ENDOCRINO CAPITULO 24

Hipopituitarismo: disminución de la secreción de hormonas hipofisarias como consecuencia de enfermedades del

hipotálamo o de la hipófisis.
- Hipofunción de la hipófisis anterior: cuando está ausente alrededor del 75% del parénquima.
Procesos destructivos que afectan a la hipófisis anterior:
1. Tumores y otras lesiones con efecto de masa, Lesión cerebral traumática y hemorragia subaracnoidea: causas
más frecuentes de hipopituitarismo, Cirugía o radiación hipofisaria, Apoplejía hipofisaria, Necrosis isquémica de
la hipófisis (síndrome de Sheehan), Quiste de la hendidura de Rathke, Síndrome de la silla turca vacía, Lesiones
hipotalámicas, Trastornos inflamatorios e infecciones: sarcoidosis o la meningitis tuberculosa y Defectos
genéticos: mutación del gen específico de la hipófisis PIT1.
Manifestaciones clínicas varían según las hormonas específicas alteradas: Fracaso del crecimiento (enanismo
hipofisario) por deficiencia de GH, deficiencia de gonadotropinas (LH y FSH) produce amenorrea y esterilidad en la
mujer, deficiencias de TSH y ACTH provocan síntomas de hipotiroidismo e hiposuprarrenalismo, melanotropinas
(también conocidas como hormona estimulante de melanocitos) sintetizada a partir de la misma molécula
precursora que la ACTH.
Síndromes hipofisarios posteriores: Afectan a la ADH y comprenden la diabetes insípida y el síndrome de secreción
inapropiada de ADH.
- Diabetes insípida: Deficiencia de ADH produce diabetes insípida,ncaracterizado por un volumen excesivo de
orina (poliuria) por la incapacidad del riñón para reabsorber adecuadamente el agua de la orina. Causas son
diversas: traumatismo craneal, tumores y trastornos inflamatorios del hipotálamo y la hipófisis.
- Síndrome de secreción inapropiada de ADH (SIADH): El exceso de ADH produce una reabsorción excesiva de
agua libre, lo que causa hiponatremia.
Tumores supraselares hipotalámicos: causar hipofunción o hiperfunción de la hipófisis anterior, diabetes insípida o
combinaciones de estas manifestaciones. Tumores más frecuentes son los gliomas y los craneofaringiomas.
Craneofaringiomas es de 3-4 cm, pueden estar encapsulados y ser sólido a menudo invaden el quiasma óptico o los
nervios craneales.
Glándula tiroidea
La glándula tiroidea está constituida por dos lóbulos laterales conectados por un delgado istmo, generalmente localizado
por debajo y por delante de la laringe.
Las células tirótropas de la hipófisis anterior liberan TSH (tirotropina) a la circulación en respuesta a factores
hipotalámicos.
Tumores supraselares hipotalámicos (p. 1082)

Estos tumores pueden provocar una hipofunción o hiperfunción de la adenohipófisis y/o una diabetes insípida; las lesiones
más frecuentes son gliomas (v. capítulo 28 ) y craneofaringiomas. Los craneofaringiomas se originan en los restos de la
bolsa de Rathke, crecen lentamente y son responsables del 1-5% de todos los tumores intracraneales. La distribución de
edad es bimodal, con un pico de incidencia entre los 5 y los 15 años de edad, y el segundo en mayores de 65 años. Los
niños suelen consultar por deficiencias endocrinológicas (p. ej., retraso del crecimiento, mientras que los adultos lo hacen
por alteraciones visuales y cefaleas). Incluso los tumores que infiltran localmente tienen un excelente pronóstico. Su
transformación en malignos es infrecuente.

Morfología (p. 1082)

Macroscópica: los tumores tienen 3-4 cm de diámetro medio y son típicamente quísticos o multiloculados.
 Microscópica: las lesiones están constituidas por una mezcla de epitelio escamoso y estroma; se reconocen dos
variantes:

El craneofaringioma adamantinomatoso es más frecuente en los niños. Estas lesiones se suelen

calcificar. Se reconoce un retículo «esponjoso» con formación de empalizadas periféricas de epitelio y
queratina laminar compacta («queratina húmeda»). Los quistes situados dentro de estos tumores
contienen un líquido rico en colesterol, pardo-amarillento denso, que se ha comparado con el «aceite de
maquinaria».

