradiol varía entre 10 y 80 pg/mL.
En mujeres los tumores que más comúnmente producen un exceso de estrógenos son los tumores de célu-
las de la granulosa y tecal.
 - 331-

MEDICION DE PROGRESTERONA

La función del cuerpo lúteo se puede investigar mediante la medición de concentraciones de progesterona
en el suero. En los días 21 a 22 del ciclo menstrual, una aumento de la concentración de progesterona in-
dica que ha ocurrido ovulación. Debido a que existe un traslape importante entre los niveles de progeste-
rona en mujeres con función normal y anormal, algunos autores dudan del significado clínico de estas
mediciones y recomiendan que siempre se lleven a cabo biopsias del endometrio para evaluar la función
lútea, también se ha recomendado que al usar los niveles de progesterona se deben obtener muestras al
inicio, durante la mitad y al final de la fase lútea. Se ha encontrado que la causa principal de niveles bajos
de progesterona es hiperprolactinemia y en segundo lugar incremento de LH. Los defectos de la fase
hútea se han demostrado en una amplia variedad de pacientes incluyendo las que presentan aborto habitual
o infertilidad.

La progesterona se puede investigar indirectamente midiendo su metabolito pregnanediol en la orina.

Sin embargo, este examen ha caído en desuso ya que actualmente existen buenos métodos para la medi-
ción de progesterona en suero.

MENOPAUSIA

Cuando avanza la edad en la mujer, los ciclos sucesivos de ovulación y atresia folicular acaban con los
folículos ováricos, esto conduce a la menopausia que se define como la cesación permanente de la mens-
truación debido a la falta de desarrollo de los folículos a pesar de que haya estimulación por las gonado-
trofinas. Los ovarios son incapaces de producir suficiente cantidades de estrógenos e inhibina y como
resultado aumenta la producción de gonadotrofinas. La edad promedio de la menopausia es 51 años pero
puede variar entre 45 y 55. Cuando la menopausia ocurre antes de los 40 años se considera prematura. La
insuficiencia ovárica que no es de origen fisiológico puede ocurrir a cualquier edad. Los cambios hormo-
nales comienzan unos cinco años antes que se instale la menopausia y a medida que el ovario deja de res-
ponder a las gonadotrofinas se presentan ciclos menstruales irregulares, a este período se le designa peri-
menopausia y puede variar entre 2 y 7 años. En la perimenopausia los cambios más notorios son aumen-
to de FSH y disminución de estradiol, pero LH y progesterona se mantienen normales indicando que los
ciclos menstruales son ovulatorios.

Después de la menopausia el ovario continúa produciendo andrógenos, particularmente testosterona y

androstenediona como resultado del aumento de LH. También la glándula adrenal continúa secretando
andrógenos. El imbalance estrógenos/andrógenos es la causa de hirsutismo en mujeres postmenopáusicas.

EMBARAZO

El laboratorio clínico puede tener una importante participación en la detección y manejo del embarazo.
No sólo es importante considerar los métodos para el diagnóstico de embarazo sino que los cambios quí-
micos asociados que ocurren en la madre y los estudios que pueden ser necesarios para conocer la condi-
ción del feto y del recién nacido ya que la salud de la madre y de su futuro hijo están clínicamente interre-
lacionados.
 - 332-

El embarazo normal en el humano dura aproximadamente 40 semanas, este tiempo es medido desde el
primer día del último período menstrual. Durante el embarazo la mujer sufre dramáticos cambios fisioló-
gicos y hormonales. La duración del embarazo se divide en tres períodos, por costumbre llamados trimes-
tres, cada uno de los cuales dura aproximadamente 13 semanas.