El craneofaringioma papilar es más frecuente en adultos. Estas lesiones se calcifican en pocas

ocasiones; están constituidas por láminas y papilas de epitelio escamoso bien diferenciado sin presencia
de queratina o quistes.

Glándula tiroides:

La unión de TSH a los receptores epiteliales del tiroides condiciona la activación de una proteína G S acoplada y
el aumento del AMPc intracelular.

El AMPc elevado induce la proliferación epitelial, la síntesis de tiroglobulina y la liberación sistémica de tiroxina
(T 4 ) (con menor cantidad de triyodotironina [T 3 ]).

T 4 y T 3 circulan ligadas a una globulina transportadora de tiroxina (TBG).

La mayor parte de la T 4 libre se desyodina a T 3, que se une a los receptores tiroideos nucleares (RT) en las
células diana con una afinidad 10 veces superior que T 4 y muestra una actividad superior.

Los complejos RT-hormona tiroidea regulan la transcripción de los genes diana mediante la unión a los
elementos de respuesta de la hormona tiroidea (TRE); el resultado es un aumento global del metabolismo basal
con importante incremento de la síntesis de proteínas y del catabolismo de los hidratos de carbono y los lípidos.

Los bociógenos reducen la síntesis de T 4 /T 3 , lo que incrementa la liberación de TSH y esto a su vez determina
un aumento de tamaño del tiroides hiperplásico (bocio).

El propiltiouracilo bloquea la oxidación del yoduro (bloqueando así la producción de hormona tiroidea) e inhibe
la desyodación de T 4 a T 3 ; las dosis altas de yoduro inhiben la proteólisis de la tiroglobulina.

Las células parafoliculares (C) secretan calcitonina; esta bloquea la reabsorción de calcio por los osteoclastos,
por lo que aumenta el depósito de calcio en el esqueleto.

Hipertiroidismo (p. 1083):

La tirotoxicosis es un estado hipermetabólico causado por un aumento de las concentraciones circulantes de T 3 y

T 4 libres; se suele deber a una hiperreactividad tiroidea primaria (hipertiroidismo). Las causas son:

Hiperplasia tiroidea (enfermedad de Graves; 85% de los casos).

Bocio multinodular hiperfuncional.

Adenoma tiroideo hiperfuncional.

Las causas secundarias son adenomas hipofisarios tirótropos, el exceso de hormona tiroidea exógena (p. ej., como
tratamiento del hipotiroidismo) y los procesos inflamatorios tiroideos.

Evolución clínica: Los síntomas y signos del hipertiroidismo se relacionan con el estado hipermetabólico que se genera y
con la hiperactividad del sistema nervioso simpático:
 Cardíaco: el aumento de la contractilidad cardíaca y el incremento de las necesidades periféricas de oxígeno
pueden producir cardiomegalia, taquicardia, palpitaciones y arritmias (sobre todo fibrilación auricular); puede
llegarse a una insuficiencia cardíaca congestiva, sobre todo en pacientes con una cardiopatía de base.

Ocular: mirada fija y amplia con retraso de los párpados en relación con la hiperestimulación simpática del
músculo elevador del párpado superior; los pacientes con enfermedad de Graves pueden tener también una
oftalmopatía por depósito (v. más adelante).

Neuromuscular: la hiperactividad del sistema nervioso simpático (con aumento del tono β-adrenérgico) provoca
temblor, hiperactividad, labilidad emocional, ansiedad, incapacidad de concentrarse e insomnio. También se
produce con frecuencia debilidad de los músculos proximales y reducción de la masa muscular.

Cutáneo: el aumento del flujo y la vasodilatación periférica hacen que la piel esté húmeda, caliente y enrojecida;
en la enfermedad de Graves puede aparecer también una dermopatía infiltrante.

Digestivo: la hipermotilidad, la malabsorción y la diarrea se deben a la hiperestimulación simpática.