La placenta es el Órgano que mantiene separada las circulaciones materna y fetal, permite la nutrición del
feto, elimina los desechos de origen fetal y produce hormonas que son vitales para el embarazo. Para que
los solutos pasen de la circulación materna a la circulación fetal deben atravesar las células trofoblásticas
y varias membranas. La placenta es una barrera efectiva para el paso de proteínas de alto peso molecular,
hormonas tiroideas, inmunoglobulinas A y M de la madre al feto y eritrocitos, tanto
de la madre al feto
como del feto a la madre. Algunas sustancias como esteroides y ácidos grasos libres atraviesan la placenta
en forma limitada por transporte pasivo, sustancias como el oxígeno, el CO2, sodio, cloro, urea
y etanol y
sustancias liposolubles de bajo peso molecular atraviesan por transporte pasivo;
el calcio, la glucosa y
muchos aminoácidos lo hacen por transporte activo y la insulina, IgG y las lipoproteínas de
baja densidad
lo hacen por endocitosis a través de receptores de membrana.

La placenta produce varias hormonas, tanto de naturaleza proteica como esteroidal. Las principale
s hor-
monas proteicas son gonadotrofina coriónica (CG)” y lactógeno placentario (PL). Entre las hormonas
esteroides se incluyen progesterona, estradiol, estriol y estrona. Estas hormonas son secretadas princi-
palmente hacia la circulación materna y sólo muy pequeñas cantidades alcanzan la circulación fetal.

Existe una relación entre el tamaño de la placenta y la cantidad de hormonas producidas, por lo tanto las
concentraciones de hormonas derivadas de la placenta aumentan en la sangre materna en proporción al
crecimiento de este órgano, La CG alcanza su máxima concentración en la sangre al final del primer tri-
mestre y ésta es una excepción a la regla anterior.

La gonadotrofina coriónica es una glicoproteína formada por dos subunidades: alfa y beta, cuando este
dímero es disociado, la hormona pierde su actividad biológica. La subunidad alfa es codificada por el
mismo gen que la subunidad alfa de las hormonas TSH, LH y FSH. La subunidad beta de la CG depende
de la actividad de siete genes de los cuales sólo tres parecen ser activos. Aunque diferente, tiene una ex-
tensa homología con la subunidad beta de la LH. En los últimos años ha sido posible producir anticuerpos
monoclonales altamente específicos que reconocen epitopos en la subunidad beta particularmente anti-
cuerpo de alta especificidad que reaccionan con epitopos en los primeros 115 aminoácidos de la molécula.
Estos anticuerpos se usan con frecuencia en los exámenes inmunológicos para medir la hormona.

En el suero materno CG ocurre en varias formas incluyendo fragmentos de la molécula, en la orina se

encuentra predominantemente el fragmento CGfcf y en menor grado la molécula entera y el fragmento
CGn.

CG es sintetizada en las células sincitiotrofoblásticas de la placenta. La producción de la sub-unidad beta

es probable que esté bajo control paracrino por la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH) produ-
cida en las células citotrofoblásticas. Desde el punto de vista fisiológico CG tiene un papel importante
para mantener la función del cuerpo lúteo durante las primeras semanas del embarazo, es decir hasta que
la placenta misma es capaz de producir suficiente progesterona.

* Antes llamada gonadotrofina coriónica humana (HCG).

 - 333-

El lactógeno placentario (PL) es una hormona a la cual también se ha llamado somatomamotrofina

coriónica. consiste de una sola cadena polipeptídica excepcionalmente homóloga con la hormona de cre-
cimiento (96% de homología) y en menor grado con la prolactina (67% de homología), por lo que no es
sorprendente conocer que esta hormona tiene propiedades de crecimiento y lactogénica. Es producida por
las células del sincitiotrofoblasto y su concentración aumenta a medida que avanza la edad gestacional y
está directamente relacionada con la cantidad de masa placentaria. Al final del embarazo se producen de 1
a 2 gramos diarios de esta hormona lo cual representa la mayor producción de cualquier hormona conoci-
da. Sus propiedades biológicas incluyen efectos lactogénicos, metabólicos, somatotróficos, luteotróficos,
eritropoyéticos y estimulantes de la aldosterona. En forma directa o en forma sinérgica con la prolactina,
PL juega un papel importante para preparar la glándula mamaria para la lactancia. A pesar de su impor-
tante función fisiológica, se considera que la medición de esta hormona en el suero humano, no tiene
mucho interés.