Esquelético: el aumento de la resorción ósea ocasiona osteoporosis y aumento del riesgo de fracturas.

Crisis tiroidea: se define así un hipertiroidismo grave de aparición abrupta; suele afectar a pacientes con
enfermedad de Graves en relación con un aumento agudo de las catecolaminas circulantes (p. ej., secundario a una
lesión, cirugía, infección u otro estrés exógeno) y se trata de una emergencia médica por el riesgo de arritmia
mortal.

La tirotoxicosis en los ancianos puede quedar atenuada por las distintas comorbilidades, produciendo el
denominado hipertiroidismo apático; el diagnóstico se establece durante una valoración de laboratorio de un
adelgazamiento o deterioro cardiovascular de causa poco clara.

Las concentraciones séricas de TSH son la prueba de diagnóstico selectivo más útil para el hipertiroidismo; TSH está
disminuido incluso en los estadios más precoces y se suele asociar a un aumento de la concentración de T 4 libre sérica.
Los tratamientos consisten en el bloqueo β para reducir el tono adrenérgico, el propiltiouracilo o agentes parecidos para
bloquear la síntesis hormonal y la conversión periférica de T 4 a T 3, y yodo para bloquear la proteólisis de tiroglobulina; el
yodo radiactivo puede producir la ablación del epitelio tiroideo en un período de 6-18 semanas.

Hipotiroidismo (p. 1085): El hipotiroidismo se produce por cualquier trastorno estructural o funcional, que interfiera en
la producción adecuada de hormona tiroidea o, con menos frecuencia, con la capacidad de responder a la misma de los
órganos terminales ( tabla 24-3 ); aparece un hipotiroidismo franco en 0,3% de la población y la enfermedad subclínica en
más del 4%. El hipotiroidismo del adulto se asocia a un retraso insidioso de la actividad física y mental, acompañado de
fatiga, intolerancia al frío y apatía; la reducción de la actividad simpática determina una disminución de la sudoración y
estreñimiento. El hipotiroidismo durante el período neonatal condiciona graves trastornos del desarrollo ( cretinismo ; v.
más adelante). Los niños mayores con hipotiroidismo muestran signos y síntomas intermedios entre los cretinos y los
adultos hipotiroideos.
• El hipotiroidismo primario (inmensa mayoría de los casos) se puede asociar a aumento de tamaño del tiroides
(bocio).

- En las regiones del mundo con suficiente cantidad de yodo, la causa más frecuente de hipotiroidismo es
la tiroiditis autoinmunitaria (con mayor frecuencia la tiroiditis de Hashimoto ); los pacientes muestran
típicamente autoanticuerpos antimicrosómicos, antiperoxidasa tiroidea y antitiroglobulina circulantes. Pueden
aparecer de forma aislada o como parte del síndrome poliendocrino autoinmunitario (SPA; v. comentario en
«Glándulas suprarrenales»).

Otras causas de hipotiroidismo primario son el bocio endémico asociado a la deficiencia de yodo en la
dieta y el consumo de bociógenos.

Las causas genéticas incluyen mutaciones en los genes que afectan al desarrollo tiroideo (p. ej., PAX8 ) o
mutaciones inactivadoras del receptor de TSH.
 Cirugía o radiación sobre la glándula tiroides o trastornos infiltrantes.

El hipotiroidismo secundario se debe a una deficiencia de TSH (o, en menos ocasiones, a una
deficiencia de la hormona liberadora de tirotropina [TRH]).

Tabla 24-3
Causas de hipotiroidismo
Primario
Defectos congénitos en el desarrollo tiroideo ( PAX8, FOXE1 , mutaciones en el receptor de TSH) (infrecuente)
Síndrome de resistencia a hormona tiroidea (mutaciones THRB ) (infrecuente)
Postablación
Cirugía, terapia con radioyodo o radiación externa
Hipotiroidismo autoinmunitario
Tiroiditis de Hashimoto *
Deficiencia de yodo *
Fármacos (litio, yoduros, ácido p- aminosalicílico) *
Defecto biosintético congénito (bocio dishormonógeno) * (poco frecuente)

Secundario (central)
Insuficiencia hipofisaria (infrecuente)
Insuficiencia hipotalámica (infrecuente)
FOXE1 , secuencia tenedor E1; PAX8 , secuencia 8 pareada; THRB , receptor β de hormona tiroidea.