La secreción de estrógenos y progesterona durante el embarazo asegura un desarrollo adecua-do del mio-
metrio y endometrio así como una vascularización uterina y preparación del útero para el parto. Actual-
mente se considera obsoleta la medición de estriol como evidencia de bienestar fetal. Sin embargo, las
mediciones de estriol entre la 16 y 17 semana de embarazo tienen utilidad en la predicción de algunos
defectos cromosómicos (ver adelante).

Exámenes químicos durante el embarazo. El embarazo se acompaña de cambios profundos en el

metabolismo y la fisiología del organismo y el rango de referencia o “valores normales” para muchos
Al

exámenes de laboratorio difieren en la mujer embarazada de los que se encuentran en las mujeres no-
is siii al ba dl ds pá dl

embarazadas y estos valores pueden fluctuar durante el mismo embarazo. Estas variaciones son producto
de los cambios metabólicos, fisiológicos y endocrinos que ocurren durante el embarazo (Cuadro No.
19.1). Existen referencias específicas sobre este particular.

Medición de gonadotrofina coriónica. Los primeros bivensayos de utilidad clínica para la determi-
nación de gonadotrofina coriónica fueron publicados por Ascheim (1927) y Zondek (1931) pero estaban
asociados con una serie de problemas que limitaban su utilidad clínica como pruebas rutinarias para el
diagnóstico del embarazo. Esos ensayos biológicos con el tiempo fueron sustituidos por pruebas inmuno-
lógicas para la detección de esta hormona placentaria. Los bioensayos expresan la actividad de la hormo-
na en unidades internacionales. los inmunoensayos permiten la medición de la concentración de la hor-
mona y la pueden expresar en ng/mL tanto en la orina como en el suero. 1 ng/mL equivale a entre 9 y 1
mIU/mL.

Los inmunoensayos que inicialmente fueron utilizados en 1960 son métodos rápidos y confiables para la
determinación de gonadotrofina coriónica, pero existen importantes diferencias en los métodos inmunoló-
gicos que se utilizan para este propósito. Actualmente la mayor parte de los exámenes se efectúan utili-
zando enzimoinmunoensayos de varios tipos, sobre todo el método ELISA. Existen numerosos fabrican-
tes de productos comerciales para la detección de embarazo, en muchas de estas pruebas la sensibilidad
oscila entre 25 y 50 mIU/mL.

Las determinaciones de CG, además de ser útiles para el diagnóstico del embarazo, se han utilizado para
el diagnóstico de tumores productores de CG incluyendo algunos tumores derivados de células germinales
(ver Capítulo 29).
 - 334-

CUADRO No. 19.1

VALORES DE REFERENCIA PROMEDIO PARA ALGUNOS EXAMENES BIOQUIMICOS
DURANTE EL EMBARAZO EXPRESADOS COMO PORCENTAJE DE LOS VALORES NORMALES
EN MUJERES NO-EMBARAZADAS

EXAMEN 12s 28s 32s 365 Término del 1 día post-

embarazo parto
ALBUMINA 93 78 78 78 78 71
BILIRRUBINA INDIRECTA 56 56 67 67 78 78
CREATININA 71 71 74 79 81 74
NITROGENO UREICO 77 63 63 63 77 92
SODIO 97 99 98 98 97 99
POTASIO 95 95 95 98 100 98
BICARBONATO 85 85 85 85 81 88
CLORURO 98 99 100 99 99 100
GLUCOSA 98 94 94 91 94 94
PROTEINA TOTAL 92 83 83 83 83 77
ACIDO URICO 68 79 92 106 120 135
CALCIO 98 94 94 95 97 94
CALCIO LIBRE 99 102 101 102 102 100
FOSFATO 108 99 97 103 96 106
MAGNESIO 92 90 87 87 87 86
FOSFATASA ALCALINA 90 131 203 274 347 284
CPKk 87 86 86 90 135 257
TRANSFERRINA 105 145 160 160 170 139
COLESTEROL 100 132 144 148 156 138
COLESTEROL-HDL 121 121 119 127 130 116
COLESTEROL-LDL 80 118 118 150 146 121
TRIGLICERIDOS 141 244 300 356 349 328
HIERRO 112 82 a 94 94 82
CAPACIDAD DE CAPTACION HIERRO 95 129 139 142 144 128
SATURACION DE TRANSFERRINA 136 68 68 76 64 56
FERRITINA 81 33 33 37 59 81
TIROXINA (T4) 103 102 107 99 100 92
TRIYODOTIRONINA (T3) 100 121 121 116 121 95
TIROXINA LIBRE 9a 3 72 62 74 80
GLOBULINA CAPTADORA DE T4 114 177 155 155 182 150
TSH 111 106 122 111 139 411
CORTISOL 111 284 301 292 309 238
HEMOGLOBINA 95 89 90 93 96 89
HEMATOCRITO 94 89 91 94 97 91
FIBRINOGENO 119 132 154 157 165 161

Diagnóstico del embarazo normal. Los aspectos más importantes en el manejo del embarazo son la
detección de embarazo y la estimación de la edad fetal. El marcador más útil de embarazo es la hormona
placentaria gonadotrofina coriónica. Las pruebas cualitativas para la detección de CG en sangre y orina
se utilizan principalmente ara confirmar el embarazo; por lo general es suficiente utilizar una prueba uri-
naria para diagnosticar un embarazo normal cuando ha transcurrido más de una semana después de falta
de la menstruación en la fecha esperada. Sin embargo, las pruebas cualitativas que se utilizan actualmente
pueden detectar el embarazo más temprano. La medición cuantitativa de CG en el suero tiene ciertas ven-
tajas para determinar el pronóstico de los embarazos en su etapa temprana.

Para determinar la edad del embarazo, los Obste-tras dependen de la historia menstrual, del examen físico,
de la fecha en que se detectan sonidos cardíacos del feto, de la ultrasonografía y de la medición de CG.
Durante las primeras 3 semanas de embarazo la concentración de CG en el suero materno aumenta en
 -335-

forma geométrica, entre 8 y 11 días después de la concepción ya es posible detectar pequeñas cantidades
(aproximadamente 5 UNL). Aproximadamente un 50% de las mujeres embarazadas tienen alrededor de 25
ULL de CG en el primer día después de que falta el período menstrual, de ahí en adelante la concentra-
ción continúa aumentando alcanzando un pico máximo de cerca de 100,000 UIL entre 8 y 10 semanas.
Después de esta fecha las concentraciones de CG declinan lentamente tanto en el suero como en la orina y
al final del segundo trimestre de embarazo sólo se encuentra un 10% del valor máximo inicial. La presen-
cia de gemelos duplica aproximadamente los niveles de CG.

Diagnóstico del embarazo ectópico. Se define embarazo ectópico cuando el implante del blasto-
cisto ocurre en una localización fuera del útero. En los últimos tiempos y por diversas causas ha aumenta-
do la incidencia de embarazos ectópicos. Esta condición representa un pronóstico reservado tanto para la
vida de la mujer como para su futuro potencial reproductivo. Aproximadamente un 10% de toda la morta-
lidad materna asociada al embarazo se debe a embarazos ectópicos. El riesgo de embarazo ectópico en las
mujeres fértiles oscila entre 4 y 27%.

Además de la historia clínica y el examen físico, el examen con ultrasonido y las mediciones de CG en el
suero son muy útiles para establecer el diagnóstico, sin embargo el patrón de los niveles de CG en esta
condición es diferente al de un embarazo normal, las concentraciones son menores y progresan más len-
tamente.