* Asociado a un aumento de tamaño del tiroides («hipotiroidismo bociógeno»). La tiroiditis de Hashimoto y el

hipotiroidismo postablación representan la mayoría de los casos de hipotiroidismo en países industrializados.

El aumento de la concentración de TSH es la prueba de detección selectiva más sensible para el hipotiroidismo primario
debido a la pérdida de la inhibición por retroalimentación de la producción de TRH y TSH; las concentraciones de
T 4 están reducidas en cualquier proceso que cursa con hipotiroidismo. Las manifestaciones clínicas son el cretinismo ,
cuando la deficiencia de hormona tiroidea se produce intraútero y durante la primera infancia, y mixedema en niños
mayores y adultos.

Cretinismo (p. 1085): El cretinismo se asocia a una deficiencia de yodo en la dieta y al bocio (forma endémica), y a
déficits menos frecuentes en la síntesis hormonal (forma esporádica). Hay alteraciones del desarrollo del esqueleto y del
sistema nervioso central (SNC), con retraso mental, talla baja, hernia umbilical y características faciales toscas, como ojos
muy separados y una lengua grande y protruyente. Las hormonas tiroideas maternas atraviesan la placenta y son
fundamentales para el desarrollo del encéfalo fetal normal durante el período previo al desarrollo del tiroides fetal. Así, la
gravedad del retraso mental depende del momento de la deficiencia intrauterina; la deficiencia de hormonas tiroideas
maternas en fases más avanzadas del embarazo puede permitir un desarrollo normal del cerebro.
Mixedema (p. 1086): El término mixedema se aplica a los casos de hipotiroidismo que aparecen en la adolescencia o la
edad adulta. Además de retrasar la actividad física y mental, los hallazgos incluyen edema periorbitario, aspecto tosco de
la piel y los rasgos faciales, cardiomegalia con insuficiencia congestiva y perfil lipídico que fomenta la aterogenia; los
pacientes pueden sufrir también derrame pericárdico, pérdida del cabello y acumulación de sustancia fundamental rica en
mucopolisacáridos en la dermis (mixedema) y otros tejidos.
Tiroiditis (p. 1086): Las manifestaciones de la inflamación del tiroides (tiroiditis) van desde un dolor intenso (p. ej.,
tiroiditis infecciosa) hasta una disfunción tiroidea con escasa inflamación (tiroiditis linfocítica subaguda).
Tiroiditis de Hashimoto (p. 1086)

La tiroiditis de Hashimoto es una enfermedad autoinmunitaria que condiciona destrucción del parénquima e insuficiencia
tiroidea progresiva. Es la causa más frecuente de hipotiroidismo en los lugares con suficientes concentraciones de yodo;
es una causa importante de bocio no endémico en los niños. Es más prevalente entre los 45 y los 65 años, con un
predominio en mujeres que varía entre 10:1 y 20:1. Se encuentra un 40% de concordancia en gemelos monocigóticos; la
mitad de los hermanos asintomáticos de los pacientes con tiroiditis de Hashimoto presentan anticuerpos antitiroideos
circulantes.
Patogenia (p. 1086)

La tiroiditis de Hashimoto se produce de forma secundaria a la pérdida de autotolerancia frente a los antígenos tiroideos;
se ignoran los acontecimientos que la desencadenan, pero esta enfermedad guarda relación con polimorfismos genéticos
en las proteínas que regulan de forma negativa las respuestas de los linfocitos T (antígeno 4 asociado a los linfocitos T
citotóxicos [CTLA-4] y proteína tirosina fosfatasa 22 [PTPN22] ), lo que puede determinar alteraciones en los linfocitos T
reguladores. Las lesiones autoinmunitarias vienen mediadas por anticuerpos circulantes frente a la tiroglobulina y la
peroxidasa tiroidea, los linfocitos T citotóxicos CD8+ y/o la activación por citocinas de T H 1 de los macrófagos. Las
lesiones se acompañan de una pérdida progresiva del epitelio tiroideo, infiltrados mononucleares y fibrosis.