En el embarazo ectópico los niveles de CG pueden variar desde O hasta 200,000 UT/L. Las concentracio-
nes de esta hormona dependen del tamaño y la viabilidad del tejido trofoblástico. Es recomendable utilizar
métodos sensibles y para fines prácticos los métodos cualitativos en suero con un límite de detección
de
50 UUL son útiles para determinar la presencia de embarazo ectópico.

La medición de las concentraciones de progesterona en el suero para la detección de embarazo

s anormales
es controversial, aunque algunos autores han sugerido alguna utilidad para este método.

INFERTILIDAD

Se define infertilidad de una pareja como la in-capacidad para concebir después

de un año de mantener
una relación sexual regular sin protección. Aproximadamente un 25% de las parejas
experimentan un epi-
sodio de infertilidad durante su vida reproductiva.

Infertilidad primaria se refiere a parejas o pacientes que no han tenido embarazos exitosos anterior-
mente. Infertilidad secundaria se refiere a pacientes que han concebido previamente,
pero que en la actua-
lidad no pueden hacerlo. Ambos tipos de infertilidad generalmente se deben a
las mismas causas. En los
últimos tiempos ha aumentado la incidencia de infertilidad en las parejas debido a varias
razones.
Cerca de la mitad de los casos de infertilidad en las parejas se deben a problemas
en el varón.
INFERTILIDAD EN EL VARON

En muchos de los casos la infertilidad en el varón pasa desapercibida. La mayor

parte de los hombres
infértiles no tienen una causa definida y se dice que padecen de una “función espermát
ica deficiente de
 - 336-

origen idiopático”. Los factores más comúnmente asociados con infertilidad en el varón se resumen en el
Cuadro No. 19.2.
CUADRO No. 19.2
CAUSAS DE INFERTILIDAD EN EL VARON

Trastornos endócrinos
Disfunción hipotalámica
Insuficiencia pituitaria
Hiperprolactinemia
Andrógenos exógenos
Trastornos tiroideos
Hiperplasia adrenal
Insuficiencia testicular
Anatómicos
Agenesia del vas deferens
Obstrucción del vas deferens
Anormalidades congénitas del sistema eyaculatono
Varicocele
Eyaculación retrógrada
Espermatogénesis anormal
Azoospermia idiopática
Anormalidades cromosómicas
Orquitis por virus de parotiditis
Criptorquidismo
Radiación
Químicos
Movilidad anormal
Ausencia de cilios
Formación de anticuerpos
Psicosociales
Impotencia idiopática
Disminución de la libido

La testosterona es esencial para el desarrollo de los espermatozoides. Cualquier trastorno que resulta en
hipogonadismo y por ende en bajas concentraciones de testosterona causa infertilidad.

En todo varón con infertilidad son necesarios una historia clínica y un examen fisico detallados con énfa-
sis en los órganos reproductivos. Debe investigarse ingestión de medicamentos, drogas, enfermedades
sistémicas, exposición a tóxicos, etc. el examen físico debe incluir la búsqueda de manifestaciones de
semen,
androgenización. Los estudios de laboratorio incluyen tres componentes importantes: análisis del
parámetros endócrinos y parámetros inmunológicos.
necesariamen-
El análisis del semen ha sido discutido en el capítulo TX. Es un examen importante pero no
las líneas divisorias
te un examen de infertilidad ya que con excepción de los hombres azoospérmicos,
sugerido aproximaciones.
entre fertilidad e infertilidad no son claramente definidas y solamente se han

de testosterona en el
Para la evaluación de los parámetros endócrinos se debe medir la concentración
un desarrollo deficiente
suero, especialmente cuando la historia y el examen físico del paciente sugieren
de Leydig puede evaluarse en res-
de las características sexuales secundarias. La función de las células n de testoste-
que consiste en la medició
puesta al test de estimulación con gonadotrofina coriónica (CG)
scular de 5000 UI de CG. Los hombres
rona sérica 48 a 96 horas después de la administración intramu
cambio los hombres normales muestran 1n-
con hipogonadismo no muestran aumento de testosterona en
 -337-

crementos pronunciados. Existen varios métodos para evaluar la presencia de anticuerpos antiespermato-
zoides. Ver Capitulo 24.

INFERTILIDAD EN LA MUJER

Los factores que contribuyen a la infertilidad en la mujer son de naturaleza muy variada, aproximadamen-
te el 30% se debe a factores hormonales, cerca de un 50% se debe a factores tubarios, cervicales y uteri-
nos y cerca de un 5% se debe a factores inmunológicos. El cuadro No. 19.3 resume los factores más im-
portantes de infertilidad femenina.

CUADRO No. 19.3

CAUSAS DE INFERTILIDAD EN LA MUJER

Factores ováricos u hormonales

Enfermedad metabólica
Tiroides
Hígado
Obesidad
Exceso de andrógenos
Sindrome de ovario poliquistico

Hipogonadismo hipergonadotrófico
Menopausia
Deficiencia de la fase lútea (?)
Disgenesia gonadal
Insuficiencia ovárica prematura
Sindrome de ovario resistente

Hipogonadismo hipogonadotrófico
Hiperprolactinemia
Insuficiencia hipotalámica
Insuficiencia pituitaria

Factores tubáricos
Oclusión o fibrosis
Salpingitis itsmica nudosa
Salpingitis infecciosa

Factores cervicales
Estenosis
Inflamación o infección
Viscosidad anormal del moco

Factores uterinos
Leiomiomas
Malformación congénita
Adherencias
Endometritis o endometrio anormal

Factores psicológicos
Disminución de la libido
Anorgasmia

Factores ¡atrogénicos

Factores inmunológicos
Anticuerpos antiespermatozoides
 - 338-

El proceso de evaluación de la infertilidad en la mujer se inicia con una detallada historia clínica y un
cuidadoso examen físico. Se deben incluir estudios citológicos de cervix y de la secreción vaginal así co-
mo cultivos de estos sitios. Debe investigarse que haya permeabilidad de las trompas y descartarse la pre-
sencia de adherencias y endometriosis. Es importante determinar si existe una función ovulatoria normal.
Después de que se han descartado las anormalidades más frecuentes, es necesario hacer una evaluación
endócrina más detallada, efectuar examen postcoital e investigar la presencia de anticuerpos antiesperma-
tozoides, estos últimos pueden estar presentes en el suero, en el moco cervical o en el líquido seminal. Sin
embargo, el papel de estos anticuerpos como causa de infertilidad todavía es causa de controversia

El test postcoital llamado también test de Sims-Hiihner es una forma de investigar varios
factores que
afectan la fertilidad pero la opinión acerca de su utilidad clínica varía entre los expertos.
Basado en los
lineamientos de la OMS, se obtiene una muestra de moco cervical entre 9 y 24 horas
después del coito,
esta muestra se coloca en una lámina sobre la cual se cubre con dos cubre objetos.
En las personas con
adecuada estimulación con estrógenos, la muestra se ve clara y delgada
y cuando uno de los cubreobjetos
es levantado forma un hilo delgado de 6 cms o más. Esto representa un “spinnba
rkeit” (filantez) positivo.
La porción de moco cubierta con el otro cubreobjetos se examina a micro
scopio, una vez que el moco ha
secado, se forma un patrón como en hojas de helecho si hay adecuada cantidad
de estrógeno. Antes de que
seque el moco, la muestra es examinada para determinar la presencia de esperma
tozoides con movilidad
progresiva, se considera normal que haya 20 o más como promedio por campo de
alto poder. El valor
predictivo de este examen varía de un 50% de probabilidades de concepción en
un año cuando el test
muestra todos los parámetros normales hasta un 15% de probabilidades si se encuentr
a un resultado
anormal.