Morfología

Macroscópica: el tiroides muestra un aumento de tamaño difuso con parénquima pálido y cápsula intacta.

Microscópica: las lesiones muestran un infiltrado exuberante de linfocitos, células plasmáticas y macrófagos, con
ocasionales centros germinales; se reconocen folículos atróficos con citoplasma eosinófilo granular en las células
foliculares residuales ( células de Hürthle , una respuesta metaplásica). La fibrosis puede ser abundante.

Evolución clínica (p. 1087)

La tiroiditis de Hashimoto se presenta como un aumento de tiroides indoloro, que se suele asociar a cierto grado de
hipotiroidismo. El hipertiroidismo (hashitoxicosis) puede aparecer en las fases precoces, pero es transitorio. Los pacientes
tienen un mayor riesgo de sufrir otras enfermedades autoinmunitarias (p. ej., diabetes de tipo 1, suprarrenalitis
autoinmunitaria, lupus eritematoso sistémico y síndrome de Sjögren). Existe un pequeño riesgo de aparición de un
linfoma no hodgkiniano de tipo B.

Tiroiditis linfocítica subaguda (indolora) (p. 1087)

Se trata de una causa poco frecuente de hipertiroidismo, que afecta principalmente a mujeres de mediana edad; se describe
un proceso parecido hasta en el 5% de las mujeres durante el posparto. En ambas entidades se describen anticuerpos
antitiroideos y posiblemente se correspondan con variantes de la tiroiditis de Hashimoto.

El tiroides parece macroscópicamente normal. El estudio histológico muestra infiltrados linfocíticos con centros
germinales y rotura de los folículos, pero sin fibrosis ni metaplasia de células de Hürthle.

Evolución clínica (p. 1088)

Los pacientes consultan por bocio indoloro y/o hipertiroidismo; un tercio de los pacientes evolucionan a un hipotiroidismo
franco.

Tiroiditis granulomatosa (p. 1088)

Llamada también tiroiditis de De Quervain , este proceso es mucho menos frecuente que la tiroiditis de Hashimoto. Suele
afectar a mujeres (4:1) de entre 40 y 50 años.

Patogenia (p. 1088): La tiroiditis subaguda se explica por una infección vírica o proceso inflamatorio posvírico, que
determina una lesión del epitelio folicular mediada por los linfocitos T citotóxicos. Dado que la respuesta inmunitaria se
inicia por el virus, es autolimitada.

Morfología: Macroscópica: se observa un aumento variable de tamaño de la glándula, simétrico o irregular.

Microscópica: entre las lesiones precoces se observa la rotura del folículo tiroideo con infiltrado de neutrófilos.
Posteriormente aparecen infiltrados linfocíticos, de macrófagos y células plasmáticas alrededor de los folículos
tiroideos lesionados con fibrosis y ocasionales células gigantes multinucleadas.

Evolución clínica: La tiroiditis granulomatosa es la causa más frecuente de dolor tiroideo. Cualquier hipertiroidismo es
transitorio y mejora en 2-6 semanas; la función tiroidea normal se suele recuperar en 6-8 semanas.
La tiroiditis de Riedel es un proceso fibrosante poco frecuente de etiología desconocida asociada a la sustitución del
parénquima tiroideo por un tejido fibroso denso, que penetra la cápsula y se extiende hacia las estructuras cervicales
contiguas. Puede encontrarse fibrosis en otras localizaciones (p. ej., retroperitoneo) y posiblemente la tiroiditis de Riedel
sea una manifestación de la enfermedad autoinmunitaria sistémica relacionada con inmunoglobulina IgG4.

Síndromes de neoplasia endocrina múltiple (p. 1136)

Las MEN son un grupo de trastornos hereditarios que determinan lesiones proliferativas (hiperplasia, adenomas o
carcinomas) de múltiples órganos endocrinos ( tabla 24-7 ). En comparación con los tumores esporádicos, los asociados
a MEN:

• Aparecen en edades más tempranas que las variantes esporádicas.