Ningún examen de laboratorio confirma la ovulación, definida esta como la ruptura del folículo y
la libe-
ración del óvulo. Sin embargo, la medición de progesterona en el plasma durante la segunda mitad del
ciclo menstrual es posiblemente el mejor indicador. Hay otros métodos como la medición de la temperatu-
ra basal del cuerpo y la medición del incremento de LH que también han sido utilizados. Cuando la con-
centración de progesterona durante la fase media de la fase lútea del ciclo menstrual es mayor de 10
ng/mL es indicativo de una ovulación normal. Concentraciones menores de este valor sugieren falta de
ovulación, producción inadecuada de progesterona o tiempo inadecuado al obtener la muestra. La medi-
ción de LH no confirma la presencia de ovulación ni ayuda a determinar la etiología de la anovulación
pero es un indicador de cuando va a ocurrir la ovulación y puede servir como guía para escoger el tiempo
adecuado para el coito.

HIPOGONADISMO HIPERGONADOTROFICO

La insuficiencia ovárica primaria se manifiesta por niveles basales repetidamente elevados de FSH mayo-
res de 30 UUL o una sola elevación mayor de 40 UJ/L. Estas pacientes son hipoestrogénicas (nivel de
estradiol menor de 20 ULL) y no responden a la estimulación con progesterona.

La deficiencia de la fase lútea se diagnostica cuando el periodo entre la ovulación y la menstruación es de

10 días o menor, algunas pacientes pueden tener una fase lútea corta y un ciclo menstrual de pod
más especi sa
normal a expensas de una fase folicular prolongada. En estas pacientes la información
el ciclo dura 28 días). Si ze nive ds
puede obtener de una biopsia endometrial obtenida en el día 26 (si
se puede hacer diagnó 3
máximos de progesterona se encuentran repetidamente por debajo de 10 ng/mL,
de e enhna cd
co de deficiencia de la fase lútea sin necesidad de biopsia, si los valores
Si encuentran niveles bajos de
periores a 10 ng/mL no se puede excluir deficiencia de la fase lútea.
 -339-

estradiol o progesterona se debe pensar en una etiología hipota

lámica o pituitaria. El exceso de andróge-
nos y prolactina también pueden contribuir a una disfunción
de la fase lútea.
HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROFICO.

En estas pacientes los niveles de estradiol son menores de

40 pg/mL y también hay valores bajos de LH y
FSH. Tanto los niveles de testosterona como de estrógenos
en el suero varían significativamente de
acuerd o con la edad y el sexo y en la interpretación de los resultados
de laboratorio deben tenerse en
cuenta estas variantes.

REFERENCIAS PARA CONSULTA ADICIONAL.

1. Larsen P.R., Kronenberg H.M., Melmed S, Polonsky K.S. eds. Williams Textbook of Endocrinolog
2003 (Sección 5 Reproducción). Philadelphia, Saunders. y, 10 ed.
2. Burtis C.A., Ashwood E.R., Bruns D.E. eds. Tietz Texbook
of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics. 4
Ed. 2006 (capítulo 28, Hormonas). Philadelphia, Elsevier-Sau
nders.
3. Webster R.A., Reproductive function and pregnancy. Capítul
o 25 en: R.A. McPherson, M.R. Pincus. Henry's
Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods. 21 ed. 2007, Philadelpia, Saunders-Elsevier.
Ransay MM, James DK, Steer PJ, et al: Normal Values in Pregnancy. 1986, Philadelphia, Saunders.
4. OMS. Laboratory Manual for the Examination of human semen and semen-cervical mucus interaction. 3 ed.
1992. Cambridge, Cambridge University Press.
5. Eimers J.M., Velde E.R., Gerritse R., et al. The validity of postcoital testing for estimating the probability of con-
ceiving. Am.J.Obstet. Gynecol. 1994, 171:65-71.
6. ESHRE Capri Workshop: Infertility revisited: The state of the art today and tomorrow. Hum. Reprod. 1996,
11:1179-1807.