• Se originan en múltiples órganos, de forma sincrónica (al mismo tiempo) o secuencialmente.

• Suelen ser multifocales.

• Suelen venir precedidos por una hiperplasia endocrina asintomática.

• Suelen venir precedidos por un estadio de hiperplasia endocrina asintomática que afecta a la célula de origen (p. ej.,
hiperplasia de las células C adyacente a los carcinomas medulares de tiroides).

• Suelen ser más agresivos y recaen en un porcentaje de casos más elevado.

Tabla 24-7
Síndromes de neoplasia endocrina múltiple
MEN-1 MEN-2A MEN-2B
Hipófisis Adenomas
Paratiroides Hiperplasia +++ Hiperplasia +
Adenomas +
Islotes pancreáticos Hiperplasia ++
Adenomas ++
Carcinomas +++
Suprarrenal Hiperplasia Feocromocitoma ++ Feocromocitoma +++
cortical
Tiroides Hiperplasia de células C Hiperplasia de células C +++
+++ Carcinoma medular +++
Carcinoma medular+++
Cambios Ganglioneuromas
extraendocrinos mucocutáneos
Hábito marfanoide
Locus del gen mutante MEN1 RET RET
Frecuencia relativa: + , infrecuente; +++ , frecuente.
Neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 (p. 1136)

La MEN-1 (síndrome de Wermer) se caracteriza clásicamente por las tres «P»:

• Paratiroides: hiperparatiroidismo primario , secundario a hiperplasia o adenomas, que aparece en el 80-95% de los
pacientes y a menudo es la manifestación inicial.
• Páncreas: los tumores endocrinos son típicamente agresivos (debutan con metástasis) y con frecuencia funcionales. El
péptido pancreático es la hormona que se produce con mayor frecuencia, de forma que no siempre existe un síndrome
de hipersecreción asociado; los insulinomas y gastrinomas son los siguientes en frecuencia.

• Pituitaria (hipófisis): los adenomas adenohipofisarios suelen ser prolactinomas.

Es importante destacar que el duodeno (que no lleva ninguna «P») es el origen más frecuente de los gastrinomas en la
MEN-1; estos pacientes pueden desarrollar también tumores carcinoides, adenomas tiroideos y corticosuprarrenales y
lipomas.

La MEN-1 se debe a mutaciones en la línea germinal del gen supresor de tumores MEN1 , que codifica la proteína
menina , componente de distintos complejos de factores de transcripción. La hiperproducción de hormonas peptídicas
domina el cuadro clínico y la muerte se suele deber al comportamiento maligno de uno de los tumores.

Neoplasia endocrina múltiple de tipo 2 (p. 1137)

La MEN-2 se divide en tres síndromes distintos:

• El MEN-2A (síndrome de Sipple) se caracteriza por carcinoma medular de tiroides (casi el 100%), feocromocitoma (40-
50%) e hiperplasia de la paratiroides con hipercalcemia (10-20%). Se debe a mutaciones en la línea germinal con
ganancia de función del protooncogén RET (v. capítulo 7 ).

• El MEN-2B se caracteriza por carcinomas medulares de tiroides y feocromocitomas, pero no sufren

hiperparatiroidismo; sin embargo, estos pacientes presentan neuromas o ganglioneuromas a múltiples niveles y
presentan un hábito marfanoide, con un esqueleto axial largo y articulaciones hiperextensibles. Este síndrome se debe a
una sustitución de un solo aminoácido en RET, que determina la activación constitutiva de la actividad tirosina cinasa.

• El carcinoma medular de tiroides familiar es una variante de MEN-2A con importante predisposición al desarrollo de
tumores malignos tiroideos, pero sin las demás manifestaciones clínicas.

Aunque la detección selectiva genética de MEN-1 tiene una utilidad cuestionable a largo plazo, la detección selectiva de
los familiares de riesgo de pacientes con síndromes MEN-2 puede salvarles la vida, dado que una tiroidectomía precoz
puede mitigar las complicaciones mortales que genera el carcinoma medular de tiroides.